JPH0859475A - アシルアクテオシド誘導体を有効成分とする免疫抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、免疫抑制剤に関する。さらに詳細
には、アシルアクテオシド誘導体を有効成分とする免疫
抑制剤に関する。 【構成】 本発明は、下記式I (ただし、式中R₁、R₂、R₃およびR₄は炭素数1〜6の低級
アシル基を示し、R₅、R₆、R₇、R₈およびR₉は同じにまた
は異なって水素原子または炭素数1〜6の低級アシル基を
示す。)で表される化合物を有効成分とする免疫抑制
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｔリンパ球の増殖によ
り免疫能が高まることを原因とする、またはは、免疫能
が高まることが原因で発症する疾患に対する治療薬とし
て有効な免疫抑制物質に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および課題】Ｔリンパ球の増加に伴う疾患
や結果的にＴリンパ球が増殖する疾患、例えば自己免疫
性疾患や臓器移植において、従来、ステロイド類、アザ
チオプリン等のプリン誘導体、サイクロフォスファミド
等のアルキル化剤が用いられているが、これらの薬剤は
白血球数や血小板数を減少させる等の骨髄抑制、腎機能
障害、胃腸障害等が副作用として報告されている。

【０００３】また、腎炎領域においても免疫性腎炎治療
薬としてこれらの免疫抑制剤または免疫抑制活性を有す
る物質が用いられるようになってきた。

【０００４】最近、真菌から抽出されたサイクロスポリ
ンＡが、臓器移植や自己免疫疾患領域ならびに腎疾患治
療領域において臨床応用されているが、急性尿細管壊死
や腎臓繊維症等の重篤な副作用を有することが知られて
いる。

【０００５】そこで、副作用の少ない、または既存薬剤
と併用して副作用の出現を軽減させるような免疫抑制剤
の開発が望まれていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、臓器移植時の免疫抑制や自己免疫疾患
ならびに免疫性腎炎の治療に有用な免疫抑制作用を有す
る化合物を求めて、主としてＴリンパ球増殖抑制作用を
指標に有効物質の探索を行った結果、アクテオシドから
誘導された各種アシル化誘導体がＴ細胞増殖抑制活性を
有することを見いだし、本発明を完成させた。

【０００７】すなわち、本発明は下記式Ｉ（ただし、式
中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は炭素数１〜６の低級アシル
基を示し 、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は同じにまたは異なっ
て水素原子または炭素数１〜６の低級アシル基を示
す。）で表される化合物（以下、式Ｉで表される化合物
を式の化合物という）を有効成分とする免疫抑制剤であ
る。

【０００８】低級アシル基としては、例えばアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バ
レリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイ
ル基等の炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状アシル
基を挙げることができる。

【０００９】式の化合物を得るには例えば、次のような
２つの方法等が挙げられる。

【００１０】アクテオシドの完全アシル化体（アクテ
オシド パーアシレート）を、水と２層になる有機溶媒
（トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、クロロホ
ルム、エーテル類、酢酸エチル、ブタノール類等または
これらの有機溶媒の混合溶媒）に溶解し、ｐＨ２からｐ
Ｈ１０のうちの至適ｐＨの緩衝液に溶解した、リパー
ゼ、エステラーゼ等の加水分解酵素と混合することによ
り、１５°Ｃから６０°Ｃのうちの至適温度で強く撹拌
しながら反応を行う。

【００１１】アクテオシド パーアシレートを有機溶
媒（トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、クロロ
ホルム、塩化メチレン、エーテル類、酢酸エチル、アル
コール類等）に溶解し、リパーゼ、エステラーゼ等の加
水分解酵素と少量の水やアルコール類を加えることによ
り、１５°Ｃから６０°Ｃのうちの至適温度で撹拌しな
がら反応を行う。

【００１２】の場合は、反応終了後、その水層を分離
し、ダイヤイオン ＨＰ−２０（日本錬水株式会社
製）、セパビーズ ＳＰ−８２５（三菱化成工業株式会
社製）、ＭＣＩゲル ＣＨＰ−２０Ｐ（三菱化成工業株
式会社製）等のポーラスポリマーに吸着させ、水、アル
コール類、アセトン等から選ばれる少なくとも１つを溶
出溶媒として用いて溶出し、その溶出液から溶媒を除去
した残渣を、の場合は、反応終了後、濾過または遠心
分離によって酵素を除き、得られた濾液あるいは上清を
減圧濃縮して得られた残渣を、そのまま、または必要に
応じて、水、アルコール類、アセトン等の有機溶媒に溶
解し、水、アルコール類、酢酸、クロロホルム、酢酸エ
チル、ｎ−ヘキサン、アセトン、ベンゼンから選ばれる
少なくとも１つを溶出溶媒としてセファデックス ＬＨ
−２０（ファルマシア製）等のセファデックス、ＭＣＩ
ゲル ＣＨＰ−２０Ｐ等のポーラスポリマー、逆相系シ
リカゲル、シリカゲル、ポリアミド、活性炭またはセル
ロース等を担体に用いたカラムクロマトグラフィーに数
回付し、薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣで目的
成分を確認しながら分画することにより得ることができ
る。

【００１３】場合によっては、水、アルコール類、アセ
トン等の適当な溶媒の単体あるいは混合溶媒を用いて再
結晶することにより精製してもよい。

【００１４】また、式Ｉ中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄および
Ｒ₅がアセチル基であり、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉が水
素原子である２’，６’，２’’，３’’，４’’−ペ
ンタ−Ｏ−アシルアクテオシドを得るには、次のような
方法が挙げられる。

【００１５】アクテオシド パーアシレートを、有機溶
媒（トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、クロロ
ホルム、エーテル類、酢酸エチル、ブタノール類等ある
いは、これらの有機溶媒の混合溶媒）に溶解し、適当量
のジエチルアミン、トリエチルアミン等のアミン類を添
加し、室温で撹拌しながら反応を行う。

【００１６】反応終了後、減圧下で反応溶媒を除去した
残渣を、そのまま、または必要に応じて水またはアルコ
ール類、アセトン等の有機溶媒に溶解し、水、アルコー
ル類、酢酸、クロロホルム、酢酸エチル、ｎ−ヘキサ
ン、アセトン、ベンゼンから選ばれる少なくとも１つを
溶出溶媒としてセファデックス ＬＨ−２０等のセファ
デックス、ＭＣＩゲル ＣＨＰ−２０Ｐ等のポーラスポ
リマー、逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポリアミド、
活性炭またはセルロース等を担体に用いたカラムクロマ
トグラフィーに数回付し、薄層クロマトグラフィーまた
はＨＰＬＣで目的成分を確認しながら分画することによ
り得ることができる。

【００１７】場合によっては、水、アルコール類、アセ
トン等の適当な溶媒の単体または混合溶媒を用いて再結
晶することにより精製してもよい。

【００１８】なお、アクテオシド パーアセテートは以
下のようにして得ることができる。

【００１９】具体例１ １３．４４ｇのアクテオシドを５０ｍｌのピリジンに溶
解し、４０ｍｌの無水酢酸を加えて室温で６時間反応を
行った。反応終了後、酢酸エチルを用いて分液ロートに
移し、飽和硫酸銅溶液で色の変化がなくなるまでピリジ
ンを洗浄した。この酢酸エチル層を減圧下で濃縮して得
られたエキスをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン：アセトン＝３：２で溶出し、１６．２
３ｇの無色の無晶形粉末を得た。

【００２０】この無晶形粉末の理化学的性質は、文献
［Ｈ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，３８８０（１９８４）］
記載の２’−アセチルアクテオシド オクタアセテート
の性質と一致したことから、式中Ｒ₁〜Ｒ₉の全てがアセ
チル基であるアクテオシド パーアセテートと決定され
た。

【００２１】なお、アクテオシドは、例えば特開平３−
２７１２２６号等に記載された方法によって容易に得る
ことができる。

【００２２】次に、その他の式の化合物の製造の具体例
を示す。

【００２３】具体例２ 具体例１で得た２．０ｇのアクテオシド パーアセテー
トを２００ｍｌのメタノールに溶解し、０．５％のジエ
チルアミンを添加し、室温で、終夜撹拌した。反応終了
後、反応液を減圧下で濃縮し、得られたエキスをＭＣＩ
ＧＥＬ ＣＨＰ−２０Ｐカラムクロマトグラフィー
（水：メタノール＝５：１５）およびセファデックス
ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（水：メタノール
＝２：３）を行った。

【００２４】この画分を、水−メタノール系で再結晶す
ることにより、６６７ｍｇの微黄色の微細板状晶を得
た。

【００２５】この微細板状晶は、下記に示した理化学的
性質を有することから、式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄および
Ｒ₅がアセチル基であり、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉が水
素原子である２’，６’，２’’， ３’’，４’’−
ペンタ−Ｏ−アセチルアクテオシドと決定された。

【００２６】融点：１０８〜１０９°Ｃ 比旋光度（ｃ＝０．１８，ＭｅＯＨ）：［α］_D＝−１
１４．４° マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ：［８３３（Ｍ
−Ｈ）^-］ 赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘ ｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３４３２，１７４６，１７３６，１６３２，１
６１０，１６００，１５２２ 紫外線吸収スペクトル［λ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇ
ε），ＭｅＯＨ］：２１８（４．３２），２４７（４．
０４），２９２（４．１１），３３５（４．２９） プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ Ｃ
Ｄ₃ＯＤ）：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），
１．７９（３Ｈ，ｓ），１．９２（３Ｈ，ｓ），１．９
５（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０８（３
Ｈ，ｓ），２．６５〜２．７４（２Ｈ，ｍ），３．６４
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，７．７，６．７Ｈｚ），
３．７９〜３．８３（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，
ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．７，５．８Ｈ
ｚ），４．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．１
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．９Ｈｚ），４．２
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．８Ｈｚ），４．５
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４．９９Ｈｚ），４．
９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．１Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．４，１．８Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．９，３．４Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．９，９．５Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
１，２．１Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９
Ｈｚ）¹³ Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤ
₃ＯＤ）：１８．０（ｑ），２０．４（ｑ），２０．５
（ｑ），２０．６（ｑ），２０．７（ｑ），２０．９
（ｑ），３６．３（ｔ），６３．６（ｔ），６８．３
（ｄ），７０．１（ｄ），７０．４（ｄ），７１．３
（ｄ），７１．９（ｔ），７２．０（ｄ），７３．１
（ｄ），７４．６（ｄ），７９．９（ｄ），９９．６
（ｄ），１０１．８（ｄ），１１４．２（ｄ），１１
５．３（ｄ），１１６．３（ｄ），１１６．６（ｄ），
１１７．２（ｄ），１２１．３（ｄ），１２３．３
（ｄ），１２７．５（ｓ），１３１．７（ｓ），１４
４．６（ｓ），１４６．１（ｓ），１４７．０（ｓ），
１４８．４（ｄ），１５０．０（ｓ），１６７．７
（ｓ），１７１．３（ｓ），１７１．６（ｓ），１７
１．６（ｓ），１７１．７（ｓ），１７２．５（ｓ）

【００２７】具体例３ ２０ｍｌのトルエンに溶解したアクテオシド パーアセ
テート２００ｍｇに２０ｍｌの０．１Ｍのリン酸緩衝液
（ｐＨ ７．０）に溶解した４００ｍｇのリパーゼＡ
「アマノ」６（天野製薬株式会社）を加え、３７°Ｃで
２０時間反応を行った。

【００２８】反応終了後、反応液を分液ロートに移して
静置して得られた下層を適当量の水飽和ブタノールで４
回抽出し、減圧下で濃縮した。得られた濃縮エキスを
Ｃ．Ｉ．Ｇ（シリカゲル）カラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム：メタノール＝１２：１で溶出し、
水−アセトンで再結晶することにより１７ｍｇの淡黄色
の微細板状晶を得た。

【００２９】この微細板状晶は、下記に示した理化学的
性質を有することから、式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄が
アセチル基であり、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉が水
素原子である２’，２’’，３’’， ４’’−テトラ
−Ｏ−アセチルアクテオシドと決定された。

【００３０】融点：１２０〜１２３°Ｃ 比旋光度（ｃ＝０．０８，ＭｅＯＨ：［α］_D＝−８
６．５° マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）ｍ／ｚ：［７９１（Ｍ
−Ｈ）^-］ 赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘ ｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：３４３２，１７４４，１６３０，１６０６，１
５１８ 紫外線吸収スペクトル［λ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇ
ε），ＭｅＯＨ］：２１８（４．２９），２４７（４．
０１），２９３（４．０８），３３３（４．２４） プロトン核磁気共鳴スペクトル （δ ｐｐｍ ｉｎ
ＣＤ₃ＯＤ）：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．９２（３Ｈ，ｓ），
１．９５（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．６
６〜２．７３（２Ｈ，ｍ），３．５５〜３．６７（２
Ｈ，ｍ），３．５７〜３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６４
（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．７，
６．２Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．６，
６．５Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈ
ｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．４，８．１Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．４，１．９Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．０，３．４Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．
４Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），
６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ），
６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ），６．９７（Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．
１Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），
７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）¹³ Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤ
₃ＯＤ）：１８．１（ｑ），２０．５（ｑ），２０．５
（ｑ），２０．６（ｑ），２１．０（ｑ），３６．４
（ｔ），６２．２（ｔ），６８．３（ｄ）

【００３１】次に、式の化合物が免疫抑制作用を有し、
免疫抑制剤として有用であることについて実験例を挙げ
て説明する。

【００３２】実験例 ７〜８週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓を無菌的に
摘出後、細胞浮遊液を作製し、最終的に１０％ウシ胎仔
血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ−１６４０培養液を用い
て２×１０⁵／１００μｌとなるように調整し、９６穴
プレートに入れた。式の化合物は、エタノールに溶解
し、エタノールの最終濃度が１％となるように調整し
た。

【００３３】脾臓細胞１００μｌに、Ｔ細胞増殖誘導剤
（コンカナバリンＡ，最終濃度１μｇ／ｍｌ）および式
の化合物（最終濃度３０μＭ）を加えて全量を２００μ
ｌとして、３７°Ｃ、５％二酸化炭素（ＣＯ₂）下で４
８時間培養した。

【００３４】培養終了４時間前にＭＴＴ試薬（シグマ社
製）を加えてさにに培養後、１０％ドデシル硫酸ナトリ
ウム（ＳＤＳ）を加えて反応を止め、比色定量により細
胞増殖能を測定した。

【００３５】式の化合物を加えない群（Ｔ細胞誘導剤の
みを添加した群）を対照群として抑制率（％）を算出し
た。

【００３６】結果は３穴の平均値で求め、表１に示し
た。

【００３７】表１

【００３８】表１から明らかなように、式の化合物は免
疫抑制作用を有し、その活性はアクテオシドと比較して
も非常に強いものであることが確認された。

【００３９】また、式の化合物の経口投与での急性毒性
試験をＩＣＲ系雄性マウスを用いて行ったところ、２ｇ
／ｋｇの経口投与で死亡例はなかったことから、安全性
が高いことが確認された。

【００４０】従って、式の化合物は、免疫抑制剤等の医
薬品として有用である。

【００４１】次に、式の化合物の投与量および製剤化に
ついて説明する。

【００４２】式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。

【００４３】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で式の化合物の重量として３０ｍｇ〜２ｇを、１
日数回に分けての服用が適当と思われる。

【００４４】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００４５】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。

【００４６】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。

【００４７】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００４８】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。

【００４９】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００５０】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００５１】また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョ
ン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を
含有してもよい。

【００５２】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で式の化合物の重量として１日０．１〜 ６０
０ｍｇまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適
当と思われる。

【００５３】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００５４】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００５５】次に本発明の製剤例を挙げて説明する。
［製剤例１］ コーンスターチ ４４ｇ 結晶セルロース ４０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ 具体例１で得た化合物 １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一
錠には、具体例１で得た化合物２０ｍｇが含有されてお
り、成人１日２〜１０錠を数回にわけて服用する。

【００５６】［製剤例２］ 結晶セルロース ８４．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 具体例２で得た化合物 １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って、およびの一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠
剤を得た。この錠剤一錠には、具体例２で得た化合物２
０ｍｇが含有されており、成人１日２〜１０錠を数回に
わけて服用する。

【００５７】［製剤例３］ 結晶セルロース ７９．５ｇ １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ５０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ 具体例３得た化合物 １０ｇ 計 １４５ｇ 上記の処方に従って、およびを均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮成
型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一錠に
は、具体例３で得た化合物２０ｍｇが含有されており、
成人１日２〜１０錠を数回にわけて服用する。

【００５８】［製剤例４］ コーンスターチ ８４ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ 具体例１で得た化合物 １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。この顆粒剤１ｇには、具体例１で得た化合物１
００ｍｇが含有されており、成人１日０．５〜２ｇを数
回にわけて服用する。

【００５９】［製剤例５］ 結晶セルロース ８６．５ｇ １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ３５ｇ 具体例２で得た化合物 １０ｇ 計 １３１．５ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、具体例２で得た化合
物１００ｍｇが含有されており、成人１日０．５〜２ｇ
を数回にわけて服用する。

【００６０】［製剤例６］ コーンスターチ ８９．５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ 具体例３で得た化合物 １０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、２００ｍｇ
を２号カプセルに充填した。このカプセル剤１カプセル
には、具体例３で得た化合物２０ｍｇが含有されてお
り、成人１日２〜１０カプセルを数回にわけて服用す
る。

【００６１】［製剤例７］ 注射用蒸留水 ８９．５ｇ 大豆油 ５ｇ 大豆リン脂質 ２．５ｇ グリセリン ２ｇ 具体例１で得た化合物 １ｇ 全量 １００ｇ 上記の処方に従ってをおよびに溶解し、これに
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川村 秀樹 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉ （ただし、式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は炭素数１〜６
   の低級アシル基を示し、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉
   は同じにまたは異なって水素原子または炭素数１〜６の
   低級アシル基を示す。）で表される化合物を有効成分と
   する免疫抑制剤。