KR100397525B1 - 뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후치료제 - Google Patents

뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후치료제 Download PDF

Info

Publication number
KR100397525B1
KR100397525B1 KR1019960000461A KR19960000461A KR100397525B1 KR 100397525 B1 KR100397525 B1 KR 100397525B1 KR 1019960000461 A KR1019960000461 A KR 1019960000461A KR 19960000461 A KR19960000461 A KR 19960000461A KR 100397525 B1 KR100397525 B1 KR 100397525B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
disorder
cerebrovascular
therapeutic agent
cerebral
emotional
Prior art date
Application number
KR1019960000461A
Other languages
English (en)
Other versions
KR960028905A (ko
Inventor
에이이찌 오또모
Original Assignee
스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11550523&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100397525(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤 filed Critical 스미또모 세이야꾸 가부시키가이샤
Publication of KR960028905A publication Critical patent/KR960028905A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100397525B1 publication Critical patent/KR100397525B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후치료제를 제공한다. 세로토닌-2와 도파민-2수용체 둘다를 봉쇄할 수 있는 화합물이 그의 치료제로서 유용하다.

Description

뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후치료제{AGENT FOR TREATING MENTAL DISORDERS ASSOCIATED WITH CEREBROVASCULAR DISORDERS}
본 발명은 뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후를 치료하기 위한 새로운 치료제에 관한 것이다.
뇌경색(뇌 혈전증 및 뇌 색전증) 및 뇌출혈과 같은 뇌혈관 질환에서, 국부 허혈 증상이 뇌에서 발생하고, 이는 신경세포의 돌연소실 (defluxion), 뇌실팽창 등과 같은 뇌의 유기적 또는 기능적 장해로 나타난다. 따라서, 뇌혈관 질환을 가지고 있는 환자에게서 기억(력)과 기억의 저하와 같은 지적 능력의 상실, 혹은 감정적 장해, 자발성의 상실과 같은 각종 정신증후, 그리고 문제 행동이 전개될 수 있다.
뇌혈관 질환으로부터 정신증후로 연결되는 질병생리학적 메카니즘이 알려져 있지 않지만, 뇌내 세로토닌과 도파민 신경 작용이 비정상적으로 전개됨으로 인해 장해가 발생한다고 여겨진다. 따라서, 하기 발견이 보고되어왔다: 허혈은 세로토닌 또는 도파민의 방출을 증가시키거나 혹은 뇌에서의 그의 함량을 감소시킨다(창 및 공동 연구자들, J. Neurochem., 60, 1483, 1993; 루테만 및 공동 연구자들,Pharmacol. Biochem. Behav., 41, 231, 1991); 허혈은 이들 신경 전달 물질을 받아들이고 신경전달을 제어하는 단백질(수용체)를 증가시키거나 감소시킨다(로빈슨과 스타크스테인, J. Geriatr. Psychiatry, 22, 1, 1989; 브라차 및 공동 연구자들, Biol. Psychiatry, 25, 265, 1989; 나가사와 및 공동 연구자들, J. Neorosci. Res., 33, 485, 1992). 이들 세로토닌 및 도파민 중추 신경계는 일반적으로 감정과 정신 작용을 전개하는 데 중요한 역활을 하며, 이들 계에 이상이 뇌혈관 질환과 관련된 정신증후에 연루되는 것으로 나타났다.
도파민-2 봉쇄제(전형적인 항정신병 약제)의 적용이 뇌혈관 질환과 관련된 정신증후의 화학적 치료법으로서 검토되었다. 이 약제는 어느 정도 문제 행동의 치료에 효과적이지만, 일부 경우에 정서장해, 자발성의 감소 등의 악화를 야기한다. 따라서, 이 약제는 상기 증상의 치료제로서 만족스럽지 못하다.
각종 정신증후의 치료에 대한 광범위한 연구를 진행한 결과 세로토닌-2와 도파민-2 수용체 둘다를 봉쇄할 수 있는 화합물이 뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후의 치료에 아주 현저한 효과를 나타낸다는 새로운 사실을 발견하였다. 본 발명은 상기 사실을 기초로 한 것이다.
따라서, 본 발명은 세로토닌-2와 도파민-2 수용체 둘다를 봉쇄할 수 있는 화합물을 활성 성분으로 함유하는 뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후치료제를 제공한다.
본 발명의 치료제에 의해 개선되거나 치유될 수 있는 정신증후로는 뇌 혈전증과 뇌 색전증과 같은 뇌경색과 뇌출혈을 가지고 있는 환자에게 관찰되는 망상,환각, 섬망 (delirium), 배회증 (fugue), 정신적인 흥분, 공격적인 행동과 같은 문제 행동; 불안, 긴장, 우울한 기분 (depressive mood), 감정실금 (emotional incontinence), 초조감, 표현력 저하, 불쾌함 등과 같은 정서장해; 긍정성 저하, 갈망 표현력 저하, 활동에 있어서 주도력 저하, 가사, 오락 및 놀이에서의 관심 저하 등과 같은 자발성의 감소를 포함한다.
본 발명에 따라 세로토닌-2와 도파민-2 수용체 둘다를 봉쇄할 수 있는 화합물로는 하기 화합물을 들 수 있다. 하지만 이들로만 제한되지는 않는다.
[화학식 1]
의 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]부틸]-1,2-시스-시클로헥산디카르복시이미드 염산염, SM-9018이 일본 약학저널 53권 321-329 쪽(1990년)과 일본국 특허공개공보 제 123179/1987 호에 개시되어 있다.
[화학식 2]
의 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)피페리디노]에틸]-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온, 리스페리돈이 약물 데이타 보고서 1987년 9권(11호), 916 쪽;과 일본국 특허공개공보 제 221186/1986호에 개시되어 있다.
[화학식 3]
의 5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라진-1-일]에틸]-6-클로로인돌린-2-온 염산염, 지프라시돈 염산염(CP-88059-01)가 약물 데이타 보고서 1993년 15권(11호), 1000쪽;과 일본국 특허공개공보 제 301861/1988 호에 개시되어 있다.
[화학식 4]
의 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]- 2,9-디메틸-4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온, 오카페리돈(R-79598)이 약물 데이타 보고서 1990년 12권(8호), 605 쪽;과 일본국 특허공개공보 제 234882/1992 호에 개시되어 있다.
[화학식 5]
의 트란스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라히드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤 말레에이트(1:1), Org-5222가 약물 데이타 보고서 1991년 13권(8호), 641 쪽;과 일본국 특허공개공보 제 2465/1978 호에 개시되어 있다.
[화학식 6]
의 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘, AD-5423이 약물 데이타 보고서 1990년 12권(10호), 766 쪽;과 일본국 특허공개공보 제 7257/1991 호에 개시되어 있다.
[화학식 7]
의 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-옥소이소이미다졸리딘-1-일에틸)-4-피페리딜]-1H-인돌, 세르틴돌이 약물 데이타 보고서 1990년 12권(11호), 859 쪽;과 일본국 특허공개공보 제 236764/1986 호에 개시되어 있다.
[화학식 8]
의 4-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-N-에틸-1-피페라진카르복사미드, 암페로지도가 미래약물 1982년 7권(5호), 305 쪽;과 일본국 특허공개공보 제 57572/1980 호에 개시되어 있다.
[화학식 9]
의 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, HP-873이 약물 데이타 보고서 1991년 13권(1호), 8 쪽;과 일본국 특히공개공보 제 63263/1991 호에 개시되어 있다.
[화학식 10]
의 8-플루오로-2-[2-(4-피리딜)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌염산염, 카르보트롤린(WY-47791)이 약물 데이타 보고서 1991년 13권(9호), 737 쪽;과 일본국 특허공개공보 제 67083/1987 호에 개시되어 있다.
상기에 수록된 화합물 이외에도, Org-10,490(임상 신경약리학 1992년 15권(부록 1권, B 부분): 23 B; 약물 뉴스 전망 1992년, 5권(10호), 604 쪽; 일본국 특허공개공보 제 14350/1990 호), 클로자핀(약리학 리뷰 43권, 587 쪽(1991년); 일본국 특허공개공보 제 13189/1974 호), 세로쿠엘(ICI204636)(약리학 리뷰 43권, 587쪽(1991년); 일본국 특허공개공보 제 8378/1988 호), 올란자핀(약물 데이타 보고서 1992년, 14권(11호), EP-A-454436 호) 등이 세로토닌과 도파민 수용체 둘다를 봉쇄하는 화합물로 알려져 있으며, 따라서 이들이 본 발명에 따라 또한 사용될 수 있다.
세로토닌과 도파민 수용체 둘다 봉쇄할 수 있는 상기 화합물 또는 다른 화합물들이 당업계의 숙련자에게 알려진 방법에 따라 약리학적인 제제로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 상기에 기재된 화합물들은 통상적인 부형제, 희석제 또는 담체와 배합되어 정제, 캡슐제, 현탁제, 입제 등의 형태로 제형화된다. 그러한 제제에 적합한 부형제, 희석제 또는 담체의 예로는 하기를 포함한다: 전분, 당, 만니톨, 및 규소 유도체와 같은 충진제 및 증량제; 카르복시메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알긴산염, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합체; 글리세롤과 같은 습윤제; 중탄산 나트륨과 같은 붕괴제; 파라핀과 같은 용해 확장제; 4가 암모늄 화합물들과 같은 흡착 가속화제; 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은청정제; 카올린과 벤토나이트와 같은 접착성 담체; 및 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고상 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제.
상기 화합물들은 또한 경구 투여에 편리한 엘릭실제 또는 용액, 혹은 비경구(예컨대, 근육내, 피하 또는 정맥내 경로) 투여에 적합한 용액으로 제형화될 수 있다. 더욱이, 상기 화합물은 지속 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다. 환경에 따라, 상기 화합물은 일정 시간동안, 바람직하게는 장관의 특정 부위에만 활성 성분을 방출하는 조성물로 고안될 수 있다. 예를 들면, 그러한 제제는 코팅, 엔벨로프 (envelope) 또는 고분자량 물질 또는 왁스를 사용한 보호 매트릭스로 커버될 수 있다.
사람에게 적용할 수 있는 세로토닌-2 및 도파민-2 수용체 둘다를 봉쇄할 수 있는 본 발명에 따른 화합물의 치료 투여량은 환자의 증상의 경중, 투여 경로와 같은 요인과 관련 요인에 따라 다를 수 있으며, 그의 정량은 진료 의사의 기술에 따른다. 전형적으로, 성인을 위한 허용가능한 효과적인 투여량은 1일에 약 0.05 내지 약 500 mg이며, 더욱 전형적으로는 약 0.2 내지 약 50 mg이다. 그러한 치료를 필요로 하는 환자는 하루에 약 3 번의 투여, 혹은 더욱 필요할 경우 질환이나 장해를 억제할 수 있는 충분한 기간동안 투여 받을 수 있다. 예를 들면, SM-9018은 하루에 성인 1 인당 0.5 내지 10 mg의 투여량으로 경구 투여할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 경구투여될 경우, SM-9018은 약 8 주 동안 하루에 1 내지 3 번 1 mg의 투여량으로 투여될 수 있으며, 8 주간의 처리로도 환자의 증상을 개선하는 데 실패하였다면 투여량을 2 mg으로 증가시킬 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 상기 모든 화합물들은 의약으로 벌써 사용되고 있거나 임상 실험중에 있다.
본 발명의 화합물은 뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후를 가지고 있는 환자에게 보통 상기에 언급된 약제의 형태로 투여된다. 구체적으로, 그러한 환자로는 증상이 나타난 후 한달 이상동안 그 증상이 안정적인 뇌 혈전증과 뇌 색전증과 같은 뇌 경색, 및 뇌출혈로부터 고통을 받았으며, 아직 공격적인 행동, 정신적인 흥분, 배회증, 섬망 등과 같은 문제 행동, 불만, 긴장, 우울한 기분, 감정실금, 초조감 등과 같은 정서장해, 자발성 저하, 환각 및 망상, 수면 장해, 혹은 두통, 머리 무거움, 침울증, 식욕 부진 등과 같은 신체 징후로부터 고통받고 있는 환자를 들 수 있다. 바람직한 투여 형태는 경구 투여이지만, 그것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 상기에 기재된 화합물들은 상기에 언급된 간행물에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, SM-9018 은 일본국 특허공개공보 제 12379/1987 호 21 쪽에 화합물 번호 8로 기재되어 있으며, 이 화합물은 그의 실시예에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 제조예, 제형예 및 시험예를 참고로 더욱 상세하게 예시될 것이다. 하지만, 이들은 대표적인 예로써 어떤 경우에든 본 발명을 한정하기 위해 주어진 것은 아니다.
제조예 1SM-9018의 합성
N-(4-브로모부틸)-1,2-시스-시클로헥산디카르복시이미드 2.37 g(8.22 mmol), 1-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라진 1.5 g(6.84 mmol), 탄산 칼륨 1.13 g(8.21mmol), 요오드화 칼륨 0.113 g(0.68 mmol) 그리고 건조 디메틸포름알데히드(DMF) 25 ml의 혼합물을 교반하면서 90 내지 100℃에서 7 시간동안 따뜻한 조에서 가열한다. 이 혼합물을 여과하여 고상물을 제거하고 여액을 감압 농축한다. 수득한 오일성 잔류물(4.1 g)을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]부틸]-1,2-시스-시클로헥산디카르복시이미드 2.48 g(5.81 mmol, 84.9 %)를 수득한다. 이것을 종래의 방법에 따라 염산염으로 변환시킨 다음, 이소프로필 알콜에서 재결정화시켜 융점이 184 내지 185℃인 SM-9018 [N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]부틸]-1,2-시스-시클로헥산디카르복시이미드 염산염]을 수득하였다.
제형예 1젤라틴 캡슐제
하기의 성분들을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐제를 제형화하였다.
상기 성분들을 균일하게 혼합하여, 체로 거른 다음 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제형예 2정제
상기 성분들을 균일하게 혼합한 다음 압착하여 정제를 만들었다.
시험예 1뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후에 있어서의 SM-9018의 임상 시험
정신증후가 개선될 수 있는지 여부를 시험하기위하여 상기에 기재된 각종 정신증후를 수반하는 뇌경색이나 뇌출혈을 나타낸 환자에게 SM-9018을 투여하였다.
[1] 투여 형태
투여를 시작한 후 2 주 동안은 1 mg/l 투여량 SM-9018을 하루에 한 번(단계 1), 두 번(단계 II) 또는 세번(단계 III)을 투여하고, 치료가 효과적일 경우 그의 투여를 계속 진행하였다. 어떠한 효과가 나타나지 않았지만 이러한 투여가 환자에게 해를 끼치지 않을 경우, 투여 화합물의 투여량을 1 mg ×2 번/일(단계 1), 2 mg ×2 번/일(단계 II), 그리고 2 mg ×3 번/일(단계 III)으로 증가시켰다.
[2] 투여기간: 8주
[3] 시험 결과
정신증후 개선 정도를 4 등급으로 구분하여 평가하였다: 즉 1) "우수함", 2)"보통" 3) "약간", 혹은 4) "변화없음" 등. 수득된 결과로부터 각 증상에 대해 1) + 2) 부류의 환자수를 "시험된 환자수"로 나누어 하기 표 1 내지 3에 요약하였다.
(i) 문제 행동
표 1
(ii) 정서장해
표 2
(iii) 자발성 저하
표 3
(iv) 최종 전체적인 개선 등급
표 4
상기 전체적인 평가에 따르면, "약간"으로 판정된 환자를 포함한 정신증후의 개선은 단계 I의 환자중 약 77 %, 단계 II의 환자중 약 75 %, 그리고 단계 III의 환자중 약 80 %에서 관측됨이 명확하다.

Claims (5)

  1. SM-9018 또는 리스페리돈을 필수성분으로 하는 뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후치료제.
  2. 제 1 항에 있어서, 뇌혈관 장해가 뇌경색 또는 뇌출혈인 정신증후치료제.
  3. 제 1 항에 있어서, 뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후가 정서장해, 자발성 저하, 문제 행동, 환각 또는 망상인 정신증후치료제.
  4. 제 3 항에 있어서, 뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후가 정서장해 또는 자발성 저하인 정신증후치료제.
  5. 제 4 항에 있어서, 정서장해가 불안, 긴장, 우울한 기분(depressive mood), 감정실금 (emotional incontinence) 또는 초조감인 정신증후치료제.
KR1019960000461A 1995-01-12 1996-01-11 뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후치료제 KR100397525B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP00319195A JP3274579B2 (ja) 1995-01-12 1995-01-12 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
JP95-3191 1995-01-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR960028905A KR960028905A (ko) 1996-08-17
KR100397525B1 true KR100397525B1 (ko) 2003-11-20

Family

ID=11550523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960000461A KR100397525B1 (ko) 1995-01-12 1996-01-11 뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후치료제

Country Status (10)

Country Link
EP (2) EP0730865B1 (ko)
JP (1) JP3274579B2 (ko)
KR (1) KR100397525B1 (ko)
CN (1) CN1088359C (ko)
AT (2) ATE210984T1 (ko)
CA (1) CA2167004C (ko)
DE (2) DE69635213T2 (ko)
DK (1) DK0730865T3 (ko)
ES (2) ES2249352T3 (ko)
PT (1) PT730865E (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA57727C2 (uk) * 1996-03-11 2003-07-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування надмірної агресивності
WO1997035584A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
EP1155696B1 (en) * 1997-04-15 2004-03-03 Eli Lilly And Company Use of olanzapine for the manufacture of a medicament for neuroprotection
US5902807A (en) * 1997-05-12 1999-05-11 Antti Haapalinna Method for the treatment of mental illness in mammals and a composition therefor
AU2418499A (en) * 1997-12-19 1999-07-12 Akzo Nobel N.V. Org-5222 in the treatment of depression
UA70334C2 (en) * 1998-10-06 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica N V Jans BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS BENZOTHIENO[3,2-c]PYRIDINES AS a2 ANTAGONISTS
JP2004262812A (ja) * 2003-02-28 2004-09-24 Rohto Pharmaceut Co Ltd 眼圧低下剤
EP1633360A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Incorporated Treatment of psychotic and depressive disorders
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
CA2653827C (en) * 2006-06-09 2014-04-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel blonanserin tape preparation
MX354603B (es) 2007-05-25 2018-03-13 Indivior Uk Ltd Formulaciones de transferencia sostenida de compuestos de risperidona.
EP3338768B1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system containing asenapine
BR112019012573A2 (pt) 2016-12-20 2019-11-19 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag sistema terapêutico transdérmico que contém asenapina e polissiloxano ou poli-isobutileno
WO2019002204A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM CONTAINING ASENAPINE AND SILICONE-TYPE ACRYLIC HYBRID POLYMER
BR112020026099A2 (pt) 2018-06-20 2021-03-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag sistema terapêutico transdérmico que contém asenapina
US20220023283A1 (en) * 2019-01-09 2022-01-27 Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of dementia and cerebrovascular disorders

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605526A (nl) * 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
NO154582C (no) * 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
US4636563A (en) * 1985-09-16 1987-01-13 American Home Products Corporation Antipsychotic γ-carbolines
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
JPH0747574B2 (ja) * 1989-03-03 1995-05-24 大日本製薬株式会社 ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
EP0402644B1 (en) * 1989-05-19 1995-08-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines,a process for their preparation and their use as medicaments
NZ236501A (en) * 1989-12-21 1992-12-23 Merrell Dow Pharma Piperidine derivatives and antithrombotic compositions
GB9008850D0 (en) * 1990-04-19 1990-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv Novel 2,9-disubstituted-4h-pyridol(1,2-a)pyrimidin-4-ones
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
JP3063263B2 (ja) * 1991-07-31 2000-07-12 スズキ株式会社 ミッションケース構造
HUT70031A (en) * 1992-11-30 1995-09-28 Sankyo Co Alfa, omega-diarylalkane derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9302622D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
JP3007257B2 (ja) * 1994-03-03 2000-02-07 ローム株式会社 サーマルプリントヘッド
CA2144669A1 (en) * 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
DE69527442T2 (de) * 1995-05-30 2003-02-20 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verfahren zur behandlung von wahrnehmungsstörungen

Also Published As

Publication number Publication date
JP3274579B2 (ja) 2002-04-15
DK0730865T3 (da) 2002-04-02
DE69635213D1 (de) 2006-02-02
KR960028905A (ko) 1996-08-17
PT730865E (pt) 2002-04-29
CN1088359C (zh) 2002-07-31
EP0730865A1 (en) 1996-09-11
ES2249352T3 (es) 2006-04-01
DE69635213T2 (de) 2006-11-23
EP1181935A3 (en) 2002-03-06
JPH08193033A (ja) 1996-07-30
EP1181935B1 (en) 2005-09-21
EP1181935A2 (en) 2002-02-27
ATE210984T1 (de) 2002-01-15
DE69618047D1 (de) 2002-01-31
DE69618047T2 (de) 2002-06-20
ATE304855T1 (de) 2005-10-15
CA2167004A1 (en) 1996-07-13
EP0730865B1 (en) 2001-12-19
ES2170176T3 (es) 2002-08-01
CN1142945A (zh) 1997-02-19
CA2167004C (en) 2006-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100397525B1 (ko) 뇌혈관 장해에 수반되는 정신증후치료제
CN102264743B (zh) Mlk抑制剂及其使用方法
AU2001282734B2 (en) New combination of serotonin agonist (5ht2) and antagonist (5ht6)as pharmaceutical formulation
KR102534962B1 (ko) 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물
ES2286834T3 (es) Medicamentos que comprenden un inhibidor de la rho quinasa.
RU2339624C2 (ru) Производные аминоиндазолов и их применение в качестве ингибиторов киназ
CN102596954A (zh) Jak2抑制剂及其用于治疗骨髓增生性疾病及癌症的用途
AU2001282734A1 (en) New combination of serotonin agonist (5ht2) and antagonist (5ht6)as pharmaceutical formulation
CN102741250A (zh) 作为pde10a酶抑制剂的杂芳族苯基咪唑衍生物
JP6025757B2 (ja) 縮合複素環化合物の結晶
US6818639B2 (en) Pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination
KR20030010740A (ko) 신경변성 질환의 예방 및 치료약
JP3911392B2 (ja) 脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤
RU2508106C2 (ru) Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии
JPH07503240A (ja) ３‐アリールインドールおよび１‐アリールインダゾール誘導体の精神病の治療のための使用
JPH02180822A (ja) 医薬
JPH02180823A (ja) 医薬
JP2003113085A (ja) 神経栄養因子様作用剤
JP2006052234A (ja) 脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤
EP0795330A1 (en) Medicament for the treatment of insomnia
MXPA98007438A (en) Medications to treat the insom

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120629

Year of fee payment: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee