JPH08193033A - 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 - Google Patents

脳血管障害に伴う精神症候治療剤

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JPH08193033A
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dopamine
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 脳血管障害に伴う精神症候治療剤を提供す
る。 【構成】 セロトニン２受容体とドーパミンＤ２受容体
の両者を遮断し得る化合物は、上記精神症候治療剤とし
て有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、脳血管障害に伴う精神症候の新
規治療剤に関する。脳梗塞（脳血栓、脳塞栓）および脳
出血などの脳血管疾患では、局所的な脳の虚血状態が惹
起され、神経細胞の脱落、脳室の拡大など、脳の器質性
障害や機能性障害が起こる。従って、脳血管疾患を有す
る患者では、知的機能の低下（記憶力・記銘力の低下な
ど）や種々の精神障害（情緒障害、自発性低下、問題行
動など）が発現する。
【０００２】これら脳血管疾患に基づく精神障害の発現
メカニズムについては明らかではないが、脳虚血時の動
物およびヒトで、脳内セロトニンおよびドーパミン神経
機能に異常が生ずるためではないかと考えられている。
即ち、虚血に伴いセロトニンやドーパミンなどの遊離が
亢進したり、その脳内含量が低下すること（Chang eta
l.,J.Neurochem.,60,1483,1993;Luthman et al.,Pharma
col.Biochem.Behav.,41,231,1991)、また、これら神経
伝達物質を受容し、神経伝達を司る蛋白（受容体）の含
量が変動すること（Robinson & Starkstein,J.Geriatr.
Psychiatry,22,1,1989;Bracha et al.,Biol.Psychiatr
y,25,265,1989;Nagasawa et al.,J.Neurosci.Res.,33,4
85,1992）などが知られている。これら中枢セロトニン
およびドーパミン神経系は情動および精神機能の発現に
重要な役割を担っていることが一般的に知られており、
従って、脳血管疾患に伴う精神障害の発現には、これら
中枢セロトニンおよびドーパミン神経系の機能異常が関
与している可能性があると考えられる。
【０００３】脳血管疾患に伴う精神障害に対する臨床応
用に関しては、これまでにドーパミンＤ２遮断薬（典型
的抗精神病薬）の適用が検討されて来たが、その効果と
しては問題行動に関してある程度の効果が認められるも
のの、逆に情緒障害や自発性低下などを悪化させる場合
もあり、満足すべき治療剤とはいい難い。
【０００４】本発明者らは、各種精神症候の改善または
治療法を検討する内、セロトニン２受容体とドーパミン
Ｄ２受容体の両者を遮断し得る化合物が、脳血管障害に
伴う精神症候の治療に極めて顕著な改善、治療効果を発
揮することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】即ち、本発明は、セロトニン２受容体とド
ーパミンＤ２受容体の両者を遮断し得る化合物を必須成
分とする、脳血管障害に伴う精神症候治療剤を提供する
ものである。
【０００６】本発明に係る治療剤により、改善または治
癒が期待できる精神症候としては、脳梗塞（脳血栓、脳
塞栓）および脳出血の患者に現れる問題行動（攻撃行
為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、妄想など）、情緒
障害（不安、緊張、抑うつ、感情失禁、焦燥感、表情の
欠乏、不機嫌など）および自発性低下（積極性の低下、
欲求表現の低下、意欲低下、家事・娯楽・趣味等への関
心の低下など）などが挙げられる。
【０００７】セロトニン２受容体とドーパミンＤ２受容
体の両者を遮断し得る化合物は、特定のものに限定され
る訳ではないが、代表的なものとして、以下の化合物を
挙げることができる。
【０００８】ＳＭ−９０１８ 〔Ｎ−［４−［４−
（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル］ブチル］−１，２−シス−シクロヘキサン
ジカルボキシイミド塩酸塩〕
【化１】 Japan. J. Pharmacol. 53 pp321-329 (1990)、特開昭６
２−１２３１７９号公報
【０００９】リスペリドン 〔３−〔２−〔４−（６−
フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イ
ル）ピペリジノ〕エチル〕−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミ
ジン−４−オン〕
【化２】 Drug Data Report 1987, 9 (11), p916、特開昭６１−
２２１１８６号公報
【００１０】ジプラシドン・塩酸塩 （ＣＰ−８８０５
９−０１）〔５−〔２−〔４−（１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル〕エチル〕
−６−クロロインドリン−２−オン・塩酸塩〕
【化３】 Drug Data Report 1993, 15 (11), p1000、特開昭６３
−３０１８６１号公報
【００１１】オカペリドン （Ｒ−７９５９８）〔３−
〔２−〔４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキ
サゾール−３−イル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
２，９−ジメチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミ
ジン−４−オン〕
【化４】 Drug Data Report 1990, 12 (8), p605、特開平４−２
３４８８２号公報
【００１２】Ｏrg−５２２２ 〔トランス−５−クロロ
−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−
１Ｈ−ジベンズ〔２，３：６，７〕オキセピノ〔４，５
−ｃ〕ピロール・マレイン酸塩（１：１）〕
【化５】 Drug Data Report 1991, 13 (8), p641、特開昭５３−
２４６５号公報
【００１３】ＡＤ−５４２３ 〔２−（４−エチル−１
−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−
５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ
〔ｂ〕ピリジン〕
【化６】 Drug Data Report 1990, 12 (10), p766、特開平３−７
２５７号公報
【００１４】セルチンドール 〔５−クロロ−１−（４
−フルオロフェニル）−３−〔１−（２−オキソイミダ
ゾリジン−１−イルエチル）−４−ピペリジル〕−１Ｈ
−インドール〕
【化７】 Drug Data Report 1990, 12 (11), p859、特開昭６１−
２３６７６４号公報
【００１５】アンペロジド 〔４−〔４，４−ビス（４
−フルオロフェニル）ブチル〕−Ｎ−エチル−１−ピペ
ラジンカルボキサミド〕
【化８】 Drugs of Future 1982, 7 (5), p305、特開昭５５−５
７５７２号公報
【００１６】ＨＰ−８７３ 〔１−〔４−〔３−〔４−
（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３
−イル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メト
キシフェニル〕エタノン〕
【化９】 Drug Data Report 1991, 13 (1), p8、特開平３−６３
２６３号公報
【００１７】カルボトロリン （ＷＹ−４７７９１）
〔８−フルオロ−２−〔２−（４−ピリジル）エチル〕
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，
３−ｂ〕インドール・塩酸塩〕
【化１０】 Drug Data Report 1991, 13 (9), p737、特開昭６２−
６７０８３号公報
【００１８】以上の化合物の他、Ｏrg−１０，４９０
（Clin. Neuropharmacol. 1992, 15 (Suppl.1, Part
B）: 23B; Drug News Perspect 1992, 5 (10), p604;
特開平２−１４３５０号公報）、クロザピン（Pharmaco
logical Review 43 587 (1991);特開昭４９−１３１８
９号公報）、セロクエル（ICI204636）（Pharmacologic
alReview 43 587 (1991); 特開昭６３−８３７８号公
報）、オランザピン（DrugData Report 1992, 14 (11),
954; EP-A-454436）などもセロトニン受容体およびド
ーパミン受容体の両者を遮断する化合物として知られて
おり、これらも本発明に使用することができる。
【００１９】上に列挙した化合物、またはその他の、セ
ロトニン受容体およびドーパミン受容体の両者を遮断し
得る化合物は、当業者に知られている手順に従って、医
薬製剤に調製することができる。例えば、上記化合物
は、通常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠
剤、カプセル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することがで
きる。そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担
体の例には、以下のものが包含される。デンプン、糖、
マンニトール、およびケイ素誘導体といったような充填
剤および増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他
のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、および
ポリビニルピロリドンといったような結合剤、グリセロ
ールといったような湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム、お
よび重炭酸ナトリウムといったような崩壊剤、パラフィ
ンといったような溶解遅延剤、第四級アンモニウム化合
物といったような吸収促進剤、セチルアルコール、グリ
セロールモノステアレートといったような界面活性剤、
カオリンおよびベントナイトといったような吸着担体、
並びにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシ
ウム、および固形ポリエチルグリコールといったような
滑沢剤。
【００２０】上記化合物はまた、経口投与に便利なエリ
キシル剤または溶液剤として、あるいは非経口（例え
ば、筋肉内、皮下または静脈内経路）投与に適当な溶液
剤として製剤化することもできる。さらに、上記化合物
は、徐放性投与形態等に製剤化してもよい。場合によっ
ては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位において
のみ活性成分を放出するような製剤に設計することもで
きる。例えば、高分子物質またはワックスにより、コー
ティング、エンベロープおよび保護マトリックスを施す
ことができる。
【００２１】本発明に係るセロトニン２受容体とドーパ
ミンＤ２受容体の両者を遮断し得る化合物のヒトへの投
与量は、容体の重篤度、投与経路、および関連要因によ
って異なり、これらは担当医師により決定されるべきで
ある。通例、成人一人当たり一日の許容有効量は約０.
０５〜約５００mg／日、さらに一般的には約０.２〜約
５０mg／日である。その疾患または障害を抑制するのに
十分な期間にわたり、そのような用量を毎日１〜約３
回、要すればそれ以上の回数で、処置を必要とする対象
患者に投与する。例えばＳＭ−９０１８を経口投与する
場合には、成人一人当たり０.５〜１０mg／日の範囲で
投与するのが適切である。より具体的には、ＳＭ−９０
１８を経口投与する場合、１mgを一日１回〜３回、約８
週間投与し、その間、改善が見られない場合は２mgに増
量してもよい。
【００２２】本発明において使用し得る化合物であっ
て、先に記載したものは、いずれも既に医薬として使用
されているか、または臨床試験が行われている化合物で
ある。
【００２３】本発明に係る化合物は、通常、記述した医
薬製剤の形で、脳血管障害に伴う精神症候を有する患者
に投与される。具体的には、脳梗塞（脳血栓症、脳塞栓
症など）および脳出血の患者であって、発症後１カ月以
上を経過して症状の安定したもののうち、問題行動（攻
撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）、情緒障害
（不安、緊張、抑うつ気分、感情失禁、焦燥感など）、
自発性低下、幻覚・妄想、睡眠障害、身体的愁訴（頭痛
・頭重、心気的訴え、食欲不振など）のいずれかを持続
してもつ患者が挙げられる。投与方法は、経口投与が好
ましいが、これに限られるものではない。
【００２４】記述した、本発明に係る化合物は、記述し
た文献記載の方法により製造することができる。例えば
ＳＭ−９０１８は、特開昭６２−１２３１７９号公報、
２１頁に化合物番号８として記載されており、公報記載
の実施例に従って製造することができる。以下に製造
例、製剤例、試験例を挙げて本発明をより詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２５】製造例１ ＳＭ−９０１８の合成 Ｎ−（４−ブロモブチル）−１，２−シス−シクロヘキ
サンジカルボキシイミド２.３７g（８.２２mmol）、１
−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラ
ジン１.５g（６.８４mmol）、炭酸カリウム１.１３g
（８.２１mmol）、よう化カリウム０.１１３g（０.６８
mmol）および乾燥ＤＭＦ１５mlの混合物を撹拌しなが
ら、９０〜１００℃の温浴で７時間加熱した。濾過して
固形物を除き、濾液を減圧濃縮して得られた油状残渣
４.１gをシリカゲルカラムクロマトグラフ精製すること
により、Ｎ−［４−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチル］−１，
２−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド２.４８g
（５.８１mmol、８４.９％）を得た。常法により塩酸塩
とし、イソプロピルアルコールで再結晶することによ
り、ＳＭ−９０１８（Ｎ−［４−［４−（１，２−ベン
ゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］ブ
チル］−１，２−シス−シクロヘキサンジカルボキシイ
ミド塩酸塩）を得た。mp．１８４〜１８５℃
【００２６】製剤例１ ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る。 成 分 量（mg／カプセル） ＳＭ−９０１８ １ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ４００ 乳糖 ０ 〜 ４００ ステアリン酸マグネシウム ０ 〜 １０ 各成分を均一に混合し、篩にかけてゼラチン硬カプセル
に充填する。
【００２７】製剤例２ 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） ＳＭ−９０１８ １ 微結晶セルロース ０ 〜 ２００ 二酸化ケイ素 ０ 〜 ２００ ステアリン酸塩 ０ 〜 ５ 各成分を均一に混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２８】試験例１ ＳＭ−９０１８の脳血管障害に
伴う精神症候に対する臨床試験 脳梗塞または脳出血の患者であって、前記した種々の精
神症候を示す患者にＳＭ−９０１８を投与し、その精神
症候に改善がみられるか否かを試験した。
【００２９】（１）投与方法 投与開始２週間後まで、１回当たり１mgのＳＭ−９０１
８を１回／日（StepＩ）、２回／日（StepII）又は３回
／日（StepIII）経口投与し、適切な効果があれば継続
した。適切な効果がなく、安全性に問題がない場合は、
各々、１mg×２回／日、２mg×２回／日、２mg×３回／
日に増量した。 （２）投与期間： ８週間 （３）試験結果 症候の改善度を、著明改善、中等度改善、軽度改
善、不変その他で評価した。このうち、「＋／症
例数」は下記（ｉ）〜（iii）のとおりであった。
【００３０】（ｉ）問題行動
【表１】 StepＩ StepII StepIII 攻撃的行為 ２／７ ３／４ ２／５ 精神興奮 ２／１４ ４／１０ ３／８ 徘徊 １／６ １／３ ０／３ せん妄 １／４ ２／５ １／４ 問題行動全般 ２／１８ ５／１０ ３／１０
【００３１】（ii）情緒障害
【表２】 StepＩ StepII StepIII 不安 ３／２２ ４／２３ ６／１９ 緊張 ２／１８ ３／１８ ５／１５ 抑うつ気分 ４／２５ ８／２３ ６／１８ 感情失禁 ２／１３ ３／１３ ２／１０ 焦燥感 ４／２５ ５／１９ ５／１６ 不機嫌 ４／１８ ９／２１ ６／１６ 情緒障害全般 ８／３３ １１／２８ １０／２０
【００３２】（iii）自発性低下
【表３】 StepＩ StepII StepIII 働きかけに対する積極性の低下 ５／３０ ６／２３ ３／１７ 欲求表現の低下 ３／２９ ５／２３ ３／１６ 日常生活動作への意欲低下 ３／３０ ５／２６ ６／１７ 家事娯楽趣味等への関心低下 ４／３１ ６／２７ ８／１６ 自発性低下全般 ４／３２ ８／２７ ９／１８
【００３３】（iv）最終全般改善度（総合評価）
【表４】 症例数 著明改善 中等度改善 軽度改善 StepＩ ３５ ２ ５ ２０ StepII ２８ ３ １０ ８ StepIII ２０ ６ ７ ３
【００３４】上記の総合評価によると、各種精神症候の
軽度改善を含めると、StepＩでは全患者の約７７％、St
epIIでは約７５％、StepIIIでは約８０％に、何らかの
精神症候の改善がみられたことがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＮ 31/505 ＡＡＮ Ｃ０７Ｄ 221/04 295/20 Ａ 401/14 ２０９ 413/04 ２１１ 417/12 ２０９ 471/04 １０３ Ｓ １１７ Ａ 491/044 7019−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/14 209:14 211:18 233:34） (Ｃ０７Ｄ 413/04 211:18 261:20）

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 セロトニン２受容体とドーパミンＤ２受
    容体の両者を遮断し得る化合物を必須成分とする、脳血
    管障害に伴う精神症候治療剤。
  2. 【請求項２】 脳血管障害が脳梗塞または脳出血である
    請求項１記載の精神症候治療剤。
  3. 【請求項３】 脳血管障害に伴う精神症候が情緒障害、
    自発性低下、問題行動、幻覚または妄想である請求項１
    記載の精神症候治療剤。
  4. 【請求項４】 脳血管障害に伴う精神症候が情緒障害ま
    たは自発性低下である請求項３記載の精神症候治療剤。
  5. 【請求項５】 情緒障害が不安、緊張、抑鬱気分、感情
    失禁または焦燥感である請求項４記載の精神症候治療
    剤。
  6. 【請求項６】 セロトニン２受容体とドーパミンＤ２受
    容体の両者を遮断し得る化合物がＳＭ−９０１８、リス
    ペリドン、ジプラシドン・塩酸塩、オカペリドン、アン
    ペロジド、カルボトロリン、ＨＰ−８７３、ＡＤ−５４
    ２３、ＯＲＧ５２２２、およびセルチンドール、なる群
    から選ばれる請求項１〜５記載の精神症候治療剤。
  7. 【請求項７】 セロトニン２受容体とドーパミンＤ２受
    容体の両者を遮断し得る化合物がＳＭ−９０１８である
    請求項６記載の精神症候治療剤。
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