JPH07509440A

JPH07509440A - 変性サポニンによる薬物送達促進方法

Info

Publication number: JPH07509440A
Application number: JP5505601A
Authority: JP
Inventors: ケンシル、シャーロット・エイ; ソルティシク、シーン; マーシャニ、ダンテ・ジェイ
Original assignee: ケンブリッジ・バイオテック・コーポレイション
Priority date: 1992-07-02
Filing date: 1993-07-01
Publication date: 1995-10-19
Anticipated expiration: 2020-08-17
Also published as: MX9303977A; CA2139437A1; JP3684370B2; EP0658111B1; AU687005B2; DE69326772D1; EP0658111A1; EP0658111A4; BR9306594A; HUT73814A; AU4664993A; US5443829A; FI946173A; HU9500001D0; DE69326772T2; US5273965A; FI946173A0; WO1994001118A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】変性サポニンによる薬物送達促進方法技術頑本発明は薬化学分野である。特に本発明は、動物の粘膜を通る薬物送達を促進するための変性サポニンの使用に関する。本発明の変性サポニンは、天然サポニンに較べてかなり低減された粘膜に対する刺激性を示す。

発明の背景ある種の小さいペプチドを鼻の粘膜を通って、嗅ぐことにより、または水溶液から直接吸収することができることは公知である。（ゴートン（ＧｏｒｄｏｎＳＧ、Ｓ。

）ら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、Ｓｃｉ、［１３＾　８２ニア４１９−７４２３　（１９８５年）］。しかしながら吸収効率はかなり低（変動的であり、インシュリン等の治療上重要な分子量のより大きいペプチドはほとんど吸収されない。［ヒライ（Ｈｉｒａｉ）ら、ダイアベットス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）　、２７：２９６−２９９、（１９７８年）］。

数多くの研究者たちが、界面活性剤によりポリペプチドの送達を促進することを試みてきた。例えばゴートンら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳ＾　８２ニア４１９−７４２３　（１９８５年）には、疎水性胆汁酸塩によりインシュリンの鼻からの吸収が促進されることを報告している。

ロンゲネノカー（Ｌｏｎｇｅｎｅｃｋｅｒ、　Ｊ、　Ｐ、　）ら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、７６：３５１−３５５　（１９８７年）には、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウムが薬物、特にインシュリンの鼻からの透過の有効な促進剤であることを開示している。

モリモト（１０ｒｉｍｏｔｏ、Ｋ）ら、Ｊ、Ｐｈａｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃａｌ、３７：１３４−１３６　（１９８４年）には、インシュリンとカルシトニンの鼻からの吸収がポリアクリル酸ゲルによって促進され得ることを開示している。

またインシュリンー胆汁酸塩エアロゾルの成分としてのインシュリン投与が公開されているモーゼス（Ｍｏｓｅｓ、＾、ｃ、）、ダイアベット（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）　、３２：１０４０−１０４７　（１９８３年）、および鼻、直腸、口腔、舌下および筋肉内インシュリン効力と胆汁酸吸収促進剤とを比較したアウングスト（＾ｕｎｇｓｔ１Ｂ、　Ｊ、）ら、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　２４４：２３−２７　（１９８８年）参照。

ミタニ（Ｍｉｔａｎｉ、　Ｙ）ら、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　Ｄｅｌ、、１：６５−Ｔｏ　（１９８６年）には界面活性剤（非イオン、陰イオンおよび両性）による、およびよらないβ−インターフェロンの鼻腔的投与が開示されている。界面活性剤を使用しない場合、β−インターフェロンはウサギに吸収されなかった。鼻投与後のインターフェロンの吸収を促進するのにグリココール酸ナトリウムが最もを効であった。しかしながらグリココール酸ナトリウムによるβ−インターフェロンの吸収は、静脈内投与による全吸収の２．２％であった。

鼻組織によるポリペプチドの摂取を促進するために使用された他の界面活性剤にはサポニンが含まれる。サポニンは植物種（４００以上）に広く分布し一連の生理活性を示すが、そのあるものは有用でありあるものは有害である。水中で撹拌した場合石鹸状の泡を生じ、そのグループにこの名が与えられるのはこの性質による。一般的にサポニンに帰せられる他の性質には例えば、溶血活性、コレステロール結合性および苦みがある。サポニンの化学および生物学的意義のレビ５− としてはプライス（Ｐｒｉｃｅ、　Ｋ、　Ｒ，）ら、ＣＲＣＣｒ１ｔ、Ｒｅｖ、Ｆｏｏｄ　Ｓｃｉ、Ｎｕｔｒ、２６・２７　（１９８７年）参照のこと。

サポニン溶液が鼻の膜を通るポリペプチドの送達を促進するのに使用されている。例えばピリオン（ＰｉｌｌｉｏｎＳＤ）ら、Ｉｎｖｅｓｔ、０ｐｔｈａ１．　Ｖｉｓ、Ｓｅｔ、３２：３０２１−２７　（１９９１年）には、Ｇｙｐｓｏｐｈｉｌｌａ由来の未精製サポニンを１％溶液として含む目薬中のインシュリンの投与は、ラットにおけるＤ−グルコース血中レベルの迅速かつ再現性のある減少をもたらすことが報告されている。サポニンを含まないインシュリン目薬には効果がなかった。日本抄ａＪＰ第６２１２６１３５号（１９８７年）には、ステロイドまたはテルペン構造を有するサポニンを使用する成長ホルモン放出因子の鼻腔投与が開示されている。またサポニン［シグマ・ケミカル社（ＳｉｇＩＩｌａ　ＣｈｅｌＩｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）製］を含有する目薬の成分としての投与によるインシュリンの全身送達が開示されるチュー（Ｃｈｉｏｕ、　Ｇ、　Ｃ，Ｙ、　）ら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、７８：８１５−８　（１９８９年）；およびチューら、Ｊ、０ｃｕ１．　Ｐｈａｒｍ、５＋８１−９１　（１９８９年）参照のこと。またチューら、ダイアベット・ケア（Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ）　１１ニア５０−５１　（１９８８年）（サポニンのきげんは開示されていない）参照のこと。またサポニン［サポニンを和光純薬工業（ｆａｋｏ　Ｐｕｒｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄ、、Ｌｔｄ、　０ｓａｋａ）から入手したという以外は起源が開示されていない］を含む溶液によるラットにおけるインシュリンの鼻腔投与が開示されるヒライ（Ｈｉｒａｉ、　Ｓ、）ら、Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｈａｒａ＋、、９：１７３−８４　（１９８１年）およびヒライら、Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｈａｒａ＋、、９＋１６５−７２　（１９８９年）参照のこと。

界面活性剤は粘膜を通る薬物の摂取を促進するのにおおいに有望であるが、主な欠点はそれらが刺激性であることである。従って界面活性剤を含む薬剤組成物の長期使用は不可能と思われる。しかしながら急性治療では、粘膜がそれ自身を容易に修復するので局所効果はより重要でない。鼻腔膜透過性を増進するために促進剤を使用する場合、長期毒性効果はより重要である。ポリオキシエチレン−９ −ラウリルエステル等のある種の界面活性剤による粘膜の慢性侵食は、炎症、過形成（ハイパーブランア、取ｐｅｒｐｌａｓｉａ）　、化生（メタブラシア、ｍａｔａｐｌａｓｉａ）および正常な鼻の機能の劣化を伴うことがある。リ−（Ｌｅｅ、　Ｗ、　Ａ、　）およびロンゲネッカー、ＢｉｏＰｈａｒｍ、、３０−３７　（１９８８年）参照。

文献報告は生体塩が粘膜構造を破壊する［マーチン（ＭａｒｔｉｎＳＧ、　Ｐ、　）およびマリオソト（ＭａｒｒｉｏｔＳＣ，）　、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、３１ニア５４　（１９８１年）］、膜からのリン脂質およびタンパク質放出を加速する［ホワイトモア（Ｗｈｉｔｍｏｒｅ、　Ｄ＾）ら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３１：２７７　（１９７９年）］および腸粘膜を損傷する［キムテ（Ｋｉｍｕｒａ、　Ｔ、）ら、Ｊ、Ｎｕｔ、Ｓｃｉ、Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ、、（１９８２年）］ことを示している。慢性侵食はまた、鼻腔循環を空気中のバクテリアおよび関連毒物に暴露する［リーおよびロンゲネソカー、Ｂｉｏｐｈａｒｍ、３０−３７　（１９８８年）］。従って、刺激を起こさずに粘膜を通る薬物送達を促進する新しい界面活性剤の開発を引き続き行う必要がある。

本発明は薬学的活性物質の粘膜を通る摂取を促進するための薬剤組成物に関し、以下を包含する；（ａ）粗りイラヤ・サポナリア（Ｑｕｉｌｌａｊａ　５ａｐｏｎａｒｉａ）抽出物から得られる化学変性サポニンまたはその分画であッテ、ＱＡ−１７、ＱＡ− １８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２１−Ｖ２のトリテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールまたはメチレンアミノ基ニ還元されテイテもよイＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１Ｊ１およびＱＡ−２１−Ｖ２（７）少なくとも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画：またはＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２トｖ２の脂肪酸アラビノース部または脂肪酸アラビノース−ラムノース部が加水分解によって除去され対応するグリコシド断片を生シロＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ− ２１、ＱＡ−２１−Ｍｌオ、Ｊ−ヒＱＡ−２１−Ｖ２ノ少なくとも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画、またはＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２１−Ｖ２のトリテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールまたはメチレンアミノ基に還元されてイテよ（、かツＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２１−Ｖ２の脂肪酸アラビノース部または脂肪酸アラビノース−ラムノース部が加水分解により除去され対応するグリコシド断片を生じるＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２１−Ｖ２の少なくとも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画　。

（ｂ）薬学的活性物質：および随意に（Ｃ）薬剤的に許容されるキャリアー。

本発明はまた粘膜を通る薬学的活性物質の摂取を促進する方法であって、前記粘膜を薬剤組成物と接触させることを包含する方法に関し、この薬剤組成物は以下の成分を包含する。

（ａ）粗りイラヤ・サポナリア抽出物から得られる化学変性サポニンまたはその分画ニおいて、ＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＶｌおヨヒＱ＾−２１−ｖ２ノトリテルヘンアルデヒド基がメチレンアルコールまたはメチレンアミノ基に還元されていてもよいＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２１−Ｖ２の少な（とも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画：またはＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２Ｌ　ＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２１−１’２の脂肪酸アラビノース部または脂肪酸アラビノース−ラムノース部が加水分解によって除去され対応するグリコシド断片を生じるＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＭｌおよびＱＡ−２１ −Ｖ２の少なくとも１種を包含する化学変性サポニンまタハソノ分画；マタハＱ＾−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２１−Ｖ２ノトリテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールまたはメチレンアミノ基に還元されてイテもよく、かツＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１− ＶｌおよヒＱＡ−２１−Ｖ２）脂肪酸アラビノース部または脂肪酸アラビノース −ラムノース部が加水分解により除去され対応するグリコシド断片を生じるＱＡ −１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２１−ｖ２の少な（とも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画：（ｂ）薬学的活性物質：および随意に（Ｃ）薬剤的に許容されるキャリアー。

図面の説明図１はＱＡ−１７、ＱＡ−１８およびＱＡ−２１の構造的関係を表す。

図２ＡはＰＢＳ　（０）　、ＱＡ−２１（・）およびアルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−２１（ム）の溶血活性を示すグラフを表す。図２ＢはＱＡ−１８１（（０）　、０Ａ−２１１１（・）、ＱＡ−７（ロ）およびＱＡ−２１（ム）の溶血活性を示すグラフを表す。

ｔｆｆ１３Ａは２０μｍの生理食塩水の眼球投与後のラットの血液グルコースレベルを示すグラフを表す。図３Ｂは０．５％の市販粗ギブソフィラ・サポニン（シグマケミカル社）′＋０４％の豚インシュリンを２０μｍ眼球投与後の血液グルコースレベルを示すグラフを表す。図３０は０．５％の粗りイラヤ・サポニン（水抽出液から超濾過で精製）＋０５％の豚インシュリンを２０μｍ眼球投与後の血液グルコースレベルを示すグラフを表す。

図４は０．１％Ｑ＾−２１Ｈ（インシュリンなし）の眼球投与の、ラットの血液グルコースレベルに対する効果を示す。

図５は０．０２５％Ｑ＾−２１Ｈおよび０．４％正規豚インツユリン２０μｍの眼球投与の、３匹のラットの血液グルコースレベルの平均に対する結果を表す。

図６は００５％Ｑ＾２１−Ｂおよび０．４％正規豚インシュリン２０μｍの眼球投与の、３匹の雄ラットの血液グルコースレベルの平均に対する結果を示すグラフである。

図７は０１％Ｑ＾−２１ＦＩおよび０．４％正規豚インシュリン２０μｍの眼球投与の、３匹の雄ラットの血液グルコースレベルの平均に対する結果を示すグラフである。

図８は第一のラット（閣）に対する００１％Ｑ＾−２１Ｈおよび０．４％正規豚インシュリン１０μｍ／眼球；第二のラット（◆）に対する０、０１％純Ｑ＾− ２１８および０．４％正規豚インシュリン１０μｍ／眼球、および第三のラット（Ｘ）に対する０、０１％Ｑ＾−２１Ｈおよび０４％正規豚インシュリン２０μ ｍ／眼球の眼球投与の血液低下効果を示すグラフである。

図９Ａはクイラヤ・サポナリア樹皮抽出物の逆相ＨＰＬＣ分析を表す。図９Ｂはアルカリ加水分解後のクイラヤ・サポナリア街皮抽出物の逆相１１ＰＬＣ分析を表す。

図１０Ａはアルカリ加水分解後にＱＡ−１８から得られた精製Ｑ＾−１８１１の逆相）ＩＰＬＣ分析を表す。図１０’Ｂはアルカリ加水分解後にＱＡ−２１から得られた精製Ｑ＾−２１）１の逆相ＨＰＬＣ分析を表す。

図１１はＱＡ−２１（○）、グリシンによる還元アミン化によりトリテルペンアルデヒド位で変性されたＱＡ−２１（・）、エチレンジアミンによる還元アミノ化によりトリテルペンアルデヒド位で変性されたＱＡ−２１（ロ）、およびエチルアミンによる還元アミノ化によりトリテルペン位で編成されたＱＡ−２１（△ ）のアジュバント活性を示すグラフを表す。

図１２はＱＡ−２１（０）　、および対応するメチレンアルコールへの還元によりトリテルペン位で変性されたＱＡ−２１（・）のアジュバント活性を示すグラフを表す。

好ましい実施態様の説明本発明は粘膜を通る薬学的活性物質の送達を増進するための薬剤組成物の成分として使用する場合、サポニンによって引き起こされる刺激が、クイラヤ・サポナリア・モリナ（Ｍｏｌｉｎａ）引皮中に存在しこの原料から精製できるアジュバント化合物であるＱＡ−１７、ＱＡ−１８およびＱＡ−２１のアルデヒド基を変性することにより軽減されるという発見に関する。

本発明は動物に投与した場合、実質的にアジュバント活性または刺激性を有さないが、薬物輸送に対し充分な溶菌効果を保持する変性サポニンを使用する。このような変性サポニンはいくつかの方法で得られる。最初の方法では精製Ｑ＾−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、それらの混合物、またはクイラヤ・サボナリア・モリナ樹皮から得られＱＡ−１７、ＱＡ−１８およびＱＡ−２１を含有するる精製分画のアルデヒド基がナトリウムまたはりチウムボロハイドライド等の穏和な還元剤で還元され、アルコールが得られる。方法Ｉ参照。別法ではＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、それらの混合物、またはクイラヤ・サポナリア・モリナ樹皮から得られＱＡ−１７、ＱＡ−１８およびＱＡ−２１を含有するる精製分画のアルデヒドに一級アミンと還元剤による還元アミノ化を行い、ＱＡ−１７、ＱＡ−１８およびＱＡ−２１の関連するアミノ誘導体が得られる。方法■参照。

還元的アルキル化工程に使用できる一級アミンの例には、それに限定されるものではないがメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、２−メチル−２−アミノエチルアミン、３−メチル−３− アミノプロピルアミン、４−メチル−４−アミノブチルアミン、５−メチルアミノペンチルアミン、６−メチルアミノヘキシルアミン、３−メチルアミノ−２− メチルプロピルアミン、２−エチルアミノエチルアミン、３−エチルアミノプロピルアミン、４−エチルアミノブチルアミン、５−エチルアミノペンチルアミン、６−ニチルアミノヘキシルアミン、３−プロピルアミノプロピルアミン、４− プロピルアミノブチルアミン、５−プロピルアミノペンチルアミン、６−プロピルアミノヘキシルアミン、２−（ＮＳＮ’−ジメチルアミノ）エチルアミン、３ −ジメチルアミノプロピルアミン、４−ジメチルアミノブチルアミン、５−ジメチルアミノペンチルアミン、６−シメチルアミノヘキシルアミン、３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルアミン、２−　（Ｎ、Ｎ’−ジエチルアミノ）エチルアミン、３−ジエチルアミノプロピルアミン、４−ジエチルアミノブチルアミン、５−ジエチルアミノペンチルアミン、６−ジエチルアミノブチルアミン、３ −ジプロピルアミノペンチルアミン、４−ジプロピルアミノブチルアミン、５− ジプロピルアミノペンチルアミン、６−ジプロピルアミノヘキシルアミン、５− ジエチルアミンベンクン−２−アミン、およびグリシン、チロシン、フェニルアラニン、メチオニン、アラニン、セリン、イソロイシン、スレオニン、バリン、プロリン、リジン、ヒスチジン、グルタミン、グルタミン酸、トリプトファン、アルギニン、アスパラギン酸、アスパラギンまたはシスティン等のアミノ酸が含まれる。

方法■ 好ましくはそのエステル側鎖はアジュバント活性を減少させるために加水分解されている、クイラヤ　サボナリア由来のサポニンの精製分画が用いられる。方法 ■参照。この加水分解の生成物であるＱＡ−１８８とＱＡ−２１Ｈは粘膜を通る薬物の摂取を促進する。この様な加水分解は精製サポニンから行うことができるか、あるいはその後の変性サポニンの精製を伴う粗混合物で行うことができる。

図１０は精製されたＱＡ−１８およびＱＡ−２１それぞれから得られたＱＡ−１８１！およびＱＡ−２１Ｈの逆相［ＩＰＬＣ分析を示す。図９はＱＡ−１８１１とＱＡ−２１８が優勢な生成物であり、クイラヤ　５ａｐｏｎｎａｒ１ａ樹皮からの粗抽出物のアルカリ加水分解後に容易に精製できることを示している。

好ましくはＱＡ−１８ＨとＱＡ−２１１１は炎症反応と残存アジュバント効果を低減するためにさらに変性される。方法■に示される様にＱＡ−１８１１とＱＡ −２１Ｈのアルデヒド基はナトリウムまたはりチウムボロハイドライドで還元され、対応するメチルアルコールを与える。また、アルデヒド基に一級アミンとナトリウムまたはりチウムボロハイドライドで還元的アミノ化が行われ、対応する二級アミンを与える。方法■参照。

従って本発明は薬学的活性物質の粘膜を通る摂取を促進するための薬剤組成物に関し、以下を包含する；（ａ）粗製クイラヤ・サボナリア抽出物から得られる化学変性サポニンまたはソノ分画ニおいて、ＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＶｌおよヒＱＡ−２１−Ｖ２ノ）リテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールまたはメチレンアミノ基に還元されていてもヨイＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２１−Ｖ２＋７）少な（とも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画；またはＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２１−Ｖ２の脂肪酸アラビノース部または脂肪酸アラビノース−ラムノース部が加水分解によって除去され対応するグリコンド断片を生じるＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ− ２１−Ｖ２の少なくとも１種を包含する化学変性サポニンまたハソ（ｎ１３ｅ画；まｔコはＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ −２１−Ｖ２（ｒ）　Ｉ−リテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールまたはメチレンアミノ基に還元されテイテもよ（、かツＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ −２１、ＱＡ−２１−ＶｌおよヒＱ＾−２１−Ｖ２）脂肪酸アラビノース部または脂肪酸アラビノース−ラムノース部が加水分解により除去され対応するグリコシド断片を生じるＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２］、ＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２１−Ｖ２の少なくとも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画：（ｂ）薬学的活性物質、および随轡に（Ｃ）薬剤的に許容されるキャリアー。

アミノ基は式　−Ｎ（Ｒ）−Ｒ’　［式中、Ｒは水素、Ｒ′は水素、Ｃｔ−ａアルキル、ｃｚ−ｃｔｔアルキルアミノアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ，− Ｃ，シクロアルキル、アリールおよび式　Ｒ”　（式中Ｒ”は水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニル、−ＣＨＣ０２Ｈヒドロキシフェニル、インドリル、メルカプト、Ｃｌ−１アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキン、アミノ、グアニジノ、イミダゾリルまたはカルバミル置換Ｃ３−、アルキルであるか、またはＲおよびＲ”は共にピロリジニルまたはピペリンニル環を形成する）を有する基を表わす］を有する。

典型的なＣ，−Ｃ，アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基が含まれる。

典型的なＣ５，８シクロアルキル基にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、およびシクロオクチル基が含まれる。

典型的なアリル基にはフェニル、ナフチル、フェナンスリル、アンスランル、およびフルオレン基が含まれる。

典型的なアラルキル基には例えばフェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチルおよびフェニルヘキシル基等の上記アリール基の１種で置換されたＣ、−Ｃ，アルキル基と、その分枝同族体が含まれる。

典型的なｃｒｃｕアルキルアミノ基には２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、６−メチルアミノエチル、３−メチルアミノ−２−メチルプロピル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、６−ニチルアミノヘキシル、３−プロピルアミノプロピル、４−プロピルアミノブチル、５−プロピルアミノペンチル、６−プロピルアミノヘキシル、２−　（Ｎ、Ｎ’　−ジメチルアミノ）エチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ツメチルアミノペンチル、６−ジメチルアミノへキシル、３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピル、２−　（Ｎ、Ｎ’−ジエチルアミノ）エチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、６−ジエチルアミノブチル、３−ジプロピルアミノプロピル、４−ジプロピルアミノブチル、５−ジプロピルアミノペンチル、６−ジプロピルアミノヘキシル、５−ジエチルアミンペンタン−２−イル等が含まれる。

その内容が完全に本明細書の一部をなす米国特許第５．０５７．５４０号によれば、サポニンは南米産樹木であるクイラヤ　サポナリア　モリナの構成の水抽出液から精製される。サポニン活性を有する少なくとも２２ビークが分離可能である。優勢な精製クイラヤサポニンはＱＡ−７、ＱＡ−１７、ＱＡ−１８およびＱＡ−２１（それぞれＱＡ−７、ＱＡ−１７、ＱＡ−１８およびＱＡ−２１としても知られている）である。これらのサポニンは高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および低圧シリカクロマトグラフィーで精製されている。ＱＡ−２１は疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＬＩＣ）を用いてさらに精製され、異なった化合物であるＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２１−Ｖ２に分離される。従ってｒＱＡ−２１Ｊは、４ＱｍＭ酢酸のメタノール／水（５８／４２、ｖ／ｖ）溶液を用い、バイダック（Ｖｙｄａｃ）　Ｃ４（ａ子寸法５μｍ１、孔径３３０Ａ、　４．６ｍｍ１ＤＸ　２５ｃｍ／）の逆相１１ＰＬｃ上で単一ピークとして現れる成分ＱＡ−２１−ＶｌとＱＡ−２１−Ｖ２の混合物を表す。その成分分画は、さらに精製された成分で行われた実験を記述する場合、特にＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２１−Ｖ２と呼ばれる。

クイラヤ　サポナリア　モリナ引皮由来のサポニンを精製するために、クイラヤ　サポナリア　モリナ樹皮の水抽出物を水に対し透析する。透析抽出物を凍結乾燥で乾燥、メタノールで抽出し、メタノール可溶抽出物をシリカゲルクロマトグラフィー上および逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＩＩＰＬｃ）でさらに精製する。

それぞれのサポニンは逆相ＨＰＬＣで分離される。少なくとも２２本のピーク（ＱＡ−１〜ＱＡ−２２と指定される）が分離できる。それぞれのピークは逆相薄層クロマトグラフィー上で単一ピークのみを示す炭化水素に対応する。それぞれの成分がバイダックＣ４ＨＰＬＣカラムで以下のように同定された：旦ユ２　保持時間（分）　包　保持時間（分）ＱＡ−１溶媒先端　ＱＡ−１２２１，２ＱＡ −２４，６０Ａ−１３２２，６Ｑ＾−３５６０八−１４２４，０Ｑ＾−４６４ＱＡ−１５２５，６ＱＡ−５７，２０＾−１６２８，６Ｑ八−６９，２０＾−１７３５，２Ｑ、へ−７９，６０Ａ−１８３８，２Ｑ八−８０］、６　０人−１９４３，６ＱＡ−９１３，Ｏ０人−２０４７，６Ｑ八−１０１７，２０Ａ−２１５１，６ＱＡ−１１１９，０ＱＡ−２２６１，０実質的に純粋なＱＡ−１７サポニンは以下のように性格づけされるニアシュバント活性を有する：乾燥重量あたり約２９％の炭化水素を（アントロンで分析）含む；２０５−２１０ｎｍにＵＶ吸収を有する；粒子径５．ｃ＋ｍ、孔径３３０Ａ、４．６ｍｍＩＤｘ　２５ｃｍＬを有するバイダック０４カラム上、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、　４０＋ａＭ酢酸のメタノール−水（５８：４２　；　Ｖ／Ｖ）の溶液中でＲＰ−ＨＰＬＣにかけたときの保持時間約３５分：　４０ａ＋Ｍ酢酸中の粒子径５μｍ１孔径３３ＯＡ％　１０ｍ１０ｍｍＩＤＸ２５を有するバイダック０４カラムから５０〜８０％メタノールグラディエント溶離で６３−６４％メタノールで溶出；水中で０．０６％（Ｗ／ｖ）および０リン酸緩衝生理食塩水中で０．０３％の限界ミセル濃度を有する；２５μｇ／ｍｌでヒツジ赤血球の溶血を引き起こす；およびモノサッカライド残基末端ラムノース、末端キシロース、２ −フコース、３−キシロース、３．４−ラムノース、２．３−グルクロン酸、末端グルコース、２−アラビノース、末端ガラクトースおよびアビオース（結合は決定されず）を含有する。

実質的に純粋なＱＡ−１８サポニンは以下のように性格づけされる；免疫アジュバント活性を有する。乾燥重量あたり約２５−２６％の炭化水素を（アントロンで分析）含む：　２０５−２１０ｎｍにＵＶ吸収を有する二粒子径５μｃ、孔径３３０人、４．６ｍＩＩＩＤＸ　２５ｃｍＬを有するバイダック０４カラム上、流速１ｍｌ／ｗｉｎ、　４０ｍＭ酢酸のメタノール−水（５８：４２：ｖ／ｖ）溶液でＲＰ−ＨＰＬＣにかけたときの保持時間約３８分；　４０ｍＭ酢酸中の粒子径５μｍ、孔径３３０Ａ、　１０關ＩＤ　Ｘ　２５ｃｍＬを有するパイダック０４カラムから５０〜８０％メタノールグラディエント溶離で６４−６５％メタノールで溶出；水中で０．０４％（冒／Ｖ）およびリン酸緩衝生理食塩水中で０．０２％（Ｗ／Ｖ）の限界ミセル濃度を有する；２５μｇ／ｍ１以上でヒツジ赤血球の溶血を引き起こす；およびモノサッカライド残基末端アラビノース、末端アビオース、末端キシロース、末端グルコース、末端ガラクトース、２−フコース、３−キシロース、３，４−ラムノースおよび２．３−グルクロン酸を含有する。

実質的に純粋なＱＡ−２１サポニンは以下のように性格づけされる：免疫アジュバント活性を有する。乾燥重量あたり約２２％の炭化水素を（アントロンで分析）含む：　２０５−２１０ｎｍにＵＶ吸収を有する：粒子径５μ閣、孔径３３０人、４．６ｍ＋＋ＩＤ　Ｘ　２５ｃｍＬを有するバイダック０４カラム上で、流速ｌｌｌ１／ｗｉｎ、　４０ｍＭ酢酸のメタノール−水（５８：４２　：　ｖ／ｖ）溶液でＩＩＰ−）ＩＰＬＣにかけたときの保持時間約５１分；粒子径５μ臥孔径３３０Ａ。

１０ｍｍ１Ｄｘ　２５ｃｍＬを有するバイダック０４カラムから４Ｑｍｌｌ酢酸の５０〜８０％メタノールグラディエント溶離で６９〜７０％メタノールで溶出：水中で約０．０３％（冒／Ｖ）およびリン酸緩衝生理食塩水中で０．０２％の限界ミセル濃度を有する；２５Ｈｇ／１１１以上でヒツジ赤血球の溶血を引き起こす。成分分画である実質的に純粋なＱＡ−２１−ＶｌおよびＱＡ−２１−Ｖ２サポニンはＦＡＢ−Ｉｓにより同じ分子量と同一のスペクトルを有する。

それらはＱＡ−２１−Ｖｌが末端アビオースを有するのに対しＱＡ−２１−１’ ２ではキシロースである（従って２個の末端キンロースを有しアビロースを有さない）点で異なるのみである。二つの成分はさらにモノサッカライド末端アラビノース、末端アビオース、末端キンロース、４−ラムノース、末端ガラクトース、２−フコース、３−キンロース、および２．３−グルクロン酸を含有する。

アルカリ加水分解生成物は以下の様に調製される。ＱＡ−１８を短時間のアルカリ加水分解処理すると１個の主要炭化水素含有アルカリ加水分解生成物（ＱＡ− １８１（と命名）を生じた。精製Ｑ＾−１８１１はＱＡ−１８から調製され、以下の様に単離された。

１ｍｌのＱＡ−１８（５ｍｇ／ｍｌ）を２５μｌのＩＮ　ＮａＯＨと室温で１５分間インキュベートした。

反応を１００μｍのＩＮ　酢酸を加えて停止した。これらの加水分解条件を用いてＱＡ−１８は、未加水分解Ｑ＾−１８に対する６６、８ｍ１ｎに較べて保持時間８．０ｍ１ｎを有するピークにおいて溶出し、ＱＡ−１８Ｈの親水性増加を示す主要加水分解生成物（ＱＡ−１８Ｈ）に完全に転換された。［クロマトグラフィーは５５／４５のメタノール／水（Ｖ／Ｖ）中の０１％トリフルオロ酢酸中、バイダックＣ＋　（４，６ｍＩＩＩＤｘ２５ｃｍＬ）　；流速１　ｍｌ／ｍｉｎ。

１８０分間のグラディエンドで６４／３６メタノール／水（Ｖ／Ｖ）で溶出］。

純粋なＱＡ−１８Ｈ（保持時間８．０ｍ１ｎ）を含有するピークを次の特性評価のためにプールした。ＱＡ−２１）１で表されるＱＡ−２１の加水分解生成物を同じ方法で調製し精製した。ＱＡ−２１）１は未加水分解ＱＡ−２１の８０．４ｍ１ｎに対して９．３ｍ１ｎの保持時間を有した。これらの加水分解生成物はＩＩＰＬｃの保持時間と逆相薄層クロマトグラフィーにより、ＮＨ４ＨＣＯ３中の穏和なアルカリ加水分解を用いるヒグチ（Ｈｉｇｕｃｈｉ）ら、フィトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、２６：２２９　（１９８７年）、の方法を用いて得られる主要加水分解生成物と同一であることが示された（表５）。さらにこれらの生成物ＱＡ−１８１およびＱＡ−２１Ｈは、ＱＡ−７、ＱＡ− １７、ＱＡ−１８およびＱＡ−２１と共に他のサポニンを含有する粗サポニン混合物であるｒＱｕｉｌ−＾」の加水分解からの主要分解生成物であることが示され、これは加水分解生成物Ｑ＾−２１ＨおよびＱＡ−１８Ｈは上記ヒグチらにより構造決定のために単離されたものと同じ加水分解生成物であることを示している。

表５　主要アルカリ加水分解生成物の保持時間Ｑ＾−１７）１　８．０゜ＱＡ−１８［１８，０“ ８２″ ＱＡ−２１１１９，３“ ９．５ｂ加水分解Ｑｕｉｌ−＾　８２°、９．３゜ａ　ケンブリッジ・バイオサオエンス（Ｃａ＋ｏｂｒｉｄｇｅ　ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）の加水分解条件　５ｍｇ／ｍｌサポニン、ｐＨ１３、反応時間・室温１５分ｂ　ヒグチらの加水分解条件　５ｍｇ／ｍｌサポニン、６％ＮＨ，ｌＩＣＯ３、メタノール／水（１／１、ｖ／ｖ）、反応時間＝１００℃で６０分ＨＰＬＣ条件　バイダックＣ４、粒径５μＬ孔径３００Ａ、　０．４６　Ｘ　２５ｃｍ溶媒＾溶媒中０．１％トリフルオロ酢酸溶媒Ｂ＝メタノール中０．１％トリフルオロ酢酸グラディエンド＝５５−６４％　Ｂ／１８０分流速”　１ｍｌ／ｍｉｎ変性サポニンを包含する本発明の組成物は、多数の薬学的活性物質のいずれかひとつの粘膜を通る摂取を促進するために使用される。好ましくはこの様な薬学的活性物質はポリペプチドであるが、本発明はそれに限定することを意図しない。

本発明の変性サポニンを包含する組成物は、その分子量が約２Ｃ１Ｏ１０００未満であるかぎり、どの様な薬学的活性物質の摂取を促進するために使用できる。

本発明の組成物と共に投与されるこの様なポリペプチドの例には、それに限定されるものではないがインシュリン、インシュリン様成長因子、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、レニン、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン、コルチコトロピン、卵胞刺激ホルモン、絨毛膜生殖腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、黄体放出ホルモン、インターフェロン（アルファ、ベータおよびガンマ）、リンホカイン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、ＩｇＧ等の抗体（モノクローナルおよびポリクローナル）、エンケア７リン［スー（Ｓｕ、　Ｋ、Ｓ、Ｅ）ら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、７４：３９４−９８　（１９８５年）］、カルシトニン［マツクマーチン（１１ｃＭａｒｔｉｎ、　Ｃ）およびビータース（ＰｅｔｅｒｓＳＧ、　）　、デリバリ−・システム・フォア・ペプチド・ドラッグス（Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｆｏｒ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｄｒｕｇｓ）　、デービス（Ｄａｖｉｓ）ら（編集）、ｐｐ、　、２４９−５３、ラクタム・プレス（Ｐｌａｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）ニューヨーク（１９８６年）コ、ソマトスフチン［（マソクマーチンおよびビータース、デリノくり−・システム・フォア・ペプチド・ドラソグス、デービス、ＳＳ、ら（編集）　、ｐｐ、　２５５−６３、ラクタム・プレス・ニューヨーク（１９８６年）〕、メチオニル成長ホルモン【ムーア（１１ｏｏｒｅ、　Ｊ、　、Ａ、　）ら、デリバリ−・システム・フォア・ペプチド・ドラ・ソグス、デービス、Ｓ、Ｓら（編集）　、ｐｐ、３１７−３２９、ラクタム・プレス・ニューヨーク（１９８６年）］、オキシドノン［ヘンドリソクス（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓ、　Ｃ，ＩＩ、　）およびポーズ（Ｐｏｓｅ、　Ｓ。

Ｖ、）、Ｊ、Ａ、１１．Ａ、１７５：３８４−３８７（１９６１年）］、パップレシンおよびデスモプレンン［リノチソン（Ｒｉｃｈｓｏｎ、　Ｄ、　Ｗ、　）およびロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、　Ａ、Ｇ、）　、＾ｎｎＩｎｔ、ＭＣｄ、１０３：２２８−２３９　（１９８５年）］、黄体ホルモン放出ホルモン［フィフク（ＦｉｎｋＳＧ、）ら、Ｊ、Ｅｎｄｏｃｒ、６３：３５１−３６０　（１９７４年）］、酢酸ナファレイン［アニノク（１へｎｉｋ、　Ｓ、Ｔ、）ら、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、７３：６８４−６８５　（１９８４年）コ、セクレチン［オーワキ（ＯｈｖａｋｉＸＴ、　）ら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、７４：５５１０−５５２　（１９８５年）コ、グルカゴン［ボンチオローリ（Ｐｏｎｔｉｒｏｌｉ、＾、Ｅ、）ら、＾ｅｔａ　Ｄｉａｂｅｔｏｌ　Ｌｅｔ、２２：１０２−１１０　（９８５年）コ、ピモロール［カイラ（Ｋａｉｌａ、　Ｔ、　）ら、Ｊ、０ｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｏ、１ニア９−８３　（１９８５年）〕、ピモロール［カイラ（ｌ（ａｉｌａ、　Ｔ、）ら、］、ＯｃｕｌａｒＰｈａｒｍ、、１ニア９ −８３　（１９８５年）］、チロトロピン放出ホルモン［サンド−（Ｓａｎｄ。

實、ｌ）およびペトリ（Ｐｅｔｒｉ、マ、）、τｒａｎｓ　Ｎａｓ、５ｙｓｔｅ＋ｍ、１ｌｅｄ、、チェノ（ｃｈｉｅｎ、　Ｙ、　１．　）編集、エルゼビア・サイエンス・パブリンヤーズ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｂ、Ｂ、）　、アムステルダム、ｐｐ、　１８３−１９９　（１９８５年）］が含まれる。

さらに本発明の組成物は酵素、すなわちトランスフェラーゼ、ノゾドロラーゼ、イソメラーゼ、プロテアーゼ、リガーゼおよびエステラーゼ、フォスファターゼ、グリコノダーゼ、およびペプチダーゼ等のりガーゼおよびオキシドレダクターゼ；ロイペプチン、キモスタチンおよびペプスタチン等の酵素阻害剤、および腫瘍アンギオシェネノス因子等の成長因子の鼻孔膜を通る摂取を促進するために使用される。

他の適当な薬学的活性物質は脂溶性ビタミンＡ、　Ｄ、　ＥおよびＫと共にプロゲステロン、エストロゲンおよびアンドロゲン等の脂溶性ステロイドである。

低および高分子量ペプチドに加えて、薬学的活性物質は抗炎症剤（例えばインドメタシン、フルールビプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フェニルブタシン）、抗生物質（例えばベータラクタム、アミノグリコシド、マクロライド、テトラサイクリン、プリリドンカルボン酸、ホスフォマイシン）、抗腫瘍剤（例えばアトリアマイノン、シスプラチン、プレオマイシン、マイトマイシン、フルオロウラノル、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、アミノ酸（例えばアスコルビン酸、Ｎ−アセチルトリプトファン）、抗カビ剤、プロスタグランディン、ビタミン、ステロイドおよび抗ウィルス剤（ＡＺＴ、　ＤＤＩ、ア／クロビーア、ヨードウリシン、アマンタジンおよびビダラビン）である。

本発明の組成物は結膜、異腹、膣、結腸、尿道、膀胱、肺、大腸およびおよび小腸を含む任意の粘膜に応用できる。本発明の組成物はまた、例えばツク・ソチの成分として経皮的に投与される。好ましくは本発明の組成物は目薬の成分として眼に、エアロゾルの成分として鼻に、または固形ウェファ−の成分として経口的に投与される。

さらに本発明の組成物は適当な支持放出組成物中に調合される。例えば変性サポニンと薬物を、サポニンと薬物を長期間にわたって放出するシリコーンエラストマーと組み合わせることができる。シリコーンエラストマーはまた、アルブミンを包含してもよい。米国特許第４，９８５．２５３号明細書の内容を本発明の一部とする。シリコーンエラストマーからの薬物の放出速度は、シリコーンエラストマー中に水溶性または脂溶性混合剤または共通溶剤（例えばポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、し−アラニン、塩化ナトリウム、ポリジメチルシロキサン）を加えて制御することができる。放出速度を加速する目的で任意の他の添加剤もまたシリコーンエラストマー中に加えることができる。

さらに薬学的活性物質とサポニンはポリラクチドおよび／またはポリグリコリドコポリマー、セルロースポリマー（メチル−、メチルヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシエチル−、ナトリウムカルボキシエチルセルロース）、ポリアクリル酸、ポリメチルメタクリレート、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、アガロース、またはジビニルアゾベンゼン架橋スチレンとヒドロキシエチルメタクリレートを包含する制御放出組成物に配合される。また薬学的活性物質とサポニンはＤＥＡＥ−デキストランマイクロスフェア、澱粉マイクロスフェア、またはアルブミンマイクロスフェアの成分として調合される。

サポニンと薬学的活性物質が支持放出組成物中に調合される場合、薬剤物質の内容物は投与される投与量、および放出速度によって適当に制御される。組成物がマトリックス型調合物に成形される場合、薬剤物質は通常５〜４０重量％であり、より好ましくは１５重量％を越えない、例えば９重量％以下である。ペプチドホルモンを投与する場合、その含有量は約６〜１０重量％未満でなければならない。使用する場合、アルブミンは５０重量％未満で、好ましくは約２０〜３０重量％で存在する。シリコーンエラストマーは５０重量％以上の量で、好ましくは７０〜９０１量％の量で含まれる。

支持放出組成物は成分を任意の順番で混合して調製される。アルブミンを添加する場合、薬物とアルブミンが最初に、好ましくは固形で混ぜ合わされる。また薬剤物質とアルブミンの水溶液を混ぜ合わせ、得られた混合物が固形混合物をつくるために凍結乾燥される。この混合物を次いでエラストマー基剤と、随意には可塑剤（例えばジメチルポリシロキサン）と均一に分散し、そこに硬化剤を加え得られた混合物を撹拌する。混合物を次いで適当な鋳型に満たし、室温で硬化して成形組成物を得る。別法では薬剤物質を含まないコア材料を、薬剤物質、随意にはアルブミンを含有するシリコーンエラストマーを包含する組成物で被覆し、成形組成物を製造する。この様なコア材料は任意の非毒性材料を包含する。好ましくはこの様なコア材料は弾性ポリマーである。

本発明の支持放出組成物は体腔中で粘膜と有効に接触するに適した任意の形状を有する。例えば薬学的活性物質力活下投与される場合、支持放出組成物はウェファ−の形である。薬学的活性物質が膣から投与される場合、支持放出組成物はリング状の形態である。眼から投与する場合、支持放出組成物は薄い眼移植物の形状である。

本発明の組成物はまたサボディラ（ｓａｐｏｄｉｌｌａ）のラテックスからのガムを包含するチュウィンガムの成分として調合される。好ましくはチュウィンガム組成物はまた甘味剤、（砂糖、アスパルテーム等）および薬学的活性物質に伴う不快な味をマスクする芳香剤（スパーミント、ウィンターグリーンまたはペパーミント油等）を包含する。

眼または鼻から投与する場合、本発明の組成物は薬剤として許容される緩衝系によりｐｌ＋３．０〜８．０の間、最も好ましく　ｐＨ５，０〜５．４に緩衝された水溶液中に調合される。ｐＨを好ましい範囲に維持する事ができる任意の薬剤として許容される緩衝系が本発明の実施に使用される。典型的な緩衝液は例えば酢酸緩衝液、ホスフェート緩衝液、シュウ酸緩衝液、コハク酸緩衝液等である。

緩衝液の濃度は０．００５〜０．１モルの範囲、最も好ましくは約０．０２モルである。

本発明の組成物が眼球投与される場合、組成物はデキストロースとグルタチオンと共にナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、塩素および炭酸イオンを含む溶液を包含する。例えば米国特許第４．５５０．００２号、第４．４４３．４３２号参照。

また眼用液は塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムおよびＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸を含む水溶液を包含する。水酸化ナトリウムがｐ＋＋値を約７．２５にするために含まれてもよく、硫酸マグネシウムも含まれてもよい。英国特許出願６Ｂ第２．０６４．３２０号参照。また眼に投与した場合苦痛を与えない潅注液を開示する米国特許第４．９３８．９７０号参照。この特許によれば電解液はｐＨ６，８５−８，０に緩衝された２〜ＩＱｍｅｑ／Ｌのに３、Ｑ　ｍｅｑ／ＬのＣＢ”、１ｍｅｑ／ＬのＭｇ”９および１１０〜１５０ｍｅｑ／ＬのＮａ’を包含する。

保存剤、組織の浸透圧値を保つ塩類、または既知の鼻または眼用調合化学により指示される他の添加剤もこれらの調合物に添加してよい。

「動物」という用語は、本発明の組成物から利益を受ける全ての動物を意図する。これらの動物のうちの第一はヒトであるが、本発明はそれに限定することを意図せず、本発明の有利な効果を得る任意で全ての動物を処置することが本発明の意図する範囲である。

鼻からの投与の目的では、本発明の組成物は好ましくは内容物を鼻粘膜に施すことを可能にする手段、例えば鼻アプリケータ装置を備えた容器中に入れる。適した施法は公知であり、液体組成物を鼻粘膜にドロップまたはスプレー形状で投与するために用いられるものが含まれる。ポリペプチドの投与量はできるかぎり性格に制御されなければならないので、投与量が正確な制御をしやすいスプレーアプリケーターの使用が一般に好ましい。適した投与器には例えば噴霧器、例えばポンプ噴霧器およびエアロゾルディスペンサーが含まれる。後者の場合、アプリケーターは算用アプリケータで使用するに適した噴射媒体と共に本発明による組成物を含有する。噴霧器は適当なスプレーアダプターを備えていて、内容組成物を鼻粘膜へ送達できる。この様な器具は公知である。

容器、例えば算用アプリケーターまたはドロップボトルは一回の鼻または眼からの投与、または数日または数週間にわたる数回の連続投与に充分な組成物を含む。

以下の実施例は説明のためであり、本発明の方法および組成物を制約するものではない。他の適当な変法、および病院治療で通常経験するいろいろな条件およびパラメーターの採用、および等業者に公知のものは本発明の精神と範囲内である。

実施例１　還元的アルキル化を介したグリシンとエチレンジアミンのＱＡ−２１トリテルペンアルデヒドへの結合グリシンをＱＡ−２１トリテルペンアルデヒドと反応させるため、２０■のＱＡ −２１を０゜８　ｍｌの５０％メタノール、５０＋ａｌｌリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６，０に溶解した。グリシンの０５ｍ１溶液水溶液を調製した。全量で０．１ｍｌのグリシンをＱＡ−２１溶液に添加した。ナトリウムシアノボロハイドライドの０．１Ｍメタノール溶液を調製した（５ｍｌ中３２ｍｇ）。全量で０．１ｍｌのナトリウムシアノボロハイドライドの溶液をＱＡ−２１溶液に添加した。ナトリウムシアノボロハイドライドの添加は２．５．２Ｌ　２５および４６時間に繰り返された。反応混合物を逆相１（ＰＬＣで精製した。３１．３分の新しいピークを採集した。新規化合物をＦＡＢ−ＭＳで確認した。

エチレンジアミンをＱＡ−２１トリテルペンアルデヒドと反応させるため、５ｍｇのＱＡ−２１を１ｍｌの５０％メタノール、２０ｍＭ　トリエチルアミンホスフェート、ｐＨ６に溶解した。全量で０．１５ｍ１の０．１Ｍエチレンジアミン水溶液を加え、次いで５０ｍＭのナトリウムシアノボロハイドライドのメタノール溶液０．０６ｍ１を添加した。シアノボロハイドライドの残りの一定量を４５分および１６時間に添加した。反応精製物を３０−６０％のＢ法による逆相１（ＰＬＣで精製した。１９．６分の新しいピークを採集した。この物質を凍結乾燥した。得られたピークを逆相薄層クロマトグラフィーで分析したところニンヒドリンと反応することが分かり、これは０人−２１に遊離アミノ基が付加されたことを示している。

実施例２０＾−２１トリテルペンアルデヒドのメチレンアルコールへの還元０人 −２１１２＋＋＋Ｈの４ｍｌ水溶液を８１１１のＯ，１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液と混合し最終Ｑへ−２１ａ度を１ｍｇ／ｍｌとした。０．ＯＩＭ　Ｎａ０）１中でＩＭのナトリウムボロハイドライドの貯蔵溶液を調製した。全量で０．５８ｈｌのナトリウムボロハイドライドをＱＡ−２１に少しづつ増やしながら添加した（約５０μｌの増加）。ナトリウムボロハイドライドの最終１度は０．０５Ｍであった。この反応混合液を室温で１時間インキュベートした。

１１ＩｌのＩＮ酢酸で反応を停止した。ナトリウムボロハイドライドを除去するため、ＱＡ−２１をＣ１１１に吸着した。４＋ｏｌの反応混合物をＣ１１を含むカートリッジに通した。カートリッジを次いで５ｍｌの水で２回洗浄した。次いでＱＡ−２１をＣ１０から５ｍｌのメタノールで溶出した。この方法を残りのｂｌの反応混合液に繰り返した。メタノールをＮ２気流中で蒸発させた。還元Ｑ＾ −２１を次いで３９％アセトニトリル１０．１５％トリフルオロ酢酸に溶解し、残存未還元Ｑ＾−２１を除去するためＨＰＬＣで精製した［バイダックＣ４、粒径５μｍ、　３ｍｌ／＋ｎｉｎの流速で６０分で２５−４０％Ｂのグラディエンド（溶液Ａ　−０，１５％ＴＦ＾水溶液、溶液Ｂ−０，１５％ＴＦ＾のアセトニトリル溶液）］。還元ＱＱＡ２１は保持時間４６．８分に溶離した（未還元Ｑ＾ −２１に対する保持時間４８．１分に比較）。

還元ＱＡ−２１に対応するピークを貯蔵し、水で１／２に希釈し上記ｃｐｓカートリッジ上に収集した。最終精製物を凍結乾燥し免疫化の研究に使用した。

実施例３　変性Ｑ＾−２１サポニンのアジュバント活性上記の通り調製された変性Ｑ＾−２１サポニンをアジュバント活性につき試験した。

Ｃ５７ｂｌ／６マウス（グループあたり５匹）を生理食塩水中の２５μｇのオボアルブミンと１０−５０ＭｇのＱＡ−２１またはその誘導体の１種で皮下注射により免疫した。ブースター免疫化を１４日目に行った。抗体反応（全１ｇＧ）を酵素免疫分析により二回目の免疫化後に測定した。トリテルペンアルデヒド位で還元的アルキル化により調製した２種の誘導体は試験した投与量でアジュバント活性を維持していなかった（図１１）。トリテルペンアルデヒドがアルコールに還元された変性Ｑ＾−２１は若干のアジュバント活性を維持していたが、ＱＡ− ２１よりも高い最少有効投与量であった（図１２）。二回のブースター免疫化が２週間置きに行われた同様な実験の結果を表６にまとめる。

前立　ＱＡ−２１と誘導体のアジュバント活性オボアルブミン（１０Ｍｇ）と共に　抗オボアルブミンＩｇＧ投与されたサポニン（１０Ｍｇ）　全量（タイターの対数）なし　２．５９±０．８１Ｑ＾−２１４，０６±０．３０Ｑ＾−２１−Ａｍエチルアミン　２．６９±０．５９Ｑ＾−２１−＾−エチレンジアミン’　２．６８±０．３６Ｑａ−２１−Ａ−ブリッジ’　２．００±０．１９°　トリテルペンアルデヒドで変性！ｍ％Ｉ旦　変性サポニンの溶血活性溶血試験は膜透過性を測定することにより、薬学的活性物貿の粘膜を通る摂取を促進する界面活性剤の能力の大ざっばな目安である。簡単に言うと、変性サポニンの希釈液をリン酸緩衝生理食塩水中１：２希釈で丸底マイクロタイタープレート上、連続した列に作成する。アルセパ−液［＾１ｓｅｖｅｒｓ　５ｏｌｕｔｉｏｎ、ライタツカ−（ｆｈｉｔｔａｋｅｒ）　］中の１０μｌの正常ヒツジ血液を各ウェルに加え撹拌した。プレートを室温で１時間インキュベートし、次いで未溶血細胞を沈降させるためプレートをツルバール（Ｓｏｒｖａｌｌ）　ＲＴ６０００中で遠心した。溶血のないことはウェルの底の未溶血細胞のペレットの存在で測定された。溶血活性はヒツジ赤血球がらのヘモグロビンの放出の増加により測定された（赤血球上澄液の５６２または５７０ｎｍでの吸光度で測定）。

図２に示される様に、ＱＡ−２１はきわめて低い濃度で膜透過性をがなり増加させる。還元Ｑ＾−２１もまた膜透過性を増加させるが、ＱＡ−２１に較べてより低いレベルおよびより高い濃度でである。

実施例４　変性サポニンで促進される眼からのイン／ニリン投与プロトコール：雄スブラグードーレー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ冒１ｅｙ）ラットをキシラジンーケタミンで麻酔し、３０分後（時間０）に０．４％イン／ニリン（１００Ｕ／ｍｌ）プラスまたはマイナス生理食塩水と以下のサポニンのうちの１種とからなる目薬を投与した：ギプソフィラ（Ｇｙｐｓｏｐｈｉｌｌａ）より抽出されたングマ粗サポニン（シグマケミカル社、セントルイス、Ｍｏ、）；クイラヤ由来粗サポニン；　ＱＡ−２１由来Ｑ＾−２１精製サポニン加水分解誘導体。典型的には２０μｍの目薬をひとつの眼に送達したが、時には両方の眼に２０μｍを送達した。血液Ｄ−グルコースレベルをアキュチェック（＾ｃｃｕｃｈｅｃｋ）液グルコースレベルを表す。それぞれの一本の線は、示されていなければ一匹の実験動物から得られたデータを表す。

結果。

図３八に示す様に、対照として、ラットの眼に生理食塩水を投与した場合、血液グルコースレベルに変化はほとんどなかった。しかし０．５％のシグマギプソフィラ・サポニンを０．４％の正規豚インシュリンと共に投与した場合、有意の低血糖効果が観察された。図３Ｂ参照。０．５％の粗りイラヤ・サポニン（未変性）を正規豚イン／ニリンと共投与した場合、血清グルコースレベルにより少ない有意の減少が観察された。図３０参照。

図４は０１％の純粋なサポニンの対照溶液（イン／ニリンなし）の眼からの投与の、３匹のう、トにおける血液グルコースレベルへの効果を示す。グラフがらみられる様に、イン／ニリンの無い場合は何等の有意な低血糖効果は観察されなかった。

図５は２０μｌの０．０２５％　ＱＡ−２１１１と０４％の正規豚イシンユリン投与時の、３匹のラットに対する血液グルコースレベルへの結果を示す。グラフからみられる様に有意の低血糖効果が観察された。

図６は００５％　ＱＡ−２１８と０４％の正規豚インシュリン投与時の、３匹のラットに対する血液グルコースレベルへの結果を示す。グラフからみられる様に有意の低血糖効果が観察された。

図７は０．１％　ＱＡ−２１Ｈと０．４％の正規豚インシュリン投与の、３匹のラットに対する血液グルコースレベルへの結果を示すグラフを表す。グラフからみられる様に有意の低血糖効果が観察された。

図８は最初のラットに対する０、０１％　ＱＡ−２１８と０．４％正正規インシュリン１０μｌ／眼；第二のラットに対する０、０１％純Ｑ＾−２１）１と０．４％正正規インシュリンの１０μｍ／眼：第三のラットに対する００１％　ＱＡ −２１１（と０．４の正規豚インシュリンの２０μｍ／眼投与の血液低下効果を示すグラフを表す。それらの結果は、０，０１％Ｑ＾−２１）１でもイン／ニリンのある程度の限界輸送が観測されたことを示している。

これらの実験から以下の結論が導かれる。

１、インシュリン吸収につき試験された全てのサポニンの効果は、６０分後に観察される最大低血糖作用を伴う迅速な開始を示した。

２．７グマサポニンに較べて、ケンブリッジクイラヤサポニンは目薬からのイン／ニリンの全身性吸収を刺激するにはより有効でなかったが、ケンブリッジＱ＾ −２１１１は有意により有効であった。

３　サポニンの濃度が減少するにつれて眼の刺激は減少した。０．１％精製Ｑ＾ −２１８は眼の刺激をもたらしたが、０．０５％および００２５％のＱＡ−２１８は、次第により少ない刺激を起こした。しかしながら二つのより低い非刺激的投与量は輸送を誘導する効果がなかったが、これはこの製品が刺激がない輸送に有効で有り得ることを示唆している。部分精製（粗）クィラヤサポニンもまた、輸送を誘導するに最低限有効である投与量である０、５％で眼の刺激をもたらしたが、これはこの粗製品が刺激なしに有効に使用てきないことを示している。

以上の説明から当業者は本発明の本質的な特徴を確認することができ、その精神と範囲から逸脱することなく、過度の実験を行わずに多様な用途と条件に適応するための様々な変化と変法を行うことができる。

濃度　（ｕｇ／ｍり濃度　（０ｇ１ｍｌ１時間（分）時間（分）時間（分）Ｆ工ＧＵＲＥ４（］ｐ１６山）Ｙ−［／（６Ｆ工α■こ５（１ｐ１５山）　Ｙ−口１（−１；Ｆ工απ旧６（Ｉｐ／ｆｉ田）Ｙ−一口１（，４Ｆ工ＧＵＲＥ７（１ｐ７５ｕｕ）　Ｙ：−口１ｒＡＦ工α…Ｃ３（１ｐ７５ｃｕ）　”ｒ−口’ｌ／−４フロントページの続き（７２）発明者　マージヤニ、ダンテ・ジエイアメリカ合衆国０１７４８マサチューセッツ、ホブキントン、スクール・ストリート４８番

Claims

【特許請求の範囲】

１．以下を包含する薬学的活性物質の動物の粘膜を通る摂取を促進するための薬剤組成物：（ａ）ＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２のトリテルベンアルデヒド基がメチレンアルコールまたはメチレンァミノ基に還元されているＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の少なくとも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画：またはＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の脂肪酸アラビノース部または脂肪酸ラムノース部が加水分解によって除去され対応するグリコシド断片を生じるＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の少なくとも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画：またはＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１Ｖ２のトリテルペンアルデヒド基がメチレンァルコールまたはメチレンアミノ基に還元され、かつＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の脂肪酸アラビノース部または脂肪酸アラビノース・ラムノース部が加水分解により除去され対応するグリコシド断片を生じるＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１− Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の少なくとも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画である粗製クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる化学変性サポニンまたはその分画：（ｂ）薬学的活性物質：および随意に（ｃ）薬剤的に許容されるキャリアー。
２．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−１７である請求項１の薬剤組成物。
３．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−１８である請求項１の薬剤組成物。
４．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−２１である請求項１の薬剤組成物。
５．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−２１−Ｖ１である請求項１の薬剤組成物。
６．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−２１−Ｖ２である請求項１の薬剤組成物。
７．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているＱＡ−１７である請求項１の薬剤組成物。
８．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているＱＡ−１８である請求項１の薬剤組成物。
９．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているＱＡ−２１である請求項１の薬剤組成物。
１０．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているＱＡ−２１−Ｖ１である請求項１の薬剤組成物。
１１．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているＱＡ−２１−Ｖ２である請求項１の薬剤組成物。
１２．メチレンアミノ基が−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−Ｒ′［式中、Ｒは水素、Ｒ′は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミノアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよび式：Ｒ′′（式中、Ｒ′′ は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ−Ｃ０２Ｈまたはフェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、イミダゾリルまたはカルバミル置換Ｃ１−４アルキル：またはＲとＲ′′が共にピロリジルまたはピペリジニル環を形成する）基からなる群から選ばれた請求項７〜１１のいづれか１項の薬剤組成物。
１３．以下を包含する薬学的活性物質の動物の粘膜を通る摂取を促進するための薬剤組成物：（ａ）ＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の脂肪酸アラビノース部または脂肪酸アラビノース・ラムノース部が加水分解により除去され対応するグリコシド断片を与えるＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の少なくとも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画：またはＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ −２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２のトリテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールまたはメチレンアミノ基に還元され、かつＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の脂肪酸アラビノース部または脂肪酸アラビノースーラムノース部が加水分解によって除去され対応するグリコシド断片を生じるＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ −２１Ｖ１およびＱＡ２１−Ｖ２の少なくとも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画である粗製クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる化学変性サポニンまたはその分画：（ｂ）薬学的活性物質：および随意に、（ｃ）薬剤的に許容されるキャリアー。
１４．サポニンのアルデヒド基またはその分画がメチレンアルコールまたはメチレンアミノ基に還元されている請求項１３の薬剤組成物。
１５．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−１８Ｈである請求項１３の薬剤組成物。
１６．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−２１Ｈである請求項１３の薬剤組成物。
１７．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−２１−Ｖ１Ｈである請求項１３の薬剤組成物。
１８．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−２１−Ｖ２Ｈである請求項１３の薬剤組成物。
１９．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているＱＡ−１８Ｈである請求項１３の薬剤組成物。
２０．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているＱＡ−２１Ｈである請求項１３の薬剤組成物。
２１．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているＱＡ−２１Ｖ１Ｈである請求項１３の薬剤組成物。
２２．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているＱＡ−２１−Ｖ２Ｈである請求項１３の薬剤組成物。
２３．メチレンアミノ基が−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｒ′［式中、Ｒは水素、Ｒ′は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミノアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよび式：Ｒ′′（式中、Ｒ′ ′は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ−ＣＱ２Ｈまたはフェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、グァニジノ、イミダゾリルまたはカルバミル置換Ｃ１−４アルキル：またはＲとＲ′′が共にピロリジルまたはピペリジニル環を形成する）基からなる群から選ばれた請求項１９〜２２のいづれか１項の薬剤組成物。
２４．（ａ）ＱＡ−１７、ＱＡ−４８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２のトリテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールまたはメチルアミノ基に還元されているＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１− Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の少なくとも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画：またはＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の脂肪酸アラビノース部または脂肪酸アラビノースーラムノース部が加水分解により除去され対応するグリコシド断片を与えるＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の少なくとも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画：またはＱＡ−１７、ＱＡ −１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２のトリテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールまたはメチレンアミノ基に還元され、かつＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の脂肪酸アラビノース部または脂肪酸アラビノースーラムノース部が加水分解によって除去され対応するグリコシド断片を生じるＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ −２１、ＱＡ−２１Ｖ１およびＱＡ２１−Ｖ２の少なくとも１種を包含する学変性サポニンまたはその分画である粗製クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる化学変性サポニンまたはその分画：（ｂ）薬学的活性物質：および随意に（ｃ）薬剤的に許容されるキャリアーを含む薬剤組成物を動物の粘膜と接触させることを特徴とする動物の粘膜を通る薬学的活性物質の摂取を促進する方法。
２５．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−１７である請求項２４の方法。
２６．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−２１である請求項２４の方法。
２７．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−２１−Ｖ１である請求項２４の方法。
２８．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−２１−Ｖ２である請求項２４の方法。
２９．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ−１７である請求項２４の方法。
３０．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているＱＡ−１８である請求項２４の方法。
３１．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているＱＡ−２１である請求項２４の方法。
３２．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているＱＡ−２１Ｖ１である請求項２４の方法。
３３．サポニンまたはその分画が、アルデヒド基かメチレンアミノ基に還元されているＱＡ−２１−Ｖ２である請求項２４の方法。
３４．メチレンアミノ基が−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）一Ｒ′［式中、Ｒは水素、Ｒ′は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミノアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよび式：Ｒ′′（式中、Ｒ′ ′は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ−ＣＯ２Ｈまたはフェニル、ヒドロキシフエニル、インドリル、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、イミダゾリルまたはカルバミル置換Ｃ１−４アルキル：またはＲとＲ′′が共にピロリジルまたはピペリジニル環を形成する）基からなる群から選ばれた請求項２９〜３３のいづれか１項の方法。
３５．（ａ）ＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の脂肪酸アラビノース部または脂肪酸アラビノースーラムノース部が加水分解で除去され対応するグリコシド断片を与える化学変性サポニンまたはその分画：またはＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２のトリテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールまたはメチレンアミノ基に還元されるＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の少なくとも１種を包含しかつＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ−２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の脂肪酸アラビノース部または脂肪酸アラビノースーラムノース部が加水分解により除去され対応するグリコシド断片を与えるＱＡ−１７、ＱＡ−１８、ＱＡ−２１、ＱＡ− ２１−Ｖ１およびＱＡ−２１−Ｖ２の少なくとも１種を包含する化学変性サポニンまたはその分画である粗製クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる化学変性サポニンまたはその分画：（ｂ）薬学的活性物質：および随意に（ｃ）薬剤的に許容されるキャリアーを含む薬剤組成物を動物の粘膜と接触させることを特徴とする動物の粘膜を通る薬学的活性物質の摂取を促進する方法。
３６．化学変性サポニンまたはその分画のトリテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールまたはメチレンアミノ基に還元される請求項３５の方法。
３７．アルデヒドが式−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミノアルキル、アリル、アラルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびアリールからなる群から選ばれる）を有するメチレンアミノ基に還元される請求項３５の方法。
３８．粘膜が結膜、鼻咽頭、咽頭、膣、結腸、尿道、膀胱または腸に存在するものである請求項２４または３５の方法。
３９．薬剤組成物が動物の眼球投与により前記膜と接触する請求項２４または３５の方法。
４０．薬剤組成物が動物の鼻腔投与により前記膜と接触する請求項２４または３５の方法。
４１．薬剤組成物が動物の舌下投与により前記膜と接触する請求項２４または３５の方法。
４２．薬剤組成物が動物の経膣投与により前記膜と接触する請求項２４または３５の方法。
４３．薬剤組成物が動物の口腔投与により前記膜と接触する請求項２４または３５の方法。
４４．トリテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているサポニンＱＡ−１７またはサポニンＱＡ−１７を含有する粗クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる分画。
４５．トリテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているサポニンＱＡ−１８またはサポニンＱＡ−１８を含有する粗クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる分画。
４６．トリテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているサポニンＱＡ−１８ＨまたはサポニンＱＡ−１８Ｈを含有する粗クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる分画。
４７．トリテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているサポニンＱＡ−２１またはサポニンＱＡ−２１を含有する粗クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる分画。
４８．トリテルベンアルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているＱＡ− ２１ＨまたはサポニンＱＡ−２１Ｈを含有する粗クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる分画。
４９．トリテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているサポニンＱＡ−２１−Ｖ１またはサポニンＱＡ−２１−Ｖ１を含有する粗クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる分画。
５０．トリテルペンアルデヒド基がメチレンアルコールに還元されているサポニンＱＡ−２１−Ｖ１またはサポニンＱＡ−２１−Ｖ２を含有する粗クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる分画。
５１．トリテルペンアルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているサポニンＱＡ−１７またはサポニンＱＡ−１７を含有する粗クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる分画。
５２．トリテルペンアルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているサポニンＱＡ−１８またはサポニンＱＡ−１８を含有する粗クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる分画。
５３．トリテルベンアルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているサポニンＱＡ−１８ＨまたはサポニンＱＡ−１８Ｈを含有する粗クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる分画。
５４．トリテルペンアルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているサポニンＱＡ−２１またはサポニンＱＡ−２１を含有する粗クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる分画。
５５．トリテルペンアルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているサポニンＱＡ−２１ＨまたはサポニンＱＡ−２１Ｈを含有する粗クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる分画。
５６．トリテルペンアルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているサポニンＱＡ−２１−Ｖ１またはサポニンＱＡ−２１−Ｖ１を含有する粗クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる分画。
５７．トリテルペンアルデヒド基がメチレンアミノ基に還元されているサポニンＱＡ−２１−Ｖ２またはサポニンＱＡ−２１−Ｖ２を含有する粗クイラヤ・サポナリア抽出物から得られる分画。
５８．メチレンアミノ基が−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｒ′［式中、Ｒは水素であり：Ｒ′は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミノアルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールおよび式：Ｒ′′（式中、Ｒ′′は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ−ＣＯ２Ｈまたはフェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、イミダゾリルまたはカルバミル置換Ｃ１−４アルキル：またはＲとＲ′′が共にピロリジルまたはピペリジニル環を形成する）基からなる群から選ばれた請求項５１〜５７のいづれかに記載のサポニン。