JPH07506808A

JPH07506808A - キラル・オキサゾリンによる高光学純度の２−アリール−プロピオン酸の立体選択的合成

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Publication number: JPH07506808A
Application number: JP5511915A
Authority: JP
Inventors: パラディース，ハインリヒ・ハー
Original assignee: ヘーミッシュ・ビオテヒノロギッシェ・ラボラトリエン・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1991-12-27
Filing date: 1992-12-28
Publication date: 1995-07-27
Anticipated expiration: 2012-12-24
Also published as: WO1993013046A1; EP0641304B1; DE69225075T2; US5248815A; AU3423193A; EP0641304A4; JP2694386B2; EP0641304A1; DE69225075D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】キラル・オキサゾリンによる高光学純度の２−アリール−プロピオン酸の立体選択的合成本発明は、２−アリール−アルカン酸（２−ａｒｙＬ−ａｌｋａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）の光学的に純粋な鏡像異性体の立体特異的化学合成に関するものであり、特に化学的高収量で、大量生産に適しており、分子ふるい（４，０人）の存在下で光学的に高純度である生物学的活性を有する（Ｓ）−アリール−プロピオン酸に関するものである。スタート物質は、対応するトリアルキルオルソアルコナート（ｔｒｉａｌｋｙｌ　ｏｒｔｈｏａｌｋｏｎａｔｅ）および（Ｉｓ、２Ｓ）− （＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−ジオールから得た、適度に置換した（４８゜５ｓ）−２−アルキル−４−アルコキシ−５−フェニル−２−オキサゾリンである。次の化学工程は、リチウム・ジイソプロピルアミドのようなリチウム含有強塩基との反応と、高光学純度（〉９５％）の対応するＳ鏡像異性体の大量生産を可能とするプロトン化を次に伴うアリルのハロゲン化物を含む。キラル・アミノアルコールは、分離が容易で高光学純度を有するか安価で触媒活性を有する分子ふるいと同様に、再利用も可能である。

本発明は、立体特異的合成に関するものであり、大量生産に適する工程である。

光学活性２−アリール−アルカン酸（２−ａｒｙｌ−ａｌｋａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）、特に高化学収量で旋光とＮＭＲ技術による測定で９５％光学純度の２−アリール−プロピオン酸の生産を目的とする。立体特異的合成では、適切に置換した（４Ｓ、　５Ｓ）−２−アルキル−４−アルコキシ−５−フェニル−２−オキサゾリンを利用している。

これは対応するｔｒｉａｌｋｙｌ　ｏｒｔｈｏａｌｋｏｎａｔｅｓと（Ｉｓ、　２Ｓ）−（＋１２−アミノ−１−フェニルプロパン−１，３−ジオールとの反応により容易に得られる。この場合法にリチウム・ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のようなリチウム含有塩基とのリチェイション、およびその後の適切なハロゲン化アリールを通じてのアリール化、および次にプロトン化が必要である。Ｓ− 鏡像異性体の鏡像異性体的過剰率は、−２０℃と一３５℃間の低温で極性溶媒と分子ふるい（４，０人）の使用により容易に得られる。

本化学工程により、分子ふるいと同様にキラルアミノ−アルコールの再利用の利点もあり、高化学収量で高光学純度の２−アリール−プロピオン酸の生産が可能である。Ｒ鏡像異性体は、（ＩＳ、　２Ｓ）−（＋）一対掌体（ａｎｔｉｐ。

ｄｅ）の代わりに（ＩＲ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニルプロパン −１，３−ジオールを使用して、同様のルートを通して得られる。

アリール酢酸とその２−メチル同族体、特に２−（Ｒ，Ｓ）−アリール−プロピオン酸の医薬的側面については、５ｈｅｎの検討しているところである（Ｓｈｅｎ　Ｔ、Ｙ、、　ｉｎ：　Ｗｏｌｆｆ、Ｍ、Ｆ、（ｅｄ）、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４版、３部、Ｗｉｌｅｙ、　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ｐｐ　１２０５−１２７１）。多くの臨床的研究が、疼痛と炎症に対するこの特殊な種類の化合物の効果を実証するために続けられている。

この種類のカルボン酸では、シクロオキシゲナーゼ経路に対して典型的ではない作用と同様に、シクロオキシナーゼ経路に対して抑制的メカニズムをこの種の化合物のカルボン酸で経るものがあることが示されている（例、Ｃａｒｔｙ、Ｔｈ、、Ｊ、、ら。ｉｎ：　＾ｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（医療化学年報）、２３巻、ｐｐ１８１−１８９゜１９８８年；　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）。２−アリル−プロピオン酸に対する、立体選択的素因速度論は確立されており、またより活性的Ｓ異性体への低活性Ｒ鏡像異性体の一方向性代謝キラル反転（Ａｄａｍｓ、　ｓ、、ら、　１９７６年Ｊ、　Ｐｈａｒ＋ｓ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２Ｂ＋　２５６；　Ｂｕｔｔ＾、Ｊ、、とＣａｌｄｗｅｌｌ、Ｊ、Ｃ１１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃ、、９，３７１．　１９８４年；　Ｂｕｔｔ、Ａ、Ｊ、、とＣａｌｄｗｅｌｌ、Ｊ、。

Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３５，６９３．１９８３年）も確立されている。さらに新しい研究が明らかにするところでは、ラセミ・イブプロフェンの静脈注射はＰＧＥ２に加えてＣ５ａａｌａ−ａｒｇに対するウサギの皮膚についての好中球依存性浮腫反応を抑制する。一方所見は、この２−アリル−プロピオン酸類誘導体の非シクロオキシナーゼ活性を示している（Ｍ、　ＲａｍｐａｒｔとＴ、Ｊ、ｌｉｌｌｉａｍｓ、　Ｂｉｏｃｈｅｔ、　Ｐｈａｒｍａｋｏｌ、３５，５８１．　１９８６年）。

多くの研究が、疼痛と炎症に対する２−アリールプロピオン酸のこの種の効果を実証するために続けられている。しかし、非ステロイド性抗炎症剤のいくつかのカルボン酸が、典型的なシクロオキサゲナーゼ経路抑制を越える作用のメカニズムを有するということを明らかにする研究もある。さらに、アスピリンの主要代謝産物であるサルチル酸塩は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）により誘発されたラットの脚の浮腫を阻害する点で、有効であることが観察されている。またこれは、他の非ステロイド性抗炎症剤により共有されない活性であると考えられている（Ｒ，Ｓ、Ｃｏｒｄｅｉｒｏ、　Ｐ、Ｍ、５ｉｌｖａ、　Ｍ、Ａ。

ＭａｒｔｉｎｓとＢ、Ｂ、Ｖｏｒｇａｆｌｉｇ、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ、３２，７１９．　１９８５年）。

従って、純粋Ｓ鏡像異性体は多くの理由で、その使用が治療に適すると考えられる。例えば、ｉ）ラセミ体についての生物学的活性Ｓ鏡像異性体投与量の減少、ｉｉ）物質投与は、（Ｒ，Ｓ）−ラセミ混合物と比較して、かなり少ない。従って副作用は殆ど考えられない。１ｉｉ）薬物作用はさらに速い、何故なら受容器がこの特異的鏡像異性体化合物に対する高い固有の親和性を有する鏡像特異的であるからである。

従って、このＳ−（＋）−鏡像異性体を経済的に魅力のある量で生産するためには、Ｓ鏡像異性体を工業的規模で生産できることが望ましい。この場合には立体特異的化学合成による高光学純度（９８％）を有する。光学的活性塩基である２ −ａｒｙｌ−ａｌｋａｎｏｉｃ　ａｃｉｄｓの純粋鏡像異性体、特に２−アリール−プロピオン酸の獲得と離れて、（Ｂｉａｓｃｈｋｅ、　Ｇ１．　Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｍ、９２．１４−２５．１９８０年）あるいは生化学的ラセミ分離を通して（Ｐ、　ＬｅｓｔｉとＰ、Ｐｉｃｃａｒｄｉ、　Ｅｕｒ、特許比ＩＪＥＰ　１９５．７１７．１９８６年；　Ｊ、Ｓ、Ｎ１ｃｈｏｌｓｏｎとＪ。

Ｇ、　Ｔａｎｔｕｍ、米国特許４，２０９．６３８．１９８０年）、僅かの化学立体選択的工程のみが発表されている。また酵素、特に豚肝臓由来のものがラセミ分離のために使用されている（Ｍａｒｓｈｅｋ、　１．Ｊ、とＭｉｙａｎｏ、　Ｍ、、１９７３年、Ｂｉｏｃｈｉｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　３１６．３６３）。

さらに、光学的活性酸のリパーゼ−触媒生産がエステルの不斉加水分解を通して準備可能であることがＣａｍｂｏｎとＫ１１ｂａｎｏｖ　（Ｂ、ＣａｍｂｏｎとＡ、　Ｍ、　Ｋ１１ｂａｎｏｖ、＾ｐｐ１．　Ｂｉｏｃｈｅｍ、およびＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　９．２５５−２５８．　１９８４年）により報告されている。特異的に、Ｃａｎｄｉｄａ　ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ由来のリパーゼがオクチルＲ（＋）を加水分解するが、５−（−）＝２−クロロプロピオネートを加水分解しないことが見いだされている。公表された下記の同様の方法も参照。

Ｍａｒｓｈｅｋ、　Ｗ、　Ｊ、とｌ１ｉｙａｎｏ、　Ｍ、　（１９７３年）、Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　３１６．３６３゜０ｒｉｔａｎｉ、　Ｔ、とＹａｍａｓｉｔａ、　Ｋ、　（１９７４年）、Ａｇｒｉｃ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｎ＋、３８．　１９６５年Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、Ｙ、、　０ｒｉｔａｎｉ、Ｔ、、　Ｔａｊｉｍａ、　Ｎ、、　ｌ：ｏｎ＋ａｔｓｕ、Ａ、とＭｏｒｏｅ、　Ｔ、　（１９７６年）、Ｊ、Ａｇｒｉｃ、Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ　５０．４７５゜ＭｃＧａｈｒｅｎ、Ｗｅ、Ｊ、、Ｓａｘ、Ｋ、Ｊ、、Ｋｕｎｓｔｍａｎｎ、Ｍ、Ｐ、　とＥｌｌｅｓｔａｄ、　Ｇ、　Ａ、　（１９７７年）、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、　４２．１６５９゜ＭｏｒＬ　Ｋ−とＡｋａｏ、　Ｈ，（１９８０年）、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３６．９１゜Ｉｒｉｕｃｈｉｊｉｍａ、　Ｓ、とＫｅｉｙｕ、　Ａ、　（１９８１年）、Ａｇｒｉｃ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅ■、４５．　１３８９゜Ｋａｗａｉ、　Ｋ、　、　Ｉ＋ｍｕｔａ、　Ｍ、とＺｉｆｆｅｒ、　Ｈ，（１９８１年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、２２，２５２７゜Ｉｒｉｕｃｈｉｊｉｍａ、　Ｓ、とＫｏｊｉｍａ、　Ｔ、　（１９８２年）、Ａｇｒｉｃ、Ｂｉ。

１、Ｃｈｅｗ、４６，１１５３゜Ｌａｖａｙｒｅ、Ｊ、、Ｖｅｒｒｉｅｒ、Ｊ、とＢａｒａｔｔｉ、　Ｊ、　（１９８２年）。

Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、Ｂｉｏｅｎｇ、２４，２１７５゜Ｉｒｉｕｃｈｉｊｉｍａ、　Ｓ、　、　Ｋｅｉｙｕ、　Ａ、とＫｏｊｉｍａ、　Ｎ、　（１９８２年）。

＾ｇｒｉｃ、Ｂｉｏ１．Ｃｈｅｍ、４６，１５９３゜これらの方法の有用性と工業的適応性は障害があり制限されている。その制限とは、エステルの加水分解において、多くのリパーゼのうちほんの僅かのものしか立体特異性を示さないことである。

これらの技術と人間光学の工程は、現在同様の障害を受けている。これらの工程は、化学ラセミ体分離のための望ましい光学的立体異性体の回収率とラセミ化のために、大量の原料を必要としており、また使用溶媒の再蒸留を必要としている。そのために、これらの工程は非能率的である。最終的に、この工程が終了した後に濾過液から得られる高光学純度の結晶性化合物は少量のものでしかない。そこで、本発明は、これらの不要な諸段階を排除することにより、結果的に原料費、製造、労力および設備を実質的に節約することとなる。

ラセミ体２−ａｒｙｌ−ａｌｋａｎｏｉｃ　ａｃｉｄｓ、特に２−アリール−プロピオン酸また特に（Ｒ，Ｓ）−イブプロフェンの合成方法は、周知であり、いくつかの特許および次の科学文献において開示されている。例、Ｔａｎｏｎａｋａ、　Ｔ、　、ら、ＤＥ３５２３０８２　ａｌ、（１９８６年）、微生物を使用、ＪＰ−ＰＳＥＮ　４Ｏ−７４９１（１９６５年）、４７−１８１０５、（１９７２年）；　ＪＰ−ＯＳ　５０−４０４０゜（１９７５年）；　ＤＥ　２４０４１５９　（１９７４年）；　ＤＥ　１４４３４２９　（１９６８年）Ｊ、Ｓ、Ｎ１ｃｈｏｌｓｏｎＩｌ！−３，Ｓ、＾ｄａｍｓによる；　ＤＥ　２６１４３０６　Ｂｒｕｚｚｅｓｅ、　Ｔらによる、（１９７６年）；　ＤＥ　２６０５６５０　Ｇａｙ、＾、、による（１９７６年）；　ＤＥ　２５４５１５４　Ｈｅｕｓｓｅｒ、Ｊ、による（１９７６年）、およびＤＥ　２４０４１６０　Ｋｏｇｕｒｅ、に、ら、による（１９７４年）。

意外にも、知られているところでは、２−ａｒｙｌ−ａｌｋａｎｏｉｃ　ａｃｉｄｓ、特に２−アリール−プロピオン酸の立体特異的化学合成法は僅かしか知られていない。Ｐｉｃｃｏｌｏら（Ｊ、Ｏｒｇ、ＣｈｅＩｌｌ、５０．３９４５− ３９４６．　１９８５年）は、塩化アルミニウムの存在下でのベンゼンあるいはイソブチルベンゼンの、（Ｓ）−メチル−２−（クロロスルフォニル）−オキシあるいは２−（ｍｅｓｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅを使用したアルキル化による立体特異的合成につき記述している。この場合、（Ｓ）−メチル−２−フェニル−プロピオネートを、高い化学的収量（５０−８０％）と攻撃炭素原子での立体配置反転による旋光により測定した９７％を越える優れた光学的収量で得た。反応条件は、特許のいくつかで記載されているものでは酷似している（Ｊｐｎ、　Ｋｏｋａｉ　Ｔｏｋｋｙｏ　Ｋｏｈ。

５８０８０４５；　Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、１９８３年、９８；　１４３１３８　ｋ、　Ｊｐｎ、　Ｋｏｋａｉ　Ｔｏｋｋｙｏ　Ｋｏｈｏ　７９７９２４６；　ＣｈｅＩＩｌ、　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ。

１９８０年、　９２，６２５３　ｆ）これらの特許では、ラセミ体の試薬を使用している。例えば、トルエン、イソブチルベンゼン、ｔｅｔｒａｌｉ口ｅ、アニソール、ナフタレン、２−メトキシ−ナフタレン等の他の芳香族基質に対する反応のこのタイプの拡張については次の文献に記載されている。　つまり、　Ｊｐｎ、Ｋｏｋａｉ　Ｔｏｋｋｙｏ　Ｋｏｈｏ　７９７１９３２；　Ｃｈｅｗ。

Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　１９７９年、９１．２０１２５　ｂ；Ｊｐｎ、Ｋｏｋａｉ　Ｔｏｋｋｙ。

Ｋｏｈｏ　７８１２８３２７；　Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　１９７８年、８９．　２３９７５　ｙ；　Ｊｐｎ、　Ｋｏｋａｉ　Ｔｏｋｋｙｏ　Ｋｏｈｏ　８１１４５２４１；　Ｃｈｅｍ、＾ｂＳｔｒａｃｔｓ　１９８２年、９６．　６８６５０　ｚ；　Ｊｐｎ、Ｋｏｋａｉ　Ｔｏｋｋｙｏ　Ｋｏｈｏ　７８１４９９４５；　Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　１９７９年、９０．１６８３０３　ｈ。

Ｊｐｎ、　Ｋｏｋａｉ　Ｔｏｋｋｙｏ　Ｋｏｈｏ７８４４５３７；　Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　１９７８年、８９．　１０８６９３　ｈ；　Ｊｐｎ、Ｋｏｋａｉ　Ｔｏｋｋｙｏ　７７１３１５５１；Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　１９７８年、　８８．１０４９２０ｈ０最近の論文で、Ｐｉｃｃｏｌｏら　（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　５２．　１０．　１９８７年）はＲ−（−）イブプロフェンに導（合成につき記述している、一方Ｔｓｕｃｈｉｈａｓｈｉら（Ｅｕｒ、Ｐａｔ、Ａｐｐｌ、ＥＰ　６７．６９８．　（１９８２年）；Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　９８．　１７８９４５　ｙ、（１９８３年））は、約７５％の優れた収量と高光学純度（〉９５％）を有するＲ−（−）イブプロフェン−メチルエステルの立体特異的合成につき報告している。これに対してＰｉｃｃｏｌｏら（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　３２゜１０、１９８７年）の場合はＲ−（−）イブプロフェンについてのみ光学純度は１５％である。しかしなが呟　同著者等は、７５−７８％の光学純度を有するＳ−（＋）イブプロフェンの６８％の化学的収量につき報告しているのみである。１ａｙａｓｈｉら（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４８．　２１９５．　１９８３年；　ｉｎ：　Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　Ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；　ｅｄｓ　Ｅ、Ｌ。

ＥｌｉｅｌとＳ、０ｔｓｕｋａ、ＡＣ３−ＳｙｍＡＣ３−５ｙ　Ｓｅｒ、１９８５年、　１９８２年、１７７）は、キラル・ホスフィン・ニッケルとホスフィン −パラジウム複合体を触媒とした不斉グリニヤール交差結合を通じてＳ−（＋）イブプロフェンの立体特異的合成につき述べている。アミノ酸を含む、上記金属ホスフィン複合体の影響下で多種のハロゲン化アルケニルとの結合生産物の鏡像異性体過剰率は、配位子に強く依存し、６０−７０％の範囲で、上限が９４％となる。大変有用な配位子がキシル２−アミノアルキルホスフィンにおいて発見されている。またこれにより、合理的化学的収量および高光学純度が得られる。さらに、光学的活性な２−ａｒｙｌ−ａｌｋｏｎａｔｅｓは、５ａｔｏとＭｕｒａｉ　（Ｊｐｎ、　Ｋｏｋａｉ　Ｔｏｋｋｙｏ　Ｋｏｈｏ　ＪＰ６１．２１０，０４９　ｔ　８６，２１０，０４９．　１９８６年）によりフリーデル・クラフッ合成を通してＳ−（＋）イブプロフェン４６％の収量で合成されている。Ｇｉｏｒｄａｎｏら（ＥＰ出願０１５８９１３．１９８５年）は、光学的活性２−ａｒｙｌ−ａｌｋａｎｏｉｃ　ａｃｉｄｓおよび、ケタール基に対する脂肪族炭素原子のハロゲン化と薬理活性を有する２−ａｒｙｌ−ａｌｋａｎｏｉｃａｃｉｄｓを生産するｈａｌｏｋｅｔａｌｓの転移によるその中間体の調製工程を報告している。２−アリール−プロピオン酸の立体化学的合成は、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら（ＥＰ出願０２０５２１５Ａ２．１９８６年）により記述されている。彼らは２ −（Ｒ１）−アルカンを真菌類Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ特にＣｏｒｄｉｃｅｐｓ　ｍｔｌｉｔａｒｉｓのための炭素源として使用して、高光学純度の鏡像異性体Ｓ− （＋）産生物を得ている。

抗炎症性２−アリール−プロピオン酸の合成方法モマた、Ｒｉｅｕら（Ｊ、Ｐ、Ｒｉｅｕ、Ａ、Ｂｏｕｃｈｅｒｌｅ、Ｈ，Ｃｏｕｓｓｅｅと廓Ｍｏｕｚｉｎ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｒｅｐｏｒｔ　Ｎｏ、２０５．４０９５−４１３１．１９８６年）により報告中に列挙されている。しかしながら、この報告は、２− アリール−プロピオン酸の立体特異的化学合成の評価よりも主にラセミ体に関与している。

さらに、精製Ｓ−あるいはＲ−鏡像異性体用２−アリール−プロピオン酸の立体化学合成についての新規の報告が、Ｌａ５ｓｅｎら（Ｒ，Ｄ、Ｌａ５ｓｅｎ、Ｅ、Ｇ、Ｃｏｒｌｅｙ、Ｐ、Ｄａｖｉｓ。

Ｐ、　Ｊ、　Ｒｅ］、ｄｅｒとＥ、Ｊ、Ｊ、Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１１１゜７６５０、１９８９年）によるごく最近の論文においてと同様にＫｏｎｔａｋｔｅ　（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、　３．１３−１５．　１９８９年）において開示されている。

例えば、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｄ）の存在下でのテトラカルボキシル鉄酸ナトリウム（−ｎ　）（ＮａｔＦｅ（Ｃｏ）４）によるＲあるいはＳ立体配座の１−アリール−エタン−ハロゲン化物の直接変換のような、遷移金属複合体に適用する触媒不斉反応が進歩し、これにより高鏡像体過剰率と経済的に充分な収量を有するキラル化合物を合成することが可能となった（再調査の際の参照、っまりＯｊｉｍａ、１．、Ｌｉｏｓ、、Ｎ、、Ｂａｒｔｏｎ、Ｃ，、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９８９年、４５．６０９１）。ごく最近、プロキラル非対称ケトンから望ましいキラル化合物を得るために、一定のキラル物質の化学量論的量が非常に効果的に分子ふるいの存在下でキラル物質として適用可能であることが実証されるようになった。

本発明は、立体特異的型である次の構造式を有する化合物あるいは薬学的に許容可能なその塩の工程に関するものである。

そこにおいては、Ａｒは単環、多環、あるいはオルト縮合多環式芳香族グループで芳香環において上限で１２ケの炭素を有している。またこの芳香環は次の（ａ）（ｂ）から成る芳香環において置換されている場合と置換されていない場合とがある。

（ａ）塩基を含む第１族金属を有する反応性（４Ｓ、　５Ｓ）−２−アルキル− ４−アルコキシ−５−フェニルオキサゾリン。

ここにおいてフェニルオキサゾリンは構造式（下記）を有し、Ｒ′は低級アルキル、Ｒ”’は１−１０ケの炭素原子を含むアルキル、　Ｐｈはフェニルあるいは低級アルキルで置換したフェニル。

（ｂ）Ａｒ−Ｂａｌを有する（ａ）の反応性産生物、ここでＡｒは上記にて定義されまたＨａｔはハロゲン化物として定義。

キラル・オキサゾリンの使用のいくつかは、ＭｅｙｅｒｓとＭｉｈｅｌｉｃｈが要約している（Ａ、　１．　ＭｅｙｅｒｓとＥ、　Ｄ、　Ｍｉｈｅｌｉｃｈ、＾ｎｇｅｗ、ｃｈｅｍ、８８３２１．　１９７６年；　Ａ、１．Ｍｅｙｅｒｓ、Ｄ、Ｌ、Ｔｅｍｐｌｅ、Ｒ，Ｌ、Ｎｏ１ｅｎとＥ、Ｄ、Ｍｉｈｅｌｉｃｈ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３９，２７７８゜１９７４年：　Ａ、１．Ｍｅｙｅｒｓ、　Ｇ、Ｋｎａｕｓｓ、　Ｋ、Ｋａｍａｔａ、とＭ、　Ｅ、　Ｆｏｒｄ、Ｊ、＾ｍｅｒ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、９８．５６７、　１９７６年）。さらに、シントンとしてのα−ヒドロキシ酸の鏡像異性体と同様にオキサゾリン類のホウ素エノラートを通じての２．３−二置換カルボン酸、すなわちアルドール産生物の不斉炭素−炭素結合形成反応における補助としてのキラル・オキサゾリン類の使用は、ご（最近Ａ、　１．１ｅｙｅｒｓにより、また再調査されている（Ａ、　１．　Ｍｅｙｅａｒｓ　：化学における不斉反応と工程における”キラル・オキサゾリン類を通しての不斉炭素−炭素結合形成反応”、　ｅｄｓＥ、Ｌ、Ｅｌｉｅｌ、　Ｓ、０ｔｓｕｋａ、＾Ｃ３−ＳｙｍｐＣ３−５ｙ　５ｅｒｉｅｓ　１８５．１９８２年）。２−ａｌｋｙｌ−ａｌｋａｎｏｉｃ　ａｃｉｄｓに関する立体特異的化学合成についての報告が、人、Ｊ、Ｍｅｙｅｒｓ、　ｇ、Ｋｎａｕｓｓとに、Ｋａｎｎａｔａ、　Ｊ、Ａｍｅｒ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、、９６，２６８．　１９７４年；　Ａ、Ｊ、ＭｅｙｅｒｓとＧ、　Ｋｎａｕｓｓ、　Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、９６．６５０８．（１９７４年）によってなされた）。

現在まで、最低９５％の鏡像異性体過剰率（誤りは別にして）の高光学純度のＳあるいはＲ−鏡像異性体２−アリール・プロピオン酸の大量生産のだめのシントンとしてのキラル・オキサゾリン類の潜在能力については、開示されていない。

本発明において開示されている鏡像異性体精製２−アリール−プロピオン酸生産のためにキラル・オキサゾリン類を適用するこの特異的工程は、工業的大量生産工程について魅力がある。原料の低コストである。つまり、（Ｉｓ、　２Ｓ）− （＋）−２−アミノ−１−フェニル−プロパン−１，３−ジオールが経済的に安価であり、反応完了後の再利用が可能である。酸加水分解後のキラル・アミノ− アルコールの精製を必要としない（側面Ｉ参照）。鏡像異性体純粋第２アルコール生産用のアオキサジノン類に複合されるヒドロキシル化合物Ｒ’　ＯＲの存在下で、例えば２．２’−’ジヒドロキシー１，１°−ビナフチルのような個々のキラル還元剤の適用：この工程中で回復され、再利用可能な分子ふるいが存在するために、反応器における開始反応時間；および溶媒が少量であること。さらに、最も重要なことは、一度工程が確立されると、一つの反応器でその全生産が管理可能である。そこで多目的装備は不要である。さらに、公知方法に比較して、不斉合成のためにオキサゾリン類を適用することにより、高鏡像異性体選択性（９５−９８％誤りは別として）の産生物を得る通常の化学量論的システムよりも反応を速（進行させることが可能となる。

２−ａｒｙｌ−ａｌｋａｎｏｉｃ−ａｃｉｄｓ特に＜Ｓ＞−＜÷）−鏡像異性体に関する２−アリール−プロピオン酸のこの提案中の不斉合成には、補助剤の再利用のための面倒な回復段階は不要である。これはキラル還元化合物あるいは錯化合物である安価な（Ｉｓ、　２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−ジオールが光学的純度を損なうことなく遊離２−ａｒｙｌ−ａｌｋａｎｏｉｃ−ａｃｉｄｓとともに副産物として得られるためである。従って、この工程の一つの重要な単純化は、それに応じて光学純度を損なうことなく他の反応産物からの分離精製を回避することである。

ここで使用した低級アルキルは、単独あるいは組み合わせて使用する場合１−６の炭素原子を含むアルキルを意味する。アルキル基は直鎖あるいは分備状の場合があり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級（ｓｅｃ）ブチル、第３級（ｔｅｒｔ）ブチル、ペンチル、アミル、ネオペンチル、ヘキシルおよび同類の基を含む。当該アルキル基は炭素原子ｌ−４を有するものが望ましい。

Ａｒ基は単環、多環式あるいはオルト縮合多環式芳香族で１４ケまでの環炭素原子と総じ°１ｇまでの炭素原子を有する。Ａｒ基は単環、２環あるいは多環式の場合があり、置換されていない場合と低級アルキル、アリール、低級アリールアルキル、水酸基、低級アルコキシルあるいはハロゲンのような基で置換されている場合がある。Ａｒ基は６−１０の環炭素原子を含んでいることが望ましい。Ａｒの例としては、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチルおよびａｎｔｈｒｙｌのような基がある。Ａｒ基としては、フェニル、４−イソブチルフェニル、６− メトキシ、２−ナフチル、３−フェノキシフェニル、２°フルオロ−４−ジフェニル、４°−フルオロ−４−ジフェニル、５−クロロ−６−メドキシー２−ナフチル、５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフチル、４−クロロフェニル、４−ジフロロメトキシフェニル、６−ヒドロキシ−２−ナフチルあるいは５−ブロモ− ６−ヒドロキシ−２−ナフチルが望ましい。

望ましいＰｈ基としては、トリル、フェネチルおよび特にフェニルがある。

ここで定義されたように、Ｒ゛は低級アルキルを意味し、１−４の炭素原子を含有することが望まれる。特に、メチル、エチル、ｎ−ブチルおよびイソブチルが望ましい。

Ｒ°°′はここでは１−１Ｏの炭素原子を含むアルキル基を意味する。このアルキル基は直鎖の場合と分備状の場合があり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級（ｓｅｃ）ブチル、第３級（ｔｅｒｔ）ブチル、ペンチル、ヘキシル、アミル、ネオペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよび同類の基を含む。アルキル基には１−８の炭素原子が含まれることが望ましい。特にＲ゛′にはメチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチルあるいはｎ−オクチルが適するが、大型の低級アルキル基であり、イソブチルあるいはオクチルのような４以上の炭素原子を含む基が特に望ましい。

さらに、Ｒ°゛°が直鎖であることが望まれる。

ハロゲン化物はフッ化物、臭化物、塩化物、あるいはヨウ化物を意味し、塩化物と臭化物が望ましい。

第１族金属はアルカリ金属である。第１族金属の望ましい例としては、ナトリウム、カリウムおよび特にリチウムがある。

Ｂｒｏｎｓｔｅｄ−ＬｏｗｒｙｉＵ！　職において定義されたように、塩基を含有する第１族金属は塩基の第１族金属塩である。

前述の塩基の共役酸のｐＫａが１５以上であることが望ましい。塩基を含む第１族の例としては、リチウム低級アルキルアミド（例、リチウムイソプロピルアミド）、リチウム低級アルコキシド（例、リチウムメトキシド）、リチウムアセチリド、リチウム水素化物、リチウム水酸化物、　ｌｉｔｈｉｕｍ　ｔｒｉａｒｙｌｍｅｔｈｉｄｅ（例、　１ｉｔｈｉｕｏ＋　ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｉｄｅ）およびその同類がある。この塩基共役酸のｐＫａが１７以上であることが望まれる。またリチウム２低級アルキルアミド（例、リチウムジイソプロピルアミド）がリチウム塩基として望ましい。

本工程の代表例は、計画Ｉに述べられている。そこでＰｈ、　Ｒ゛、Ｒ゛゛、Ａｒは上記のように定義される。

本発明の工程では、ここで定義したように２−アルキル−４−アルコキシ−５− フェニルオキサゾリンを利用している。特に、最終産物が独特の立体特異的型（キラル中心でＲあるいはＳのどちらか）になるため、このオキサゾリンがキラルであることが望まれる。

２−アルキル−４−アルコキシ−５−フェニルオキサゾリンは溶媒中でリチウム含有塩基のような第１族金属塩有塩基と反応させる。この溶媒は本文下記で述べるように非極性、弱極性、極性あるいはプロトン極性であり得る。溶媒は弱極性であることが望ましく、最適な溶媒はＴＩＩＦである。また溶媒は無水であり、反応が窒素あるいはアルゴン下のような空気の存在しない無水状態で進行することが望まれる。効果的な温度での反応進行が可能であり、室温から一９０℃の温度での反応進行が望ましい。最適な反応温度は一７５℃から一１θ℃である。

分子ふるいのような乾燥剤存在下での反応が望まれる。

分子ふるいについては２人−８人が望ましいが３−５人はさらに適しており、４ −５人特に４人が最適である。この段階により形成された産生物は計画１の■として述べる。

■は次に、本発明の２−アリール−プロピオン酸を産生ずるために、ここで定義したハロゲン化アリールと反応させる。溶媒中での反応の進行が可能であり、溶媒は本文下記で定義されるように非極性、弱極性、極性あるいはプロトン極性であり得る。溶媒は非極性あるいは弱極性が望ましく、最適な溶媒はＣＬＣ１＊あるいはＴＨＦである。反応は効果的な温度で実施され、４０℃から一４０℃の温度での反応が望ましく、−２５℃から＋２５℃が適する。反応は硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムあるいは２人−８人の分子ふるいのような乾燥剤存在下で行う。最適な分子ふるいは３−５人、特に４人である。さらに、反応は塩酸、硫酸、硝酸およびその同類のような強酸の存在下で進行させることが望ましい。

本発明の副産物は構造式（下記構造式）の２−アミノル１−フェニルプロパン− １，３−ジオールの立体異性体である。ここではｐｈは上記で定義されたとおりである。

ｐｈしかしながら、構造式ｍの化合物は構造式ｌのオキサゾリンを生産するために使用可能である。さらに具体的には、計画Ｉに示すように構造式Ｉのオキサゾリンは、構造式■のジオールを構造式■の低級ｔｒｉａｌｋｙｌｏｒｔｈｏａｌｋａｎｏａｔｅと反応させることによりＲ”’Ｘの存在下で生産される。ここでＲ′ °°は本文上記で定義されており、Ｘはハロゲン化物のような脱離基を表す。Ｒ ”は低級アルキルを表し、Ｒは上記で定義された。本反応は上記で示したように微極性あるいは極性溶媒中で進行しうる。塩化メチレン、Ｌ　２ジクロロエタンおよび同類のものが溶媒として適する。反応は室温から溶媒沸点までの温度で影響を受ける可能性がある。

計画　ｌ２−（Ｓ）−ＡＲＹＬ−ＡＬＫＡＮＯＩＣＡＣＩＤＳ（７）立体化学的合成経路本発明で使用可能な溶媒は、次の４タイプに分類できる。

非極性、陽イオンあるいは陰イオンの溶媒とはなり得ない。例、アルカン、ベンゼン、ＣＨｚＣｌｚ、ＣＨＣｌ５弱極性陽イオンの溶媒となり得る。例、エーテル、Ｔ）ＩＦ、　ＤＭＥ。

ｄｉ−ｔｒｉ、　−ｔｅｔｒａ−ｇｌｙｍｅｓ、ピリジン、脂肪族３級アミン極性非プロトン性溶媒、陽イオンに対しては良い溶媒であるが、直接陰イオンの溶媒とはなり得ない。例、ヘキサメチル・リン酸トリアミド、　（ＨＭＰＴ）、　ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、　Ｍｅ＊ＣＯ，ＣＨｓＣＮ極プロトン性溶媒陰イオン（水素結合）および陽イオンの両者の溶媒となり得る。例、■！０、　Ｎｕｓ、　ＣＨｓＯＨ，ＣｚＨ＊ＯＨ。

（１）使用した溶媒、（ｉｉ）分子ふるい、（ｉｉｉ）温度および（ｉｖ）分子ふるいの存在下での撹拌により化学収量（〉７５％）が改善され、高光学純度（〉９５％）の最終産物を得ること、以上が明らかにされている。結合を受けるという希望は持たずに、分子ふるいを使用した場合、特にＣＬＣＬ、ｎ−ヘキサン、トルエンおよびベンゼンで立体選択的反応の光学生産性を改善させるようだ。

例えば、Ｓ−（＋）−２−［４−イソブチルフェニル］−プロピオン酸あるいはＳ−（＋）−２−［６−メドキシナフチル］プロピオン酸誘導体の場合、＾ｒ− Ｒａｌとの結合についての計画（Ｉ）に従う触媒反応は、分子ふるいを使用しない場合、使用した場合の９０％（誤りを認めて）と比較して、僅かに５５−６０％の鏡像異性体過剰率の生産を見たのみであった（表１参照）。

分子ふるいにより、明らかにＡｒ−Ｍａｌによる配位子置換が容易になる。この場合特に、ＨａｌＪｒ、　Ｃ１からＳ型、またＣＩ’１２　Ｃ１２、ｌ−ルエンあるいはベンゼン、のような無極性溶媒、１ｉｔｈｉｏ変換複合体変換体分化能もまた支援する。

オキサゾリンのアルコキシ基は重要と考えられる。

好ましいアルコキシ基は内−ブチルオキシ基である。上述したように、誘導体ＡとＢの間には平衡があるように見える。ごく最近のＮＭＲ結果が示唆するところでは、Ａで認められている好ましくないｃｉｓｏｉｄ干渉を防ぐ４゜０人分子ふるいの存在下で平衡がトランス配置方向（Ｂ）に移動している。また、特に４．０人の分子ふるいの存在下でＢはさらに安定したものと考えられている。さらに、ＺＳＭ（６−８，０人）型の分子ふるいを適用することで、化学的収量は４．０人分子ふるいの存在下での８５％から、６、０−８．０人のゼオライトを使用した場合の５０％に、かなりの減少の可能性がある。さらに、この反応はＮａＢＨａあるいはＮａＡｌＢａにより実施可能であり、また鏡像異性体過剰率の喪失および化学的収量の減少を伴わない。

表　■ 分子ふるい４，０人存在下でキラル・オキサゾリンから得た光学活性の２−アリール−プロピオン酸□　゛”°゛′　”パ８゛°°１キラル・オキサゾリンによる不斉の誘導のための詳細な機序的論理はＭ、　Ａ、　Ｈｏｏｂｌｅｒ、　Ｄ、　Ｅ、　ＢｅｒｇｂｒｅｉｔｅｒとＭ。

Ｊ、　Ｎｅｗｒｃｏｍｂ、　Ｊ、＾ｖａｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１００．８１８２．１９７８年により公表されている。

表ＩＩには、本発明に従って生成されたいくつかの化合物に関してのＳ−アリール−プロピオン酸の鏡像異性体過剰率と化学的収量につき列挙している。酢酸エチル由来の物質の再結晶により光学純度の改善が可能である。あるいはＳ−（＋）−２−［４−イソブチルフェニル］プロピオン酸のような低融点を有して生成された化合物の場合には、高い負圧度（−０，０５ｍｍＨｇ）での蒸留により光学純度の改善が可能である。この場合の不純物は鏡像異性体Ｒ型によるものではなく、反応生成物由来の汚染によるものである。表ＩＩの生成物の再結晶後、Ｓ −鏡像異性体の光学純度は、ＮＭＲ法および旋光度により測定して９８−９９％である。

表　ＩＩキラル・オキサゾリンから得た光学活性２−プロピオン酸ｎ　れ　＾＋Ｘ　ｙｌ＠Ｉｄ　（％）　Ｉ！　ｌ！　ｉｏＩｖａｎｌさらに、Ｒ °°゛はイソブチル−あるいはｎ−オクチル基のような大型の基が望ましい。このような場合、この反応は鏡像異性体過剰を形成しやすく、リチウム含有塩基との反応を０−２０℃で進行させることが可能である。このように、例えば、Ｒ” ’−ｎ−オクチル、および、＾ｒ＝４−イソブチルフェニルあるいはＡｒ＝　６ −メドキシー２−ナフチルとの反応は、ＴＲＦ中でＬＤＡを伴い０℃もしくは２０℃で、Ｉｇ／ｍｏｌを越えるオキサゾリンに対してＭＳ４．０人の比率を有する分子ふるいの存在下で、それぞれ実施可能である。またこの場合誤りを認める場合での減少は全く認められなかった。両方の例で、反応は５分で完了している。さらに、ＣＨｚＣＬｔ中の、Ａｒが４−イソブチルフェニルあるいは６−メドキシー２−ナフチルでの＾ｒ−Ｈａｌの付加は、計画口に従い一２０℃から一３０℃で行う代わりに、それぞれ０あるいは２０℃で実施可能である。対応する２ −（Ｓ）−アリール−プロピオン酸の化学的収量（約８５−９０％）と光学純度の点で何ら損失はない。

分子ふるいの存在によりまた、本工程が容易になりアリール・プロピオン酸の収量が改善されるようである。分子ふるいを使用しない場合、触媒反応においては表１によると、一般的に誤りを認めて僅かに５０％の生成量であり、これに対して分子ふるいを使用した場合誤りを認めて９０％以上である。従って、分子ふるいによりて例えばＬＤＡのような塩基を含むリチウムでのオキサゾリン転換のＳ −形成のための配位子交換を容易にするばかりでなく、Ｓ−アリール−プロピオン酸を生成するＡｒ−Ｈａｌとの適切な置換をも容易にする。

２−オキサゾリンの助けにより５−２−アリール−プロピオン酸を生産する他の方法は、下記−殻構造式の非対称性ケトンを還元するためのキラル還元剤としてＬｉＡｌＨ４あるいはＮａＡｌＨ４の錯化合物および下記の構造式の２−アルキル（４Ｓ、　５Ｓ）−アルコキシ−５−フェニル−２−オキサゾリンを使用することである：ここで、Ａｒとｐｈは上記のように定義する。上記に示唆するように、Ａｒは単環、多環、あるいはオルト縮合多環芳香族で１４までの環炭素原子および合計１８までの炭素原子を有する。Ａｒ基は、単環、二環あるいは多環であり、未置換あるいは低級アルキル、アリール、低級アリールアルキル、水酸基、低級アルコキシあるいはハロゲン等の基で置換されている場合もある。Ａｒは６−１Ｏの環炭素原子を含有することが望ましい。非置換后基の例としては、フェニル、α− ナフチル、β−ナフチルおよびａｎｔｈｒｙｌである。特に望ましいＡｒ基の例、４−イソブチルフェニル６−メドキシー２−ナフチル３−フェノキシ−フェニル２°−フルオロ−４−ジフェニル４′−フルオロ−４−ジフェニル５−クロロ−６−メドキシー２−ナフチル５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフチル４−クロロ−フェニル２°、４°−ジフルオロ−４−ジフェニル６−ヒドロキシ−２−ナフチル５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−ナフチル５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２ −ナフチル５−フルオロ−６−メドキシー２−ナフチル２．２′−ジフルオロ− ４−ジフェニルＰｈはフェニル基あるいは低級アルキル基で置換したフェニル。

例にはフェニル、トリル、キシリル、フェネチル等が含まれる。望ましいＰｈ基はフェニルである。

ここに定義したＲは１−６炭素原子を含む低級アルキル基かＰｈである。望ましいＲ基はエチル、ｎ−プロピル、ローブチルおよびフェニルである。

例となる方法を計画ＴＩに示す。

非対称ケトンの還元を極性あるいは弱極性の溶媒中で実施する。望ましい溶媒はＴＲＦである。有効に還元が起こる温度で反応を実施する。望ましくは一７５℃ から０℃であるが一２０℃から一６０℃がさらに望ましい。

反応は、無水状態で窒素あるいはアルゴン下のような不活性雰囲気で実施されるのが望ましい。さらに、分子ふるいのような乾燥剤の存在下での実施が望ましい。

３．０人から８人の分子ふるいの使用が可能であるが、４−５人、特に４人が望ましい。分子ふるいは効果的な量で使用しなければならない。つまり、ある種の分子ふるいでは、ｌｏＯｕｍｏｌ−２００ｕｍｏｌのオキサゾリン複合体ニ対して約０．５−１０ｇの分子ふるいの率ｅ　４０ｕｍｏｌ−３００ｕｍｏｌのオキサゾリン複合体に対して０．５ｇ−Ｌｏｇの４人分子ふるいが望ましく、最終的に、この比率は１００−２００　ｕｍｏｌのキラル還元剤に対して約１−３ｇの４．０人分子ふるいであることが特に望ましい。最終的に最適な比率は、１５０ｕ＋＋＋ｏｌのキラル還元剤に対して約１．５ｇの４．０人分子ふるいである。

上述の段階より生成された２−アリールメチル１−２−ヒドロキシ　エタンから、２−アリールプロピオン酸を多岐にわたる方法で生成可能である。計画ＩＩにそのような経路の一つを実例としてあげる。

キラル炭素の立体配置の保持による、鏡像異性体カルビノール、ＲあるいはＳの立体特異的ハロゲン化は、塩化チオニルあるいは臭化チオニルのいずれか、あるいは塩化シアヌールにより高化学収量（殆ど計量的）および高光学純度で実施可能である。多量のカルビノールを使用する場合、ハロゲン化は１．４ジオキサン中で、無水で行うのが望ましい。また、無水ピリジンも使用可能である。鏡像異性体カルビノールは、塩化チオニルの化学量論的な量を１時間かけて撹拌を続けながら滴下して、１．４−ジオキサン中で２０℃で通常溶解させる。塩化チオニルあるいは臭化チオニルの場合には、反応をさらに３０分継続しなければならない。Ｒ−あるいはＳ−鏡像異性体塩素が高度の負圧での蒸留を通して回収されない場合、過剰の５ＯＣ１ｚあるいは５ＯＢｒｘは、約５時間２０℃で反応溶液を通じて窒素の乾燥流を通すことにより取り除かれる。

典型的な鏡像異性体塩素の生成方法には、鏡像異性体カルビノールを塩化シアヌール粉末（ｌＩｌｏｌ）と共にカルビノールの沸点以上の１０−２０℃高温で、あるいは塩基（０，５ｍ０ＩＮａＯＣＨａあるいはＮａ０Ｂｕ）の存在下での加熱がある。添加後（ｃａ、ｌ　−１，５ｈ）反応混合物を冷却、濾過、高度の負圧で蒸留する。本方法による結果が示すところでは、異性化もラセミ化も起こらなかった。

計画１１オキサゾリンによる適切なケトンの還元を通しての５−２−アリール−プロピオン酸の立体特異的合成リチウム−オキサロイン（Ｌｉ−ｏｘａｌｏｉｎｅ）錯化合物の”Ｒ”は、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、エチル、フェニル等のようなアルキル、アラルキルである。

Ａｒは上記に定義。Ａｒは、６−メドキシー２−ナフチル、−４−イソブチル− フェニル、−３−フェノキシ−フェニル、６−ヒドロキシ−２−ナフチル、５− プロモー６−ヒドロキシ−２−ナフチルであることが望ましい。

２−ａｒｙｌ−ａｌｋａｎｏｉｃ　ａｃｉｄｓ特に２〜アリール−プロピオン酸の、本発明により容易に生産されているｌ−アリール−ハロエタン由来である、光学的高純度の鏡像異性体、ＲあるいはＳを使用するもう一つの方法がある。

それはトリフェニルホスフィン（ＰｈｓＰ）の存在下でのテトラカルボニル鉄酸ナトリウム（−１１）（ＮａｚＦｅ（Ｃｏ）４）による１−アリール−ハロゲン化物の直接変換、およびそれに引き続き、対応する酸へのイオジン（ｉｏｄｉｎｅ）−ＨｚＯでの酸化、あるいは光学的に純正なアミドの生産のための第２級アミンの存在下での酸化である。本製法の実例については計画ＩＩに記載する。計画ＩＩＩで、Ａｒかのように記述されているが、ここに定義しているどのＡｒ基でも使用可能である。試薬ＮａｔＦｅ（Ｃｏ）４は、ＴＨＦにおけるナトリウム・アマルガム（ＮａＨｇ）によるＦｅ（ＣＯ）５の処置により調製可能である。

鏡像異性体純正ｌ−アリール−ハロエタンのこの酸誘導体への変換についてのもう一つの方法には、ＣＯの存在下でのＮａｚＦｅ（Ｃｏ）＊の使用がある。１− アリール−１−ヒドロキシをＣＯの存在下でＮａｔＦｅ（Ｃｏ）ｓと反応させ、その後ここから調製された生成物を酸素あるいは次亜塩素酸ナトリウムと処理をした後加水分解する。この一連の中間体（ＩＶ）と酸素あるいは次亜塩素酸ナトリウムとの反応およびその後の加水分解により、光学的高純度で７５−８０％の化学的収量の対応する鏡像異性体酸が生成される。１本反応計画の一実例を計画ＩＩに記載する。

テトラシアノ鉄酸ナトリウム（ＩＩ）とホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）あるいは−酸化炭素との錯化合物の適用は、それぞれ２−ａｌｋｙｌ−ａｌｋａｎｏｉｃ　ａｃｉｄｓの合成において特に有用である。これはこの高い核性度と、本システムの反転反応の完成が容易であるためである。そこで本発明により得られたハロゲン化物およびトシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）は、典型的なＳＮ２運動論、つまり配位飽和陰イオンｄ８アルキル鉄（０）錯化合物を生成するための立体化学（反転）により、Ｎａ２Ｆｅ（Ｃｏ）ａと反応する。本方法により、アルキルと酸ハロゲン化物からその誘導体を含むアルカン、アルデヒド、ケトンおよび立体−特異的カルボン酸が得られる。

計画ＩＩＩ上記ケトンを高光学純度（）９７％）、非常に高い化学的収量（〉９０％）で、対応する鏡像異性体アルコールに還元する立体選択的方法が一度確立されると、直接Ｒ−アルコールからＳ−カルボン酸を、あるいはＲ型ハロゲン（計画ＩＶ、　Ｖ）を通してＮａＣＮおよびＤＭＳＯの存在下で効果的な温度での、対応するニトリルの生成が可能となる。温度は４０℃−５０℃の範囲が望ましい。

続いて鏡像異性体Ｓ−ニトリルはそのアミドもしくは対応する酸を供給するために加水分解が可能である。

Ｓ−酸が必要な場合、酸−触媒加水分解もまた良好に実施可能であるが、最適の試薬は約６−８％の８２０ｇを含むＮａＯＨ溶液である。化学的収出は２−アリール−プロピオン酸の合成用のＨＭＰＴのような強非プロトン性極錯化溶媒の使用により、あるいは第４アンモニウム塩としてのシアニド・イオンの錯化により改善可能である。この工程には次のような優越性がある。それは縮合が連続工程中で容易にモニター可能であるということで、例えば、ＥｔＪ”ＣＮ、あるいはＣ５Ｈｓ−Ｃｔｌ＊（Ｍｅ）ｓＮ　＋　ＣＮとして、相間移動触媒作用を適用するか、ジシクロ−ヘキサ−１８−クラウン−６（ｄｉｃｙｃｃｒｏ−ｈｅｘａｎｏ−１８−ｃｒｏｗｎ−６）のような結晶の使用による。

Ｅｔ、Ｎ’　ＣＮあるいはＮａ（Ｋ）ＣＮによるＳ−鏡像異性体二トリルの生成は、次の例による公知技術により実施可能である。つまり、Ｊ、　Ｍ、　Ｔｅｕｌｏｎら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２１　（９）９０１、　（１９７８年）、　Ｎ、　Ｔｏｋｕｔａｋｅ、　Ｃｈｅｍ、要約８８．５０５１２Ｆ、Ｓ。

Ｋｏｔｈｉｃｋｉら、　Ｃｈｅｍ、要約　９０．　１０３６５２６；Ｈ，Ｋｏｂｌｅｒら。

Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、１９４６年、（１９７８年）；Ｔ、＾＋ｕａｎｏら。

Ｃｈｅｍ、要約、　１３．　２６１１　ｐ；Ｎ１５ｓａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ。

Ｌｔｄ、　Ｃｈｅｍ、要約、　１０１９０６０３ｅ、（１９８４年）、　ＮｉｓｓａＮ１５ｓａｎＣｈｅ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ、Ｃｈｅｍ、要約、　１０１６８５５　ｈ、Ｊ。

＾、ＦｏｕｌｋｅｓとＪ、Ｈｕｔｔｏｎ、５ｙｎｔｈ、Ｃａ＋Ｔｕｎｕｎ、９　（７）、６２５（１９７９年）。しかしながら、これら陳述した方法はラセミ化に誘導するのみである。

通常、２−ａｒｙｌ−ａｌｋａｎｏｉｃ　ａｃｉｄｓ特にその２−アリル−プロピオン酸は殆ど水に解けない。したがって、反応の最終時点で、光学的活性の２ −アリール−プロピオン酸は容易に濾過等により分離可能である。しかしながら、濾過、有機溶媒等からの結晶化を避けた場合、さらに精製するだめの適切な方法は、低融点である２−アリール−プロピオン酸、つまり５−（０−イブプロフェンの高度の負圧での（−０，０６ｍｆｆ１　Ｈｇ）蒸留である。さらに、米国薬局方で要求される純度の医薬品は、濾過、気化あるいは高度の負圧での蒸留で分離された生成物の酸−塩基処理により生産可能である。

さらに、下記の構造式の非対称ケトンの不斉還元を起こすもう一つの方法は、効果的な作用温度で、計画Ｖｌにより、２−アルキル−４−アルコキシ−８−フェニル−２＝オキサゾリンの存在下で硼化水素（ＢＨｓ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の錯化合物見物を使用することである。温度は１０−２０℃の範囲であることが望ましい。収量は９９．７％であり、この時の鏡像異性体過剰率は９７％である。

計画Ｖ１１本研究のさらに詳細については、次の特異的例と共に記載する。

実施例１トランス−（４Ｓ、　５Ｓ１２−エチル−４−ヒドロキシメチル−５＝フェニル −２−オキサゾリン（１）の製造７５０　ｍｌの１，２　ジクロロエタン中での、１３０ｇ（０，７８５ｍｏｌ）の（Ｉｓ、２Ｓ）−（＋）　２−アミノ−１− フェニルプロパン−１，３−ジオールおよび１８０ｇ（０，１０２ｍｏｌ）　（７）　）　’）　Ｌ　チルするいはｔｈｉｏｐｒｏｐａｎｏａｔｅの混合物に対して、継続的に撹拌しながら加えられ、次に５時間の還流の下に加熱する。室温にまで冷却し、０℃で５分間放置して、１７５ｇの結晶状析出物を得る。生成物をＴＨＦあるいはＴＨＦ／エーテル（７０／３０　ｖ／ｖ）からの再結晶により精製し、再結晶物質を活性炭処理後、濾過、濃縮し、−２０’Ｃに冷却することが可能である。ここで結晶物質が析出する。

実施例２（４Ｓ、　５Ｓ）−２−エチル−４−メトキシメチル−５−フェニル−２−オキサゾリン（ＩＩ）の製造１８０ｇの■を２０℃の無水ＴＨＦ２１に溶解させる。

この溶液に水素化ナトリウム（１１０ＩＩｌｏｌ）ベンゼン溶液の懸濁液を、室温で窒素下、４．０人分子ふるい存在下、撹拌しながら滴下する。水素の発生を容積測定により管理する。

ベンゼン中ＮａＨの添加完了後、混合物を１時間５０℃に加熱しその後２０℃に冷却する。この溶液に臭化メチルあるいはヨウ化メチル（１７０ｇ　、　１．３ｍｏｌ）を加えたＴＨＦ１５０ｍｌを、撹拌しながら２時間かけて漏斗を通じて滴下する。この溶液をゆっくり３１の冷水に注ぎ、その後エーテル抽出を行う。

混合エーテル抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４および分子ふるい（４，０人）で脱水し、オイルに濃縮する。このオイルを減圧で蒸留し、９０％の収量で沸点９１℃１０．２Ｏｎ＋ｍ　ｔｌｇの生成物を得る。

実施例３Ｓ−（÷）−２−［４−インブチルフェニル］プロピオン酸の製造化合物１１（１５５ｂ、　０．７１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１，６Ｌ）溶液を窒素下、ドライアイス・アセトン浴中で一７５℃に冷却する。

７５０ｍ１の無水ＴＨＦに加えたジイソプロピルアミン９８ｍ１と２．３Ｍブチルリチウム（メチルリチウム）３０００１１に由来する０、８ｍｏｌのリチウム・ジイソプロピルアミド溶液を調製し、これを４．０人分子ふるい存在下で連続撹拌しながら、ＩＩの無水ＴＦＩＦ溶液中に加える。−７５℃で３０分間撹拌を続け、３００　ｍｌのＴＨＦ　（無水）に加えた２３７゜６ｇ（１，９５ｍｏ１）の４−ｉｓｏｂｕｔｙｌｐｈｅｎｙｌｉｏｄｅ（臭化物）を１０分かけて添加する。その結果生じた無色の溶液をこの温度で１時間撹拌し、続いて温度を２０ ℃に上げる。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液３１に注ぎ、敷部のｐｅｔｒｏｌｅｔｈｅｒあるいはエーテルで抽出し、ＮａｚＳＯｉあるいは分子ふるい（４，０人）により脱水にする。さらに０．１ｍｍ　Ｈｇの負圧で蒸留し、９０％の収率で２−（１−メチル−４−イソブチルフェニル）−４メトキシ−メチル −５−フェニル−２−オキサゾリンを得る。［ｃｒ　］”−４０，５°（ＣＨＣＩｓ中Ｃ１０、１）　ＩＲ（７イ／Ｌム）　１６７１ＣＩＯ−’、ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中、ＴＭＳ）δ７．３３（ｓ、５Ｈ）　、５．３３（ｄＳＪ＝７Ｈ２、ＩＨ）　、４．３３−３．９３（９、ＩＨ）　、３．８０−３．３３（ｍ　、　２Ｈ）　、３．４３（３１）　、２．８７−２．３３（ｍ　、　ＬＨ）および２．００−０．６８（＋＋　、　１２Ｈ）。

オキサゾリン（１７０ｇ）を１．５Ｍ硫酸２．Ｏｌに溶解させ、３時間あるいは溶液が均一になるまで加熱して還流する。加熱後溶液を２０℃まで冷却し、ＥｔｚＯかｐｅｔｒｏｌｅｔｈｅｒで抽出するかあるいは、溶液を０℃に保ちながらＮａＨＣＯ３添加のもと水で希釈する。これはオイルの形成を避けるためである。生じた沈殿物は中和されるまで冷水で洗う。同様に濾液がｐＨ１，ｏを示すまでである。収集した沈殿物は高度の負圧での蒸留に付する。液体Ｓ−（＋）−イブプロア　工：／を１２０°−９０℃テ２　ｉｓ　Ｈｇ（０，０６−２ｍｍ　Ｈｇ）で蒸留し、Ｓ−（÷）−イブプロフェン９１．２ｇ（９０％）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）、ｓｏ、９１、（ｄＳＪ＝７Ｈ１６Ｈ）　１．５０（ｄＳ　Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、　１．８４（ｎｏｎｅｔ、ＩＨ）、　２．９６；　（ｂｒｄ、２７Ｈ７，２Ｈ）、３．７２（ｇ、　１［Ｔ）、７．０１−７．３２（Ａ＾’ 　ＢＢ’、４Ｈ）、９．７８（ｂｒ、　５ｌＨ）。［α］”＋５ａ°（９５％、ＥｔＯＨ）；　融点（！１．　ｐ、　）５１−５２℃；　（ＩＳ、２Ｓ）−（÷ ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１，３−ジオールを３部の酢酸エチルを添加することによりメタノール（１，５部）からの再結晶が可能であり、その後０℃に冷却する。この精製物質の＋ｓ、　ｐ、は１１２℃、［１１！　］”　２６．６　’　（ＭｅＯ）Ｉ　中　ＣＩｏ、０）である。

実施例　４（４Ｓ、　５Ｓ）−２−エチル−４−ブトキシメチル−５−フェニル−２−オキサゾリンの製造トランス−（４Ｓ、　５Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシメチル−５−フェニル−２−オキサゾリン（１００ｇ）を２０℃（１５℃）で無水ＴｔｌＦ（ＣＨｔＣｌｚ）７５０ｍｌに溶解させる。５ｇの分子ふるい（４，０人）を無水窒素下で撹拌しながら加える。溶液の撹拌を継続しながら、滴下漏斗によりベンゼン（ＣＬＣｌｇ）中あるいはシクロヘキサン中水素化ナトリウム（６１，５ｍｏｌ）の懸濁液を滴下する。ＮａＨの添加終了を監視するために、水素の発生を容量測定により管理することが可能である。この混合物（撹拌下）を１時間まで（２〇 −３０分）５０℃に加熱し、その後２０℃に冷却する。最終的に、ｌｏｏｍｌのＴＨＦｉ：ｎ−臭化ブチル（１６０ｇ　、　１．３ｍｏｌ）を加えた溶液を、１時間かけて滴下漏斗により滴下する。

この溶液をゆっくり１１の氷／水に注ぎ、エーテルあるいはｐｅｔｒｏＬｅｔｈｅｒで抽出する。さらに、混合抽出物を無水Ｎａ２５Ｏｎにより脱水し、無色のオイルに濃縮した。

このオイルを減圧で蒸留し８０％の収量で生成物を得ることが可能である。融点（ｍ、　ｐ、　）１１５−１２０℃（０，３ｍｎ　Ｈｇ）。

実施例　５Ｓ−（＋）−２−［４−イソブチルフェニルコプロビオン酸の製造化合物（４Ｓ、　５Ｓ）−２−エチル−４−ブトキシメチル−５−フ二二ルー２ −オキサゾリン溶液（実施例４）を、窒素下無水ＴＢＦ　（１００ｇＬ　０１４５＋ｅｏｌ）１．０１に溶解させる。その後、冷アセトン浴槽中で一２０℃に冷却する。０．５５ｍｏｌリチウム・ジイソプロピルアミド溶液を無水ＴＢＦ　５００＋ａｌに加えて作成した溶液を分子ふるい（４，０人）　５ｇの存在下、撹拌しながら滴下漏斗を通して滴下する。−２０℃で３０分間撹拌を続けた後、無水ＴＨＦ　１５０Ｉｌｌに加えた４−イソブチルフェニルプロミド１５３．３ｇ（１，２６ｍｏｌ）を１０分間かけて加える。得られた無色の溶液を一２０℃で２０分間撹拌した後、２０分以内に温度を約２０℃まで上昇させる。

この反応混合物を飽和ＮａＣ１水溶液２１に注ぎｐｅｔｒｏｅｔｈｅｒで抽出し、ＮａｘＳＯａにより脱水する。続いて、０．５　ｍｍＨｚオキサゾリン（１００ｇ）を１．５Ｍ硫酸１．０１に溶解させ、還流下２時間あるいは溶液が均一になるまで加熱する。

溶液の加熱後室温まで冷却すると、飛散性沈殿物が得られる。この沈殿物はＥｔ＊Ｏかｐｅｔｒｏｌｅｔｈｅｒで抽出するかあるいは、生成物であるＳ−（＋） −イブプロフェンのオイル化を避けるために、溶液全体を０℃に保ちなからＮａＨＣＯｓ添加の下さらに冷水（０℃）で希釈する。ｐＨを１．０に保ちながらの希釈する場合もある。収集した析出物はＥｔｚＯｌｐｅｔｒｏｌｅｔｈｅｒ　、アセトンなど種々ノ溶媒Ｓ−（÷）−イブプロフェンを得る。

（Ｉｓ、　２Ｓ）　−（４）−２−ａｍｉｎｏ−１−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｔｅ−１，３−ｄｉｏｎｅは、実施例３で述べたように上澄みからの回収が可能である。

実施例　６Ｓ−（÷）−（６−ノドキシ−２〜ナフチル）−プロピオン酸の製造トランス−（４Ｓ、　５Ｓ１２−エチル−４−メトキシ−メチル−５−フェニル −２−オキサゾリン溶液（１００ｇ　、　０．４５ｍｏｌ）を窒素下無水ＴＢＦ７５０ｍｌに加えて調製し、アイス・アセトン浴槽中で一１Ｏ℃に冷却する。リチウムジイソプロピルアミド０．６０１１＋ｏｌを無水ＴＨＦ２５０ｍｌに加えて作成した溶液を分子ふるい（４，０人）　３ｇ　存在下、撹拌しながら滴下漏斗を通して滴下する。−１０℃で３０分間撹拌を継続し、無水ＴＨＦ３００＋＋＋１に溶解した６−メドキシー２−プロモーナフタレン（３１５ｇ　、　１．２５ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下する。得られた溶液はハロゲン化ナフチル添加後、−１０℃で３０分間放置し、その後２０分以内に２０℃に上昇させる。反応混合物を飽和ＮａＣＬ水溶液１１に注ぎ、ｐｅｔｒｏｌｅｔｈｅｒで抽出後ＮａｚＳＯａにより脱水する（全操作を２０−２５℃で行う）。

さらに複合混合物を０℃に冷却し、オキサゾリンの微細結晶を得る。

（１００ｇ）を１．５Ｍの硫酸５００ｎ＋１に溶解させ、還流下１時間溶液が均一になるまで加熱する。加熱段階後、この溶液を室温まで冷却する。通常この段階で微細結晶状沈殿物が析出するが、これは容易に濾過による分離が可能であり、冷水（０−５℃）次にＮａＨＣＯｉ飽和溶液（０−５℃）さらに冷水を作用させる。化学的収量は８５％、光学純度は９７％である。

融点１５２−１５３℃の原料の再結晶により、融点１５４℃のＳ−（÷）−ナプロキセンの結晶状試料を得る（ｌｉｔ　融点１５２−１５４℃、［α１２５　＋６５．０℃（１，０８ＣＨＣＩＩ）、ＮＭＲ（ＣＨＣｌｍ）；　１．６（Ｄ、　３１１．　ＣＩ−ＣＨｍ）；　３．９２（Ｓ　、　３８．０ＣＨｓ）　、３．８８（ｇＳＴＨ，ＣＨ）および？−７．９　（ｍ　、　６Ｈ，芳香族）。

（Ｉｓ、　２Ｓ）−（＋１２−アミノ−１−フェニルプロパン−１，３−ジオールは実施例３で述べたように上澄みからの回収が可能である。

実施例７Ｓ−（＋）−２−（５−ブロモ−６−メトキシ）−２−ナフチル−プロピオン酸の製造トランス−（４Ｓ、　５Ｓ）−２−エチル−４−メトキシメチル−５−フェニル −２−オキサゾリン溶液（５０ｇ、　０．２５ｍｏｌ）を窒素上無水ＴＨＦ　３５０ｍ１（あるいは１．４ジオキサン）に加えて溶液を調製し、ドライアイス／アセトン浴槽で２０℃に冷却する。０．５５ｗｏｌ　リチウム・ジイソプロピルアミドを無水ＴＥＦ１００＋＋１に加えて調製した溶液を、分子ふるい（４，０人）３．０ｇ存在下撹拌しながら、滴下漏斗を通して滴下する。０℃で３０分間撹拌を継続し、無水ＴＨＦ２００ｍｌに溶解した５−ブロモ−６−メドキシー２ −クロロ−ナフタレン（１６８ｇ、　０．６７ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下漏斗を通して滴下する。得られた溶液はハロゲン化ナフチル添加後３０分間θ℃に保つ。その後、温度を３０分以内に４２０℃に上昇させる。この反応混合物を飽和ＮａＣ１水溶液ｌｌに注ぎ、ｐｅｔｒｏｌｅｔｈｅｒにより抽出しＮａ２ＳＯ４により脱水する（全操作を２０−２５℃で行う）。さらに複合混合物を０−５ ℃に冷却するとオキサゾリンの飛散性析出物１．５１１硫酸水溶液２５０ｍ１に溶解させ、溶液が均一化されるまで１時間、還流下で加熱する。加熱段階後、この溶液を室温まで冷却すると、微細結晶状沈殿物が析出する。この沈殿物は濾過による分離が可能であり、冷水（０−５℃）で洗浄後、ＮａＨＣＯｓ飽和溶液さらに最終的に冷水で洗浄する。化学的収量８０％、光学純度９７−９８％、実施例　８Ｓ−（＋）−フェニルプロピオン酸の製造（４３，５Ｓ）−２−エチル−４−ブトキシメチル−５−フェニル−２−オキサゾリン溶液（実施例４を参照）１００ｇを無水ＴＨＦ１．５Ｌに加えて溶液を調製し、ドライアイス／アセトン浴槽中で精製窒素存在下−３０℃に冷却する。ジイソプロピルアミン９５ｍ１と、２．４Ｍブチルリチウムあるいはメチルリチウム２０５ｍ１を無水ＴＨＦ６００ｍｌに加えた溶液を反応させて調製した０、　７５ｍｏｌのリチウムジイソプロピルアミン溶液を、　４．０人の分子ふるい２．５ｇ存在下、撹拌しながらオキサゾリン溶液に滴下して加える。−５０℃で約３０分間撹拌を継続し、フェニルプロミドあるいはフェニルイオジン（１，８０ｍｏ１）３４０ｇをＴ）ＩＦ（無水）２００１１１に加えた溶液を１０分間かけて加える。得られた無色の溶液を撹拌しながら４５分以内に２０℃に下げる。この混合物をＮａＣ１飽和溶液１１に注ぎ、敷部のｐｅｔｒｏｌｅｔｈｅｒで抽出し、１ａｐｓｅ、により脱水する。その後、減圧下で蒸留し２０％の収量でオキサゾリンを得る。

硫酸１．０１に溶解し、溶液が均一になるまで還流下１．５時間加熱する。加熱段階終了後、この透明溶液を室温まで冷却すると、通常、飛散性沈殿物が析出する。収集した沈殿物はＥｔ＊Ｏあるいはアセトンに溶解可能であり、さらに、溶液全体を０℃に保ちながら冷水（０℃）での洗浄が可能である。メタノール溶液からの再結晶が可能であり、Ｓ−（＋）−フェニルプロピオン酸を得る（化学実施例　９訃（÷）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の製造トランス−（４Ｓ、　５Ｓ）−２−エチル−メトキシ−メチル−５〜フェニル− Ｚ−オキサゾリン溶液（５０ｇ、　０．２５ｍｏｌ）を無水Ｎ２下で、無水ＴＨＦ２００ｍｌに加えて溶液を調製し、ドライアイス／アセトン浴槽中で一２０℃ に冷却する。０．５５ｍｏｌのリチウム・ジイソプロピルアミドを無水ＴＨＦ１００ｍｌに加えた溶液を、分子ふるい（４，０人）３ｇの存在下、撹拌しながら滴下漏斗を通して滴下する。０℃で３０分間撹拌を続け、無水ＴＨＦ１００ｍｌに溶解した２−フロロ−１−クロロ−４−ビフェニル（３７２ｇＳ１．８ｍｏｌ）を１０分かけて滴下漏斗を通して滴下する。結果として得た溶液を／％ロゲン化ビフェニル添加後３０分間０℃に維持する。その後３０分以内に温度を２０℃ に上昇させる。反応混合物をＮａＣ１飽和溶液１１に注ぎ、ｐｅｔｒｏｉｅｔｈｅｒで抽出しＮａ２ＳＯ４により脱水する（全操作を２０−２５℃で行う）。継続して得た抽出物を０−５℃に冷却し、オキサゾリンの沈殿物％、融点ｍ、ｐ、　８７℃。

ビフェニル−オキサゾリン（２０ｇ）を１．５Ｍ　硫酸水溶液１５０ｍ１に溶解させ、還流上溶液が均一になるまで６０分間加熱する。加熱段階終了後、この溶液を２０℃に冷却すると、微細結晶状沈殿物が析出する。この沈殿物を濾過により分離し、数回冷水（０−５℃）で洗浄後、酢酸エチルより再結晶する。化学的収量７５％、光学純度９８％、実施例１Ｏ３−（＋）−２−（ＳＨ−［１ｌ−ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏ［２，３ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−７−Ｙ）Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　Ａｃ１ｄの製造（４Ｓ、　５Ｓ）−２エチル−４ブトキシメチル−５−フェニル−２−オキサゾリン−溶液を窒素下、無水ＴＨＦ　５００ｍｌ（１００ｇ。

０、４５ｍｏｌ）に溶解し、氷−アセトン浴槽中で一２０℃に冷却する。０．５５ｍｏｌのリチウム　ジイソプロピルアミドを無水ＴＨＦ５００ａｍｌに加え、これを分子ふるい（４，０人）存在下、撹拌しながら適切な漏斗を通して滴下する。−１Ｏ℃で３０分間撹拌を継続し、無水ＴＨＦ１００＋ａｌに加えた１、０５０１０１の［２，３−ｂ］−７−ブロモ−ピリジンを１５分かけて加える。

生じた黄色の溶液を２０分間継続撹拌した後、温度を２０分以内に約２０℃までに上昇させる。反応混合物を飽和食塩水１１に注ぎ、１，４ジオキサンで抽出後Ｎａ１ＳＯ＊により脱水する。その後、減圧の下蒸留し、８２％の収率でオオキサジノン（５０ｇ）を１．０１の１．０Ｍ硫酸に溶解し、この溶液が均質になるまで１１／２時間還流下で加熱する。

加熱段階終了後、溶液を室温まで冷却すると通常飛散性の沈殿物が析出する。この沈殿物をＥｔｚＯあるいは１゜４−ジオキサンで抽出するかあるいは、油性の微小エマルジョンの形成を避けるため溶液全体を０℃に保ちながら、ＮａｆｌＣＯｘ　１５ｇ（１１につき）を添加のもと、さらに冷水（０℃）で洗う。収集した沈殿物は１．４−ジオキサンがらの再結晶が可能であり、平均８５ｇ（８２％）のＳ−（＋）−プロパ実施例１１Ｓ−（＋　）−２−［２−フルオロ−４−ビフェニル−］プロピオン酸の製造（４Ｓ、　５Ｓ）−Ｓ−（＋）−２−エチル−４−ブトキシメチル−５−フ工二）Ｌｉ−２−オキサゾ’）　ン（１００ｇ）あるイハ（４Ｓ、　５Ｓ）−２−メチル−４−メトキシ−５−フェニル−２−オキサゾリン（１００ｇ）を窒素下、無水ＴＨＦ７００＋ａｌに溶解し、氷−アセトン浴槽中で一２０℃に冷却する。

無水ＴＨＦ　２５０ｍ１に０．５５ｍｏｌのリチウム　ジイソプロピルアミドを加えた溶液を５ｇの４゜０人分子ふるい存在下、撹拌を継続しながら、滴下漏斗を通して滴下する。−２０℃で３０分間撹拌を続け、無水ＴＨＦ１００ｍｌに溶解した２−ブロモ−２−フルオロ−４−ビフェニル（２０６ｇ、　１．Ｏｎ＋ｏｌ）を２０分かけて加える。得られた溶液は反応が完了するまで約２０分間、− ２０℃で撹拌を続ける。

その後、温度を２０分以内に室温にまで上昇させる。この反応混合物をＮａＣ１飽和水溶液１１に注ぎ、ｐｅｔｒｏｌｅｔｈｅｒで抽出後、Ｎａ＊ＳＯａにより脱水する。続く減圧下での蒸留により、収率９０％でオキサゾリンを得る。

流下で２時間、溶液が透明になるまで加熱する。その後、溶液を室温にまで冷却すると、沈殿物が析出する。この沈殿物はＥｔｚＯ、アセトンあるいはｐｅｔｒｏｌｅｔｈｅｒで抽出可能である。抽出物から冷水（０℃）による沈殿析出を継続した後、濾過により分離し、冷水で数回洗う。沈殿物はメタノールからの再結晶が可能であり、光学純度９７％、化学的収量７８％の生成物を得る。

実施例１２Ｒ−（＋）−１−（４−イソブチルフェニル）ヒドロキシエタンの製造（４Ｓ、　５Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシメチル−５−フェニル−２−オキサゾリン１０ｇを一２０℃で無水ＴＨＦ（０，０５ｍｏｌ）１００ｍｌに溶解する。分子ふるい（４，０人）１ｇ存在下で撹拌を続ケナカラ、０．５７当量ｃ７）　ＬｉＡＩＨ＊　５０ｍ１を温度を一２０℃に保ち、１０分かけて滴下する。重要な点は、溶液を充分に撹拌すること、および１０分後、撹拌した溶液を＝６０℃に冷却することである。滴下漏斗を通して窒素下−６０℃で、無水ＴＨＦ　１０ｎ＋１に溶解した１０．０ｇ（５ｍａ＋ｏｌ）の１−（４−［ｎ−メチルプロピル］−フェニル）エタノンを、温度を一６０℃に保ち撹拌しながら３０分かけて滴下する。

このケトン添加後、懸濁液から透明な無色の溶液が得られる。これは分子ふるいく４．０人）存在下で撹拌しながら、反応を完了するためにさらに３０分放置されているものである。この混合物は温度を２０℃に上昇させた後、水５．０ｍｌにより加水分解し、さらに塩酸で希釈する。この塩酸は後の再利用用のキラルオキサゾリンを確保するために加える。

透明溶液をＥｔｚＯで抽出する。オキサゾリンは水相に残り、Ｒ−（＋）−２− （４−イソブチルフェニル）−ヒドロキシ−エタンは有機相に移行する。エタノール抽出物を結合させ、濃縮し、減圧で蒸留（０，１ｍｍＨｇ、沸点８０℃）することにより、透明無色でかなり粘性の強い液体（１１゜５ｇ、収量９４％）を得る。この粘液には、ＨＰＬＣ法による測定および、赤外線周波数範囲でカルボニルの不存在が確認されることにより、未還元のケトンは含まれていない。光学純度は、ＭＴＰＡ誘導体への変換およびＮＭＲスペクトルにより測定され、その値は９８％（ｅｅ）である。オキサゾリン抽出物の中和により、収量８０％で沸点９０．５℃１０．２　ｍｍＨｇの再生キラル（４Ｓ、　５Ｓ）−２４チル−４ −メトキシメチル−５−フェニル−２−オキサゾリンを得る。融点６８゜フェニル−２−オキサゾリンはメトキシメチル化合物より、７０％の回収率で得られた。

実施例１３対応するＲ−（＋）−ヒドロキシ−エタンからのＳ−（÷）−２−［４−イソブチルフェニル］プロピオン酸の製造Ｒ−（−）−１−［４−イソブチルフェニルツーヒドロキシエタン（５６ｍｍｏ１）１０ｇを、分子ふるい４．０人存在下、２０℃で撹拌しながら１．４ジオキサン２０ｍ１に溶解させる。５．０ｍ１ＳＯＣ１＊　（１１６０ｍｍｏｌ）を、１．４−ジオキサン５ｍｌを含む■倉０１０ｍ１に溶解し、温度を２０℃に保ち撹拌しながら１０分間かけて滴下する。１時間後反応は完了し、塩化チオニルを、溶液にＮ！気泡を通過させ気化により回収する。溶液は、ＭｇあるいはＨｇ（００Ｃ−Ｃ１ｌＩｓ）！とのメタル化のために直ちに使用されるため、５−（− ）−１−［４−イソブチルフェニル］−クロロエタンを分離する必要はない。５ −（−）−１−（−）−［４−イソブチルフェニル］−クロロエタンｌ１ｇを含むこの溶液に、Ｍｇ　１．４０ｇ（０，０５５Ｍ）をビオジン１ｏｄｉｎｅ存在下Ｏ℃で加える。１０−３０分経過後激しい反応が開始される。そのため、Ｗｕｒｔｚ合成およびビラジカル産生を避けるために時折冷却を必要とする場合がある。撹拌継続下で、　′二酸化炭素が０−５℃で反応の中を通過する反応の終了時点で、溶液は淡黄色から淡褐色に変化する。撹拌継続下で、無水ＣＯ２を溶液中に通過させる場合、高化学的収率で光学的に純粋なＳ−（＋）−イブプロフェンを得るために不可欠な方法であるが、Ｓ−（＋）−１−［４−イソブチルフェニル］クロロエタン（あるいは５ＯＢｒｚ使用の場合ブロモエタン）に由来するグリニヤール化合物をＥｔ＊ＯあるいはＴＢＦ（あるいはベンゼン、トルエン）で希釈する。

Ｓ−グリニヤール化合物およびＳ−カルボン酸生成物へ連続的にＣｏｗを添加することより継続的な無水１．４ジオキサンの添加が必要となる。これは、Ｓ−カルボン酸が発現し、溶媒を飽和するためである。２０分後反応は完了し、反応物は固形残留物より分離し高度の減圧での蒸留に移行させる。溶液を濃縮した後１２０°−９８℃、２ｍｍＦＩｇ（０，０６−２０６−２ｌ１１での蒸留により、Ｓ−（＋）−イブプロフェン９．３０ｇ（８０％）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１２）　Ｓ　０１９１（ｄ、Ｊ・７Ｈ，６Ｈ）、１、５０（ｄ、　Ｊ＝８■ｚ、　３Ｈ）、１．８４（ｎｏｎｅｔ、　１１）、２．９６（ｂｒｄ、　２７Ｈ７゜２Ｈ）、３．７２（ｇ、　ＩＨ）７．０１−７．３２（Ａ人’　ＢＢ’　、　４Ｈ）、９．７８（ｂｒ、　５ｌＨ）。

実施例１４Ｓ−（＋）−イブプロフェンは次の方法で調製される。すなわち、ＥｔＯＨ２５ｍ１に加えたＬｏｇのＲ−（＋）−１−［４−イソブチルフェニル］−りロロエタン（５０，５ｍｏ１）と２．９５ｇ（６０ｍｍｏｌ）シアン化ナトリウムを含む水５ｍｌをこのシアン化物の滴下により反応させる。

この混合物を１時間還流し２０℃に冷却する。析出した水酸化ナトリウムを濾過により分離し、水とＥｔＯｆｌを含む上澄みから脱水した後、Ｓ−（＋）−１− ［４−イソブチルフェニル］−エチルシアニドを含有する残りの液体よりＥｔＯＨを蒸留する。（化学的収率８８％）。このＳ−（＋）−シアニドを１５ｍ１　ＥｔＯＨと、９ｇ（０，４５＋＊ｏｌ）の塩化ナトリウムおよび１０％（Ｗ／Ｗ）ＨｘＯｔを含む水３ｈｌに溶解する。その後、還流下で１時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を溶液が透明になるまで水１００＋ｏｌで希釈する。この溶液を０℃に冷却し、引き続き希塩酸１０ｈｌを加えると、小結晶のＳ−（＋） −イブプロフェンが析出する。このＳ−（＋）−イブプロフェン結晶を集め、希塩酸で洗浄後ＣａＣＬ　！により脱実施例１５Ｓ−（＋）−，２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフチル−）プロピオン酸の製造実施例１３に記述したように４，０人分子ふるい存在下での、対応するケトンの（４Ｓ、　５Ｓ）−２−エチル−４−メトキシメチル−５−フェニル−２−オキサゾリン−ＬｉＡＩＨ４錯化合物による還元の結果、はとんど定量的化学的収率で光学的に純粋なＲ−２（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフチル）−ヒドロキシエタン（９７％）を得る。相当するカルボン酸への酸化に続き、ニトリルを経る工程により光学的に純粋なＳ−（＋）−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフチル）プロピオン酸生成物が化学的収量７５％で得られる。融点実施例１６Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ存在下でのＲ−（＋）−１−（４−イソブチルフェニル）−ヒドロキシエタンの製造（４Ｓ、　５ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシメチル−５−フェニル−２−オキサゾリン１０ｇを無水Ｔ）ＩＦ（０，０５ｍｍｏｌ）１００ｍｌに０℃で溶解させる。ポランのＴＨＦ溶液（１００ｍｌ、　２００ｍｍｏｌ）を窒素下で、分子ふるい（４，０人、Ｉｇ）の存在下で効果的に撹拌しながら、３０分かけて加える。添加終了後、反応混合物を２０−２５℃でさらに３０分撹拌する。窒素環境のもと２０℃で、すでに無水ＴＨＦ２０ｍｌに溶解させた１−（４−［２−メチルプロピル］フェニル）−エタノンを、分子ふるい（４，０人）存在下で温度を２０℃に保ち、撹拌を継続しながら３０分間かけて滴下漏斗を通して滴下する。非対称ケトンとの反応後、このオキサゾリン−有機ポラン錯化合物を１０ｍ１のメタノールで処理し、その後反応混合物を３０℃に保ちながら、３Ｍの水酸化ナトリウム２０．０ｍｌで処理する。さらに１時間この反応混合物を撹拌し、冷却後エーテル抽出（３ｘ　１００ｍ１）を行う。抽出物を冷水（２×５０ｍ１）と食塩水（３ｍｌ）により連続して洗った後、硫酸マグネシウムで脱水する。有機層を注意深く分別し、キラル・アルコールを得る。沸点２０．５℃１０．２ｎ＋ｉｎ　Ｈｇ、収メチルー５−フェニルー２−オキサゾリンの回収率は７５％であった。

実施例１７対応するＲ−（＋）−１−（４−イソブチルフェニル）−ヒドロキシ−エタンからのＳ−（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の製造無水ピリジン中でＳＯＣｌｇを反応させることにより、Ｒ−（＋）−２−（４− イソブチルフェニル）−ヒドロキシ−エタンから生成したＲ−（＋）−１−（４ −イソブチルフェニル）−クロロエタン（５０，５ｍｍｏｌ）Ｌｏｇを２５ｍ１　ＥｔＯＨと１５ｍ１の水に溶解させ、２．９５ｇ（６０ｍｏｌ）シアン化ナトリウムと反応させる。

そして、撹拌の継続下、塩化物溶液を滴下しなからＨｚｏ　１０ｍ１に溶解させる。この混合物を１時間還流した後２０℃に温度を下げる。析出した塩化ナトリウムを濾過により分離し、水とＥｔＯＨを含む上澄みから脱水した後、残液からＥｔＯＨを蒸留する。残液はＳ−（＋）−１−［４−イソブチルフェニル］−エチルシアニドを含む。（化学的収量８８％）。この５−（０−シアニドを１５ｍ１　ＥｔＯＨと、９ｇ　（０，４５ｍｏｌ）水酸化ナトリウムおよび１０％（Ｗ／Ｗ）ｎｚｏｚを含有する３０ｍ１の水に溶解させ、１時間還流下で加熱する。

室温に冷却後、この反応混合物を溶液が透明になるまで水１００ａ＋１で希釈する。溶液を０℃まで冷却し、引き続き希塩酸１００ｍ１を加える。その際、小結晶としてＳ−（＋）−イブプロフェンが析出する。Ｓ−（÷）−イブプロフェン結晶を集め、希塩酸で洗いＣａＣｌ２により脱水する。化学的数チルフェニル］ −ヒドロキシ−エタン（２０℃で５６ｍｏｌ）と反応させることにより、Ｒ−（ ÷）−１−［４−イソブチルフェニル］−クロロエタンを得る。混合を続けながら　６．７ｇ５ＯＣ１２（４，１ｍｌの液体５ＯＣＩ！に相当）を加え２０分間還流する。

過剰のＳＯＣｌｇおよびピリジン（沸点１１６℃、７６０ｍｍ　Ｈｇ）を残渣とした後、この塩化物を６ｍｍ　Ｈｇ（沸点２３．３℃）で蒸留した結果Ｒ−（÷ ）−１−［４−イソブチルフェニル］−クロルエタン９．５７ｇを得る（３６．６％）。

実施例１８１０ｍｌのＲ−（÷）−２−３イソブチルフェニル−クロルエタン（５０，５ｍｏｌ）を１５０ｍ１のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０゜０３３Ｍ）に、高速で撹拌しながらＮ２流のもとで溶解させる。

２０℃でナトリウムアマルガムおよびＴＨＦとの鉄五カルボニルＦｅ（Ｃｏ）ｓの処置により生成したばかりの１０．８ｇテトラカルボニル鉄■酸ナトリウムを、混合を続けながら加える。この溶液を１０℃まで冷却し、−酸化炭素流を溶液中に通過させる。温度と溶媒（ＴＨＦＳＤＭＦ、　ＤＭＳＯ）によるが、通常反応は１−２時間後に終了する。しかしながら、Ｎ！存在下で過剰の一酸化炭素が溶液中から放出されるとき容易にモニター可能である。対応するＳ−（＋）−２ −［イソブチルフェニル］ロビオン酸に対する酸化性離層は、塩酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）水溶液の添加とその後の反応温度ｌＯ℃での０．１Ｍ塩酸の添加により達成される。プロトンの殆どが水溶液中でＳ−（÷）−イブプロフェンの沈殿析出のためにすなわち遊離酸の回収のために使用されることより、充分な塩酸の添加を考慮しなければならない。

Ｓ−（＋）−イブプロフェン由来の対応するアミドは、テトラカルボニル鉄■酸ナトリウム（Ｎａ＊Ｆｅ（ＣＯ４乃存在下で、−酸化炭素のかわりにトリフェニルホスフィン（Ｐｈ２Ｐ）を使用して調製可能である。１０ｇのＲ−（÷）−２ −［４−イソブチルフェニル］−クロルエタンを２０℃で１０．８ｇのテトラカルボニル鉄■酸ナトリウム存在下、３０ｍ１ベンゼン中に拡散させる。１３．４ｇ　トリフェニルホスフィン（０，’０５１１Ｉｌｏｌ）を無水ベンゼンに溶解し、Ｎ！環境下２０分かけて滴下する。この混合物を撹拌を続けながら３時間還流する。反応混合物を１時間２０℃で放置した後、メチル−ベンジルアミドにより反応を停止させる。Ｓ−（＋）−イブプロフェン−メチル−ベンジルアミドの小結晶を濾過により分離し、ＴＨＭ／ＤＭＦから再結晶させる。さらに、光学純度をＨＰＬＣ法により分析する。ＩＩＰＬＣ分析により、保持時間２．７９分でＳ−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸に対応する９８％シアテレオマーの存在、および保持時間２．３８分でＲ−７−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸に対応する２％ジアステレオマーの存在が示される。

対応するＲ−（＋）−［４−イソブチルフェニル］−クロロエタンからの５−２ −カルボン酸生成における化学的収率は一酸化炭素存在下で９５％に近く、光学純度は９５−９８％である。

トリフェニルホスフィンが存在する場合、収量は９０％である。

実施例１９非対称ケトンの還元を、ＬｉＡＩＨｓ−オキサゾリン錯化合物あるいはＢＨｓ− オキサゾリン錯化合物による還元を対応するキラルヒドロキシ化合物に適用して数回実施する。表ｍと■に、ボランあるいはリチウム−アルミニウム、アルミニウムー水素化物存在下での（４Ｓ、　５Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−オキサゾリンによる還元を列挙する。

実施例２０トランス（４Ｓ、　５Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシメチル−５−フェニル −２−オキサゾリンと錯化した（＋）ｄｉｉｓｏｐｉｎ。

ｃａｍｐｈｅｙｌｂｏｒａｎｅによる還元を通してのＲ−（÷）−２−（４−イソブチルフェニル）ヒドロキシエタンの製造ＴＨＦ（無水、２０ｍ１）にｄｉｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌｂｏｒａｎｅ　（５０ａｍｏｌ）を加えた撹拌溶液（懸濁液）に、ＴＨＦ（無水、３０ｍ１）に溶解した５５ｇ（５０ｍｍｏｌ）（４Ｓ、　５Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシメチル−５−フェニル−２−オキサゾリンを加える。

反応混合物を２０℃で５時間撹拌する。　ｄｉｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌｂｏｒａｎｅの固形部分は消失し、錯化合物の形成が完了する。この錯化合物溶液に、無水ＴＨＦ（あるいはＣｈＣｌり　５０ｍ１に溶解した３０．０ｇ（４０ｍｇ＋ｏｌ）の１−（４−［２−メチルプロピル］−フェニル）エタノンを、温度を２０℃に保ち、撹拌しながら３０分間かけて滴下する。溶液を分子ふるい（４，０人）２．０ｇ存在下で撹拌している場合、対応するキラルアルコールの鏡像異性体過剰率を約９９％までに高めることが可能である。ケトンの添加後、懸濁液より無色の溶液が得られる。このケトンは、反応の完了のために分子ふるい（４，０人）存在下でさらに３０分間残留させていたものである。

混合物を５０．０ｍｏｌの水で加水分解し、温度を２５℃とした後塩酸で希釈する。この塩酸は、後に使用するキラル・オキサゾリンを確保するために添加されている。

透明溶液をＥｔ＊Ｏで抽出する。

実施例２１Ｓ−（＋）−イブプロフェンの製造１０ｍ１の［Ｒ−（＋）−１−［４−イソブチル７　ニー／Ｌ／　］−りＯＯエタン（５０，５Ｉｏｌ）を１５０ｍ１のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０，０３３Ｍ）に急速な撹拌およびＮ２流下で溶解する。ナトリウムアマルガムとＴＨＦによる２０℃での鉄五カルボニルＦｅ（Ｃｏ）＝の処理により新たに生成したテトラカルボニ−ル鉄■酸ナトリウム１０．８ｇを、撹拌し続けながら加える。この溶液を１０℃まで冷却し一酸化炭素流をこの溶液に通した。通常、温度および溶媒（ＴｌｉＦ、　ＤＭＦ、　ＤＭＳＯ）に依存するが、１−２時間後反応は終了する。これは過剰な一酸化炭素がＮ！の存在下に溶液から放出する際に容易にモニター可能である。対応するＳ−（÷）−２−［インブチルフェニル］プロピオン酸の酸化性離層は、１０℃の反応温度を保ち、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を添加し引き続き０．１Ｍ塩酸を添加することにより達成される。充分な塩酸を添加するために注意が必要である。というのは殆どのプロトンが遊離酸回収のために水溶液中のＳ−（＋）−イブプロフェン析出のために使用されるからである。

Ｓ−（＋）−イブプロフェン由来の対応するアミドはテトラカルボニル鉄■酸ナトリウム（ＮａｔＦｅ（ＣＯａ））の存在下で一酸化炭素の代わりにトリフェニル・ホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）を使用することにより生成可能である。１０ｇのＲ −（＋）ｉ−［４−イソブチルフェニル］−クロルエタンを２０℃で１０．８ｇのテトラカルボニル鉄■酸ナトリウムの存在下で３０ｍ１のベンゼンに拡散させる。無水ベンゼンに溶かした１３．４ｇのトリフェニルホスフィン（０，０５１ｍｏｌ）を窒素環境下で２０分間滴下し、混合物を３時間撹拌しながら潅流する。反応混合物は２０℃で１時間そのまま放置し、その後メチル−ベンジルアミドにより反応を停止させる。Ｓ−（＋）−イブプロフェンメチルベンジルアミドの小結晶を濾過し、ＴＨＦ／ＤＭＦより再結晶し、ＨＰＬＣ法により光学純度を分析する。ＨＰＬＣ分析法は、２．７９分の保持時間で（Ｓ−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸に対応する９８％のジアステレオ異性体の存在と、２．３８分の保持時間でＲ−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸に対応する２％のジアステレオ異性体を示している。対応するＲ−（＋）−［４−イソブチルフェニル］−クロルエタンからの５−２−カルボン酸生産の化学的収量は、−酸化炭素の存在下で、光学純度９５−９８％でほぼ９５％であり、トリフェニルホスフィンの存在下で９０％である。

表ｍ恥、ＫｍｏｏｎｓＬ話１齋電、−ｏｘａ＊二。ｌｉｎ＠−ｃｏｍｐｌｅｘｃｏｎｆ、％−・３　Ｇ−ｍｅＬｈｏｘｙ−２−ｎａｐｈＬｈｙｌ−Ｃｏ−Ｍｅ　Ｌｎ　０＋、Ｃ１，／ＴＩＩＦ、　Ｅｔ、ＯＲ９７，２７ｐ−ｒｎ＊ｔｈｙｌｐｈ＠ｎｙｌ−Ｃｏ−Ｍｅ　τｔｌＦ’、Ｅｔ、Ｏ，ｂ＠ｎｚｅｎｅ　Ｒ９７，２９ｍ −ｃＭｏｒｏｐｈ＊ｎｙｌ−Ｃｏ−Ｈ＠Ｅｔ、ＯＪ、４−ｄｉｏｘａｎｅ　Ｒ９１ｉ、５ＣＯｗ　ｃａｒｂｏｎｙＬ表■の記号説明は次の通り。

”ｅｅ”は鏡像異性体過剰率、およびｃｏｎｆ、は立体配座、ＲあるいはＳ鏡像異性体はＣａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｇルールによる。

ここで使用している「鏡像異性体過剰率、ｅｅ」は他法と比較して一方の鏡像異性体の量の増加を意味する。

鏡像異性体過剰率（ｅｅ）表示の便利な方法として次の方程式が得られる。

ここでＥｌは第二級アルコールの第一キラル型の量である。またＥ２は間−のアルコールの第二キラル型の量である。立体選択性（ｅｅ）は、Ｄａｌｅら（Ｊ、　Ａ、　Ｄａｌｅ、　Ｄ、　Ｃ，ＤｕｌｌとＩ’１．　Ｓ、　ｉ［ｏｓｈｅｒ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３４．２５４３．１９６９年）によるピリジン中のＲ−（÷）−２−メトキシ−２−トリフルオロ−メチル−フェニル酢酸由来の過剰な酸塩化物により得られたキラル・カルビノールの処置によるＮＭＲ法により判定する。メチル−フェニルカルビノール由来のＲ，Ｒ−ジアステレオマーの０−メチルおよび２−メチル基の両者のシグナルは、Ｒ，Ｓ−ジアステレオマーよりも高い磁界で現れる。Ｔ　６．０装置によりピークは容易に分離される。

また相対的なピークの高さは異性体の構成の概略を良く表している。さらに、２ −ＣＦｘ基および９４．　ｉＭＨｚに対する＋１ｐ共鳴の適用が可能であり、また容易に記録される。

表■ ＢＨ，−オキサゾリン錯化合物による不斉ケトンの立体特異的還元匍、ＫＺＴＯＨＸ　ＢＨ，Ｏｍ喝瓦口匡ｎｃｏ轄顧用扉％ＭＩ　Ｐｈ−Ｃｏ−Ｍｅ　’ｒ’Ｈｒ、丁ａｌｕ＠ｎ＠　Ｒ９７３３−Ｐｈ＠ｎｏｘｙ−Ｃｏ−Ｍ＠？）ＩＦ＃　Ｏｌ、Ｃ１１Ｉ＃　ＺｙＬ＊ｎ＠Ｒ９Ｇ５　５−ｂｒｏｍｏ−６− ｄＬｐｈ＠ｎｙｌ−ＣＯ−Ｍ＠ＴＨｒ、　１，４４１ｏｘａｎ＠、　ＫＬ、ＯＲ！７ｎ　５−ｆｌｕａｒｏ−６− 上記実施態様および実施例は現在の発明の範囲と精神を説明している。これらの実施態様および実施例は、当業者に対し、他の実施態様および実施例を明らかにするものである。これらの他の実施態様は、本発明の予測の範囲内である。従って、本発明の範囲は添付の請求範囲により限定されるべきものである。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号／／Ｃ０７Ｍ　７：００ＣＯ７Ｂ　５３１００　Ｃ７４１９−４Ｈ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ。

ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ。

Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▲ で表される薬学的に活性な化合物あるいは薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、一般式中、Ａｒが単環、多環あるいはオルト縮合多環式芳香族であり、該芳香環に１４までの炭素原子を有し、芳香環で未置換であるか置換されているかのいずれかであり、次の工程を含む製造方法。（ａ）２−アルキル−４−アルコキシ−５−フェニル−２−オキサゾリンと第Ｉ族金属含有塩基との反応。上記オキサゾリンは次の構造式を有する。 ▲数式、化学式、表等があります▲ ここで、Ｒ′は低級アルキルであり、Ｒ′′′は１−１０の炭素原子を有するアルキルであり、Ｐｈはフェニルあるいは低級アルキル置換フェニルである。（ｂ）（ａ）におけるその生成物とＡｒ−Ｈａ１との反応。この場合のＡｒは上記のように定義され、Ｈａｌはハロゲン化物である。
２．Ａｒが未置換あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ（ａｒｙｌｏｘｙ）、低級アリールオキシ、アリール、ヒドロキシあるいはハロゲンで置換されている請求の範囲第１項の製造方法。
３．Ａｒが４−イソブチルフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、３−フェノキシフェニル、２−フルオロ−４−ジフェニル、４′フルオロ−４−ジフェニル、５−クロロ−６−メトキシ−２−ナフチル、５−ブロモ−６−メトキシ−２− ナフチル、４−クロロフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、６−ヒドロキシ−２−ナフチルあるいは５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−ナフチルである請求の範囲第２項の製造方法。
４．第Ｉ族金属含有塩基がリチウム含有塩基であり、つまりリチウムジイソプロピルアミドである請求の範囲第１項の製造方法。
５．第Ｉ族金属含有塩基がリチウム含有塩基であり、つまりリチウムジイソプロピルアミドである請求の範囲第１項の製造方法。
６．Ｒ′が１−４炭素原子を含むアルキルである請求の範囲第１項の製造方法。
７．Ｒ′′′が１−８炭素原子を含むアルキルである請求の範囲第１項の製造方法。
８．Ｒ′がメチル、エチル、ｎ−ブチルあるいはイソブチルである請求の範囲第６項の製造方法。
９．Ｒ′′′がメチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチルあるいはｎ−オクチルである請求の範囲第７項の製造方法。
１０．Ｐｈがフェニルである請求の範囲第１項の製造方法。
１１．この場合分子ふるいの有効量が付加的に存在する。請求の範囲第１項の製造方法。
１２．分子ふるいが４Åの分子ふるいである請求の範囲第１１項の製造方法。
１３．形成化合物がイブプロフェンあるいはナプロキセンである請求の範囲第１項の製造方法。
１４．形成化合物がイブプロフェンあるいはナプロキセンである請求の範囲第１１項の製造方法。
１５．化合物を立体特異型で生成する請求の範囲第１項の製造方法。
１６．化合物をＳ型で生成する請求の範囲第１５項の製造方法。
１７．２−アルキル−４−アルコキシ−５−フェニル　オキサゾリンを、次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▲ の低級アルキルオルト低級ａｌｋａｎｏａｔｅと、２−アミノ−１ −フェニル−１，３−ジオールを構造式Ｒ′′′Ｘのハロゲン化アルキルの存在下で反応させる（ここで、Ｒ′′は低級アルキルである。）請求の範囲第１項の製造方法。
１８．次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▲ の立体特異的型での薬学的活性化合物、あるいは薬学的に許容可能なその塩の調製方法であって、ここでＡｒは単環、多環あるいはオルト縮合多環式芳香族であり、芳香環において１４までの炭素を有し、また、芳香環内で未置換あるいは置換されており、次の工程が含まれる調製方法。（ａ）リチウム含有塩基と（４Ｓ，５Ｓ）−２−アルキル−４−アルコキシ−５ −フェニル−２−オキサゾリンの反応。ここで、該オキサゾリンは次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▲ を有する。ここで、Ｒ′は低級アルキル、Ｒ′′′は１−１０の炭素原子を含むアルキル、Ｐｈはフェニルあるいは第Ｉ族金属含有塩基を有する低級アルキルで置換したフェニルである。（ｂ）（ａ）における生成物とＡｒ−Ｈａｌとの反応。ここで、Ａｒについては既に定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン化物である。
１９．Ａｒが未置換あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、アリルオキシ（ａｒｙｌｏｘｙ）、低級アリルオキシ、アリール、ヒドロキシあるいはハロゲンでの置換体である請求の範囲第１８項の調製方法
２０．Ａｒが４−イソブチルフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、３−フェノキシフェニル、２−フルオロ−４−ジフェニル、２′，４′−ジフルオロ−４ −ジフェニル、５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−ナフチル、５−フルオロ− ６−メトキシ−２−ナフチル、２，２−ジフルオロ−４−ジフェニル、５−クロロ−６−メトキシ−２−ナフチル、５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル、４−クロロフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、６−ヒドロキシ−２− ナフチルあるいは５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−ナフチルである請求の範囲第１９項の調製方法。
２１．リチウム含有塩基がリチウムジイソプロピルアミドである請求の範囲第１８項の調製方法。
２２．Ｒ′が１−４炭素を含有するアルキルである請求の範囲第１８項の調製方法。
２３．Ｒ′′′が１−８炭素を含有するアルキルである請求の範囲第１８項の調製方法。
２４．Ｒ′がメチル、エチル、ｎ−ブチルあるいはイソブチルである請求の範囲第２２項の調製方法。
２５．Ｒ′′′がメチル、エチル、ｎ−ブチル、イソブチルあるいはｎ−オクチルである請求の範囲第２３項の調製方法。
２６．分子ふるいの有効量が付加的に存在する請求の範囲第１８項の調製方法。
２７．分子ふるいが４分子ふるいである請求の範囲第２６項の調製方法。
２８．形成された化合物がＳ−イブプロフェンあるいはＳ−ナプロキセンである請求の範囲第１８項の調製方法。
２９．形成された化合物がＳ−イブプロフェンあるいはＳ−ナプロキセンである請求の範囲第２７項の調製方法。
３０．２−アルキル−４−アルコキシ−５−フェニル　オキサゾリンを、下記構造式 ▲数式、化学式、表等があります▲ の低級アルキルオルト低級アルカン酸と（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ− １−フェニル−１，３−ジオールとを構造式Ｒ′′′Ｘのハロゲン化アルキルの存在下で反応させることにより生成する（ここで、Ｒ′′は低級アルキルである。）請求の範囲第１８項の調製方法。
３１．Ｐｈがフェニルである請求の範囲第１５項の調製方法。
３２．下記構造式 ▲数式、化学式、表等があります▲ の非対称アルコールの生成のための調製方法であって、次の工程を含む調製方法。（ａ）当該構造式のオキサゾリンと有効量の還元剤との反応。この場合の還元剤はＬｉＡｌＨ４、ＮａＡｌＨ４、ＢＨ３およびテトラヒドロフランあるいはジイソピノカンフェニルボラン（ｄｉｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｎｙｌｂｏｒａｎｅ）。（ｂ）（ａ）における生成物と有効量のＡｒ−Ｃ−Ｍｅとの反応。ここでＡｒは未置換あるいは置換した単環、多環あるいはオルト縮合多環式芳香族で、芳香環に１４までの炭素原子を有するものであり、Ｐｈは未置換フェニルあるいは低級アルキル置換フェニルであり、および、Ｒはアリール、低級アリールアルキルあるいは低級アルキルである。
３３．Ｒがアリールあるいは低級アルキルである請求の範囲第３２項の調製方法。
３４．Ｒがフェニル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピルあるいはエチルである請求の範囲第３３項の調製方法。
３５．Ａｒが４−イソブチルフェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、３−フェノキシフェニル、２′−フルオロ−４−ジフェニル、４′−フルオロ−４−ジフェニル、５−クロロ−６−メトキシ−２−ナフチル、５−ブロモ−６−メトキシ −２−ナフチル、４−クロロフェニル、４−ジフルオローメトキシ−フェニル、６−ヒドロキシ−２−ナフチルおよび５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−ナフチルである請求の範囲第３２項の調製方法。
３６．還元剤がＬｉＡｌＨ４あるいはＮａＡＬＨ４である請求の範囲第３２項の調製方法。
３７．−２０℃から−６０℃の温度範囲で反応が起こる請求の範囲第３２項の調製方法。
３８．還元剤がジイソピノカムフェニルボラン（ｄｉｉｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｎｙｌ　ｂｏｒａｎｅ）である請求の範囲第３２項の調製方法。
３９．還元剤がＢＨ３およびテトラヒドロフランである請求の範囲第３２項の調製方法。
４０．Ａｒが６−メトキシ−２−ナフチル、４−イソブチル　フェニル、３−フェノキシ−フェニル、６−ヒドロキシ−２−ナフチルーあるいは５−ブロモ−６ −ヒドロキシ−２−ナフチルである請求の範囲第３５項の調製方法。
４１．形成された生成物が（Ｒ）−１−アリール−１−ヒドロキシエタンである請求の範囲第３２項の調製方法。
４２．請求の範囲第４１項に従い形成された（Ｒ）−１−アリール−１−ヒドロキシエタンとハロゲン化試薬との反応、その生成物とシアン化物との反応、および過酸化水素の存在下での塩基による加水分解、あるいは酸による加水分解の工程を含む（Ｓ）−２−アリールプロピオン酸の調製方法。
４３．ハロゲン化剤が塩化シアヌリルである請求の範囲第４２項の調製方法。
４４．ハロゲン化剤がハロゲン化チオニルであり、ハロゲン化物が臭化物あるいは塩化物である請求の範囲第４２項の調製方法。
４５．ハロゲン化チオニルが塩化チオニルである請求の範囲第４４項の調製方法。
４６．シアン化物がシアン化ナトリウムあるいはシアン化カリウムである請求の範囲第４２項の調製方法。
４７．塩基が水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムである請求の範囲第４２項の調製方法。
４８．過酸化水素が過酸化水素１０％溶液である請求の範囲第４２項の調製方法。
４９．酸が塩酸、硫酸あるいは硝酸である請求の範囲第４２項の調製方法。
５０．一酸化炭素の存在下で、請求の範囲第４９項に従って形成された（Ｒ）− １−アリール−１−ヒドロキシ−エタンとＮａ２Ｆｅ（ＣＯ）４との反応、およびその生成物と、酸化生成物産生に必要な酸化量の次亜塩素酸塩あるいは酸素との反応、および酸化生成物の酸による加水分解の工程からなる（Ｓ）−２−アリールプロピオン酸の調製方法。
５１．次亜塩素酸塩が次亜塩素酸ナトリウムあるいは次亜塩素酸カリウムである請求の範囲第５０項の調製方法。
５２．次の工程を含む（Ｓ）−２−アリールプロピオン酸の調製方法。（ａ）（Ｒ）−１−アリール−１−クロロ−エタンの生成のための、請求の範囲第４１項により生成した（Ｒ）−１−アリール−１−ヒドロキシエタンとハロゲン化剤との反応、（ｂ）トリフェニルホスフィンの存在下での、（ａ）の生成物とＦｅ（ＣＯ４）との反応、および（ｃ）（ｂ）の生成物とＩ２および水との反応。
５３．Ｆｅ（ＣＯ）４がＮａ２Ｆｅ（ＣＯ）４あるいはＫ２Ｆｅ（ＣＯ）４として存在する請求の範囲第４７項の調製方法。
５４．次の工程を含む（Ｓ）−２−アリール−プロピオン酸の調製方法。（ａ）（Ｒ）−１−アリール−１−クロロエタンの生成のための、請求の範囲第４１項により生成した（Ｒ）−１−アリール−１−ヒドロキシエタンとハロゲン化剤との反応。（ｂ）（ａ）の生成物と、酸の存在下あるいはＨｇ［ＣＮ２］２の存在下でのシアン化物との反応。（ｃ）（ｂ）の生成物と酸、あるいはＨＢＦ４の存在下での塩基との反応。（ｄ）（ｃ）の生成物の酸による加水分解、あるいは過酸化水素の存在下での塩基による生成物の加水分解。
５５．請求の範囲第５４項による工程においてこの場合シアン化物はシアン化ナトリウムあるいはシアン化カリウムとして存在する。
５６．請求の範囲第５４項による工程においてこの場合酸は塩酸、硝酸あるいは硫酸である。
５７．塩基が水酸化カリウムあるいは水酸化ナトリウムである請求の範囲第５４項の調製方法。