JP2006052234A - 脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】脳血管障害に伴う精神症候治療剤を提供する。
【解決手段】セロトニン2受容体とドーパミンD2受容体の両者を遮断し得る化合物は、上記精神症候治療剤として有用である。
【選択図】なし
【解決手段】セロトニン2受容体とドーパミンD2受容体の両者を遮断し得る化合物は、上記精神症候治療剤として有用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤に関する。
脳梗塞(脳血栓、脳塞栓)および脳出血などの脳血管疾患では、局所的な脳の虚血状態が惹起され、神経細胞の脱落、脳室の拡大など、脳の器質性障害や機能性障害が起こる。従って、脳血管疾患を有する患者では、知的機能の低下(記憶力・記銘力の低下など)や種々の精神障害(情緒障害、自発性低下、問題行動など)が発現する。
脳梗塞(脳血栓、脳塞栓)および脳出血などの脳血管疾患では、局所的な脳の虚血状態が惹起され、神経細胞の脱落、脳室の拡大など、脳の器質性障害や機能性障害が起こる。従って、脳血管疾患を有する患者では、知的機能の低下(記憶力・記銘力の低下など)や種々の精神障害(情緒障害、自発性低下、問題行動など)が発現する。
これら脳血管疾患に基づく精神障害の発現メカニズムについては明らかではないが、脳虚血時の動物およびヒトで、脳内セロトニンおよびドーパミン神経機能に異常が生ずるためではないかと考えられている。即ち、虚血に伴いセロトニンやドーパミンなどの遊離が亢進したり、その脳内含量が低下すること(非特許文献1、非特許文献2)、また、これら神経伝達物質を受容し、神経伝達を司る蛋白(受容体)の含量が変動すること(非特許文献3、非特許文献4、非特許文献5)などが知られている。これら中枢セロトニンおよびドーパミン神経系は情動および精神機能の発現に重要な役割を担っていることが一般的に知られており、従って、脳血管疾患に伴う精神障害の発現には、これら中枢セロトニンおよびドーパミン神経系の機能異常が関与している可能性があると考えられる。
脳血管疾患に伴う精神障害に対する臨床応用に関しては、これまでにドーパミンD2遮断薬(典型的抗精神病薬)の適用が検討されて来たが、その効果としては問題行動に関してある程度の効果が認められるものの、逆に情緒障害や自発性低下などを悪化させる場合もあり、満足すべき治療剤とはいい難い。
Chang et al., J.Neurochem.,60,1483,1993 Luthman et al.,Pharmacol.Biochem.Behav.,41,231,1991 Robinson & Starkstein,J.Geriatr.Psychiatry,22,1,1989 Bracha et al.,Biol.Psychiatry,25,265,1989 Nagasawa et al.,J.Neurosci.Res.,33,485,1992
Chang et al., J.Neurochem.,60,1483,1993 Luthman et al.,Pharmacol.Biochem.Behav.,41,231,1991 Robinson & Starkstein,J.Geriatr.Psychiatry,22,1,1989 Bracha et al.,Biol.Psychiatry,25,265,1989 Nagasawa et al.,J.Neurosci.Res.,33,485,1992
本発明者らは、各種精神症候の改善または治療法を検討する内、セロトニン2受容体とドーパミンD2受容体の両者を遮断し得る化合物が、脳血管障害に伴う精神症候の治療に極めて顕著な改善、治療効果を発揮することを見い出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、セロトニン2受容体とドーパミンD2受容体の両者を遮断し得る化合物を必須成分とする、脳血管障害に伴う精神症候治療剤を提供するものである。
本発明に係る治療剤により、改善または治癒が期待できる精神症候としては、脳梗塞(脳血栓、脳塞栓)および脳出血の患者に現れる問題行動(攻撃行為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、妄想など)、情緒障害(不安、緊張、抑うつ、感情失禁、焦燥感、表情の欠乏、不機嫌など)および自発性低下(積極性の低下、欲求表現の低下、意欲低下、家事・娯楽・趣味等への関心の低下など)などが挙げられる。
セロトニン2受容体とドーパミンD2受容体の両者を遮断し得る化合物は、特定のものに限定される訳ではないが、代表的なものとして、以下の化合物を挙げることができる。
SM−9018 〔N−[4−[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]ブチル]−1,2−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド塩酸塩〕
Japan. J. Pharmacol. 53 pp321-329 (1990)、特開昭62−123179号公報
リスペリドン 〔3−〔2−〔4−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)ピペリジノ〕エチル〕−6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メチル−4H−ピリド〔1,2−a〕ピリミジン−4−オン〕
Drug Data Report 1987, 9 (11), p916、特開昭61−221186号公報
ジプラシドン・塩酸塩 (CP−88059−01)〔5−〔2−〔4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル〕エチル〕−6−クロロインドリン−2−オン・塩酸塩〕
Drug Data Report 1993, 15 (11), p1000、特開昭63−301861号公報
オカペリドン (R−79598)〔3−〔2−〔4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル〕エチル〕−2,9−ジメチル−4H−ピリド〔1,2−a〕ピリミジン−4−オン〕
Drug Data Report 1990, 12 (8), p605、特開平4−234882号公報
Org−5222 〔トランス−5−クロロ−2−メチル−2,3,3a,12b−テトラヒドロ−1H−ジベンズ〔2,3:6,7〕オキセピノ〔4,5−c〕ピロール・マレイン酸塩(1:1)〕
Drug Data Report 1991, 13 (8), p641、特開昭53−2465号公報
AD−5423 〔2−(4−エチル−1−ピペラジニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロオクタ〔b〕ピリジン〕
Drug Data Report 1990, 12 (10), p766、特開平3−7257号公報
セルチンドール 〔5−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−3−〔1−(2−オキソイミダゾリジン−1−イルエチル)−4−ピペリジル〕−1H−インドール〕
Drug Data Report 1990, 12 (11), p859、特開昭61−236764号公報
アンペロジド 〔4−〔4,4−ビス(4−フルオロフェニル)ブチル〕−N−エチル−1−ピペラジンカルボキサミド〕
Drugs of Future 1982, 7 (5), p305、特開昭55−57572号公報
HP−873 〔1−〔4−〔3−〔4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル〕プロポキシ〕−3−メトキシフェニル〕エタノン〕
Drug Data Report 1991, 13 (1), p8、特開平3−63263号公報
カルボトロリン (WY−47791)〔8−フルオロ−2−〔2−(4−ピリジル)エチル〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド〔4,3−b〕インドール・塩酸塩〕
Drug Data Report 1991, 13 (9), p737、特開昭62−67083号公報
以上の化合物の他、Org−10,490(Clin. Neuropharmacol. 1992, 15 (Suppl.1, Part B): 23B; Drug News Perspect 1992, 5 (10), p604; 特開平2−14350号公報)、クロザピン(Pharmacological Review 43 587 (1991); 特開昭49−13189号公報)、セロクエル(ICI204636)(Pharmacological Review 43 587 (1991); 特開昭63−8378号公報)、オランザピン(Drug Data Report 1992, 14 (11), 954; EP-A-454436)などもセロトニン受容体およびドーパミン受容体の両者を遮断する化合物として知られており、これらも本発明に使用することができる。
上に列挙した化合物、またはその他の、セロトニン受容体およびドーパミン受容体の両者を遮断し得る化合物は、当業者に知られている手順に従って、医薬製剤に調製することができる。例えば、上記化合物は、通常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例には、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニトール、およびケイ素誘導体といったような充填剤および増量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンといったような結合剤、グリセロールといったような湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムといったような崩壊剤、パラフィンといったような溶解遅延剤、第四級アンモニウム化合物といったような吸収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートといったような界面活性剤、カオリンおよびベントナイトといったような吸着担体、並びにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固形ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。
上記化合物はまた、経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤として製剤化することもできる。さらに、上記化合物は、徐放性投与形態等に製剤化してもよい。場合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位においてのみ活性成分を放出するような製剤に設計することもできる。例えば、高分子物質またはワックスにより、コーティング、エンベロープおよび保護マトリックスを施すことができる。
本発明に係るセロトニン2受容体とドーパミンD2受容体の両者を遮断し得る化合物のヒトへの投与量は、容体の重篤度、投与経路、および関連要因によって異なり、これらは担当医師により決定されるべきである。通例、成人一人当たり一日の許容有効量は約0.05〜約500mg/日、さらに一般的には約0.2〜約50mg/日である。その疾患または障害を抑制するのに十分な期間にわたり、そのような用量を毎日1〜約3回、要すればそれ以上の回数で、処置を必要とする対象患者に投与する。例えばSM−9018を経口投与する場合には、成人一人当たり0.5〜10mg/日の範囲で投与するのが適切である。より具体的には、SM−9018を経口投与する場合、1mgを一日1回〜3回、約8週間投与し、その間、改善が見られない場合は2mgに増量してもよい。
本発明において使用し得る化合物であって、先に記載したものは、いずれも既に医薬として使用されているか、または臨床試験が行われている化合物である。
本発明に係る化合物は、通常、記述した医薬製剤の形で、脳血管障害に伴う精神症候を有する患者に投与される。具体的には、脳梗塞(脳血栓症、脳塞栓症など)および脳出血の患者であって、発症後1カ月以上を経過して症状の安定したもののうち、問題行動(攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄など)、情緒障害(不安、緊張、抑うつ気分、感情失禁、焦燥感など)、自発性低下、幻覚・妄想、睡眠障害、身体的愁訴(頭痛・頭重、心気的訴え、食欲不振など)のいずれかを持続してもつ患者が挙げられる。投与方法は、経口投与が好ましいが、これに限られるものではない。
記述した、本発明に係る化合物は、記述した文献記載の方法により製造することができる。例えばSM−9018は、特開昭62−123179号公報、21頁に化合物番号8として記載されており、公報記載の実施例に従って製造することができる。
以下に製造例、製剤例、試験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下に製造例、製剤例、試験例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例1 SM−9018の合成
N−(4−ブロモブチル)−1,2−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド2.37g(8.22mmol)、1−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)ピペラジン1.5g(6.84mmol)、炭酸カリウム1.13g(8.21mmol)、よう化カリウム0.113g(0.68mmol)および乾燥DMF15mlの混合物を撹拌しながら、90〜100℃の温浴で7時間加熱した。濾過して固形物を除き、濾液を減圧濃縮して得られた油状残渣4.1gをシリカゲルカラムクロマトグラフ精製することにより、N−[4−[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]ブチル]−1,2−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド2.48g(5.81mmol、84.9%)を得た。常法により塩酸塩とし、イソプロピルアルコールで再結晶することにより、SM−9018(N−[4−[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]ブチル]−1,2−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド塩酸塩)を得た。mp.184〜185℃
N−(4−ブロモブチル)−1,2−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド2.37g(8.22mmol)、1−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)ピペラジン1.5g(6.84mmol)、炭酸カリウム1.13g(8.21mmol)、よう化カリウム0.113g(0.68mmol)および乾燥DMF15mlの混合物を撹拌しながら、90〜100℃の温浴で7時間加熱した。濾過して固形物を除き、濾液を減圧濃縮して得られた油状残渣4.1gをシリカゲルカラムクロマトグラフ精製することにより、N−[4−[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]ブチル]−1,2−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド2.48g(5.81mmol、84.9%)を得た。常法により塩酸塩とし、イソプロピルアルコールで再結晶することにより、SM−9018(N−[4−[4−(1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]ブチル]−1,2−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド塩酸塩)を得た。mp.184〜185℃
製剤例1 ゼラチンカプセル剤
以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
成 分 量(mg/カプセル)
SM−9018 1
デンプン,NF 0 〜 400
乳糖 0 〜 400
ステアリン酸マグネシウム 0 〜 10
各成分を均一に混合し、篩にかけてゼラチン硬カプセルに充填する。
以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
成 分 量(mg/カプセル)
SM−9018 1
デンプン,NF 0 〜 400
乳糖 0 〜 400
ステアリン酸マグネシウム 0 〜 10
各成分を均一に混合し、篩にかけてゼラチン硬カプセルに充填する。
製剤例2 錠剤
成 分 量(mg/錠剤)
SM−9018 1
微結晶セルロース 0 〜 200
二酸化ケイ素 0 〜 200
ステアリン酸塩 0 〜 5
各成分を均一に混合し、圧縮して錠剤を成形する。
成 分 量(mg/錠剤)
SM−9018 1
微結晶セルロース 0 〜 200
二酸化ケイ素 0 〜 200
ステアリン酸塩 0 〜 5
各成分を均一に混合し、圧縮して錠剤を成形する。
試験例1 SM−9018の脳血管障害に伴う精神症候に対する臨床試験
脳梗塞または脳出血の患者であって、前記した種々の精神症候を示す患者にSM−9018を投与し、その精神症候に改善がみられるか否かを試験した。
脳梗塞または脳出血の患者であって、前記した種々の精神症候を示す患者にSM−9018を投与し、その精神症候に改善がみられるか否かを試験した。
(1)投与方法
投与開始2週間後まで、1回当たり1mgのSM−9018を1回/日(StepI)、2回/日(StepII)又は3回/日(StepIII)経口投与し、適切な効果があれば継続した。適切な効果がなく、安全性に問題がない場合は、各々、1mg×2回/日、2mg×2回/日、2mg×3回/日に増量した。
(2)投与期間: 8週間
(3)試験結果
症候の改善度を、(1)著明改善、(2)中等度改善、(3)軽度改善、(4)不変その他で評価した。このうち、「(1)+(2)/症例数」は下記(i)〜(iii)のとおりであった。
投与開始2週間後まで、1回当たり1mgのSM−9018を1回/日(StepI)、2回/日(StepII)又は3回/日(StepIII)経口投与し、適切な効果があれば継続した。適切な効果がなく、安全性に問題がない場合は、各々、1mg×2回/日、2mg×2回/日、2mg×3回/日に増量した。
(2)投与期間: 8週間
(3)試験結果
症候の改善度を、(1)著明改善、(2)中等度改善、(3)軽度改善、(4)不変その他で評価した。このうち、「(1)+(2)/症例数」は下記(i)〜(iii)のとおりであった。
(i)問題行動
表1
StepI StepII StepIII
攻撃的行為 2/7 3/4 2/5
精神興奮 2/14 4/10 3/8
徘徊 1/6 1/3 0/3
せん妄 1/4 2/5 1/4
問題行動全般 2/18 5/10 3/10
表1
StepI StepII StepIII
攻撃的行為 2/7 3/4 2/5
精神興奮 2/14 4/10 3/8
徘徊 1/6 1/3 0/3
せん妄 1/4 2/5 1/4
問題行動全般 2/18 5/10 3/10
(ii)情緒障害
表2
StepI StepII StepIII
不安 3/22 4/23 6/19
緊張 2/18 3/18 5/15
抑うつ気分 4/25 8/23 6/18
感情失禁 2/13 3/13 2/10
焦燥感 4/25 5/19 5/16
不機嫌 4/18 9/21 6/16
情緒障害全般 8/33 11/28 10/20
表2
StepI StepII StepIII
不安 3/22 4/23 6/19
緊張 2/18 3/18 5/15
抑うつ気分 4/25 8/23 6/18
感情失禁 2/13 3/13 2/10
焦燥感 4/25 5/19 5/16
不機嫌 4/18 9/21 6/16
情緒障害全般 8/33 11/28 10/20
(iii)自発性低下
表3
StepI StepII StepIII
働きかけに対する積極性の低下 5/30 6/23 3/17
欲求表現の低下 3/29 5/23 3/16
日常生活動作への意欲低下 3/30 5/26 6/17
家事娯楽趣味等への関心低下 4/31 6/27 8/16
自発性低下全般 4/32 8/27 9/18
表3
StepI StepII StepIII
働きかけに対する積極性の低下 5/30 6/23 3/17
欲求表現の低下 3/29 5/23 3/16
日常生活動作への意欲低下 3/30 5/26 6/17
家事娯楽趣味等への関心低下 4/31 6/27 8/16
自発性低下全般 4/32 8/27 9/18
(iv)最終全般改善度(総合評価)
表4
症例数 著明改善 中等度改善 軽度改善
StepI 35 2 5 20
StepII 28 3 10 8
StepIII 20 6 7 3
表4
症例数 著明改善 中等度改善 軽度改善
StepI 35 2 5 20
StepII 28 3 10 8
StepIII 20 6 7 3
上記の総合評価によると、各種精神症候の軽度改善を含めると、StepIでは全患者の約77%、StepIIでは約75%、StepIIIでは約80%に、何らかの精神症候の改善がみられたことがわかる。
Claims (7)
- ジプラシドン、オカペリドン、アンペロジド、カルボトロリン、HP−873、AD−5423、Org−5222、セルチンドール、オランザピンおよびセロクエルのなかから選ばれる、セロトニン2受容体とドーパミンD2受容体の両者を遮断し得る化合物を必須成分として含有する脳血管障害に伴う精神症候治療剤。
- 化合物がジプラシドン、オランザピンまたはセロクエルである請求項1記載の脳血管障害に伴う精神症候治療剤。
- 成人一人当たり0.2〜50mg/日の化合物を含有する請求項1または2に記載の精神症候治療剤。
- 脳血管障害が脳梗塞または脳出血である請求項1〜3のいずれかに記載の精神症候治療剤。
- 脳血管障害に伴う精神症候が情緒障害、自発性低下、問題行動、幻覚または妄想である請求項1〜3のいずれかに記載の精神症候治療剤。
- 脳血管障害に伴う精神症候が情緒障害または自発性低下である請求項1〜3のいずれかに記載の精神症候治療剤。
- 脳血管障害に伴う精神症候が自発性低下である請求項1〜3のいずれかに記載の精神症候治療剤。
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JP2005315089A JP2006052234A (ja) | 2005-10-28 | 2005-10-28 | 脳血管障害に伴う精神症候の新規治療剤 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070130 |
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A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070626 |