JP3911392B2 - 脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤 - Google Patents

脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤 Download PDF

Info

Publication number
JP3911392B2
JP3911392B2 JP2001135136A JP2001135136A JP3911392B2 JP 3911392 B2 JP3911392 B2 JP 3911392B2 JP 2001135136 A JP2001135136 A JP 2001135136A JP 2001135136 A JP2001135136 A JP 2001135136A JP 3911392 B2 JP3911392 B2 JP 3911392B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
psychiatric symptoms
therapeutic agent
disorders
psychiatric
symptoms associated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2001135136A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001316264A (ja
Inventor
英一 大友
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Priority to JP2001135136A priority Critical patent/JP3911392B2/ja
Publication of JP2001316264A publication Critical patent/JP2001316264A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3911392B2 publication Critical patent/JP3911392B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【0001】
本発明は、脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤に関する。
脳梗塞(脳血栓、脳塞栓)および脳出血などの脳血管疾患では、局所的な脳の虚血状態が惹起され、神経細胞の脱落、脳室の拡大など、脳の器質性障害や機能性障害が起こる。従って、脳血管疾患を有する患者では、知的機能の低下(記憶力・記銘力の低下など)や種々の精神障害(情緒障害、自発性低下、問題行動など)が発現する。
【0002】
これら脳血管疾患に基づく精神障害の発現メカニズムについては明らかではないが、脳虚血時の動物およびヒトで、脳内セロトニンおよびドーパミン神経機能に異常が生ずるためではないかと考えられている。即ち、虚血に伴いセロトニンやドーパミンなどの遊離が亢進したり、その脳内含量が低下すること(Chang et al.,J.Neurochem.,60,1483,1993;Luthman et al.,Pharmacol.Biochem.Behav.,41,231,1991)、また、これら神経伝達物質を受容し、神経伝達を司る蛋白(受容体)の含量が変動すること(Robinson & Starkstein,J.Geriatr.Psychiatry,22,1,1989;Bracha et al.,Biol.Psychiatry,25,265,1989;Nagasawa et al.,J.Neurosci.Res.,33,485,1992)などが知られている。これら中枢セロトニンおよびドーパミン神経系は情動および精神機能の発現に重要な役割を担っていることが一般的に知られており、従って、脳血管疾患に伴う精神障害の発現には、これら中枢セロトニンおよびドーパミン神経系の機能異常が関与している可能性があると考えられる。
【0003】
脳血管疾患に伴う精神障害に対する臨床応用に関しては、これまでにドーパミンD2遮断薬(典型的抗精神病薬)の適用が検討されて来たが、その効果としては問題行動に関してある程度の効果が認められるものの、逆に情緒障害や自発性低下などを悪化させる場合もあり、満足すべき治療剤とはいい難い。
【0004】
本発明者らは、各種精神症候の改善または治療法を検討する内、セロトニン2受容体とドーパミンD2受容体の両者を遮断し得る化合物が、脳血管障害に伴う精神症候の治療に極めて顕著な改善、治療効果を発揮することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【0005】
即ち、本発明は、セロトニン2受容体とドーパミンD2受容体の両者を遮断し得る化合物を必須成分とする、脳血管障害に伴う精神症候治療剤を提供するものである。
【0006】
本発明に係る治療剤により、改善または治癒が期待できる精神症候としては、脳梗塞(脳血栓、脳塞栓)および脳出血の患者に現れる問題行動(攻撃行為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、妄想など)、情緒障害(不安、緊張、抑うつ、感情失禁、焦燥感、表情の欠乏、不機嫌など)および自発性低下(積極性の低下、欲求表現の低下、意欲低下、家事・娯楽・趣味等への関心の低下など)などが挙げられる。
【0007】
セロトニン2受容体とドーパミンD2受容体の両者を遮断し得る化合物は、特定のものに限定される訳ではないが、代表的なものとして、以下の化合物を挙げることができる。
【0008】
SM−9018 〔N−[4−[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]ブチル]−1,2−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド塩酸塩〕
【化1】
Figure 0003911392
Japan. J. Pharmacol. 53 pp321-329 (1990)、特開昭62−123179号公報
【0009】
リスペリドン 〔3−〔2−〔4−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)ピペリジノ〕エチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド〔1,2−a〕ピリミジン−4−オン〕
【化2】
Figure 0003911392
Drug Data Report 1987, 9 (11), p916、特開昭61−221186号公報
【0010】
ジプラシドン・塩酸塩 (CP−88059−01)〔5−〔2−〔4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル〕エチル〕−6−クロロインドリン−2−オン・塩酸塩〕
【化3】
Figure 0003911392
Drug Data Report 1993, 15 (11), p1000、特開昭63−301861号公報
【0011】
オカペリドン (R−79598)〔3−〔2−〔4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル〕エチル〕−2,9−ジメチル−4H−ピリド〔1,2−a〕ピリミジン−4−オン〕
【化4】
Figure 0003911392
Drug Data Report 1990, 12 (8), p605、特開平4−234882号公報
【0012】
rg −5222 〔トランス−5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔2,3:6,7〕オキセピノ〔4,5−c〕ピロール・マレイン酸塩(1:1)〕
【化5】
Figure 0003911392
Drug Data Report 1991, 13 (8), p641、特開昭53−2465号公報
【0013】
AD−5423 〔2−(4−エチル−1−ピペラジニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ〔b〕ピリジン〕
【化6】
Figure 0003911392
Drug Data Report 1990, 12 (10), p766、特開平3−7257号公報
【0014】
セルチンドール 〔5−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−3−〔1−(2−オキソイミダゾリジン−1−イルエチル)−4−ピペリジル〕−1H−インドール〕
【化7】
Figure 0003911392
Drug Data Report 1990, 12 (11), p859、特開昭61−236764号公報
【0015】
アンペロジド 〔4−〔4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル〕−N−エチル−1−ピペラジンカルボキサミド〕
【化8】
Figure 0003911392
Drugs of Future 1982, 7 (5), p305、特開昭55−57572号公報
【0016】
HP−873 〔1−〔4−〔3−〔4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル〕プロポキシ〕−3−メトキシフェニル〕エタノン〕
【化9】
Figure 0003911392
Drug Data Report 1991, 13 (1), p8、特開平3−63263号公報
【0017】
カルボトロリン (WY−47791)〔8−フルオロ−2−〔2−(4−ピリジル)エチル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−b〕インドール・塩酸塩〕
【化10】
Figure 0003911392
Drug Data Report 1991, 13 (9), p737、特開昭62−67083号公報
【0018】
以上の化合物の他、Org−10,490(Clin. Neuropharmacol. 1992, 15 (Suppl.1, Part B): 23B; Drug News Perspect 1992, 5 (10), p604; 特開平2−14350号公報)、クロザピン(Pharmacological Review 43 587 (1991); 特開昭49−13189号公報)、セロクエル(ICI204636)(Pharmacological Review 43 587 (1991); 特開昭63−8378号公報)、オランザピン(Drug Data Report 1992, 14 (11), 954; EP-A-454436)などもセロトニン受容体およびドーパミン受容体の両者を遮断する化合物として知られており、これらも本発明に使用することができる。
【0019】
上に列挙した化合物、またはその他の、セロトニン受容体およびドーパミン受容体の両者を遮断し得る化合物は、当業者に知られている手順に従って、医薬製剤に調製することができる。例えば、上記化合物は、通常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例には、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニトール、およびケイ素誘導体といったような充填剤および増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンといったような結合剤、グリセロールといったような湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムといったような崩壊剤、パラフィンといったような溶解遅延剤、第四級アンモニウム化合物といったような吸収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートといったような界面活性剤、カオリンおよびベントナイトといったような吸着担体、並びにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固形ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。
【0020】
上記化合物はまた、経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤として製剤化することもできる。さらに、上記化合物は、徐放性投与形態等に製剤化してもよい。場合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位においてのみ活性成分を放出するような製剤に設計することもできる。例えば、高分子物質またはワックスにより、コーティング、エンベロープおよび保護マトリックスを施すことができる。
【0021】
本発明に係るセロトニン2受容体とドーパミンD2受容体の両者を遮断し得る化合物のヒトへの投与量は、容体の重篤度、投与経路、および関連要因によって異なり、これらは担当医師により決定されるべきである。通例、成人一人当たり一日の許容有効量は約0.05〜約500mg/日、さらに一般的には約0.2〜約50mg/日である。その疾患または障害を抑制するのに十分な期間にわたり、そのような用量を毎日1〜約3回、要すればそれ以上の回数で、処置を必要とする対象患者に投与する。例えばSM−9018を経口投与する場合には、成人一人当たり0.5〜10mg/日の範囲で投与するのが適切である。より具体的には、SM−9018を経口投与する場合、1mgを一日1回〜3回、約8週間投与し、その間、改善が見られない場合は2mgに増量してもよい。
【0022】
本発明において使用し得る化合物であって、先に記載したものは、いずれも既に医薬として使用されているか、または臨床試験が行われている化合物である。
【0023】
本発明に係る化合物は、通常、記述した医薬製剤の形で、脳血管障害に伴う精神症候を有する患者に投与される。具体的には、脳梗塞(脳血栓症、脳塞栓症など)および脳出血の患者であって、発症後1カ月以上を経過して症状の安定したもののうち、問題行動(攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄など)、情緒障害(不安、緊張、抑うつ気分、感情失禁、焦燥感など)、自発性低下、幻覚・妄想、睡眠障害、身体的愁訴(頭痛・頭重、心気的訴え、食欲不振など)のいずれかを持続してもつ患者が挙げられる。投与方法は、経口投与が好ましいが、これに限られるものではない。
【0024】
記述した、本発明に係る化合物は、記述した文献記載の方法により製造することができる。例えばSM−9018は、特開昭62−123179号公報、21頁に化合物番号8として記載されており、公報記載の実施例に従って製造することができる。
以下に製造例、製剤例、試験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0025】
製造例1 SM−9018の合成
N−(4−ブロモブチル)−1,2−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド2.37g(8.22mmol)、1−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)ピペラジン1.5g(6.84mmol)、炭酸カリウム1.13g(8.21mmol)、よう化カリウム0.113g(0.68mmol)および乾燥DMF15mlの混合物を撹拌しながら、90〜100℃の温浴で7時間加熱した。濾過して固形物を除き、濾液を減圧濃縮して得られた油状残渣4.1gをシリカゲルカラムクロマトグラフ精製することにより、N−[4−[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]ブチル]−1,2−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド2.48g(5.81mmol、84.9%)を得た。常法により塩酸塩とし、イソプロピルアルコールで再結晶することにより、SM−9018(N−[4−[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]ブチル]−1,2−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド塩酸塩)を得た。mp.184〜185℃
【0026】
製剤例1 ゼラチンカプセル剤
以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
Figure 0003911392
各成分を均一に混合し、篩にかけてゼラチン硬カプセルに充填する。
【0027】
製剤例2 錠剤
Figure 0003911392
各成分を均一に混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【0028】
試験例1 SM−9018の脳血管障害に伴う精神症候に対する臨床試験
脳梗塞または脳出血の患者であって、前記した種々の精神症候を示す患者にSM−9018を投与し、その精神症候に改善がみられるか否かを試験した。
【0029】
(1)投与方法
投与開始2週間後まで、1回当たり1mgのSM−9018を1回/日(StepI)、2回/日(StepII)又は3回/日(StepIII)経口投与し、適切な効果があれば継続した。適切な効果がなく、安全性に問題がない場合は、各々、1mg×2回/日、2mg×2回/日、2mg×3回/日に増量した。
(2)投与期間: 8週間
(3)試験結果
症候の改善度を、▲1▼著明改善、▲2▼中等度改善、▲3▼軽度改善、▲4▼不変その他で評価した。このうち、「▲1▼+▲2▼/症例数」は下記(i)〜(iii)のとおりであった。
【0030】
(i)問題行動
【表1】
Figure 0003911392
【0031】
(ii)情緒障害
【表2】
Figure 0003911392
【0032】
(iii)自発性低下
【表3】
Figure 0003911392
【0033】
(iv)最終全般改善度(総合評価)
【表4】
Figure 0003911392
【0034】
上記の総合評価によると、各種精神症候の軽度改善を含めると、StepIでは全患者の約77%、StepIIでは約75%、StepIIIでは約80%に、何らかの精神症候の改善がみられたことがわかる。

Claims (6)

  1. セロトニン2受容体とドーパミンD2受容体の両者を遮断し得る化合物であるSM -9018を必須成分として含有する脳血管障害に伴う精神症候治療剤。
  2. 成人一人当たり0.2〜50mg/日のSM -9018を含有する請求項1記載の精神症候治療剤。
  3. 脳血管障害が脳梗塞または脳出血である請求項1または2に記載の精神症候治療剤。
  4. 脳血管障害に伴う精神症候が情緒障害、自発低下、問題行動、幻覚または妄想である請求項1〜のいずれかに記載の精神症候治療剤。
  5. 脳血管障害に伴う精神症候が情緒障害または自発低下である請求項1〜のいずれかに記載の精神症候治療剤。
  6. 脳血管障害に伴う精神症候が自発低下である請求項1〜のいずれかに記載の精神症候治療剤。
JP2001135136A 2001-05-02 2001-05-02 脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤 Expired - Fee Related JP3911392B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001135136A JP3911392B2 (ja) 2001-05-02 2001-05-02 脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001135136A JP3911392B2 (ja) 2001-05-02 2001-05-02 脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP00319195A Division JP3274579B2 (ja) 1995-01-12 1995-01-12 脳血管障害に伴う精神症候治療剤

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005315089A Division JP2006052234A (ja) 2005-10-28 2005-10-28 脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001316264A JP2001316264A (ja) 2001-11-13
JP3911392B2 true JP3911392B2 (ja) 2007-05-09

Family

ID=18982659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001135136A Expired - Fee Related JP3911392B2 (ja) 2001-05-02 2001-05-02 脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP3911392B2 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013002280A2 (pt) * 2010-08-10 2016-05-24 Lupin Ltd composições farmacêuticas orais de liberação controlada compreendendo blonanseina

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001316264A (ja) 2001-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3274579B2 (ja) 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
JP4212149B2 (ja) 医薬
DK2021006T3 (en) USE OF flibanserin in postmenopausal SEXLYSTFORSTYRRELSER
US20040023951A1 (en) Combination therapy for treatment of psychoses
JP3911392B2 (ja) 脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤
KR102220260B1 (ko) 스트레스-유도성 p-tau 를 낮추는 트리아졸로피리딘 및 트리아졸로피리미딘
JP3108434B2 (ja) 認識障害の治療法
WO2002003684A2 (en) Combination for treating psychoses, comprising an antipsychotic and a muscarinic agonist
JP2006052234A (ja) 脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤
US20230080958A1 (en) Methods of treating pseudobulbar affect and other emotional disturbances
JPH03170428A (ja) 精神疾患治療剤
CN116249532A (zh) 使用Rho激酶抑制剂治疗血管性痴呆的方法
KR101709731B1 (ko) 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 그의 제조, 및 용도
KR20150004885A (ko) 파킨슨병과 관련된 운동 장애의 치료를 위한 4-시클로프로필메톡시-n-(3,5-디클로로-1-옥시도피리딘-4-일)-5-(메톡시)피리딘-2-카르복스아미드의 용도
EP1957067B1 (en) Indolone compounds useful to treat cognitive impairment
EP1140090B1 (en) Use of phanquinone for the treatment or prevention of memory impairment
TW200846032A (en) Sustained-release tablet formulations of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor having enhanced intestinal dissolution
JPH02180823A (ja) 医薬
SK86394A3 (en) 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives and their use
JPH02180822A (ja) 医薬
TW201919704A (zh) 利用吡啶斯的明(pyridostigmine)及nk-1拮抗劑治療重症肌無力之醫藥組合物及方法
EP0618799A1 (en) Use of arylindole derivatives for the treatment of psychoses

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20041005

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20041206

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050830

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20051028

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20051026

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070116

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070129

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110202

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110202

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120202

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120202

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130202

Year of fee payment: 6

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees