SK86394A3 - 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives and their use - Google Patents
3-arylindole and 3-arylindazole derivatives and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK86394A3 SK86394A3 SK863-94A SK86394A SK86394A3 SK 86394 A3 SK86394 A3 SK 86394A3 SK 86394 A SK86394 A SK 86394A SK 86394 A3 SK86394 A3 SK 86394A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- trifluoromethyl
- atom
- optionally substituted
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález sa týka použitia niektorých 3-arylindolových a 3-arylindazolových derivátov a ich solí na výrobu farmaceutických prostriedkov, určených na liečbu psychóz u ľudí.The invention relates to the use of certain 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives and their salts for the manufacture of pharmaceutical compositions for the treatment of psychoses in humans.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Tlmenie príliš vysokej aktivity dopamínu DA použitím látok, blokujúcich receptory DA je v dnešnej dobe najdôležitejším princípom pri liečbe schizofrénie a zvlášť jej pozitívnych príznakov. Klasické neuroleptiká, ako je haloperidol, cis(Z)-flupentixol alebo chlórpromazín vyvolávajú antipsychotický účinok zrejme blokádou receptora DA. Z farmakologického hľadiska antagonizujú tieto látky stereotypné reakcie, vyvolávané dopaminergnými zlúčeninami, ako metylfenidátom, apomorfínom alebo amfetamínom u myší alebo potkanov a taktiež spôsobujú inhibíciu zvláštneho chovania, ktoré je možné vyvolať perolidom u potkanov s jednostranným poškodením 6-OHDA. Nanešťastie sa pri dlhodobom liečení týmito neuroleptikami veľmi často vyskytujú závažné extrapyramidálne vedľajšie účinky EPS ako dystónia, akatízia a parkinsonizmus, ktoré sú z klinického hľadiska veľmi závažné. Tieto vedľajšie účinky EPS sú veľmi ťažko liečiteľné a chorý preto často odmieta liečenie. Niektoré z týchto neurologických vedľajších účinkov, ktoré zvyčajne zahrňujú pohybové poruchy, nezávisle na vôli, sú v korelácii so schopnosťou uvedených látok vyvolať katalepsiu u potkanov, ako bolo opísané v publikácii Arnt a ďalší, Neuropharmacology, 1981, 20,The inhibition of too high dopamine DA activity by using DA receptor blocking agents is nowadays the most important principle in the treatment of schizophrenia, and in particular its positive symptoms. Classical neuroleptics such as haloperidol, cis (Z) -flupentixol, or chlorpromazine induce an antipsychotic effect, probably by blocking the DA receptor. From a pharmacological point of view, these agents antagonize the stereotypic reactions induced by dopaminergic compounds such as methylphenidate, apomorphine or amphetamine in mice or rats, and also inhibit the particular behavior that can be induced by perolid in rats with unilateral 6-OHDA damage. Unfortunately, long-term treatment with these neuroleptics very often has severe extrapyramidal EPS side effects such as dystonia, akathisia and parkinsonism, which are clinically very serious. These side effects of EPS are very difficult to treat and the patient often refuses treatment. Some of these neurological side effects, which usually involve movement disorders, independently of will, correlate with the ability of the compounds to induce catalepsy in rats, as described in Arnt et al., Neuropharmacology, 1981, 20,
1331 až 1334.1331 to 1334.
Niekoľko málo zlúčenín, ktoré nevyvolávajú EPS a sú taktiež účinné pri liečení schizofrenických porúch sa označujú ako atypické neuroleptiká. Jednou z týchto látok je cLozapín, ktorý je účinnou antipsychotickou látkou u člove2 ka, avšak vzhľadom k riziku vzniku agranulocytózy je nutné pravidelne sledovať krvný obraz a liečenie je preto nákladné a obmedzené. Z farmakologického hľadiská táto látka nevyvoláva u potkanov katalepsiu ani nespôsobuje inhibiciu stereotypie, vyvolanej dopaminergnými zlúčeninami u hlodavcov. Pri pokusoch na zvieratách spôsobuje táto látka inhibiciu centrálnych cholinergných, serotonergných a noradrenergných receptorov .A few compounds that do not induce EPS and are also effective in the treatment of schizophrenic disorders are referred to as atypical neuroleptics. One of these agents is cloozapine, which is an effective antipsychotic agent in humans, but because of the risk of agranulocytosis, blood counts should be regularly monitored and treatment is therefore costly and limited. From a pharmacological point of view, it does not induce catalepsy in rats or inhibit the dopaminergic-induced stereotyping in rodents. In animal experiments, this compound inhibits central cholinergic, serotonergic and noradrenergic receptors.
V posledných rokoch sa začínajú vyskytovať správy, že inhibícia spontánnej aktivity neurónov DA vo ventrálnej tegmentálnej oblasti VTA v mozgu potkanov po opakovanom podávaní účinnej látky môže byť ukazovateľom antipsychotického potenciálu tejto látky, ale inhibícia aktivity v substantia nigra pars compacta SNC je ukazovateľom vývoja EPS. Klasické neuroleptiká sú účinné v oboch uvedených oblastiach v rovnakom rozmedzí dávok, ale atypické neuroleptiká spôsobujú väčšinou inaktiváciu neurónov DA vo VTA. Ukázalo sa, že clozapín je účinný len v oblasti VTA podľa Bunney a Grace, Life Science, 1978, 25, 1715 až 1725, Vhite a Vang, Science, 1983, 221, 1054 až 1057, Chiodo a Bunney, J. Neuroscience, 1985, 5 2539 až 2544, Skarsfeldt, Life Science, 1988, 42, 1937 až 1044.In recent years, there have been reports that inhibition of spontaneous DA neuronal activity in the ventral tegmental area of VTA in rat brain after repeated drug administration may be indicative of the antipsychotic potential of this agent, but inhibition of activity in substantia nigra pars compacta SNC is indicative of EPS development. Classical neuroleptics are effective in both areas at the same dose range, but atypical neuroleptics cause mostly inactivation of DA neurons in VTA. Clozapine has been shown to be effective only in the VTA region according to Bunney and Grace, Life Science, 1978, 25, 1715-1725, Vhite and Vang, Science, 1983, 221, 1054-1057, Chiodo and Bunney, J. Neuroscience, 1985 5, 2539-2544, Skarsfeldt, Life Science, 1988, 42, 1937-1044.
V US patentovom spise č. 4 710 500, ktorý zodpovedá európskemu patentovému spisu č. 200 322 sa opisuje skupina prípadne 5-substituovaných l-aryl-3-piperidinyl-, l-aryl-3(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)- alebo l-aryl-3-piperazinylindolových derivátov so silným 5-HT2-antagonistickým účinkom a okrem toho má veľa týchto látok ešte silný DA D2-antagonistický účinok in vivo. Už skôr bolo neočakávane zistené, že jedna zo zlúčenín, opísaných v uvedenom patentovom spise, sertindol, t.j. 5-chlór-1-(4-fluórfeny1)-3-[1-[2(2-imidazolidinon-l-yl)etyl]-4-piperidyl]-1H-indol, ktorý je 5-HT2-antagonistom v podstate bez DA D2-antagonistického účinku in vivo spôsobuje inhibiciu podráždenia DA-neurónov v oblasti VTA v mozgu, ako je taktiež opísané v európskom patentovom spise č. 392 959 (Lundbeck). Avšak uvedený patentový spis taktiež dokazuje, že ďalšie, veľmi príbuzné látky, ktoré sú 5-HT2-antagonistami a sú opísané v US patentovom spise č. 4 710 500 nemôžu spôsobiť inhibíciu neurónov DA.U.S. Pat. No. 4,710,500, which corresponds to European patent specification no. 200,322 describes a group of optionally 5-substituted 1-aryl-3-piperidinyl-, 1-aryl-3 (1,2,3,6-tetrahydropyridinyl) - or 1-aryl-3-piperazinylindole derivatives having a strong 5-HT 2 and, in addition, many of these compounds have a potent DA D 2 antagonist effect in vivo. It has previously been unexpectedly found that one of the compounds described in said patent is sertindole, i.e. 5-chloro-1- (4-fluorophenyl) -3- [1- [2- (2-imidazolidinon-1-yl) ethyl] -4-piperidyl] -1H-indole, which is a 5-HT 2 -antagonist substantially free of the DA D 2 -antagonist effect in vivo, inhibits DA-neurone irritation in the VTA region in the brain, as also described in European Patent Application Ser. . 392,959 (Lundbeck). However, this patent also demonstrates that other, highly related substances, which are 5-HT 2 -antagonists, are described in U.S. Pat. No. 4,710,500 cannot inhibit DA neurons.
V súčasnej dobe prerokovávanej európskej patentovej prihláške č. 91610058.9, zverejnenej pod č. EP 470 039 (Lundbeck) sa opisuje skupina 3-arylindolových alebo 3-arylindazolových derivátov všeobecného vzorca IEuropean patent application no. No. 91610058.9, published no. EP 470 039 (Lundbeck) describes a group of 3-arylindole or 3-arylindazole derivatives of the general formula I
Ar znamená fenyl, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny atóm halogénu, nižší alkyl, nižšia alkoxyskupina, hydroxyskupina, trifluórmetyl a kyanoskupina alebo znamená Ar 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyl,Ar is phenyl, optionally substituted with at least one of halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl and cyano, or Ar is 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3- pyridyl or 4-pyridyl,
R1 až R4 sa nezávisle volia zo skupiny atóm vodíka, atóm halogénu, nižší alkyl, nižšia alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, nižšia alkyltioskupina, nižšia alkylsulfonylová skupina, nižšia alkylaminoskupina, nižšia dialkylaminoskupina, kyanoskupina, trifluórmetyl a trifluórmetyltioskupina, prerušovaná čiara znamená prípadnú dvojitú väzbu, pričom v prípade, že prerušovaná čiara, vychádzajúca zo symbolu X, znamená dvojitú väzbu, znamená X atóm dusíka alebo skupinu CR^, kde znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trif1uórmetyl alebo nižší alkyl a v prípade, že prerušovaná čiara neznamená dvojitú väzbu, znamenáR 1 to R 4 are independently selected from hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, nitro, lower alkylthio, lower alkylsulfonyl, lower alkylamino, lower dialkylamino, cyano, trifluoromethyl and trifluoromethylthio, propyl; a bond, wherein when the dashed line based on X is a double bond, X is a nitrogen atom or a CR 6 group where it is hydrogen, halogen, trifluoromethyl or lower alkyl, and when the dashed line is not a double bond, means
X skupinu CH2, v prípade, že prerušovaná čiara, vychádzajúca zo symbolu Y, má odlišný význam od dvojitej väzby, znamenáX is a CH 2 group, when the dotted line based on Y is different from the double bond,
Y atóm dusíka alebo skupinu CH a v prípade, že prerušovaná čiara znamená dvojitú väzbu, znamená Y atóm uhlíka, r5 znamená atóm vodíka, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, nižší alkyl alebo nižší alkenyl, alebo dvoma hydroxyskupinami skupín la a lb prípadne substituovaný jednou alebo znamená niektorú zoY is nitrogen or CH and when the dotted line is a double bond, Y is carbon, r5 is hydrogen, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, lower alkyl or lower alkenyl, or two hydroxy groups of groups Ia and Ib optionally substituted with one or one of
kde znamená celé číslo 2 až 6, znamená atóm kyslíka alebo síry, znamená atóm dusíka alebo skupinu CH,where is an integer from 2 to 6, represents an oxygen or sulfur atom, represents a nitrogen atom or a CH group,
Z znamená skupinu -(CH2)m, v ktorej m znamená celé číslo alebo 3 alebo znamená 1,2-fenylénovú skupinu, prípadne substituovanú atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou alebo skupinu -CH=CH-, -COCH2- alebo -CSCH2-,Z is - (CH 2) m in which m is an integer or 3 or is 1,2-phenylene optionally substituted by halogen or trifluoromethyl or -CH = CH-, -COCH 2 - or -CSCH 2 -,
V znamená atóm kyslíka alebo síry, skupinu CH2 alebo NR , v ktorej R znamená atóm vodíka, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma hydroxyskupinami, [Λ znamená atóm kyslíka alebo síry, skupinu CH2 alebo Q OV represents an oxygen or sulfur atom, a CH2 or NR group in which R represents a hydrogen atom, a lower alkyl, a lower alkenyl, a cycloalkyl or a cycloalkylalkyl, optionally substituted by one or two hydroxy groups;
NR , v ktorej R° znamená atóm vodíka, nižší alkyl, nižší alkenyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma hydroxyskupinami a znamená skupinu NR^R^-O, OR3 , SR32 alebo CR^^R^^R3^, kde r9 až R13 majú nezávisle význam, uvedený pre R®, za predpokladu, že R3 má význam, odlišný od metylovej skupiny v prípade, že R1 až R4 znamenajú atómy vodíka, X a Y znamenajú skupinu CH a Ar znamená fenyl.NR, wherein R ° is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, optionally substituted with one or two hydroxy groups, and is NR 1 R 1 -O, OR 3 , SR 32 or CR 3 R 3 R 3 R 3 R 3 where R @ 9 to R @ 13 independently have the meaning given for R @, provided that R @ 3 has a meaning different from the methyl group when R @ 1 to R @ 4 are hydrogen, X and Y are CH and Ar; means phenyl.
V európskom patentovom spise č. 470 039 sú zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané ako látky so silným 5-HT2~antagonistickým účinkom, s dlhým trvaním tohto účinku pri farmakologických skúškach, boli teda opísané ako látky, vhodné na liečenie úzkostných stavov, depresií, porúch spánku, migrény, negatívnych príznakov schizofrénie a Parkinsonovej choroby. Okrem toho bolo preukázané, že uvedené látky nemajú v podstate žiadnu afinitu k DA D2-receptorom in vitro a sú v podstate zbavené akútneho antagonistického účinku na dopamin in vivo. Na dôkaz boli použité nasledujúce skúšky:In European patent specification no. No. 470,039, compounds of formula I are described as having 5-HT2-antagonistic activity with a long duration of action in pharmacological trials and have therefore been described as useful for the treatment of anxiety, depression, sleep disorders, migraine, negative symptoms of schizophrenia and Parkinson's disease. In addition, it has been shown that said compounds have substantially no affinity for DA D 2 -receptors in vitro and are substantially devoid of acute dopamine antagonistic effect in vivo. The following tests were used to demonstrate:
aand
a) Inhibícia väzby H-ketanserínu na 5-HT2~receptory v mozgovej kôre potkanov in vitro, ide o test na afinitu látok k týmto receptorom in vitro.a) Inhibition of H-ketanserin binding to 5-HT 2 -receptors in rat cerebral cortex is an assay for the affinity of substances for these receptors in vitro.
b) Test na antagonizmus proti Quipazínu, pri ktorom sa sleduje schopnosť látok spôsobiť inhibíciu zášklbu hlavy, vyvolaných Quipazínom u potkanov, ide o skúšku na 5-HT2-antagonistický účinok in vivo.b) The Quipazine Antagonism Test, which monitors the ability of the compounds to inhibit Quipazine-induced head twitch in rats, is an in vivo 5-HT 2 -antagonistic effect assay.
aand
c) Inhibícia väzby H-spiperónu na DA D2-receptory v corpus striatum potkana in vitro, ide o skúšku na afinitu látok k DA D2-receptorom in vitro.c) Inhibition of H-spiperone binding to DA D2 receptors in rat corpus striatum in vitro which is a test for affinity of drugs for DA D2 receptors, in vitro.
d) Test na antagonizmus chovania, ktoré je vyvolané pergolidom u potkanov, ktoré majú jednostranné poškodenie 6-OHDA, ide o chôdzu do kruhu a skúška je veľmi citlivá na sledovanie akútneho centrálneho antagonistického účinku DA in vivo.d) The Pergolide-Induced Behavioral Antagonist Assay in rats having unilateral 6-OHDA damage is a ring walk and the assay is very sensitive to the in vivo acute central antagonist effect of DA.
Vzhľadom na to, že je známe, že afinita antipsychotických látok pre 5-HT2-receptory nie je v súlade s účinkom týchto látok na pozitívne príznaky schizofrénie podľa publikácie Peroutka S.J. a Snyder S. H., Relationship of neuro leptic drug effects at brain dopamine, serotonin, alpha-adrenergic, and histamíne receptors to clinical potency, Am. J. Psychiatry, 1980, 137, 1518 až 1522 boli uvedené látky považované za zlúčeniny bez antipsychotických účinkov.Since it is known that the affinity of antipsychotic agents for 5-HT 2 -receptors is not consistent with the effect of these agents on the positive symptoms of schizophrenia according to Peroutka S.J. and Snyder S. H., Relationship of neuro-leptic drug effects at brain dopamine, serotonin, alpha-adrenergic, and histamine receptors to clinical potency, Am. J. Psychiatry, 1980, 137, 1518-1522, said compounds were considered to have no antipsychotic effects.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Teraz bolo neočakávane zistené, že 3-arylindolové alebo 3-arylindazolové deriváty vyššie uvedeného všeobecného vzorca I spôsobujú inhibíciu aktivácie DA-neurónov v oblasti VTA u potkanov.It has now been unexpectedly found that the 3-arylindole or 3-arylindazole derivatives of the above formula I inhibit the activation of DA-neurons in the VTA region in rats.
Podstatu vynálezu tvorí použitie 3-arylindolových a 3-arylindazolových derivátov všeobecného vzorca I alebo ich adičných solí s kyselinami, prijateľných z farmaceutického hľadiska na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie psychóz u ľudí.The present invention relates to the use of the 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives of the formula I or their acid addition salts, which are pharmaceutically acceptable, for the production of pharmaceutical compositions for the treatment of psychoses in humans.
Vynález zahrňuje tiež použitie stereoizomérov a prekurzorov 3-arylindolových alebo 3-arylindazolových derivátov všeobecného vzorca I.The invention also encompasses the use of stereoisomers and prodrugs of the 3-arylindole or 3-arylindazole derivatives of Formula I.
V priebehu opisu znamenajú vo všeobecnom vzorci I pojmy nižší alkyl, nižší alkoxy, nižšia alkyltioskupina a nižšia alkylsulfonylová skupina, skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka. Príkladom týchto skupín môžu byť metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, l-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-l-propyl, metoxyskupina, etoxyskupina, 1-propoxyskupina, 2-propoxyskupina, metyltioskupina, etyltioskupina, 1-propyltioskupina, 2-propyltioskupina, metylsulfonyl, etylsulfonyl a podobne.In the present description, in formula I the terms lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio and lower alkylsulfonyl are straight or branched chain groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples of these groups are methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2 -propoxy, methylthio, ethylthio, 1-propylthio, 2-propylthio, methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like.
Nižší alkenyl znamená alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, napríklad etenyl, 1-propenyl, 2-butenyl a podobne .Lower alkenyl means an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-butenyl and the like.
Cykloalkyl je skupina s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkyl je cykloalkyl, substituovaný nižším alkylom, atómom halogénu je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.Cycloalkyl is a group of 3 to 8 carbon atoms, cycloalkylalkyl is cycloalkyl, substituted with lower alkyl, halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Skupiny -COCH2- a -CSCH2- vo význame Z môžu byť zaradené do kruhu štruktúry la v oboch smeroch.The groups -COCH 2 - and -CSCH 2 - in the meaning of Z can be assigned to the ring structure Ia in both directions.
Psychózy, ktoré môžu byť liečené, sú psychózy, súvisiace so schizofréniou a ďalšie psychózy a príbuzné poruchy (ako mánie a podobne).The psychoses that can be treated are psychoses related to schizophrenia and other psychoses and related disorders (such as mania and the like).
Účinná denná dávka zlúčenín podľa vynálezu alebo ich solí, prijateľných z farmaceutického hľadiska je 0,01 až 10,0 mg/kg. Denná dávka sa podáva v jednej alebo vo väčšom počte čiastkových dávok a v závislosti na tom sa môže jednotlivá dávka zlúčeniny alebo jej soli pohybovať v rozmedzí 0,10 až 200 mg.The effective daily dosage of the compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts is 0.01 to 10.0 mg / kg. The daily dose is administered in one or more sub-doses, and depending on this, the individual dose of the compound or salt thereof may range from 0.10 to 200 mg.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť podávané perorálne alebo parenterálne, napríklad vo forme tabliet, kapslí, práškov, sirupov alebo injekčných roztokov.The pharmaceutical compositions of the invention may be administered orally or parenterally, for example in the form of tablets, capsules, powders, syrups or injectable solutions.
Výhodnými zlúčeninami sú nasledujúce látky:Preferred compounds are:
3-(4-fluórfény1)-5-metyl-l-[1-[2-[3-(2-propyl)imidazolidin-3- (4-fluórfény1) -5-methyl- [1- [2- [3- (2-propyl) imidazolidin
2- on-l-yl]etyl]-4-piperidyl]-ΙΗ-indol, zlúčenina 12-on-1-yl] ethyl] -4-piperidyl] -4-indole, compound 1
3- (4-fluórfény1)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-l-yl)etyl]-4piperidyl]-5-metyl-1H-indol, zlúčenina 23- (4-Fluorophenyl) -1- [1- [2- (imidazolidin-2-on-1-yl) ethyl] -4-piperidyl] -5-methyl-1H-indole, Compound 2
3-(4-fluórfenyl)-1-[1-[2-(imidazolidin-2-on-1-yl)etyl]1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-trifIuórmetyl-1H-indol, zlúčenina 3 a l-[l-[2-(l, 3-dimetyl. -1-ureido) etyl ] - 4-piperidyl] -5-fluór3-(4-fluórfenyl)-1H-indol, zlúčenina 4, teplota topenia vo forme hydrochloridu je 255 až 257 'C.3- (4-fluorophenyl) -1- [1- [2- (imidazolidin-2-on-1-yl) ethyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl] -5-trifluoromethyl-1 H indole, compound 3 and 1- [1- [2- (1,3-dimethyl-1-ureido) ethyl] -4-piperidyl] -5-fluoro-3- (4-fluorophenyl) -1H-indole, compound 4, melting point as the hydrochloride is 255-257 ° C.
Ďalšie príklady zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré je možné podľa vynálezu použiť je možné nájsť v EP 470 039.Further examples of compounds of formula I which can be used according to the invention can be found in EP 470 039.
Ako bolo preukázané pri skúške na inhibíciu rotácie, vyvolaných u potkanov s jednostranným poškodením 6-OHDA po podaní pergolidu podľa EP 470 039, nemajú zlúčeniny podľa vynálezu akútnu antidopaminergnú účinnosť in vivo a ako je možné preukázať testom na väzbu 3H-spiperónu, nemajú v podstate žiadnu afinitu k dopamínovým receptorom in vivo. Z týchto dôvodov boli považované až dosiaľ za látky bez antipsychotického účinku.As demonstrated in the rotation inhibition test induced in rats with unilateral 6-OHDA injury following pergolide administration according to EP 470 039, the compounds of the invention do not have acute antidopaminergic activity in vivo and, as evidenced by the 3H-spiperone binding assay, no affinity for dopamine receptors in vivo. For these reasons, they have hitherto been considered as having no antipsychotic effect.
Teraz však bolo neočakávane preukázané, že tieto látky môžu spôsobiť inhibíciu spontánne aktívnych DA-neurónov v oblasti VTA mozgu po opakovanom podávaní, ako je možné merať elektrofyziologicky a majú preto antipsychotické účinky.However, it has now been unexpectedly shown that these agents can inhibit the spontaneously active DA-neurons in the VTA region of the brain after repeated administration, as can be measured electrophysiologically and therefore have antipsychotic effects.
Bolo preukázané, že uvedené látky môžu spôsobiť selektívnu a parciálnu inhibíciu DA-neurónov v uvedenej oblasti bez inhibície DA-neurónov v oblasti SNC. Vzhľadom na to, že inhibičný účinok v oblasti SNC preukazuje neurologické vedľajšie účinky sú uvedené látky v podstate zbavené vedľajších účinkov uvedeného typu a mohli by teda byť veľmi sľubnými látkami na liečenie psychóz iného pôvodu.It has been shown that said compounds can cause selective and partial inhibition of DA-neurons in said region without inhibiting DA-neurons in the SNC region. Since the inhibitory effect in the SNC region demonstrates neurological side effects, these substances are substantially devoid of side effects of this type and could therefore be very promising substances for the treatment of psychoses of other origin.
Ako už bolo vyššie uvedené a ako bolo preukázané v EP 470 039, majú zlúčeniny podľa vynálezu silný centrálny 5-HT2 antagonistický účinok. Vzhľadom na to, že tento účinok preukazuje okrem iného účinok na schizofréniu a na kvalitu spánku, majú zlúčeniny podľa vynálezu tú ďalšiu výhodu, že zmierňujú negatívne príznaky schizofrénie a zlepšujú kvalitu spánku u schizofrenický chorých. V priebehu liečenia psychóz sú tieto účinky veľmi cenné.As mentioned above and as shown in EP 470 039, the compounds of the invention have a potent central 5-HT 2 antagonistic effect. Since this effect demonstrates, inter alia, an effect on schizophrenia and sleep quality, the compounds of the invention have the additional advantage of alleviating the negative symptoms of schizophrenia and improving sleep quality in schizophrenic patients. These effects are very valuable during the treatment of psychoses.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripraviť spôsobom, uvedeným v EP 470 039.Compounds of formula (I) may be prepared as disclosed in EP 470 039.
Farmaceutický prijateľné adičné soli uvedených látok s kyselinami je možné vytvoriť reakciou s netoxickými organickými alebo organickými kyselinami v rozpúšťadlách, miešateľných s vodou, ako sú acetón alebo etanol s následnou izoláciou soli zahustením roztoku a ochladením alebo reakciou s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle, nemiešateľnom s vodu, napríklad etyléteru alebo chloroformu, z týchto rozpúšťadiel sa soľ priamo vyzráža.Pharmaceutically acceptable acid addition salts of said compounds may be formed by reaction with non-toxic organic or organic acids in water miscible solvents such as acetone or ethanol followed by isolation of the salt by concentration of the solution and cooling or reaction with an excess of acid in a water-immiscible solvent. ethyl ether or chloroform, the salt precipitates directly from these solvents.
Príkladom vhodných organických solí sú soli s kyselinou maleínovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, embonovou, jantárovou, šťavelovou, bis-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, etánsulfónovou, octovou, propiónovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou, použiteľné sú tiež 8-halogénteofylíny, napríklad 8-brómteofylín. Príkladom anorganických solí môžu byť soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfónovou, fosforečnou a dusičnou. Tieto soli je možné pripraviť tiež klasickými postupmi, napríklad podvojným rozkladom príslušných solí, ako je v danej oblasti techniky všeobecne známe.Examples of suitable organic salts are those with maleic, fumaric, benzoic, ascorbic, embonic, succinic, oxalic, bis-methylenesalicylic, methanesulfonic, ethanesulfonic, acetic, propionic, tartar, salicylic, citric, gluconic, lactic, malic, malic, citraconic, aspartic, stearic, palmitic, itaconic, glycolic, p-aminobenzoic, glutamic, benzenesulfonic and theophylline acetic acids, 8-halo-thiophylenes, for example 8-bromo-thiophyline, are also useful. Examples of inorganic salts are those with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfonic, phosphoric and nitric acids. These salts can also be prepared by conventional methods, for example by double decomposition of the corresponding salts, as is generally known in the art.
Farmakologické skúškyPharmacological tests
Zlúčeniny, použité podľa vynálezu boli podrobené bežným farmakologickým skúškam.The compounds used according to the invention were subjected to conventional pharmacological tests.
Inhibícia podráždenia DA-neurónov v oblastiach VTA a SNCInhibition of DA-neuron irritation in the VTA and SNC regions
Tento model je používaný na sledovanie účinku spontánne aktívnych DA-neurónov v oblastiach VTA a SNC po opakovanom perorálnom podávaní. Inhibícia počtu aktívnych DA-neurónov v oblasti VTA preukazuje antipsychotický účinok zlúčeniny, zatiaľ čo inhibícia aktívnych DA-neurónov v oblasti SNC znamená pravdepodobnosť vzniku neurologických vedľajších účin10 kov.This model is used to monitor the effect of spontaneously active DA-neurons in the VTA and SNC regions after repeated oral administration. Inhibition of the number of active DA-neurons in the VTA region demonstrates the antipsychotic effect of the compound, whereas inhibition of active DA-neurons in the SNC region indicates the likelihood of neurological side effects of the metals.
Pre ďalšiu informáciu možno odkázať na publikáciu Skarsfeldt T., Eur. J. Pharmacol., 1988, 145, 239 až 243.For further information, reference may be made to Skarsfeldt T., Eur. J. Pharmacol., 1988, 145, 239-243.
Na pokus boli použité potkany s hmotnosťou 250 g na začiatku pokusu. Skúmaná látka bola podávaná perorálne 21 dní, potom boli potkany anestetizované a upevnené do stereotak- • tického prístroja. Bolo použitých niekoľko skupín potkanov, podávané boli rôzne dávky skúmaných látok. V lebke bol vy- “ vŕtaný otvor 3x3 mm. Sledovanie aktivity DA-neurónov bolo vykonávané sklenenou elektródou. Elektróda bola zavedená na osem miest v oblasti VTA a SNC. Boli získané počty aktívnych neurónov, ktoré približne zodpovedajú Poissonovmu rozloženiu. Získané údaje sú uvádzané v percentách aktívnych DA-neurónov v porovnaní s aktívnymi neurónmi neliečených zvierat. Získané výsledky sú znázornené na obr. 1 až 4.Rats weighing 250 g were used at the start of the experiment. The test substance was administered orally for 21 days, after which the rats were anesthetized and fixed in a stereotaxic apparatus. Several groups of rats were used, and various doses of test substances were administered. A 3x3 mm hole was drilled in the skull. Monitoring of DA-neuron activity was performed with a glass electrode. The electrode was introduced at eight sites in the VTA and SNC regions. Numbers of active neurons that approximate the Poisson distribution were obtained. The data obtained are reported as a percentage of active DA-neurons compared to active neurons of untreated animals. The results obtained are shown in FIG. 1 to 4.
Do testu boli na porovnanie zaradené tiež známe látky ako clozapín a haloperidol. Výsledky pre tieto látky sú uvedené na obr. 5 a 6.Known substances such as clozapine and haloperidol were also included for comparison. The results for these substances are shown in FIG. 5 and 6.
Výsledky •The results •
Ako už bolo opísané v EP 470 039, sú arylindolové alebo * 3-arylindazolové deriváty, použité podľa vynálezu schopné sa viazať na 5-HT2-receptory s afinitou v oblasti nanomolu a (test na väzbu H-ketanserínu) zatiaľ čo veľmi nízka afinita bola preukázaná pre DA D2~receptory (test na väzbu 3H-spiperónu). Bolo dokázané, že zlúčeniny sú silne 5-HT2-antagonistické in vivo pri dobrej biologickej dostupnosti pri perorálnom podaní a pri dlhodobom účinku, ako bolo preukázané testom na inhibíciu quipazínu. Okrem toho bolo dokázané, že uvedené látky nemajú in vivo v podstate žiadny centrálny antidopaminergný účinok pri meraní inhibície rotácie u potkanov s jednostranným poškodením 6-OHDA po podaní pergolidu, ide o nesmierne citLivú skúšku na DA D7-antagonistický úči nok in vivo podľa publikácie Arnt J. a J. Hyttel, J. Neural, Transm., 1986, 67, 225 až 240.As described in EP 470 039, the arylindole or β-arylindazole derivatives used according to the invention are capable of binding to 5-HT 2 -receptors with an affinity in the nanomol α region (H-ketanserin binding assay) while a very low affinity has been demonstrated for DA D2-receptors ( 3 H-spiperone binding assay). The compounds have been shown to be potent 5-HT 2 -antagonists in vivo with good oral bioavailability and long-term efficacy as demonstrated by the quipazine inhibition assay. In addition, it has been shown that the compounds have essentially no central anti-dopaminergic effect in vivo in measuring inhibition of rotation in rats with unilateral 6-OHDA injury following pergolide administration, an extremely sensitive DA D 7 -agonist in vivo test according to the publication Arnt J. and J. Hyttel, J. Neural, Transm., 1986, 67, 225-240.
Skúška na inhibiciu aktivity DA-neurónov v oblastiach VTA a SNC preukázala inhibiciu v oblasti VTA. Ako je zrejmé z obr. 1 až 4, spôsobili uvedené látky inhibiciu v oblasti VTA, nemali však v podstate žiadny účinok na oblasť SNC. Z obr. 5 a 6 je zrejmé, že haloperidol spôsobuje inhibiciu v oboch oblastiach, zatiaľ čo clozapin rovnako ako látky použité podľa vynálezu spôsobuje čiastočnú selektívnu inhibíciu v oblasti VTA, aj keď je účinný len vo vysokých dávkach .An assay for inhibiting DA-neuron activity in the VTA and SNC regions showed inhibition in the VTA region. As shown in FIG. 1 to 4, the compounds caused inhibition in the VTA region, but had essentially no effect on the SNC region. FIG. 5 and 6, it is evident that haloperidol causes inhibition in both regions, while clozapine, as well as the compounds used in the invention, causes partial selective inhibition in the VTA region, although it is only effective at high doses.
Vynález bude vysvetlený nasledujúcimi príkladmi v súvislosti s priloženými výkresmi.The invention will be explained by the following examples in connection with the accompanying drawings.
Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Na obr. 1 až 4 je znázornený inhibičný účinok zlúčenín č. 1 až 4 na podráždenie neurónov v oblasti VTA a SNC mozgu. Zlúčenina 1 bola použitá vo forme oxalátu a zlúčenina 4 vo forme hydrochloridu. Na obr. 5 je znázornený inhibičný účinok referenčnej zlúčeniny clozapínu na podráždenie neurónu v oblastiach VTA a SNC mozgu. Na obr. 6 je znázornený inhibičný účinok porovnávacej zlúčeniny haloperidolu na podráždenie neurónov v oblasti VTA a SNC mozgu.In FIG. 1 to 4 show the inhibitory effect of compounds no. 1-4 for neuronal irritation in the VTA and SNC regions of the brain. Compound 1 was used as oxalate and 4 as hydrochloride. In FIG. 5 shows the inhibitory effect of the reference compound clozapine on neuronal irritation in the VTA and SNC regions of the brain. In FIG. 6 shows the inhibitory effect of the comparator haloperidol on neuronal irritation in the VTA and SNC regions of the brain.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
Tablety s obsahom 0,5 mg zlúčeniny 1, prepočet na voľnú bázu zložka množstvo v mg zlúčenina 1Tablets containing 0.5 mg of Compound 1, converted to the free base component amount in mg of Compound 1
Lak tóza zemiakový škrobLacquer potato starch
0,5 sacharóza58 sorbitol3 mastenec5 želatína2 polyvinylpyrolidón1 stearan horečnatý0,50,5 sucrose58 sorbitol3 talc5 gelatin2 polyvinylpyrrolidone1 magnesium stearate0,5
Príklad 2Example 2
Tablety s obsahom 5,0 mg zlúčeniny 4, prepočet na voľnú bázu zložka množstvo v mgTablets containing 5.0 mg of Compound 4, converted to the free base component amount in mg
Príklad 3Example 3
Sirupsyrup
Sirup obsahuje v 1 ml výsledného produktu nasledujúce zložky:The syrup contains the following ingredients in 1 ml of the final product:
Príklad 4Example 4
Roztok pre injekčné podanie zlúčenina 2 kyselina octová sterilná voda doSolution for injection Compound 2 Acetic acid sterile water into
20,0 mg20.0 mg
17,9 mg17.9 mg
1,0 ml1.0 ml
Príklad 5Example 5
Roztok pre injekčné podanie v zlúčenina 1 sorbitol kyselina octováSolution for injection in compound 1 sorbitol acetic acid
50,0 mg50.0 mg
42,9 mg42.9 mg
0,63 mg sterilná voda do0.63 mg sterile water to
1,0 ml1.0 ml
Na výrobu farmaceutických prostriedkov je možné použiť aj iné pomocné látky za predpokladu, že sú kompatibilné s použitou účinnou zložkou a je možné pripraviť aj ďalšie farmaceutické prostriedky a iné liekové formy, podobné tým, aké sú v súčasnej dobe používané pre iné neuroleptiká, napríklad pre clopentixol, flupentixol alebo flufenazín.Other excipients may be used in the manufacture of the pharmaceutical compositions, provided that they are compatible with the active ingredient used and other pharmaceutical compositions and other dosage forms similar to those currently used for other neuroleptics, such as clopentixol, may be prepared. , flupentixol or flufenazine.
Do rozsahu vynálezu patria aj kombinácie uvedených lá tok a ich netoxických adičných solí s kyselinami s ďalšími účinnými zložkami, najmä s inými neuroleptikami, tymolepti« kami, trankvilátormi, analgetickými látkami a podobne.It is also within the scope of the invention to combine the said compounds and their non-toxic acid addition salts with other active ingredients, in particular other neuroleptics, thymoleptics, tranquilizers, analgesics and the like.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK9284A DK8492D0 (en) | 1992-01-23 | 1992-01-23 | TREATMENT OF PSYCHOSIS |
PCT/DK1993/000021 WO1993014758A1 (en) | 1992-01-23 | 1993-01-22 | Use of 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives for the treatment of psychoses |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK86394A3 true SK86394A3 (en) | 1995-04-12 |
Family
ID=8089556
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK863-94A SK86394A3 (en) | 1992-01-23 | 1993-01-22 | 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives and their use |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0621781A1 (en) |
JP (1) | JPH07503240A (en) |
AU (1) | AU670063B2 (en) |
CA (1) | CA2128699A1 (en) |
CZ (1) | CZ176494A3 (en) |
DK (1) | DK8492D0 (en) |
NO (1) | NO942686D0 (en) |
RU (1) | RU94035658A (en) |
SK (1) | SK86394A3 (en) |
WO (1) | WO1993014758A1 (en) |
ZA (1) | ZA93491B (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK206591D0 (en) * | 1991-12-23 | 1991-12-23 | Lundbeck & Co As H | TREATMENT OF PSYCHOSIS |
ES2226129T3 (en) * | 1997-05-30 | 2005-03-16 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | DERIVATIVES OF 2-0X0IMIDAZOL. |
US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
GB8908085D0 (en) * | 1989-04-11 | 1989-05-24 | Lundbeck & Co As H | New therapeutic use |
DK181190D0 (en) * | 1990-07-30 | 1990-07-30 | Lundbeck & Co As H | 3-ARYL-INDOL OR 3-ARYL-INDAZOL DERIVATIVES |
-
1992
- 1992-01-23 DK DK9284A patent/DK8492D0/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-01-22 JP JP5512865A patent/JPH07503240A/en active Pending
- 1993-01-22 SK SK863-94A patent/SK86394A3/en unknown
- 1993-01-22 EP EP93903188A patent/EP0621781A1/en not_active Withdrawn
- 1993-01-22 CA CA002128699A patent/CA2128699A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-22 AU AU34494/93A patent/AU670063B2/en not_active Ceased
- 1993-01-22 WO PCT/DK1993/000021 patent/WO1993014758A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-01-22 ZA ZA93491A patent/ZA93491B/en unknown
- 1993-01-22 CZ CZ941764A patent/CZ176494A3/en unknown
-
1994
- 1994-07-18 NO NO942686A patent/NO942686D0/en unknown
- 1994-07-22 RU RU94035658/14A patent/RU94035658A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3449493A (en) | 1993-09-01 |
CA2128699A1 (en) | 1993-08-05 |
NO942686L (en) | 1994-07-18 |
ZA93491B (en) | 1993-08-23 |
JPH07503240A (en) | 1995-04-06 |
WO1993014758A1 (en) | 1993-08-05 |
RU94035658A (en) | 1996-06-20 |
NO942686D0 (en) | 1994-07-18 |
DK8492D0 (en) | 1992-01-23 |
CZ176494A3 (en) | 1995-04-12 |
AU670063B2 (en) | 1996-07-04 |
EP0621781A1 (en) | 1994-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2014208C (en) | Selective blocking of spontaneously-active dopamine neurones in ventral tegmental area | |
US5238945A (en) | Method of treating psychoses | |
KR100533237B1 (en) | Optically pure (+)norcisapride useful for treating central nervous system disorder | |
EP1988076A1 (en) | Amide derivative or salt thereof | |
US20100099714A1 (en) | AMPA and NMDA Receptor Antagonists for Neurodegenerative Diseases | |
CA2167004C (en) | Agent for treating mental disorders associated with cerebrovascular disorders | |
KR20020001850A (en) | Use of Saredutant and the Pharmaceutically Acceptable Salts Thereof to Produce Medicaments Used to Treat or Prevent Mood Disorders, Adjustment Disorders or Mixed Anxiety-Depression Disorders | |
KR102016120B1 (en) | Triple combination of pure 5-HT6 receptor antagonist, acetylcholinesterase inhibitor and NMDA receptor antagonist | |
SK1202001A3 (en) | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUXì (54) DISEASE | |
SK86394A3 (en) | 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives and their use | |
JP2002322092A (en) | Prophylactic use of n-methyl-d-aspartic acid(nmda) antagonist | |
NZ241800A (en) | Use of 1-aryl-3-(4-piperidyl)indole derivatives to treat cognitive disorders | |
AU668537B2 (en) | Use of arylindole derivatives for the treatment of psychoses | |
US20030036548A1 (en) | Method for treating anhedonia using dopamine agonists | |
NZ523189A (en) | Benzodiazepine (BZP) receptor inverse agonists for the prevention and treatment of alzheimer's disease and schizophrenia | |
RO115725B1 (en) | Esters of nicotinic acid, processes for preparing them, composition containing the same and method of treatment | |
JP2000007568A (en) | Neurotrophic factor-like medicine | |
JPH11512705A (en) | How to treat tic disorder | |
JP2003113085A (en) | Neurotrophic factor like agent |