JPH07507203A - Ｄｎａ転写ユニットの接種による免疫化 - Google Patents

Ｄｎａ転写ユニットの接種による免疫化

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JPH07507203A JP5516675A JP51667593A JPH07507203A JP H07507203 A JPH07507203 A JP H07507203A JP 5516675 A JP5516675 A JP 5516675A JP 51667593 A JP51667593 A JP 51667593A JP H07507203 A JPH07507203 A JP H07507203A
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エフ． フィナン，エレン
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ユニバーシティ　オブ　マサチューセッツ　メディカル　センター
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＤＮＡ転写ユニットの接種による免疫化発明の背景 不活化または減弱化させた生物またはその産生物によるワクチン接種は、宿主の 抵抗性を高める有効な方法であることが示されており、最終的に、ある種の普通 かつ重要な感染症の撲滅につながった。ワクチン使用の根拠は、宿主内の特異的 免疫応答を高めるか、あらかじめ形成させておいた抗体を移入することにある。
ポリオなどある種の疾患のワクチン予防は、免疫学上最大の成果の一つである。
家畜およびヒトの疾患を引き起こす感染源のうち比較的少数のものに対してしか 、効果的なワクチンは開発されていない。このことは、病原体の有毒種の増殖と 減弱に関して技術的問題があることを意味する。最近、サブユニットワクチンの 開発が試みられている。サブユニットワクチンは、副作用を事実上伴わないで高 度の生体防御をもたらす可能性がある。サブユニットワクチンは安定で、投与し ゃす（、普及をみるのに十分安価であるワクチンを開発する機会をも提供するも のである。
発明の概要 本発明は、目的の単数または複数の抗原をコードするＤＮＡを含むＤＮＡ転写ユ ニットを個体に導入することからなる個体免疫方法に関する。宿主細胞によって このＤＮＡ転写ユニットが取り込まれると、目的の単数または複数の抗原が発現 され、体液性免疫応答と細胞性免疫応答の一方または両方が誘導される。誘導さ れた体液性免疫応答と細胞性免疫応答は、病原体感染の予防、抗腫瘍応答、また は避妊をもたらす。宿主は、ヒトを含むいかなるを推動物、鳥類、哺乳類であっ てもよい。
本発明は、個体の粘膜表面を目的の単数または複数の抗原を発現する能力のある ＤＮＡ転写ユニットと接触させることによってその個体を免疫する方法の特殊な 態様に関する。
本方法によって導入されるＤＮＡ転写ユニットは、ウィルス、細菌、真菌、また は寄生虫などの感染源（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　ａｇｅｎｔ）によってコードさ れるいかなる抗原の発現にも使用でき、また同様に病原体による感染から個体を 効果的に免疫することが実験的にわかっている抗原性断片およびペプチドの発発 現しようとする目的の抗原は、免疫原として使用される抗原の内部型、表面型、 分泌型、又は出芽型、および組み合わせ堅が得られるように設計することができ る。
ＤＮＡを免疫化に使用すると多くの利点がある。たとえば、ＤＮＡによってコー ドされるいかなる抗原についても、免疫化が可能である。さらに、ＤＮＡコード 化抗原は、自然の状態で「純粋な」抗原として発現され、正常な宿主細胞修飾を 受けている。また、ＤＮＡは操作が容易かつ安価に行なえ、広い温度範囲で乾燥 品または溶液状態で安定である。したがって、本技術は非常に有効性の高いサブ ユニットワクチンの開発に価値がある。
図面の簡単な説明 図１は、複製能を有するレトロウィルスベクターによって発現されるインフルエ ンザウィルス血球凝集素７Ｕ（Ｈ７）遺伝子からなるＤＮＡ転写ユニットを含有 する細菌プラスミド（以下ｐＰｌ／Ｈ７という）を示す。
図２は、複製能を欠くレトロウィルスベクターによって発現されるインフルエン ザウィルス血球凝集素７型（Ｈ７）遺伝子からなるＤＮＡ転写ユニットを含有す る細菌プラスミドＣｐｌ　８８）を示す。
図３は、対照として用いた、Ｈ７挿挿入片を有しないレトロ４Ａは、サブタイプ Ｈ７血球凝集素をコードするインフルエンザウィルス抗原ＤＮＡ転写ユニットか らなる非レトロウィルスベクターの概略図である。
図４Ｂは、サブタイプＨ１血球凝集素をコードするインフ図４０は、インフルエ ンザウィルス抗原をコードしない対照ＤＮＡ転写ユニットからなる非レトロウィ ルスベクターの概略図である。
図５は、実験４、表７のＤＮＡワクチン接種マウスにおける最大中央体重域値を 示す棒グラフである。
発明の詳細な説明 本発明は、病原体または感染源に対してを推動物、とくにヒトを含む哺乳類を免 疫化し、それによって感染源の拡大や増殖を制限し、その後の病原体または感染 源によるチャレンジ１こ対する防御をもたらす体液性免疫応答および／または細 胞性免疫応答を惹起する方法に関する。
本明細書で使用する場合、「免疫化」という用語は、感染源によって引き起こさ れる感染発現（すなわち疾患）からを推動物を（部分的にまたは完全に）防御す る免疫応答を作り出すことをいう。したがって、本発明によって免疫されたを推 動物は感染を受けないか、免疫化しない場合に予想されるより感染の程度が低く なる。
ＤＮＡ転写ユニットとは、少なくとも２つの成分、すなわち抗原コード化ＤＮＡ 成分と転写プロモーター成分とを含むポリヌクレオチド配列のことである。ＤＮ Ａ転写ユニットは、エンハンサ−成分、スプライシングシグナル、終止およびポ リアデニル化シグナル、ウィルスレプリコン、および細菌プラスミド配列などさ らに別の配列を任意に含んでいてもよい。
上記ＤＮＡ転写ユニットは、いくつかの公知の方法によって製造することができ る。たとえば、公知の方法を用いて、目的の抗原をコードするＤＮＡを発現ベク ターに挿入してＤＮＡ転写ユニットを構築することができる［マニアチスら（Ｍ コ　。
上記ＤＮＡ転写ユニットは、ＤＮＡ取り込みを促進したり接種部位に免疫系細胞 を補充する能力を有するアジュバントまたはその他の物質の存在下、個体に投与 または接種することができる。ＤＮＡ転写ユニット自体は宿主細胞側の因子によ って発現されることはいうまでもない。
［目的の抗原」は、感染源によって発現されるいかなる抗原、または感染源に対 する防御応答を惹起する能力を有することが判明しているいかなる抗原であって もよい。これらの抗原は、上記感染源の構造成分であってもよいし、そうでなく てもよい。該コードされた抗原は、翻訳生成物やポリペプチドであってもよい。
該ポリペプチドは、様々な長さのものであってよい。ポリペプチドは、グリコジ ル化、ミリストイル化（ｍｙｒｉｓｔｏｙｌａｔｉｏｎ）、リン酸化などの通常 の宿主細胞修飾を起こしつる。また、ポリペプチドは、細胞内、細胞外、または 細胞表面発現を起こすよう設計することができる。さらに、ポリペプチドは会合 および細胞からの放出を起こすよう設計することができる。
上記ＤＮＡ転写ユニットの使用の可能性のある病原体としては、あらゆるウィル ス、クラミジア、マイコプラズマ、細菌、寄生虫、または真菌由来のＤＮＡコー ド性抗原などが挙げられる。ウィルスとしては、ヘルペスウィルス、才ルトミク ツウィルス、ライノウィルス、ピコルナウィルス、アデノウィルス、パラミクソ ウィルス、コロナウィルス、ラブドウィルス、トガウィルス、フラビウイルス、 ブニアウイルス、風疹ウィルス、レオウィルス、ヘパドナウィルス、およびヒト 免疫不全ウィルスを含むレトロウィルスなどが挙げられる。細菌としては、マイ クバクテリア、スピロヘータ、リケッチア、クラミジア、マイコプラズマなどが 挙げられる。真菌としては、酵母、糸状菌などが挙げられる。寄生虫としては、 マラリアなどが挙げられる。本リストは、本明細書に説明する方法によって作り 出すことができる防御免疫応答に対抗する、可能性のある病原体をすべて含むも のではないと理解されるものである。
いかなる非経口経路でも個体に接種することができる。たとえば、鼻内、静脈内 、腹腔内、皮肉、皮下、または筋肉内投与法によって個体に接種することができ る。本発明の特定の態様においては、生理的に適合する媒体を介して目的のＤＮ Ａ転写ユニットと個体の粘膜表面を接触させることによって、その個体にワクチ ン接種することができる。該ＤＮＡ転写ユニットは、ＤＮＡを含有する点鼻剤、 吸入剤、および座薬をはじめとする様々な方法によって粘膜表面に投与すること ができる。
食塩水など適当な生理的適合媒体はいかなるものでも、上記ＤＮＡ転写ユニット を個体に導入するのに適している。
以下の実施例により、トリとネズミのインフルエンザウィルスモデルの両者にお いて使用するよう設計された直接ＤＮＡ接種法を用いたワクチン接種試験につい て説明する。これらのモデルはいずれも、免疫化されていない動物ではチャレン ジにより１〜２週以内に死亡する致死的チャレンジに対する防御免疫の迅速測定 が可能である。
本明細書で説明する免疫化は、インフルエンザウィルス血球凝集素糖タンパク質 を発現するＤＮＡ転写ユニット（すなわちベクター）を用いて達成されたもので ある。このタンパク質は、ウィルスの吸着と侵入を媒介しており、抗体中和の主 要標的の一つである。インフルエンザウィルス血球凝集素タンパク質には１４種 類の血清サブタイプがある。トリのモデルでは、Ｈ７サプタイプのＤＮＡ発現ベ クター（Ｈ７サブタイプ血球凝集素をコードするＤＮＡ転写ユニットからなる） を用いて、８７Ｎ７ウイルスのチャレンジに対する防御をもたらしている。ネズ ミモデルでは、Ｈ１血球凝集素を発現する免疫化を行なう九〇 インフルエンザウィルス血球凝集素７型（Ｈｌ）遺伝子を発現する、複製能を有 するトリ白血病ウィルス（ａｖｉａｎ　１ｅｕｋ。
ｓｉｓ　ｖｉｒｕｓ）をコードするｐＰ１／）（７というＤＮＡ転写ユニット（ 図１）を既報［ハントら（Ｈｕｎｔ　ｅｔ　ａｌ、）　、Ｊ、　ｏｆ　Ｖｉｒ。
ＨｌからＸｂａＴ断片を欠失させることによって、Ｈｌを発現するがトリウィル スベクターポリメラーゼとエンベロープタンパク質を欠損している複製欠損ｐＰ １／Ｈ７誘導体をコードするＤＮＡユニットｐ１８８　（図２）を構築した。ト リ白血病ウィルスベクターをコードし、かつインフルエンザウィルス挿入断片を 有しないＤＮＡユニットｐＲＣＡＳ　（図３）を既ｌ＆！［ツーゲスら（Ｈｕｇ ｈｅｓ　ｅｔ　ａｔ、）　、Ｊ、　ｏｆ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ。
６１：３００４　（１９８７）］に従い横築した。ＤＮＡユニットは０．２ｍｌ あたり１００μｇの濃度で食塩水に希釈して、接種に使用した。
致死的インフルエンザウィルスチャレンジに対抗する、接種したＤＮＡの防御能 力を調べるために、複数群の３週齢ヒヨコにｐＰ１／Ｈ７、ｐ１８８、またはｐ ＲＣＡＳのＤＮＡを接種した。トリ白血病ウィルスを含まない群として維持され る特定病原体フリーのヒヨコ（ＳＰＡＰＡＳＳＮｏｒｗｉｃｈ　、　ＣＴ）を。
接種に用いた。各ヒヨコに、１００μｇのＤＮＡ　（〜１ｘ１０１３分子）を静 脈内投与（ｉｖ）、１００μｇを腹腔内投与（ｉｐ）、および１１００ｔｔを皮 下投与（ｓｃ）した。４週後、ヒヨコから採血し、３００μｇのＤＮＡ（１００ μｇｉｖ、１００μｇ　ｉｐ、１００８ｇ　ｓｃ）を追加免役した。追加免疫後 １週間目に、ヒヨコから採血し１００倍致死量（１ｘｌＯ’卵感染用量（ｅｇｇ 　１ｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　ｄｏｓｅｓ））の高度病原性Ｈ７梨）リインフルエン ザウイルス、Ａ／Ｃｈｉｃｋｅｎ／Ｖｉ　ｃ　ｔｏｒ　ｉａ／ｌ／８５　（Ｈ７ Ｎ７）（Ｃｋ／Ｖｉｃ／８５）による経鼻的チャレンジを行なった。ニワトリは ｌＯ日間毎日疾患徴候を観察した。チャレンジ後１．５週目に、生存トリから血 清を採取した。これらの血清と追加免疫前後の血清を用いて、血球凝集阻害抗体 （Ｈｌ）の分析を行なった。
血清は、既報［バーマーらＣＰａｌｍｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）　、Ａｄｖａｎｃｅ ｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｆｏｒ　Ｉｎｆｌｕｅｎｚ ａ　Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ、　ｐ、　５１−５２、ｒｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　５ｅｒ ｉｅｓ　ｎｏ、　６．υ、Ｓ、　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ。
Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ、　ａｎｄ　Ｗｅｌｆａｒｅ、　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、　 Ｄ、Ｃ，（１９７５）　Ｊに従い、受容体破壊酵素処理血清を用いてマイクロタ イタープレート上で分析した。
結果 Ｈ７発現ＤＮＡ転写ユニットは、ｐＰ１／Ｈ７またはｐｉ８８を接種した各ニワ トリを防御した（表１）。一方、対照ＤＮＡであるｐＲＣＡＳを接種すると、ニ ワトリを致死的つ。
イルスチャレンジから防御することができなかった。対照群のトリは、チャレン ジ後２臼目から疾患徴候を示しはじめた。３日目までに、６羽の対照のトリのう ちの３羽が死亡し、５日目までにすべての対照のトリが死亡した。血球凝集素発 現ＤＮＡを接種されたトリは全く疾患徴候を示さなかった。
チャレンジ後１．５週目までに、これら２群いずれにも高レベルのＨ１抗体が現 われた。
複製能を欠＜８７発現ＤＮＡによる免疫化で惹起された防御の再現性を評価する ために、ｐｔａａおよびｐＲＣＡＳのＤＮＡだけを接種に用いて、実施例１に説 明する実験を３回反復した。この反復実験の結果、Ｈ７発現ｐ１８８ＤＮＡは致 死的チャレンジに対する防御をもたらしうることが確認された（表２）。ｐ１８ ８接種ニワトリのすべてが致死的チャレンジに耐えて生存した最初の実験とは対 照的に、第２、第３、および第４の実験における免疫化では、部分的な防御しか 得られず、ワクチン接種を受けたトリのうち２８〜８３％だけが生存した。さら に、ワクチン接種を受けたトリが疾患徴候を示さなかった第１の実験とは対照的 に、反復実験に耐えて生存したトリは、はとんどのものがチャレンジ後に一時的 な疾患徴候を示した。最初の実験の場合と同様、対照ＤＮＡは防御をもたらさな かった。４つの実験をまとめると、ｐ１８８ワクチン接種を受けた５６羽のトリ のうち２８羽が生存したのに対し、５５羽の対照ＤＮＡ接種トリのうちの１羽だ けしか生存しなかった。したがって、変動があるにせよ、十分な免疫が達成され たといえる。
致死的インフルエンザウィルスチャレンジに対抗する防御をもたらす能力を再び 調べた。本実験では、３種類の接種経路（すなわちｉｐ、ｉｖ及びＳＣ）でワク チン接種と追加免疫を行なう１群、同様に３つの接種経路でワクチン接種するが 追加免疫は行なわない１群、１つの接種経路だけでワクチン接種と追加免疫を行 なう複数の小さな群、および抗インフルエンザウィルス薬である塩酸アマンタジ ン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ−ＨＣＬ）で処理する対照群を設けた。最後の群は、 ワクチン接種ニワトリと非接種ニワトリにおける、チャレンジウィルスに対する 抗体反応を比較することができるように設けたものであった。アマンタジン処理 されたトリには、チャレンジ８時間後から飲料水に０．０１％のアマンタジンを 混入させたものを与え、チャレンジ後２４時間口と４８時間目に１．Ｏｍｌの０ ．１％アマンタジンをｉｐ注射した。
椛！ 本実験の結果、複製能を欠＜Ｈ７発現ＤＮＡ　Ｃ９１８８）は致死的ウィルスチ ャレンジに対する防御をもたらすことが確認された（表３）。ｐｔａａで免疫化 したトリは、チャレンジ後に一時的な疾患徴候を示した。先の実験の場合と同様 、対照ＤＮＡは防御をもたらさなかった。５羽のアマンタジン処理対照トリはい ずれも発病した。これらのうちの４羽はチャレンジに耐えて生存し、免疫化され たニワトリおよび免疫化されていないニワトリにおける、抗インフルエンザウィ 実施例４：免疫化は複数の接種経路で達成可能である手順 異なる免疫化経路の有効性を評価するために、試験群のトリの数を増やして、第 ３の実験を開始した。本実験では、１２羽のヒヨコにｉｖ、ｉｐ、およびＳＣ経 路で１００μｇのｐｔａａを接種し、８羽にはｉｖだけ、別の８羽にはｉｐだけ で接種した。対照として、１２羽のヒヨコにｐＲＣＡＳを接種し、別の１２羽に は接種しなかった。いずれの免疫化の場合も、最初の接種後４週目に追加免疫を 行なった。追加免疫には、ワクチン接種の場合と同じＤＮＡ量と接種部位を使用 した。追加免疫後１〜２週目に対照動物および免疫化動物に対し、ｃ　ｋ　／　 ｖ　ｉ　ｃ　／　８５によるチャレンジを行なった。
１〜２週以内に完全に１００％の致死率が得られるよう、高いチャレンジ投与量 を用いた。
結果 ここで得られた結果でも、ｐｔａａによる防御が証明された（表４）。１２羽の ｐ】８８免疫化トリのうち８羽が生存したが、対照ｐＲＣＡＳニワトリは１２羽 すべてが死亡した。未処理対照群の１２羽も生存したものはなかった。ｉｖだけ でｐ１８８接種を受けた８羽のニワトリのうちの６羽は生存したが、ｉｐだけで 接種を受けた８羽のニワトリはいずれ手順 ワクチン接種ニワトリと非接種ニワトリにおける、チャレンジウィルスに対する 抗体反応の比較を可能とするために、実施例２（表２）の実＠２に、抗インフル エンザＡ型つィルス薬である塩酸アマンタジンにより救われた非ワクチン接種ン 処理されたトリはいずれも発病した。これらのうちの４羽が生存し、免疫化ニワ トリと非免疫化ニワトリにおける抗体反応の比較に使うことができる血清が得ら れた（表６）。
第２の実験でｐ１ＢＢ接種とアマンタジン処理を受けたトリから採取した血清に ついて、Ｈ７およびその他のインフルエンザウィルスタンパク質に対する抗体反 応の経時変化を調べた（表６）。Ｈ７に対する抗体反応は、血球凝集阻害ならび に抗体のウィルス中和および酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を用いて定 量した。ウィルス複製検出のために細胞病理学と血球凝集素を利用して、ＴＣＩ Ｄｌ、値の２００倍量のウィルスとともにヒヨコ胚繊維芽細胞培養物中で中和抗 体を測定した。
る抗体反応の分析で、ｐ１８８接種はＨ７に対する抗体反応を誘導することが証 明された（表６）。実験ｌの場合と同様（表１）、ＤＮＡワクチン接種および追 加免疫は、低いＨ７抗体力価しか誘導しなかつたが、チャレンジ１週間以内に、 ＤＮＡ免疫化群は高いＨ１力価とＨ７中和活性を示した。これらの力価は、翌週 には例えあるにしても殆ど上昇しなかった。さらに、ワクチン接種されたトリに おけるチャレンジ後抗体のほとんどがＨｌを標的とするものであった。この特異 性は、Ｈ７ウイルス（免疫血球凝集素タイプ）およびＨ５ウィルス（トリに投与 していない血球凝集素タイプ）のＥＬＩＳＡ抗体力価を比較することで示された 。上記チャレンジ後血清は、Ｈ５ウィルスの場合よりＨｌの場合の方が２０倍高 いＥＬＩＳＡ抗体価を示した（表６）。一方、アマンタジンに救われた群では、 チャレンジ後２遁目までは抗体は現われなかった。この反応のほとんどはＨ７特 異的ではなかった。
このことは、Ｈ５インフルエンザウィルスとＨフインフルエンザウイルスのいず れの場合もＥＬＩＳＡ抗体価が同等である、アマンタジンによって救われたトリ から採取したチャレンジ後血清によって証明された（表６）。
レトロウィルスＤＮＡを欠＜ＤＮＡ転写ユニットは本明細書で説明する方法によ ってニワトリとマウスのいずれにおいても防御免疫反応を作り出す目的に効果的 に使うことができることを証明するために本実験を実施した。本実験でニワトリ とマウスのワクチン接種に使用したベクターを図４Ａ〜４Ｃに示した。図４Ａは 、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）即時型初期プロモーター（ｉｍｍｅｄｉａｔ ｅ　ｅａｒｌｙ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ）の転写制御下にインフルエンザウィルスＨ ｌサブタイプ血球凝集素を発現する能力を有するプラスミドであるｐＣＭＶ−Ｈ ｌの概略図である。図４Ｂは、ＣＭＶ即時嬰初期プロモーターの転写制御下にイ ンフルエンザウィルスＨｌサブタイプ血球凝集素を発現する能力を存するプラス ミドであるｐＣＭＶ−Ｈｌの概略図である。このものが、マウス実験で使用した ＤＮＡ転写ユニットである。図４０は、インフルエンザ抗原発現能力を存しない 対照プラスミドであるｐＣＭＶを示す。これらのプラスミドは、ブライアンーク レン博士（Ｄｒ、　Ｂｒ１ａｎ　Ｃｕ１ｌｅｎ、　Ｄｕｋｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉ ｔｙ、　Ｄｕｒｈａｍ、　Ｎｏｒｔｈ　Ｃａｒｏｌｉｎａ　）のｐＢＣｌ　２／ ＣＭＶベクターの誘導体である。
ｐＣＭＶ−ＨｌおよびｐＣＭＶ−Ｈｌ（７）ＤＮＡ　（非レトロウィルス由来Ｄ ＮＡ転写ユニット）を用いて免疫反応を誘導するニワトリおよびマウスの実験で 、１００μｇのＤＮＡを静脈内、腹腔内、および筋肉内接種した。いずれのワク チン接種後も、４週後に追加免疫を行なった。追加免疫は、ワクチン接種の場合 と同じＤＮＡ投与量と接種部位を使用した。
追加免疫後１〜２週目にチャレンジを行なった。１〜２週以内に完全に１００％ の致死率が得られるよう、高いチャレンジ投与量を用いた。
結果 ワクチン接種用非レトロウィルス由来ベクター（ｐＣＭＶ−Ｈｌ）を用いる５つ のニワトリ試験において（図４Ａ）、約６０％のニワトリが防御免疫を獲得した 。１つのマウス試験では、６匹のワクチン接種マウスのうちの６匹全部、および ６匹の対照マウスのうちの１匹だけが生存した。したがって、非レトロウィルス ＤＮＡ発現ベクター（ウィルス抗原をコードするＤＮＡ転写ユニットを含有）を 用いて動物をワクチン接種することによってかなりの防御が達成された。例えば 表５参照。
ニワトリの実験では、防御反応は、チャレンジ後の急速なＨ７特異的抗体出現と 関連していた［ロビンソンら（Ｒｏｂｉｎｓ。
ｎ　ｅｔ　ａｌ、）　、　１９９３］。ワクチン接種および追加免疫後の血清は 低レベルないし検出不可能なレベルの抗Ｈ７抗体を含んでいた。最初のマウスの 実験は、接種を受けたマウスもチャレンジ前に低い抗血球凝集・素活性値を示し たという点でニワトリの実験と似ていたが、ニワトリの実験の場合と同様、チャ レンジ後に高い抗体力価が示された。この抗体のほとんどはＩｇＧであった。
マウス適応（ｍｏｕｓｅ　ａｄａｐｔｅｄ）　Ａ／ＰＲ／　８／　３４　ＨＩＮ ｌインフルエンザウィルスによる致死的チャレンジに対抗する免疫化をマウスに 行なうために、ｐＣＭＶ−Ｈｌ　（図４Ｂに示す）というＤＮＡ転写ユニットを 使用し、好成績を得た。この転写ユニットは、ＣＭＶ即時型初期プロモーターの 転写支配下にインフルエンザ上１型血球凝集素をコードする。
本構築物中で使用したＨｌインフルエンザウィルス血球凝集最初の実験は、ｉｖ 、ｉｐ、ｉｍという３つの経路のそれ週齢のＢａ１ｂ／Ｃマウスに接種すること によって実施した。第２、第３、第４の実験は、それぞれｉｖ、ｉｐ及びｉｍで 接種されたマウスの１群、ならびに異なる接種経路に相当するその他の群を設け た（表７と図５にデータをまとめた）表７の番号は、接種を受けたマウスの数に 対する生存マウスの数の比を示す。各試験ごとの接種経路（ｉｖ、静脈内；ｉｐ 、腹腔内；ｉｍ、筋肉内；ＳＣ１皮下；ｉｎ、鼻腔内：ｉｄ、皮肉）を示した。
はとんどの場合、注射１回あたり１００μｇのＤＮＡを投与した。筋肉内（ｉｍ ）接種は、１００μｇのＤＮＡを各臀筋に注射することによって行なった。
静脈内（ｉｖ）接種は、尾静脈への注射によって行なった。
ＤＮＡおよびチャレンジの鼻腔内（ｉｎ）投与は、メトファン麻酔（Ｍｅｔｏｆ ａｎｅ−ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ）動物（Ｐ　ｉ　ｔｍａｎ−Ｍｏｏｒｅ）に 対して行なった（これらの動物は呼吸が深い）。皮肉（ｉｄ）接種は、ＤＮＡ投 与量ｇだけを使って足裏部に行なった。実験２と実験３の対照群には食塩水を与 えた。実験１の対照は、対照ＤＮＡ　（抗原をコードする挿入断片を持たないベ クター）をｉｖ、ｉｐ、ｉｍで投与した。実験４の対照群は、対照ＤＮＡをｉｍ 、ｉｎ、ｉｄで投与した。一部マウスはインフルエンザチャレンジに対して抵抗 性を示す。実験２の鼻腔内投与群の生存動物のうちの１匹、実験ｌの対照群の１ 匹の生存動物、および実験４の対照群の１匹の生存動物は、上記抵抗性マウスで あった。すべての群は、チャレンジ後に疾患徴候を示した。体重減少に関するデ ータも集め、図５に示した。この体重減少データは、異なる実験群における疾患 の程度の量的目安となる。
結果 この一連の実験で得られた生存率データ、体重域データ、および初期血清データ から、多くの接種経路が防御免疫をもたらしうろことがわかる。また、これらの データは、鼻腔内接種（ＤＮＡ点鼻剤をメトファン麻酔マウスに投与）は、致死 的ウィルスチャレンジに対する防御免疫をもたらしうろことを証明するものであ る。したがって、本明細書で説明する方法は粘膜免疫刺激手段（ｍｅａｎｓ　ｏ ｆ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ）を提供する （表７および図５）。最後に、これらの実施例日：非レトロウィルスＤＮＡ転写 ユニットをワクチン接種した動物におけるチャレンジウィルスに対する抗体反応 ｐＣＭＶ−８７ワクチン接種ニワトリにおける血清反応を分析する実験を実施例 ４と同様にして行なった。ｐＣＭＶ−Ｈ７免疫化は抗体反応を誘導し、Ｈ７に対 する高い抗体力価がチャレンジ後に現われた（表９）。
均等物 当業者であれば、単に常識的実験手法を用いて、ここに述べた発明の具体的態様 に対する多くの均等物を認識し、また確認し得るであろう。これらの及びそのよ うな他のすべての均等物は下記のクレームの範喀に含まれるものである。
Ｆｉｇｕｒｅ　１＠ Ｆｉｇｕｒｅ　２゜ Ｆｉｇｕｒｅ　３゜ Ｆｉｇｕｒｅ　４Ａ Ｆｉｇｕｒｅ　４Ｂ ＳＶ４００ｒｉ　ラットプレプロインシュリン■遺伝子Ｆｉｇｕｒｅ　４Ｃ Ｆｉｇｕｒｅ　５ 補正書の写しく翻訳文）ｔｌｌ誓書特許法第１８４条の８）平成６年９月２２同

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. １．脊椎動物の治療、例えば、免疫化、避妊又は腫瘍治療に用いられる、プロモ ーター領域に有効に結合した、目的の治療剤をコードするＤＮＡを含有するＤＮ Ａ転写ユニットを含む生産物。
  2. ２．目的の抗原に対する体液性免疫応答、細胞性免疫応答又はその両方を誘導す ることにより、脊椎動物の免疫化に用いる薬剤を製造するための、プロモーター 領域に有効に結合した、目的の抗原をコードするＤＮＡを含有するＤＮＡ転写ユ ニットの使用。
  3. ３．プロモーター領域に有効に結合した、目的の抗原をコードするＤＮＡを含有 するＤＮＡ転写ユニットを脊椎動物へ投与し、それにより目的の抗原に対する体 液性免疫応答、細胞性免疫応答又はその両方が誘導されることからなる脊椎動物 の免疫化の方法。
  4. ４．目的の抗原が、感染源（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓａｇｅｎｔ）に対して防御免 疫応答を誘導する能力を有するものである請求項２記載の使用又は請求項３記載 の方法。
  5. ５．薬剤が生理的に許容される担体を含有し、並びに粘膜内、鼻腔内、静脈内、 筋肉内、腹腔内、皮内及び皮下から選ばれる経路によって投与できるものである 請求項２又は４記載の使用。
  6. ６．生理的に許容される担体中にあるＤＮＡ転写ユニットが、鼻腔内、静脈内、 筋肉内、腹腔内、皮内及び皮下から選ばれる投与経路を通して脊椎動物に投与さ れるものである請求項３又は４記載の方法。
  7. ７．生理的に許容される担体中にあるＤＮＡ転写ユニットと脊椎動物の粘膜表面 とが接触することにより、ＤＮＡ転写ユニットを脊椎動物に投与する請求項３又 は４記載の方法。
  8. ８．プロモーター領域に有効に結合した、目的の抗原をコードするＤＮＡを含有 する、生理的に許容される担体中にあるＤＮＡ転写ユニットを脊椎動物の（例え ば鼻の）粘膜表面に投与し、それにより目的の抗原に対して体液性若しくは細胞 性免疫応答、又はその両方が誘導され、それにより脊椎動物が感染源により引き 起こされる疾患から防御されることからなる、感染源に対する脊椎動物の免疫化 の方法。
  9. ９．ＤＮＡ転写ユニットが非レトロウイルス由来のものである上記請求項いずれ か記載の生産物、使用又は方法。
  10. １０．抗原がウイルス性のものである請求項２〜９いずれか記載の使用又は方法 。
  11. １１．ウイルスがインフルエンザウイルス、例えば、ウイルス血球凝集素である 請求項１０記載の使用又は方法。
  12. １２．脊椎動物が哺乳動物、例えば、ヒトである上記請求項いずれか記載の生産 物、使用又は方法。
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