JPH07505363A

JPH07505363A - 活性抗寄生虫剤としてのアルキルチオアルキルアベルメクチン

Info

Publication number: JPH07505363A
Application number: JP5516659A
Authority: JP
Inventors: リン，ブルース・オー; ムロズイク，ヘルムト
Original assignee: メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド
Priority date: 1992-03-24
Filing date: 1993-03-16
Publication date: 1995-06-15
Anticipated expiration: 2016-02-19
Also published as: US5229415A; ATE173738T1; CA2132429C; EP0632725A4; EP0632725B1; EP0632725A1; DE69322265D1; DE69322265T2; WO1993018778A1; CA2132429A1; JP3135918B2; ZA932048B; AU669358B2; AU3809293A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称活性抗寄生虫剤としてのアルキルチオアルキルアベルメクチン発明の背景アベルメクチン化合物（罰杯Ｃ−０７６化合物）は、ヒトを含む動物における高活性抗寄生虫剤として多年未知られている。Ａｌｂｅｒｓ−Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇらの米国特許第４３１０５１９号は発酵ブロスからのアベルメクチン化合物の単離について記載している。アベルメクチン化合物の多数の誘導体が製造され、文献中に記載されている。

誘導体の１種として特に２２．２３−ジヒドロ誘導体が製造され、動物の内部及び外部寄生虫に対する抗寄生虫剤として商業的に多大な成果を収めている。該誘導体はイベルメクチンとして知られており、Ｃｈａｂａｌａらの米国特許第４１９９５６９号に開示されている。Ｌｉｎｎらの米国特許第４５８７２４７号には１３−ポリアルコキシアベルメクチン化合物のような他の誘導体も記載されている。

発明の要約本発明は、４’　、４’又は１３位ヒドロキシ基をアルキルチオアルキル基で置換したアベルメクチン化合物に関する。好適基はメチルチオメチル基であり、化合物は有益動物の外部寄生虫に対して特に鋭敏な活性を有する強力な内外抗寄生虫剤である。

発明の説明本発明の化合物は下記構造式；（式中、ｎは０．１又は２であり；Ａは単結合又は二重結合であり；Ｒ１はＡが単結合である場合にのみ存在し、Ｈ，Ｏ）（。

＝０、＝ＮＯＣＨｓ又はハロゲンであり；Ｒ１はＣ１−＠アルキル、Ｃｔ−Ｓアルケニル、Ｃ１−、シクロアルキル、Ｃ４４シクロアルケニル、フェニル、フリル又はチェニルであり；Ｒ３はＯＨ又は＝ＮＯＨであり；Ｂは単結合又は二重結合であり；Ｒ５はＢが単結合である場合にのみ存在し、Ｈ，ＯＨ。

又はハロゲンであり；Ｒ４はＲ６ＣＨ２−５−Ｃ！Ｉ− であり；Ｒ６は水素又はＣ１−、アルキルである）で実現される。

上記式及び本明細書全体を通して「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のハロゲン類を含むものとする。

好適化合物は上記構造式中、ｎが０．１又は２であり、Ａが単結合であり、Ｒ３がＨ又はＯＨであり、Ｒ３がＣ＋−Ｓアルキル又はＣＳ−Ｓシクロアルキルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｂが二重結合であり、Ｒ４が上記と同義であり、Ｒ６が水素又はメチルであるときに実現される。

別の好適化合物は上記構造式中、ｎが０であり、Ａが単結合であり、Ｒ１がＨ又はＯＨであり、Ｒ２がＣＳ−４アルキル又はＣ６−６シクロアルキルであり、Ｒ８がＯＨであり、Ｂが二重結合であり、Ｒ４が上記と同義であり、Ｒ６が水素であるときに実現される。

更に別の好適化合物は以下の化合物で実現される。

１３−０−メチルチオメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン；１３−エビー〇−メチルチオメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン；４′−〇−メチルチオメチルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１単糖；４’　−０−メチルチオメチルアベルメクチンＢ１単糖；１３−Ｏ−メチルチオメチルアベルメクチンＢ１アグリコン：４’−０−メチルチオメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１；４′−〇−メチルチオメチルアベルメクチンＢ１；１３−０−メチルチオメチル −１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン；１３ −０−メチルチオメチル−１０−ヒドロキシ−１０゜１１．２２．２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン；１３−０−メチルチオメチル−１０−フルオロ−１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン。

本発明の化合物は下記反応図式：（式中、ＲはＣ８−、アルキル基である）に要約するように、アベルメクチン化合物、単糖又はアグリコンの４′、４又は１３−ヒドロキシ基（ヒドロキシ基のような他の反応性基は例えばシリル化により適切に保護されている）を夫々ジアルキルスルホキシドと反応させることにより製造される。

本発明の誘導体は、Ｐ、Ｍ、Ｐｏｊｅｒ及びＳ、Ｊ、Ａｎｇｙａｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１酸無水物及びアルカン酸の存在下で、４′、４又は１３位がヒドロキシ基である適当に保護されたアベルメクチン、アベルメクチン単糖及びアベルメクチンアグリコン又はそれらの対応する１３−エピマーをジアルキルスルホキシドと反応させることにより製造される。

米国特許第４５８７２４７号に記載されている関連するアルコキシアルキル置換化合物と比べてのアルキルチオアルキル置換基の顕著な利点の１つは、規制された発癌物質であって特殊な毒性化学物質設備でしか使用することができない塩化メトキシメチルのような揮発性で高発癌性のアルキル化剤の代わりに、ジアルキルスルホキシド、アルカン酸無水物及びアルカン酸試薬混合物を使用するだけで容易に製造されるという点にある。

従来記載されている５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンとして５ −０−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチン単糖類及び５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンアグリコン又はそれらの対応する１３−エピマーは、溶剤として乾燥ジメチルホルムアミド中でビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドを使用して６０℃で約２〜３時間過シリル化することにより更に保護され、対応する４′、７−ビス−〇−）ジメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチン、４′、７−ピスー〇−トリメチルシリル −５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチン単糖及び７，１３−ビス− 〇−）サメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンアグリコン中間体を夫々生成する。

トリメチルシリル基は室温でテトラヒドロフラン中酢酸水溶液で中間体を約２０時間処理することにより４’　、４’又は１３位で除去され、対応する７−０− トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチン、７−０ −トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチン単糖又は７−０−トリメチルシリル−５−０−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンアグリコン中間体を夫々得る。

こうしてジアルキルスルホキシド中でアルカン酸無水物及びアルカン酸を使用して、これらの保護中間体の４′、４′又は１３位をアルキルチオアルキル基でアルキル化することができる。例えば、保護された出発物質を約２０〜４０℃、好ましくは室諷で数日間氷酢酸の存在下で酢酸無水物及びジアルキスルホキシドと反応させると好ましい。

好ましくは約３５〜４５時間でＯ−メチルチオメチル−４′、４′又は１３保護アベルメクチン中間体が得られる。

全装置及び試薬は乾燥させ、好ましくは室温で乾燥窒素雰囲気下に反応を行う。

溶剤としても試薬としてもジメチルスルホキシドを使用し、通常はアベルメクチンｇ当たり約１０〜２０ｍ１の比で使用する。ジメチルスルホキシド対氷酢酸対酢酸無水物のモル当量の割合は約１：６：１：１〜４、好ましくは約４：１：２である。氷酢酸の濃度は重要である。酸濃度が上記割合よりも低下するとメチルチオメトキシ生成物の収率は低下し、４″、４′又は１３−オキソ創成物の量が増加する。反応速度を増すために反応温度を約４０℃以上にすると、同様にメチルチオメトキシ生成物の収率は低下し、オキソ副成物の量が増加する。反応時間は１〜６日間、好ましくは約２日間である。１３．４′及び４′アルキルチオアルキル保護アベルメクチン中間体は当業者に公知の技術を使用して単離される。

４’−１４’　−又は１３−０−アルキルチオアルキルシリル化アベルメクチン中間体は希酸性条件下で容易に脱シリル化される。例えば、室温２３℃で０．５％メタノール性パラトルエンスルホン酸・１水和物で３０分間処理することにより、１３−０−メチルチオメチル−７−０−）ジメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリル−２２゜２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン中間体のシリル基を除去し、１３−０−メチルチオメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコンを得る。Ｌｉｎｎらの米国特許第４５８７２４７号参照。

こうして４’−１４’　−及び１３−０−アルキルチオアルキルアベルメクチン、アベルメクチン単糖及びアベルメクチンアグリコン又はそれらの対応する１３ −エピマーが製造される。

上記のように製造された４′−１４′−及び１３−０−メチルチオメチル（及び他のアルキルチオアルキル）アベルメクチン、アベルメクチン単糖及びアベルメクチンアグリコン又はそれらの対応する１３−エピマーの１０位をＴ。

Ｌ、５ｈｉｈ、Ｈ，Ｍｒｏｚｉｋ、Ｊ、Ｒｕ１ｚ−Ｓａｎｃｈｅｚ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、　５４．１４５９頁（１９８９）の方法により置換する。アルキルチオアルキルアベルメクチンを約１０〜４０℃、好ましくは室温で１０％水：アセトン溶液中Ｎ−ブロモアセトアミドと３〜５時間暗所で反応させると、不安定な１１−ブロモ−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ中間体が得られ、これを５０〜１００℃、好ましくは約８５℃で１〜４時間、好ましくは約４時間乾燥トルエン中水素化トリブチル錫ですぐに処理すると、アルキルチオアルキル−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロアベルメクチンが得られる。

乾燥ジメチルホルムアミド中で第三ブチルジメチルシリルクロリド及びイミダゾールを使用してシリル化することにより５−ヒドロキシルを保護すると、対応するアルキルチオアルキル−１０−ヒドロキシ−５−〇−第三ブチルジメチルシリルー１０．１１−ジヒドロアベルメクチン化合物が得られる。−６５℃で乾燥塩化メチレン中でこの中間体を三弗化ジエチルアミノ硫黄で処理すると、対応する１０−フルオロ−５−〇−第三ブチルジメチルシリル中間体が得られ、テトラヒドロフラン中弗化水素−ビリジンを使用して室温で１６時間脱シリル化すると、アルキルチオアルキル−１０−フルオロ−ｉｏ、ｉｉ−ジヒドロアベルメクチンが得られる。

こうして４′−１４′−及び１３−アルキルチオアルキルアベルメクチン、アベルメクチン単糖及びアベルメクチンアグリコン又はそれらの対応する１３−エピマーの１０〜ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ及び１０−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ誘導体が製造される。

上記のように製造された４′−１４′−及び１３−０−アルキルチオアルキルアベルメクチン、アベルメクチン単糖及びアベルメクチンアグリコン又はそれらの対応する１３−エピマーの１０．１１位を脱水素化し、１０．１１−ジヒドロ誘導体を得る。出発物質のアベルメクチンが完全に反応するまで１０〜４０℃、好ましくは室温で活性炭上の５％パラジウムを使用してバルーンに含まれる水素にアルキルチオアルキルアベルメクチンを暴露する。それ以上の水素化が起こらぬよう、残りの水素をすぐに放出する。

アルキルチオアルキル−１０，１１−ジヒドロ化合物が得られる。

こうして４’　＋、４’　−及び１３−０−アルキルチオアルキルアベルメクチン、アベルメクチン単糖及びアベルメクチンアグリコン又はそれらの対応する１３−エピマーの１０．１１−ジヒドロ誘導体が製造される。

当業者に周知の手順を使用して種々の反応性置換基からの他の誘導体の製造も可能である。例えば種々のアルキル化アベルメクチンの製造に関するＥｓｋｏｌａらの米国特許第４９０６６１９号、種々のアシル化アベルメクチンの製造に関するＭｒｏｚｉｋらの米国特許第４２０１８６１号、種々の５−アルキル化した化合物の製造に関するＦｉｓｈｅｒらの米国特許第４２００９８１号、２３−ケト化合物の製造に関するＭ　ｒ　ｏ　ｚ　ｉ　ｋらの米国特許第４２８９７６０号、２５−アルケニル化合物の製造に関する英国特許第２１６６４３６号、種々の２５置換化合物の製造に関する欧州特許第２１４７３１号及びアベルメクチン化合物の種々の保護手順を論じた米国特許第４８９５８３７号を参照されたい。

本発明の化合物はヒト、動物及び植物に寄生する寄生虫、特に嬬虫、外部寄生虫、昆虫、及びダニに対する強力な内外抗寄生虫剤であり、従って家庭及び商用目的のヒト及び動物の健康、農事並びに害虫駆除に有用である。

一般に嬬虫病と呼称される疾患又は疾患群は、嬬虫として知られる寄生虫による動物宿主の感染に起因する。嬬虫病は家畜（例えばブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ、魚１．スイギュウ、ラクダ、ウマ、トナカイ）、実験動物、毛皮用動物、動物園用動物及び外国種並びに家禽に多発し、深刻な経済的問題である。嬬虫のうちで線虫と呼称される群は種々の動物種に広く頻発し、深刻な感染をもｒａｋｉｓ、ＴｏｘｏｃａｒａＳＡｓｃａｒｉｄｉａ、０ｘｙｕｒ　ｉｓ、Ａｎｃｙｌｏｓ　ｔｏｍａ、Ｕｎｃｉｎａｒ上１等は胃の感染率が高く、更にＤｉｃｔｙｏｃａｕｌｕ互等は肺に見いだされる。心臓血管、皮下及びリンパ組織等のような身体の他の組織器官には更に別の寄生虫が棲息する場合もある。嬬虫病として知られる寄生虫感染は貧血、栄養不良、虚弱、体重低下、腸管及び他の組織器官の壁の重度損傷を招き、処置しないでおくと感染宿主の死に至る場合がある。本発明の化合物はこれらの寄生虫に対して予（例えばマダニ、ダニ、シラミ、ノミ、クロバエ）、ウシにおけるＬｕｃｉｌｉａ種、刺す昆虫及び移動性双翅目幼虫（例えばＨｙｐｏｄｅｒｍａ種）、ウマにおけるＧａ５−ｔｒｏｐｈｉｌｕｓＳｉｉ歯動物におけるＣｕｔｅｒｅｂｒ且種、更には有害ハエ（血液運搬ハエ及び不潔ハエを含む）に対しても活性である。

本発明の化合物は更に、ヒトに感染する寄生虫に対して器官に見いだされる医療上重要な他の寄生主属は、糸状虫に寄生する節足動物、刺す昆虫及びヒトに迷惑な他の双翅目害虫に対しても有用である。

うな家庭害虫や、ノミ、イエホコリダニ、シロアリ及びアリに対しても活性である。

本発明の化合物は更に、貯穀の昆虫害虫（例えばＴｒｉ種）、移動性直翅目（例えばイナゴ）や、植物上で棲息する未成熟段階の昆虫に対しても有用である。該化合物は農業において重要であり得る土壌線虫及び植物寄生虫（例えばＭｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ種）の駆除用殺線虫剤として有用である。該化合物は更に、火災や巣の被害を受けた土地の処置にも極めて有用である。本発明の化合物は巣に戻される低レベルの餌調合物として被災区域の上から散布される。ハリアリ類に対する直接ではあるが遅効性の毒性効果以外に、該化合物は女工を断種して巣を有効に破壊することにより、巣に対して長期的な効果を有する。

本発明の化合物は、活性化合物を１種以上の不活性成分と混和し、任意に１種以上の付加的な活性成分を含有する組成物として投与することができる。該化合物はヒト及び動物への投与、植物施用並びに居住又は商用環境において家庭害虫を駆除するための構内及び区域施用に関して当業者に公知の任意組成物で使用され得る。内部及び外部寄生虫を駆除するためにヒト及び動物に投与するには、固体もしくは液体の経口組成物又は非経口液体のインブラントもしくはデボ−注射剤形態を使用することができる。局所投与には、浸液、スプレー、散剤、粉剤、注入液、スポットオン剤、噴射流体、シャンプー、首輪、タッグ又は革帯を使用することができる。農業用構内又は区域施用には、液体スプレー、散剤、粉剤又は餌形態を使用することができる。更に、動物排泄物中で増長又は繁殖する有害ハエを駆除するためには「フィードスルー」形態を使用する。カプセル封入により化合物を製剤化し、動物排泄物中に活性物質の残渣を供給し、不潔ハエ又は他の節足動物害虫を駆除する。

これらの化合物を哺乳動物で駆虫剤として使用する場合にはカプセル、丸環もしくはタブレットのような単位用量形態又は液体飲薬として経口投与する。飲薬は一般に、通常は懸濁剤（例えばベントナイト）及び湿潤剤又は同様の賦形剤と共に水中に活性成分を含有する溶液、懸濁液又は分散液である。一般に、飲薬は更に消泡剤を含有する。飲薬製剤は一般に約０．００１〜０．５重量％の活性化合物を含有する。好適飲薬製剤は０．０１〜０．１重量％の活性化合物を含有する。カプセル及び丸環は、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はリン酸二カルシウムのようなキャリヤーベヒクルと混合した活性成分を含有する。

乾燥した固体単位用量形態で本発明の化合物を投与することが望ましい場合には、通常は所望量の活性化合物を含有するカプセル、丸環又はタブレットを使用する。これらの用量形態は活性成分を適切な微粉砕希釈剤、充填剤、崩壊剤及び／又は結合剤（例えば澱粉、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ガム等）と拘置に混和することにより製造される。このような単位用量製剤は、治療すべき宿主動物の種類、感染重度及び種類並びに宿主の体重のような因子に依存して抗寄生虫剤の合計重量及び含有率を考慮して広い範囲をとり得る。

動物飼料原料を介して活性化合物を投与すべき場合には、該化合物を飼料に均一に分散してもよいし、肥料又はペレットもしくは液体形態として最終飼料に添加してもよいし、場合によっては別々に供給してもよい。あるいは、かみ砕くことが可能な嗜好品のような飼料ベースの独立用量形態を使用してもよい。あるいは、例えば活性成分を液体キャリヤーベヒクルに溶解又は分散した腔内、筋肉内、血管内、気管内又は皮下注射により本発明の抗寄生虫化合物を動物に非経口投与してもよい。非経口投与では、活性物質を好ましくはピーナツ油、綿実油等のような植物油種の許容可能なベヒクルと混合すると適切である。ゾルケタール、グリセロールホルマール、プロピレングリコール及び水性非経口組成物を使用した有機調製物のような、他の非経口ベヒクルも使用される。活性化合物を投与用非経口製剤に溶解又は懸濁し、このような製剤は一般に０．０００５〜５重量％の活性化合物を含有する。

本発明の抗寄生虫剤はまず第１に嬬虫病の治療及び／又は予防に適用されるが、家畜及び家＾における他の寄生虫（例えば節足動物寄生虫、例えばマダニ、シラミ、ノミ、ダニ及び他の刺す節足動物）に起因する疾患の予防及び治療にも有用である。該抗寄生虫剤は更に、ヒトを含む他の動物に発生する寄生虫病の治療にも有効である。最良結果を得るために最適な使用量は当然のことながら使用する特定化合物、処置すべき動物種並びに寄生虫感染又は侵入の種類及び重度に依存する。一般に、本発明の新規化合物的０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ動物体重を１〜５日間といった比較的短期間に一度に又は数回に分けて経口投与することにより良好な結果が得られる。本発明の好適化合物を使用すると、約０．０２５〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重を一度に投与することにより動物でこのような優れた寄生虫の駆除が得られる。所望により再感染を防ぐために寄生虫種及び使用される農業法に依存して繰り返し投与する。動物にこれらの物質を投与するための方法は獣医学分野で当業者に公知である。

本発明の化合物を動物飼料の成分として投与するか又は飲料水に分散もしくは懸濁する場合には、活性化合物を不活性キャリヤー又は希釈剤に均一に分散した組成物を提供する。不活性キャリヤーなる用語は、抗寄生虫剤と反応せず、動物に安全に投与することが可能なキャリヤーを意味する。好ましくは、飼料投与用キャリヤーは、動物飼料の成分であり得る。

適切な組成物は、活性成分を比較的多量に含有し且つ動物に直接供給するため、あるいは飼料に直接添加するため、あるいは中間希釈又はブレンド段階後に添加するため適切な飼料プレミックス又は補給剤を含む。このような組成物に適切な典型的なキャリヤー又は希釈剤としては、例えば醸造乾燥麦芽かす、コーンミール、柑橘類荒粉、発酵残渣、砕いた牡蛎殻、ふすま、糖みつ可溶分、トウモロコシ穂紬荒粉、食用豆粉砕飼料、粗砿大豆、破砕石灰等がある。活性化合物は粉砕、撹拌、磨砕又はタンプリングのような方法によりキャリヤー全体に均一に分散する。約０．００５〜２．０重量％の活性化合物を含有する組成物が飼料プレミックスとして特に適切である。動物に直接供給される飼料補給剤は、約０．０００２〜０．３重量％の活性化合物を含有する。

このような補給剤は寄生虫病の治療及び防除に必要な活性化合物濃度を最終飼料に与えるような量で動物飼料に添加する。所望の活性化合物濃度は上記因子及び使用する特定化合物により異なるが、本発明の化合物は通常、所望の抗寄生虫結果を得るために飼料中に０．００００１〜０゜００２％の濃度で供給される。

本発明の化合物を使用するには、個々の化合物を調製してその形態で使用し得る。あるいは、個々の化合物の混合物を使用してもよいし、本発明の化合物とは無関係の他の活性化合物との混合物を使用してもよい。

本発明の化合物は、生育中又は貯蔵中に作物に損傷を与える農業害虫の駆除にも有用である。このような農業害虫から保護するためには、スプレー、粉剤、エマルジョン等のような公知技術を使用して生育中又は貯蔵中の作物に化合物を施用する。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。

実施例１７．１３−ビス−ｏ−トリメチルシリル−５−〇−第三ブビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド５０ｍ１を乾燥ジメチルホルムアミド５０ｍ１中の５−〇−第三ブチルジメチルシリルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコンｌ１ｇに加えた。溶液を６０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、トルエンで希釈し、減圧下に蒸発させた。残渣をトルエンに溶解させ、上記と同様に蒸発させた。このステップを繰り返し、７，１３−ビス−〇−）ジメチルシリル−５−０−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコン１２．７ｇを黄色い泡状物として得た。ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）による純度８９％であり、核磁気共鳴により構造決定した。

実施例２７−０−）ジメチルシリル−５−０−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３− ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂアグリコンテトラヒドロフラン５００ｍ１中の７．１３−ビス−ｏ−トリメチルシリル−５ −〇−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン１２．７ｇの溶液に氷酢酸２１０ｍ１を加えた後、水１００ｍ１を加えた。溶液を室温２３℃で２０時間撹拌した後、減圧下に小容量になるまで蒸発させた。濃縮物をイソプロパツールで希釈し、再び蒸発させた。濃縮物を塩化メチレンで希釈し、撹拌下に水性重炭酸ナトリウムに加えることにより中和した。層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を合わせて水性重炭酸ナトリウムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させ、泡状固体粗生成物１１．２ｇを得た。ヘキサン−酢酸エチル（９５：５及び９０：１０）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、７−０−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン７．６ｇを得た。ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）による純度１００％であり、核磁気共鳴分析及び質量スペクトル［７７３ｍ／ｅ、（Ｍ＋Ｈ）”］分析により構造決定した。

実施例３１３−メチルチオメチル−７−０−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂアグリコン乾燥ジメチルスルホキシド６４ｍ１及び氷酢酸１３ｍ１中の’ｌ−０−トリメチルシリルー５−〇−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂアグリコン７．６ｇの撹拌溶液に、室温２３℃で１０分間かけて酢酸無水物４３ｍ１を滴下した。４１時間後、反応溶液を撹拌下に水性重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルに加えた。１時間撹拌を続けた後、層を分離した。

水相を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を合わせて水性重炭酸ナトリウムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させた。残渣をトルエンに溶解させ、再び蒸発させ、粗生成物８．８ｇを得た。ヘキサン−酢酸エチル（９５：５）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、１３−メチルチオメチル−７−〇−トリメチルシリルー５−〇− 第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂアグリコン１．７ｇを得た。）（ＰＬＯ（２４５ｎｍ）による純度１００％であり、核磁気共鳴（３Ｈ，ｓ、２．２０Ｈｚ、ＣＨｓＳ　）及び質量スペクトル［８３９ｍ／ｅ、（Ｍ＋Ｌｉ）”］分析により構造法１３−Ｏ−メチルチオメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン０．５％メタノール性ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物７３ｍ１中の１３−メチルチオメチル−７−０−トリメチルシリル−５−０−第三ブチルジメチルシリル−２２゜２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂアグリコン１．７ｇの溶液を室温２３℃で撹拌した。３０分後、溶液を水性重炭酸ナトリウム及び塩化メタノールに撹拌下に注いだ。塩化メチレン相を分離し、水性重炭酸ナトリウムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させ、粗生成物１．６４ｇを得た。塩化メチレン−メタノール（９７：３）を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、１３−Ｏ−メチルチオメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン１．２４ｇを得た。ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）による純度は９８％であり、核磁気共鳴（３Ｈ，ｓ。

２．１８Ｈｚ、ＣＨｓＳ　）及び質量スペクトル［６５３ｍ／ｅ、（Ｍ＋Ｌ　ｉ）”］分析により構造決定した。

実施例５１３−エビ−７，１３−ビスー〇−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂアグリコン乾燥ジメチルホルムアミド５０ｍ１中の１３−エビ−５−〇−第三ブチルジメチルシリルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂアグリコン１１．０ｇを、実施例１の方法により６０℃でビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド５０ｍ１で２．５時間処理し、１３−エビ−７，１３−ビスー〇−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン３３．８ｇを得た。

ＨＰＬＣ（２，４５ｎｍ）による純度７２％であり、核磁気共鳴により構造決定した。

実施例６１３−エビ−７−０−１−ジメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリル −２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン実施例５からの１３−エビ−７，１３−ビスー〇−トリメチルシリル−５−０− 第三ブチルジメチルシリル−２２゜２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン３３．８ｇをテトラヒドロフラン５００ｍ１．氷酢酸２１０ｍ１及び水１００ｍ１中で処理し、実施例２の方法により精製し、１３−エビ−７−０ −）ジメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　ｌ　ｂアグリコン９．０ｇを得た。

ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）による純度９６％であり、核磁気共鳴及び質量スペクトル［７７３ｍ／ｅ、（Ｍ＋Ｌ　ｉ）’″］１分析り構造決定した。

実施例７１３−エビー〇−メチルチオメチル−７−０−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン１３−エビ−７−０−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルー２２．２３−ジ、ヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン９．０ｇをジメチルスルホキシド２５０ｍ１．氷酢酸１０ｍ１及び無水酢酸５６ｍ１で処理し、実施例３の方法により精製し、１３−エビー〇−メチルチオメチル− ７−０−）ジメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３− ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン３．８ｇを得た。ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）による純度９４％であり、核磁気共鳴（３Ｈ、ｓ　、　２　、　１４　Ｈｚ　、　ＣＨｓ　Ｓ　−）及び質量スペクトル［８３９ｍ／ｅ、（Ｍ＋Ｌｉ）”］分析により構造決定した。

実施例８１３−エビー〇−メチルチオメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂアグリコン１３−エビー〇−メチルチオメチル−７−０−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂアグリコン３゜８ｇを０．５％メタノール性り一）ルエンスルホン酸水和物１７１ｍ１で処理し、実施例４の方法により精製し、１３−エピー〇−メチルチオメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂアグリコン２．２ｇを得た。

ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）による純度９９％であり、核磁気共鳴（３Ｈ，ｓ、２．１４Ｈｚ、ＣＨｓＳ　）及び質量スペクトル［６５３ｍ／ｅ、（Ｍ＋Ｌｉ）”］分析により構造決定した。

実施例９４′、７−ピスー〇−＋−リメチルシリルー５−０−第三ブチルジメチルシリル −２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂｉｂ単糖乾燥ジメチルホルムアミド２８ｍ１中の５−〇−第三ブチルジメチルシリルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ単糖７．６５ｇを実施例１の方法により６０℃でビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド２８ｍ１で２．５時間処理し、４′、７−ピスー〇−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ単糖８．６１ｇを得た。ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）による純度６４％であり、薄層クロマトグラフィー及び核磁気共鳴により構造決定した。

実施例１０実施例９からの４′、７−ビス−〇−）リフチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジＩニトロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ単糖８．６１ｇをテトラヒドロフラン２２５ｍ１氷酢酸９５ｍ１及び水４４ｍ１で処理し、実施例２の方法により精製し、７−ｏ−トリメチルシリル−５−０−第三ブチルジメチルシリル−２２゜２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ単糖５，９ｇを得た。ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）による純度９６％であり、核磁気共鳴及び質量スペクトル［９２３ｍ／ｅ、（Ｍ＋Ｌｉ）”］分析により構造決定した。

７−０−トリメチルシリル−５−０−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３− ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ単糖５．８ｇをジメチルスルホキシド１３９ｍ１゜氷酢酸６．０ｍｌ及び酢酸無水物３０．３ｍｌで処理し、実施例３の方法により精製し、４’　−０−メチルチオメチル−７−０−）ジメチルシリル −５−０−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ単糖２．１ｇを得た。ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）による純度１００％であり、核磁気共鳴（３Ｈ，ｓ、２．１９Ｈｚ、ＣＨｓＳ　）及び質量スペクトル［９８４ｍ／ｅ。

（Ｍ十Ｈ十Ｌ　ｉ）”］分析により構造決定した。

実施例１２４′−〇−メチルチオメチルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ単糖４′−〇−メチルチオメチルー７−０−トリメチルシリル−５−０−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ単糖２．１ｇを０゜５％メタノール性ｐ−トルエンスルホン酸水和物８１ｍ１で処理し、実施例４の方法により精製し、４′−〇−メチルチオメチルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂｉｂ単糖１．３８ｇを得た。ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）による純度１００％であり、核磁気共鳴（３Ｈ，ｓ、２゜１９Ｈｚ、ＣＨｓＳ　）及び質量スペクトル［７９８ｍ／ｅ、（Ｍ＋Ｌ　ｉ　）　’］分析により構造決定した。

実施例１３４′、７−ピスー〇−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ単塘乾燥ジメチルホルムアミド３７ｍ１中の５−０ −第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ単糖１０、Ｏｇを実施例１の方法により６０℃でビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド３７ｍ１で２．５時間処理し、４′、７−ピスー〇−トリメチルシリル−５− 〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ１ｂ単糖１１．８ｇを得、薄膜クロマトグラフィー及び核磁気共鳴により構造決定した。

実施例１４７−０−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ単糖実施例１３からの４′、７−ピスー〇−トリメチルシリル− ５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ単糖１１．８ｇをテトラヒドロフラン３０９ｍ１．氷酢酸１３１ｍ１及び水６０ｍ１で処理し、実施例２の方法により精製し、７−０−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチ、ンＢｌａ／Ｂｌｂ単糖８．７ｇを得た。ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）　による純度１００％であり、薄膜クロマトグラフィー及び核磁気共鳴により構造決定した。

実施例１５４′−〇−メチルチオメチルー７−０−）ジメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂｉｂ単糖７−０−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂ単糖５．Ｏｇをジメチルスルホキシド１２２ｍ１．氷酢酸５．３ｍｌ及び酢酸無水物２６ｍ１で処理し、実施例３の方法により精製し、４′−〇 −メチルチオメチルー７−０−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ　／　Ｂ　１　ｂ単糖２．１ｇを得た。ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）による純度１００％であり、核磁気共鳴（３Ｈ’、ｓ、２゜１５　Ｈｚ　、ＣＨｓ　Ｓ　）及び質量スペクトル［９８２ｍ／ｅ、（Ｍ十Ｈ＋Ｌ　ｉ）”］分析により構造決定した。

４′−〇−メチルチオメチルアベルメクチンＢｌａ／Ｂ１４′　−〇−メチルチオメチルー７−０−トリメチルシリル−５−０−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ単糖２．２ｇを０．５％メタノール性ｐ−トルエンスルホン酸水和物８４ｍ１で処理し、実施例４の方法により精製し、４′−〇−メチルチオメチルアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ単糖１．５５ｇを得た。ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）による純度９９％であり、核磁気共鳴（３Ｈ９ｓ、２．１８Ｈｚ、ＣＨ３Ｓ−）及び質量スペクトル［７９６ｍ／ｅ、（Ｍ＋Ｌ　ｉ）”１分析により構造決定した。

乾燥ジメチルホルムアミド７４ｍ１中の５−０−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１アグリコン１６゜２ｇを、実施例１の方法により６０℃でビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド７４ｍ１で処理し、７゜１３−ビスー〇−トリメチルシリル−５−０−第三ブチルジメチルシリルア、ベルヌクチンＢ１アグリコン１９．８ｇを得た。ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）による純度９８％であり、核磁気共鳴及び質量スペクトル［８５０ｍ／ｅ、（Ｍ＋Ｈ＋Ｌｉ）”１分析により構造決定した。

実施例１８７−０−）ジメチルシリル−５−０−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１アグリコン７．１３−ビスー〇−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１アグリコン１９゜８ｇを、室温２３℃でテトラヒドロフラン５００ｍ１、氷酢酸２１０ｍ１及び水１００ｍ１で処理し、実施例２の方法により精製し、７−０−）ジメチルシリル−５−０−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌアグリコン１８．７ｇを得た。ＨＰＬＣ（２４５ｎｍ）による純度１００％であり、核磁気共鳴及び質量スペクトル［７７８ｍ／ｅ、（Ｍ十Ｈ＋Ｌ　ｉ）”］分析により構造決定した。

実施例１９１３−Ｏ−メチルチオメチル−７−０−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１アグリコン７−０−）サメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１アグリコン７．６ｇをジメチルスルホキシド６４ｍＬ氷酢酸１３ｍ１及び酢酸無水物４３ｍ１で処理し、実施例３の方法により精製し、１３−Ｏ−メチルチオメチル−７−０−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１アグリコンを得た。

実施例２０１３−Ｏ−メチルチオメチルアベルメクチンＢ１アグリコと１３−０−メチルチオメチル−７−〇−トリメチルシリルー５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１アグリコン３．８ｇを、室温２３℃で０．５％メタノール性ｐ−トルエンスルホン酸水和物１７１ｍ１で３０分間処理し、実施例４の方法により精製し、１３−０−メチルチオメチルアベルメクチンＢ１アグリコンを得た。

実施例２１４″、７−ピスー〇−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリル− ２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１乾燥ジメチルホルムアミド２８ｍ１中の５−〇−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌ　８．９６ｇを、実施例１の方法により６０℃でビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド２８ｍ１で２．５時間処理し、４′、７−ビス−〇−）ジメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１を得た。

実施例２１からの４′、７−ビス−〇−）ジメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢｌ　１０．１ｇを、室温２３℃でテトラヒドロフラン２２５ｍ１．氷酢酸９５ｍ１及び水４４ｍ１で処理し、実施例２の方法により精製し、７−〇−トリメチルシリルー５−〇−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１を得た。

実施例２３４′−〇−メチルチオメチルー７−〇−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルー２２．２３−ジヒ７−０−）ジメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１６゜８ｇを、ジメチルスルホキシド１３９ｍ１、氷酢酸６．０ｍｌ及び酢酸無水物３０．３ｍｌで処理し、実施例３の方法により精製し、４′−〇−メチルチオメチルー７−〇 −トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１を得た。

実施例２３からの４′−〇−メチルチオメチルー７−〇−トリメチルシリル−５ −〇−第三ブチルジメチルシリルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１２．５ｇを、室温２３℃で０．５％メタノール性ｐ−）ルエンスルホン酸水和物８１ｍ１で３０分間処理し、実施例４の方法により精製し、４′−〇−メチルチオメチルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１を得た。

実施例２５４′、７−ピスー〇−トリメチルシリル−５−〇−第三ブ乾燥ジメチルホルムアミド２８ｍ１中の５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢｌ　８．９６ｇを、実施例１の方法により６０℃でビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド２８ｍ１で２．５時間処理し、４′、７−ビス−ｏ−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１を得た。

実施例２５からの４′、７−ビス−〇−）ジメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１１０．１ｇを、室温２３℃でテトラヒドロフラン２２５ｍ１、氷酢酸９５ｍ１及び水４４ｍ１で処理し、実施例２の方法により精製し、７−０−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１を得た。

実施例２７４′−〇−メチルチオメチルー７−０−トリメチルシリル−５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１実施例２６からの７−０−トリメチルシリル −５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ８１．８ｇを、ジメチルスルホキシド１３９ｍ１．　氷酢酸６．０ｍｌ及び酢酸無水物３０．３ｍｌで処理し、実施例３の方法により精製し、４’　−０−メチルチオメチル−７−〇− トリメチルシリルー５−〇−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１を得た。

実施例２８４′−〇−メチルチオメチルアベルメクチンＢ１実施例２７からの４′−〇−メチルチオメチルー７−〇−トリメチルシリル−５−０−第三ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１２．５ｇを、室温２３℃で０．５％メタノール性１）−トルエンスルホン酸水和物８１ｍ１で３０分間処理し、実施例４の方法により精製し、４’　−０−メチルチオメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１を得た。

実施例２９１３−０−メチルチオメチル−１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコンＴＬＣ及びＨＰＬＣにより出発物質のアグリコンが残存しないと判定される直後まで、エタノール５０ｍ１中の実施例４からの１３−〇− メチルチオメチルー２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン５．０ｇ及び活性炭上の５％パラジウム０．５ｇを、バルーンに含まれる水素雰囲気下で室温２３℃で撹拌した。反応混合物に撹拌下にセライトを加え、形成された不溶分をセライトベッドで濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物を固体残渣として得た。塩化メチレン−酢酸エチル−メタノール（９０：１０：０．５）を使用してシリカゲルカラム上で生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１３−０−メチルチオメチル−１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコンを得た。

実施例３０１３−０−メチルチオメチル−１１−ブロモ−１０−ヒドロキシ−１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコンアセトン中１０％水２００ｍ１中の１３−メチルチオメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン８．０ｇ　（１１，８ｍｍｏ　Ｉ）の溶液にＮ−ブロモアセトアミド１．８３ｇ　（１３，２ｍｍｏ　１）を加えた。ＴＬＣ及びＨＰＬＣにより判定した３、５時間の間、混合物を暗所で室温２３℃で撹拌した。混合物を５％水性重炭酸ナトリウム及び塩化メチレンに撹拌下に注いだ。

相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を合わせて５％水性重炭酸ナトリウムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させ、１３−〇−メチルチオメチルー１１−ブロモ−１０−ヒドロキシ−１０，１１゜２２．２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコンを不純生成物として得、すぐに脱臭素化に使用した（実施例３１参照）。

実施例３１１３−０−メチルチオメチル−１０−ヒドロキシ−１０゜１１．２２．２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン実施例３０からの１３−０−メチルチオメチル−１１−ブロモ−１０−ヒドロキシ−１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン８．９ｇ及び２゜２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）４００ｍｇを乾燥トルエン１０２ｍ　ｌに溶解してなる溶液に、窒素雰囲気下で撹拌下に水素化トリブチル錫１５．５ｍｌを加え、８５℃に予熱した油浴にすぐに設置した。ＴＬＣ及びＨＰＬＣにより判、定しながら撹拌を２時間２続けた。冷却後、反応溶液を５％水性重炭酸ナトリウム及び塩化メチレンの混合物に注ぎ、６０分間撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を合わせて水性重炭酸ナトリウムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させ、粗生成物を粘性残渣として得た。塩化メチレン−メタノール（９７：３）を使用してシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、１３−０−メチルチオメチル−１０−ヒドロキシ−１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコンを得た。

実施例３２１３−Ｏ−メチルチオメチル−１０−ヒドロキシ−５−０−第三ブチルジメチルシリル−１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン１３−０−メチルチオメチル−１０−ヒドロキシ−１０゜１１．２２．２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン６．２９ｇ及びイミダゾール３．６７ｇを乾燥ジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解してなる溶液に、５−〇−第三ブチルジメチルシリルクロリド４．０６ｇを撹拌下に室温２３℃で加えた。６０分間撹拌後、反応溶液を５％水性重炭酸ナトリウム及び塩化メチレンに加えた。

混合物を２０分間撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を合わせて５％水性重炭酸ナトリウムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させ、粗生成物を粘性残渣として得た。塩化メチレン −メタノール（９７：３）を使用してシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、１３−０−メチルチオメチル−１０−ヒドロキシ−５−〇−第三ブチルジメチルシリルー１０．１１．２２．２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコンを得た。

実施例３３１３−Ｏ−メチルチオメチル−１０−フルオロ−５−〇−第三ブチルジメチルシリルー１０．１１．“２２．２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン１３−０−メチルチオメチル−１０−ヒドロキシ−５−〇−第三ブチルジメチルシリルー１０．１１．２２．２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン６．１ｇ（７，５ｍｍｏ　１）を乾燥塩化メチレン３７ｍ１に溶解してなる冷溶液に、乾燥窒素雰囲気下で一６５℃で撹拌下に乾燥塩化メチレン３６ｍ１中の３弗化ジエチルアミｌ硫黄１．２ｍｌ　（９，０ｍｍｏ　１）を滴下した。反応溶液を一６５℃で９０分間撹拌した後、５％水性重炭酸ナトリウム及び塩化メチレンに加えた。混合物を２０分間撹拌した。

相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を合わせて５％水性重炭酸ナトリウムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させ、粗生成物を粘性残渣として得た。ヘキサン−アセトン（９０：１０）を使用して、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、１３−０−メチルチオメチル−１０−フルオロ−５−〇−第三ブチルジメチルシリルー１０．１１．２２．２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコンを得た。

１３−０−メチルチオメチル−１０−フルオロ−５−〇−第三ブチルジメチルシリルー１０．１１．２２．２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン３．５ｇを乾燥ピリジン３．５ｍｌに溶解してなる溶液に、室温２３℃で撹拌下に市販の無水弗化水素−ピリジン（約７０：３０）、ピリジン及びテトラヒドロフラン（４３：５０：８０）を含有する混合物３．５ｍｌを加えた。１６時間撹拌後、反応溶液を５％水性重炭酸ナトリウム及び塩化メチレンに加えた。混合物を２０分間撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を合わせて５％水性重炭酸ナトリウムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させ、粗生成物を粘性残渣として得た。塩化メチレン−メタノール（９９：１→９７：３）を使用してシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、１３−０−メチルチオメチル−１０−フルオロ−１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコンを得た。

フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ、　ＦＩ。

ＨＵ、Ｊ　Ｐ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ（７２）発明者　ムロズイク、ヘルムトアメリカ合衆国、ニュー・シャーシー・０７７４７、マタワン、アイドルプルツク・レーン・１５９

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０、１又は２であり；Ａは単結合又は二重結合であり；Ｒ１はＡが単結合である場合にのみ存在し、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＮＯＣＨ３又はハロゲンであり；Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ４−８シクロアルケニル、フェニル、フリル又はチエニルであり；Ｒ３はＯＨ又は＝ＮＯＨであり；Ｂは単結合又は二重結合であり；Ｒ５はＢが単結合である場合にのみ存在し、Ｈ、ＯＨ、又はハロゲンであり；Ｒ４は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり；Ｒ６は水素又はＣ１−３アルキルである）を有する化合物。
２．Ａが単結合であり、Ｒ１がＨ、ＯＨ又は＝０であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル又はＣ３−８シクロアルキルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｂが二重結合であり、Ｒ４が上記と同義であり、Ｒ６が水素又はメチルである請求項１に記載の化合物。
３．Ａが単結合であり、Ｒ１がＨ又はＯＨであり、Ｒ２がＣ３−４アルキル又はＣ５−６シクロアルキルであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｂが二重結合であり、Ｒ４が上記と同義であり、Ｒ６が水素である請求項２に記載の化合物。
４．１３−Ｏ−メチルチオメチル−２２，２３−ジヒドロァベルメクチンＢ１アグリコン；１３−エピ−Ｏ−メチルチオメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン；４′−Ｏ−メチルチオメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１単糖；４′−Ｏ−メチルチオメチルアベルメクチンＢ１単糖；１３−Ｏ−メチルチオメチルアベルメクチンＢ１アグリコン；４′′−Ｏ−メチルチオメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１；４′′−Ｏ−メチルチオメチルアベルメクチンＢ１；１３−Ｏ−メチルチオメチル−１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン；１３−Ｏ−メチルチオメチル−１０−ヒドロキシ−１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコン；又は１３−Ｏ−メチルチオメチル−１０−フメオロ−１０，１１，２２，２３−テトラヒドロアベルメクチンＢ１アグリコンである請求項１に記載の化合物。
５．４′′、４又は１３位にヒドロキシを含むアベルメクチン化合物又はその誘導体を、ＲＣＯＯＨ及び（ＲＣＯ）２Ｏ（式中、ＲはＣ１−５アルキルである）の存在下で式：Ｒ６ＣＨ２ＳＯＣＨ２Ｒ６（式中、Ｒ６は水素又はＣ１−３アルキルである）を有する化合物で処理することからなる請求項１に記載の化合物の製造方法。
６．ＲＣＯＯＨが酢酸であり、（ＲＣＯ）２Ｏが酢酸無水物であり、Ｒ６が水素である請求項５に記載の方法。
７．寄生虫に感染した動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる動物の寄生虫感染の治療方法。
８．寄生虫に感染した植物、土壌又は構内に有効量の請求項１に記載の化合物を施用することからなる植物、土壌又は構内の寄生虫感染の処置方法。
９．不活性キャリヤーと請求項１に記載の化合物とを含有する、動物の寄生虫感染又は植物、土壌もしくは構内の寄生虫感染の処置に有用な組成物。