JPH07504679A - グルカゴン様ペプチド及びインシュリノトロピン誘導体 - Google Patents
グルカゴン様ペプチド及びインシュリノトロピン誘導体Info
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- JPH07504679A JPH07504679A JP6501448A JP50144893A JPH07504679A JP H07504679 A JPH07504679 A JP H07504679A JP 6501448 A JP6501448 A JP 6501448A JP 50144893 A JP50144893 A JP 50144893A JP H07504679 A JPH07504679 A JP H07504679A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ムソUし且5ム?IU乙2と11止豆炙aり遵産業上の利用分野
本発明はグルカゴン様ペプチド(GLP−1)、截頭GLP−1、インシュリノ
トロピン及び截頭インシュリノトロビンの誘導体に係る。より特定的には、本発
明は約4゜0以下のpI又は約7,0以上のpiを有するGLP−1、截頭GL
P−1、インシュリノトロビン及び截頭インシュリノトロビンの誘導体並びに医
薬的に許容可能なその塩に係る。本発明の範囲内のGLP−1、截頭GLP−1
、インシュリノトロビン及び截頭インシュリノトロピンの誘導体は、イオン導入
により哺乳動物に送達するのに特iこ遇している。本発明の誘導体はインシュリ
ン刺激活性を有しており、哺乳動物においてインシュリン作用を増進するtこめ
に有用である。本発明の治療方法は、有効量のGLP−1、截頭GLP−1、イ
ンシュリノトロピン及び截頭インシュリノトロピンの誘導体を哺乳動物に投与す
ることからなる。
更に、本発明は前記GLP−1、截頭G L P −1、インシュリノトロビン
及び截頭インシュリノトロビンの誘導体を含有する医薬組成物にも係る。更に本
発明は、イオン導入投与により哺乳動物におけるインシュリン作用を増進するた
めの、インシュリノトロビン及び截頭インシュリノトロビンのある種の公知誘導
体の新規使用に係る。
His−Asp−Glu−Phe−Glu−Arg−His−Ala−Glu−
Gly−Thr−Ph@−Thr−5sr−Asp−Val|5er−
であることが知られている。
GLP−1はLopez、L、C,ら、P、N、A、S。
8 (1983);He1nrick、G、ら、Endocrinol、115
+2176−2181(1984)及びGhiglione、M、ら、Diab
etologia 27:599−600(1984)により開示されている。
GLP−1は、GLP−1アミノ酸7〜37(7〜37)を有する31アミノ酸
ペプチドに変換する、天然のブロモ・ソシングを受けることが知られている。こ
のプロセッシングは膵臓及び腸で行われると報告されている。この7〜37ペプ
チド(本明細書中においてインシュリノトロビンと同義)はインシュリン刺激活
性を有するホルモンである。
インシュリノトロピンは以下のアミノ酸配列:インンユリノトロピン、ある種の
その誘導体及び哺乳動物における真性糖尿病の治療のためのその使用については
、1987年11月19日付けで公開されたPCT/US87101005 (
W087106941)に開示されても嵐る。その教示内容は参考資料として本
明細書の一部に加える。pcT/US87101005に開示されているインン
ユリノトロビンの誘導体は、天然に存在する配列中には存在し得ない1個以上の
アミノ酸を含むか又は欠失するポリペプチドを含む。PCT/US871010
05に開示されているインシュリノトロビンの別の誘導体は、所定のC末端塩、
エステル及びアミドを含み、数基及びエステルはOMI式中、Mは医薬的に許容
可能なカチオン又は低級(C+−Co)分枝もしくは非分枝アルキル基である]
として定義され、該アミドは−NR”R”[式中、R2及びR3は同−又は異な
り、水素及び低級(C+ Cs)分枝もしくは非分枝アルキル基からなる群から
選択される]として定義される。
インシュリン刺激活性を有する他の所定のポリペプチド(本明細書中において截
頭インシュリノトロビンと同義)及びその誘導体は、PCT/US 89101
121 (WO90/11296)に開示されている。。該文献中でGLP−1
(7〜36) 、GLP−1(7〜35)及びGLP−1(7〜34)と呼称さ
れるこれらのポリペプチドは、夫々以下のアミノ酸配列を有する。
His−Ala−Glu−Gly−Thr−Ph+Thr−9@r−Asp−V
at−Sv−Sv−Tyr−Leu−Gυ−Gly−Gln|Alm−
Ala−Lys−Glu−Phe−11e−Ala−Trp−Leu−Val−
Lys−Gly−#g (配列番号:3)His−Ala−Glu−Gly−T
hr−Ph*イhr−Ser−Asp−VaI−Sir−5sr−Tyt士−u
41y−Gln−#a|
Ala−Lys−Glu−Phe−11e−Ala−Trp−Leu−Val−
Lys (配列番号:5)PCT/US89101121に開示されているポリ
ペプチドの誘導体は、キャリヤータンパク質とのカップリングを強化するため又
はそのインシュリン刺激作用を強化するために些少のアミノ酸置換又は付加的ア
ミノ酸を有するポリペプチドを含む。PCT/US89101121に開示され
ているインシュリノトロピンの別の誘導体はある種のC末端塩、エステル及びア
ミドを含み、鎖環及びエステルはOM[式中、Mは医薬的に許容可能なカチオン
又は低級(C,−C,)分枝もしくは非分枝アルキル基である]として定義され
、該アミドは−NR”R”[式中、R1及びR3は同−又は異なり、水素及び低
級(C+ Cs)分枝もしくは非分枝アルキル基からなる群から選択される]と
して定義される。
治療的に有効なポリペプチドを哺乳動物に送達するには、当業者に周知のある種
の問題がある。所定の形態の送達装置を介さないポリペプチドの経口投与は、腸
の固有透過性が低いことと、胃腸中の化学的分解のような他のプロセスとにより
、一般に成功していない。ポリペプチドを経皮投与すると、ポリペプチドを腸内
で分解せずに治療的に有効なポリペプチドを哺乳動物に提供することができる。
医薬的活性化合物の経皮投与のための種々のアプローチが当業者に公知である。
経皮投与のこのようなアプローチの1例はイオン導入として当業者に公知の方法
である。
イオン導入は、治療薬の表面投与と同時に電位勾配を皮膚に加えるものである。
この方法を実施するためには、薬剤保持部及び電源以外に2個の電極が必要であ
る。種々の型のイオン導入装置がTyle、P、、Pharmaceutjca
l Re5earch 旦:318−326(1986)により記載されている
。イオン導入で使用する電極の1例は、その教示内容を参考資料として本明細書
の一部に加える米国特許第4,95°0.229号に開示されている。イオン導
入の結果、皮膚を通して局所又は全身部位に治療薬が輸送される。更に、エレク
トロポレーション又はパルス電流法等のように、種々の電圧パターンを加えるイ
オン導入法も知られている。
ホルモン類似体を放出する、合成9アミノ酸黄体形成ホルモンであるロイプロリ
ドを経皮投与するために、低レベル電流も使用されている[Meyer、B、R
,ら、Cl1n、Pharmacol、Ther、44:607−612 (1
988)]。イオン導入によるラットへのインシュリン送達に関する研究も報告
されている[5iddiqui、O,ら、J、Pharmaceutical
5ciences 76 : 341−345 (1987)] 、ゴナトロピ
ン放出ホルモン及びチロトロピン放出ホルモンの経皮イオン導入に関する研究も
報告されている[Miller、L、L、ら、J、Pharmaceutica
l 5ciences 79:490−493(1990)及びBurnett
e、R,R,ら、J、Pharmaceutical 5ciences 75
ニア38−743(1986)]。ロイプロリド及びCCK−8(コレシストキ
ニン−8)類似体のイオン導入による経皮送達を増進するとしてエタノールが開
示されている[5rinivasan、V、ら、J、Pharmaceutic
al 5ciences 工9 : 588−591 (1990)]。
発明の開示
本発明は一次構造: H2N−W−COOH[式中、Wは
からなる群から選択されるアミノ酸配列である]を含み、約4.0以下のpi又
は約7.0以上のpiを有しており、哺乳動物においてプロセッシングされると
、インシュリン刺激活性を有するポリペプチド誘導体を生成する、グルカゴン様
ペプチドl (GLP−1)及び截頭GLP−1のポリペプチド誘導体、並びに
医薬的に許容可能なその塩に係る。
本発明は更に、−次構造: HIN−W−(X)、−(Y)、−Z[式中、Wは
上記と同義であり;mは0又は1であり;nは0又は1であり;Xは塩基性又は
中性L−アミノ酸残基であり;Yは塩基性又は中性L−アミノ酸残基であり;Z
はC02RI又はC0NR2R3であり、前記式中、mが1であり、nがOであ
り且つXが塩基性L−アミノ酸残基であるか、mがOであり、nが1であり且つ
Yが塩基性L−アミノ酸残基であるか、又はm及びnがL)ずれも1であり且つ
X及びYの一方又は両方が塩基性L−アミノ酸残基であるとき、R1は■]又は
(C+ Cs)直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、m及びnがいずれも0であ
るか、mが1であり、nが0であり且つXが中性し一アミノ酸残基であるか、m
が0であり、nが1であり且っYが中性L−アミノ酸残基であるか、又はm及び
nがいずれも1であり且つX及びYがいずれも中性L−アミノ酸残基であるとき
、R1は(C+ Cs)直鎖又は分枝鎖アルキルであり;R2及びR3は各々独
立してH又は(C+−C@)直鎖もしくは分枝鎖アルキルであるコを含む上記G
LP−1及び截頭CALP−1のポリペプチド誘導体、並びに医薬的に許容可能
なその塩に係る。
更に、本発明は一次構造: H2N−R−COOH[式中、Rは、
His−Ata−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−8er−Asp−
Vat−3v−5er−Tyr−Lau−Gu−Gly−G撃氏|Ala−Al
a−Lys−
Glu−Phe−11e−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−
Arg−Gty (配列119 号、 2 )。
His−Ata、Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−
Vat−5er−9et−T’1r−Leu−Glu−G)凵|Gln夷a−
Ala−Lys−Glu−Phe−11e−Ala−Trp−Leu−Val−
Lys−Gly−Arg (配列番号:3)。
His−Ata−GIu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−
VeJ−5sr−9w−Tyr・Leu−Glu−Gly−fln−Ala−
His−Ala−GIu−GIy−Thr−Phe−Tlv−Ser−Asp−
Vat−3er−9,ar−Tyr−Lsu−Glu−GJ凵|GIn−Ala
−Ala−Lys−
Glu−Ph)IIe−Ala−Trp−Lau−VaJ−Lys (配列番号
:5);からなる群から選択されるアミノ酸配列である]を含むポリペプチドの
誘導体及び医薬的に許容可能なその塩に係り、ここで誘導体は約4.0以下のp
I又は約7.0以上のpIを有しており、インシュリン刺激活性を有しており、
但し該誘導体はC末端(C+ Cm)直鎖又は分枝鎖アルキルエステル以外のも
のであり、更に該誘導体は式C0NR”R3[式中、R1及びRコは各々独立し
てH又は(C+ Cm)直鎖又は分枝鎖アルキルである]のC末端カルボキサミ
ド以外のものである。
本発明は更に、−次構造: H,N−R−X−(Y)、−Z[式中、Rは上記と
同義であり;nは0又は1であり;Xは塩基性又は中性L−アミノ酸残基であり
;Yは塩基性又は中性L−アミノ酸残基であり;ZはCo、R1又はC0NR2
R3であり;前記式中、nが0であり且つXが塩基性り一アミノ酸残基であるか
、又はnが1であり且っX及びYの一方もしくは両方が塩基性L−アミノ酸残基
であるとき、R1はH又は(C+−Cs)直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、
nが0であり且つXが中性L−アミノ酸残基であるか、又はnが1であり且つX
及びYがいずれも中性L−アミノ酸残基であるとき、R1は(C+−Cs)直鎖
又は分枝鎖アルキルであり、R1及びR3は各々独立してH又は(C+−C@)
直鎖もしくは分枝鎖アルキルである]を含む上記ポリペプチド誘導体及び医薬的
に許容可能なその塩に係る。
本発明の好適誘導体は約8.5以上のpiを有する誘導体である。このようなポ
リペプチドの池の好適誘導体は、Rが
Glu−Phe−11e−Ala−Trp−Leu−Vat−Lys−Gly−
#g−Gly (配列li号、 2)である誘導体である。更に好適な誘導体は
、RがHi s −Al a −Gl u −Gly−Thr−Ph 1FTh
r−S er−As p−Val−Ser−5et−Tyr七〜|Glu−G
l y−Gln−Ala−Ala七ys−Glu−Phe−ll@−Ala−T
rp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−Gly (配列番号:2);
であり、且つnがOであり、XがArgであるか、nが1であり、X及びYが各
々Argである誘導体である。更に好適な誘導体は、ZがC02R’であり、R
1がHであるか又は、ZがC0NR”R3であり、R2及びR3が各々Hである
このような誘導体である。
本発明は更に、有効量の本発明の誘導体を哺乳動物に投与することからなる、哺
乳動物におけるインシュリン作用の増進方法に係る。本発明に従ってインシュリ
ン作用を増進する好適方法は、■型糖尿病の治療である。このような誘導体の好
適投与方法はイオン導入による経皮投与である。
更に、本発明は一次構造: H!N−R−(X)’、−(Y)、−Z[式中、R
は
Hls−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−8y−Asp−V
at−8*−8w−ryr植司静q−Gln−Ala−At=|Lys−
Glu−Phe5Ile−Ala−Trp−L@u−Val−Lys−Gly−
#g−Gly (配列i1号、 2 )。
HIs−Ala−Glu−Gly−Thr−Phs−Thr−9er−Asp−
Vat−3et−55r−Tyr−Leu−Glu−Gly|Gln−Ala−
Ala−Lyi−Glu−Phe−11@−Ala−Trp−Leu−Val−
Lys−Gly−Arg (配列番号:3)。
HIs−Ata−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−9or−Asp−
Val−3er−5er−Tyr−Leu−Glu−Gly|Gtn−Ala−
Ala−Lys−Glu−Phe−11e−Ala−Trp−Leu−Val−
Lys−Gly (配列11Ji ; 4 ) 及(jHls−/1Ja−Gl
u−Gly−Thr−Phe−Thr−3*r−メmp−Val−5v−9@r
−T)y−Leu−Glu−Gly|Gin−ノー1a−Ala−Lyl−
Glu−Phe−+1e−Ala−Trp−Leu−Val−Lys (配列番
号、 5 );からなる群から選択されるアミノ酸配列であり;mは0又は1で
あり;nは0又は1であり;Xは塩基性又は中性L−アミノ酸残基であり;Yは
塩基性又は中性L−アミノ酸残基であり;ZはcozR’又はC0NR”RIで
あり、前記式中、mが1であり、nがOであり且つXが塩基性L−アミノ酸残基
であるか、mがOであり、nが1であり且つYが塩基性L−アミノ酸残基である
か、又はm及びnがいずれも1であり且つX及びYの一方もしくは両方が塩基性
L−アミノ酸残基であるとき、R1はH又は(C,−C,)直鎖もしくは分枝鎖
アルキルであり、m及びnがいずれもOであるか、mが1であり、nがOであり
且つXが中性L−アミノ酸残基であるか、mが0であり、nが1であり且っYが
中性L−アミノ酸残基であるか、又はm及びnがいずれも1であり、X及びYが
いずれも中性L−アミノ酸残基であるとき、R1は(Ct Cm)直鎖又は分枝
鎖アルキルであり、R1及びR3は各々独立してH又は(Ct Cs)直鎖もし
くは分枝鎖アルキルである]を含むポリペプチドの誘導体又は医薬的に許容可能
なその塩の有効量をイオン導入により哺乳動物に投与することからなる哺乳動物
におけるインシュリン作用の増進方法に係る。
他の抗糖尿病薬(例えばスルホニル尿素)のような他の療法と本発明の誘導体を
併用することもできる。
上記ポリペプチドの誘導体をイオン導入により投与する好適方法は、Rが
His−Ata−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−
Vat−Ser−8er−Tyr−Lm−Glu−Gly−fin−/Ja−A
la−Lys−
であり、mが0であり、nが0である前記誘導体をイオン導入により投与するこ
とからなり、より好適な方法は、ZがC0NR”R3であり、R1及びR1が各
々水素である前記好適方法からなる。
本発明は更に、本発明のポリペプチドの誘導体を含有する医薬組成物にも係る。
このような医薬組成物は哺乳動物におけるインシュリン作用を増進するのに有用
である。従って、本発明の医薬組成物は、■型糖尿病のようなある種の糖尿病症
状の治療に特に適している。
詳細な説明
本明細書及び請求の範囲中で使用する「誘導体」なる用語は、1個以上のし一ア
ミノ酸がC末端に含まれ、C末端カルボキシル基が(Ct−C@)直鎖又は分枝
鎖アルキル基と共にエステルを形成し、C末端カルボキシル基がカルボキサミド
又は置換カルボキサミドを形成し、酸性アミノ酸残基(Asp及び/又はGlu
)がエステル又はカルボキサミドを形成するか、又はこのような条件を併有する
上記−次構造を含むポリペプチドを非限定的に含む。
本明細書及び請求の範囲中で使用する「塩基性L−アミノ酸残基」なる用語は、
一般アミノ酸Lys、Arg及びHisを非限定的に含む。
本明細書及び請求の範囲中で使用する「中性L−アミノ酸残基」なる用語は、A
la、Val、Leu、lie。
Pro、MetSPheSTrpSGly、Ser、Thr、CysSTyr、
Asn及びGluを非限定的に含む。
Glyは、カルボキシル基及びアミノ基以外にα−炭素に水素しか存在しないの
で、技術的にはL−アミノ酸残基ではないが、本明細書中では分かり易(するた
めにL−アミノ酸と呼称する。
L−アミノ酸残基の塩基性又は中性の上記分類は、pH7,0での対応アミノ酸
の正味電荷に基づく。
本明細書及び請求の範囲中で使用するrpIJなる用語は、PCGENE(In
telliGenetics、Inc、、700 East EI Cam1n
o Real、Mountain View、CA94040)として知られる
市販ソフトウェアを使用して計算した理論的pIを意味する。
上記ポリペプチドにインシュリン刺激活性を与えるに十分であるならば、該ポリ
ペプチドとの間に相同性を有するポリペプチドも本発明の範囲に含まれる。些少
のアミノ酸置換を含み、インシュリン刺激活性を有する上記ポリペプチドの変異
体も本発明の範囲に含まれる。
本明細書及び請求の範囲で使用する「インシュリン作用を増進」なる用語は、イ
ンシュリン合成の増加、インシュリン分泌の増加、筋肉及び脂肪によるグルコー
ス取り込みの増加、並びに肝臓によるグルコース生産の減少の1つ以上を非限定
的に意味する。
本発明のポリペプチドは、当業者に周知の種々の方法により製造される。例えば
、ポリペプチドはAppliedBiosystems (ABI) 430A
固相ペプチド合成器のような自動ペプチド合成装置を使用して合成することがで
きる。あるいは、ZがC0IHである本発明のポリペプチドは、組換えDNA技
術を使用し、ポリペプチドをコードするDNA配列を発現ベクターに作動的に連
結し、適当な宿主細胞を形質転換するために使用することにより製造することが
できる。その後、形質転換した宿主細胞を、ポリペプチドが発現されるような条
件下で培養する。次にポリペプチドを培地から回収する。更に、合成と組換えD
NA技術を併用して本発明のアミド及びエステル誘導体を製造するか、及び/又
は所望のポリペプチドのフラグメントを製造した後、当業者に周知の方法により
結合してもよい。
本発明のポリペプチドの誘導体は、当業者に周知の方法により製造される。例え
ば、本発明のポリペプチドのC末端アルキルエステル誘導体は、HCIのような
触媒酸の存在下で所望の(C+−Cs)アルカノールを所望のポリペプチドと反
応させることにより製造される。このようなアルキルエステル形成に適切な反応
条件は、約50℃の反応温度と約1時間〜約3時間の反応時間を含む。同様に、
ポリペプチド内にAsp及び/又はGlu残基の(C+ Cm)アルキルエステ
ルを含む本発明のポリペプチドの誘導体もこうして形成することができる。
本発明のポリペプチドのカルボキサミド誘導体も当業者に周知の固相ペプチド合
成法を使用して製造される。例えChem、Co、Press、1984を参照
されたい。
約4.0以下のpiを有する本発明のポリペプチドの誘導体が必要な場合には、
当業者に周知の種々の方法によりこのような誘導体を製造することができる。例
えば、グルタミン残基の脱アミド化によるグルタミン酸残基の生成、N末端及び
/又はリシン残基のεアミノ基における遊離アミノ基のアルキル化もしくはアミ
ド化、又はこれらの方法を併用すると、より低いpi値を有する誘導体が得られ
る。
インシュリノトロビンの誘導体のplを約3.89未満に低下させるためには、
有効性アミノ基の任意の2個を修飾するか、又は少な(とも1個のアミノ基を修
飾し、グルタミンを脱アミド化することが必要である。グルタミン残基の脱アミ
ド化は、pH>3の水中に本発明の所望のポリペプチドを数時間懸濁することに
より容易に達せられる。
例えば、反応のpHに依存して、塩基性条件下でインシュリノトロビンをアセチ
ル化すると、N末端アミノ基及び2つのεアミノ基が同時にアミド化された誘導
体を得ることができる。この結果、理論pI=3.61の誘導体が得られる。あ
るいは、N末端アセチル化と共に、インシュリノトロビンの唯一のグルタミン残
基をグルタミン酸残基に脱アミド化すると、理論pr=4.11の誘導体が得ら
れる。
plを低下させる別の方法としては、環式無水物をポリペプチドと反応させ、塩
基性残基を遮断し、酸性残基を導入することができる。非限定的な例としては、
トリエチルアミン8当量及びコハク酸無水物8当量の存在下でインシュリノトロ
ピン(配列番号2)のDMF溶液から、N末端及びそのLys、。及びL Y
S 28におけるインシュリノトロビンのN−スクシネート誘導体が得られる。
上記方法の別法又は上記方法と併用して、塩基性アミノ酸残基を酸性もしくは中
性アミノ酸残基に置換するか、又は中性アミノ酸残基を酸性アミノ酸残基に置換
するように本発明のポリペプチドのDNAコーディング配列を改変することによ
り、本発明のポリペプチドの誘導体を製造することができる。ポリペプチド−次
配列のこのような改変は、誘導体の直接合成により実施することもできる。この
ような方法は当業者に周知である。当然のことながら、本発明の実施に有用であ
るためには、このような誘導体はインシュリン刺激効果を達成しなければならな
い。
GLP−1又は截頭GL、P−1のアミノ酸1〜6を含まない本発明のポリペプ
チド誘導体のインシュリン刺激活性は以下のように決定される。
Lacy、P、E、ら、Diabetes、16.35−39 (1967)の
方法の変法により膵臓組織のコラゲナーゼ消化物をFicall勾配(Hank
の平衡塩類溶液、pH7,4中27%、23%、20.5%及び11%)上で分
離し、正常ラットからの膵臓組織から膵島を分離する。膵島を20.5%/11
%区分部から収集し、洗浄し、立体顕微鏡で観察しながら外分泌及び他の組織を
除去する。
10%ウシ胎児血清を補充し、11mM1mMグルコニスするRPMl 164
0培地中で37℃、95%空気15%CO2下に膵島を一晩インキユベートする
。その後、10%ウシ胎児血清を補充し、5.6mMグルコースを含有するRP
MI 1640培地に膵島を移す。膵島を37℃で95%空気15%CO2下に
60分間インキュベートする。10%ウシ胎児血清及び16.7mMグルコース
を含有するRPMI培地中に1nM及び10nMの濃度で被験ポリペプチド誘導
体を調製する。次に、ポリペプチド誘導体を含有する合計容量250μIの培地
を96穴マイクロタイタ一皿に入れ、この培地に約8〜工O個の分離した島をピ
ペットで移す。島をポリペプチド誘導体の存在下に、37℃、95%空気15%
CO1下で90分間インキュベー1する。次に島を含まない培地のアリコートを
集め、Equate In5ulin RIA Kit (Binax、Inc
、、Portland、ME)を使用してラジオイムノアッセイにより、前記ア
リコート100μm中に存在するインシュリンの量を定量する。
本発明のポリペプチド誘導体を含有する医薬組成物は、当業者に周知の方法に従
って製造することができる。例えば、ポリペプチド誘導体を医薬的に許容可能な
希釈剤又はキャリヤーと組み合わせることができる。本発明のポリペプチド誘導
体を静脈内、筋肉内又は皮下注射すべき場合には、当業者に周知のように適切な
無菌希釈剤を使用する。
このような医薬組成物は、後述するように、適切な用量を適切な期間にわたって
投与できるように十分な量のポリペプチド誘導体を含有する。
本発明のポリペプチド誘導体をイオン導入により送達するためには、種々の組成
物を製造することができる。ポリペプチド誘導体を溶液に加えるか、又はゲルも
しくはフオームの一部として加えることができる。もっとも、このような組成物
中のポリペプチド誘導体は、使用するイオン導入装置の薬剤保持部における電極
と同−又はほぼ同一の電荷を有することが好ましい。誘導体の電荷は、例えば適
当な緩衝剤を使用することにより調節することができる。緩衝剤を使用、する場
合には、投与する特定のポリペプチド誘導体と逆電荷を有する緩衝剤を使用する
のが好ましい。あるいは、適当な塩を使用する場合には、ポリペプチド誘導体が
それ自体の「緩衝剤」として機能し得る。このような組成物における変数は、ポ
リペプチド誘導体の濃度、緩衝剤を使用する場合にはその濃度、組成物のイオン
強度及び非水性補助溶剤を含む。一般に、このような組成物を使用してイオン導
入により最高の輸送効率に達するためには、このような組成物中のポリペプチド
誘導体以外の全イオン種の濃度を最小限にすることが好ましい。このような濃度
の調節は、本明細書の開示に基づいて当業者が実施可能である。
種々のイオン導入装置が公知である。このような装置で使用するための種々の電
極材料が公知であり、入手可能である。このような電極は白金又は銀−塩化銀か
ら製造されたものを含む。電極により所定の性能特徴が異なることは知られてい
る。例えば、白金電極を使用すると加水分解が生じ、水素イオンが発生し、それ
によりpHが変化する。
pHの変化はポリペプチド誘導体のイオン化状態に影響し、従って、イオン導入
によるその輸送にも影響し得る。他方、銀−塩化銀電極はイオン導入装置と併用
しても水を加水分解しない。しかしながら、このような銀−塩化銀電極は、電流
により誘導される経皮輸送を妨げ得る塩素イオンの存在を必要とする。本発明の
ポリペプチド誘導体のイオン導入投与で使用する適切な電極の選択は本明細書の
開示に基づき、当業者が実施可能である。
更に、Riviere、J、E、ら、J、Toxic。
1、−Cut、& 0cular Toxicol、8:493−504 (1
989−1990)により記載されているようなブタ皮膚片を使用してイオン導
入送達を評価するための方法を、本発明のポリペプチド誘導体及び組成物に応用
することができる。
本発明のポリペプチド誘導体を静脈内、筋肉内又は皮下投与する場合、成人発症
者の糖尿病の治療に有効な用量は約1pg/kg〜1.000μg/kg/日で
ある。食事中及び食間静脈内注入に好適な用量は100kg患者に基づき約4〜
10 n g/k g/m i n又は約0.6〜1.4μg/日である。しか
しながら、前記範囲外の用量も可能であり、同様に本発明の範囲に含まれるもの
と理解されたい。適切な用量は、治療する症状の重度及び投与する誘導体で達せ
られる応答、患者の年齢、体重、性別及び既往症に基づいて処方医により決定さ
れる。本発明のポリペプチド誘導体のイオン導入投与の用量範囲は約500〜1
000μg/日である。ここでも同様に、この範囲外の用量が可能であり、本発
明の範囲に含まれる。
実施例I
H!N−R−X−(Y)、−Z
[式中、nは0であり、XはArgであり、ZはC0NR2R3(式中、R1及
びR3はHである)であり、RはHis−A l a−G 1 u−G 1 y
−Th r−Ph e−Th r−8e r−As p−Va 1−5e r−
8e r−Ty r−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Ly
s−GIu−Phe−I le−Ala−Trp−Leu−val−Lys−G
ly−Arg−Gay (配列番号2)である〕Appl ied Biosy
stems (ABI) 430A固相ペプチド合成器でN−メチルピロリドン
/ヒドロキシベンゾトリアゾールt−BOCサイクルのABIVersion
1.40を使用して、p−メチルベンズヒドリルアミン(MCI塩)樹脂から出
発して標記ペプチドを合成した。合成の完了時に最終t−BOC保護基を除去す
るように最終サイクルを選択した。以下のアミノ酸側鎖保護:Arg (Tos
)、Lys (CI−Z)、Trp(CHO)、Glu (OCyHex)、−
ryr (Br−Z)、Set (Bz 1)、Thr (Bz l)、Asp
(OCyHex)及びHi s (ROM)を使用した。使用した合成サイク
ルはABIにより提供されるサイクルを次のように変更した。再現可能な適正な
送達を確保するように測定ループへのヒドロキシベンゾトリアゾールの送達時間
を6秒間から10秒間に増加し、アクチベーター容器へのヒドロキシベンゾトリ
アゾールの送達時間を12秒間から18秒間に増加した。酢酸無水物試薬びんに
より発生した蒸気に起因する装置の目詰まりを防止するために、酢酸無水物の送
達後毎に関連する弁ブロックを加圧するように反応容器サイクルを変更した。G
luの活性化には、通常使用されているABOC12でなく、ABOCIIアク
チベーターサイクルを使用した。N末端t−BOC基の最終除去後、合計2.6
5gのペプチド樹脂を得た。次に、H,0’1m1、メタノール中70%エタノ
ールアミン2ml及びジメチルホルムアミド16m1を含有する溶液中で静かに
撹拌してペプチド−樹脂を1時間処理することにより、Trp残基からホルミル
保護基を除去した。次に、樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド(3X10ml
)、メタノール(3xloml)及びジクロロメタン(3X10ml)で順次洗
浄した。洗浄した樹脂を減圧下に乾燥し、樹脂2448gを得た。
樹脂からペプチドを取り出すために、乾燥樹脂997mgを0℃で液体弗化水素
/10%rn−クレゾールで1時間処理した。次いで、弗化水素を留去し、ペプ
チドをトリフルオロ酢酸中に溶かした。次にエチルエーテルを使用してペプチド
を沈殿させ、ペプチド403mgを白色固体として得た。分析HPLCデータに
よると、ペプチド中のTrpホルミル保護基の除去は不完全であると思われた。
残りのホルミル保護基を除去するために、H,03,5mlとメタノール中70
%エタノールアミン0.4mlの混合物にペプチド4 Q m gを溶解した。
得られた溶液を室温で30分間放置した。次に、トリフルオロ酢酸0.35m1
を加え、沈殿を遠心分離(14,00Orpm、5分)により集めた。集めた沈
殿を6Mグアニジン−HCl 4mlに溶解し、1インチVYDACA18カラ
ム上で分取逆相HPLCにより100%→40%A、0%→60%Bの勾配系を
使用して10m1/分の流速で60分間クロマ5% H,015% CH,CN
であり、BはCH,CNである)、標記ペプチド10.5mgを得た。
FAB MS: 3511.4Da(親+Hの予想値=3511Da)。
実施例2
82N−R−X−(Y)、−Z
[式中、nは0であり、XはArgであり、ZはCO、R1(式中、R1はHで
ある)であり、RはHis−Ala−G 1 u−G 1 y−Th r−Ph
e−Th r−3e r−Asp−Val−3er−3er−Tyr−Leu
−Glu−Gly−Glu−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−11e
−Al a−Trp−Leu−Va 1−Lys −Gly−Arg−Gly
(配列番号2)である]標記ペプチドを合成するように変更した実施例1に記載
の手順を使用して、合計2.0gのペプチド樹脂を調製した。実施例1の手順に
従ってペプチド樹脂900mgを弗化水素で処理し、エチルエーテルによるトリ
フルオロ酢酸溶液からの沈殿後にペプチド340mgを得た。次に、実施例1と
同様にペプチド40gを水性エタノールアミンで処理し、酸性化し、沈殿させ、
クロマトグラフィーにかけ、標記ペプチド10mgを得た。
FAB MS: 3511.9Da(親+Hの予想値:3512Da)。
実施例3
H2N−R−X−(Y)、−Z
[式中、nは1であり、XはArgであり、YはArgであり、ZliCONR
”R1(式中、R1及びRsはHである)Ph e−Th r−8e r−As
p−Va I −8e r−3er−Ty r−Le u−G 1 u−G
1 y−A 1 a−A 1 a −Lys−Glu−Phe−11e−Ala
−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−Gly (配列番号2)
である]
標記ペプチドを合成するように変更した実施例1に記載の手順を使用し、合計1
.3gのペプチド樹脂を調製した。
実施例1の手順に従ってペプチド樹脂1.3gを弗化水素で処理し、エチルエー
テルによるトリフルオロ酢酸溶液からの沈殿後にペプチド671mgを得た。次
に、実施例1と同様にペプチド7mgを水性エタノールアミンで処理し、酸性化
し、沈殿させ、クロマトグラフィーにかけ、標記ぺブチド4.2mgを得たー。
FAB MS: 3667.8Da(親+Hの予想値=3667.81Da)。
実施例4
82N−R−X−(Y)、−Z
[式中、nは1であり、XはArgであり、YはArgであり、ZはC0IR’
(式中、R1はHである)であり、RはHis−Ala−Glu−Gly−Th
r−Phe−Th r−8e r−As p−Va l−3e r−8e r−
Tyr−Le u−G l u−G I y−A 1 a−A I a−Ly
s−GIu−Phe−11e−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gl
y−Arg−Gly (配列番号2)である]標記ペプチドを合成するように変
更した実施例1に記載の手順を使用し、合計2.66gのペプチド樹脂を調製し
た。実施例1の手順に従ってペプチド樹脂1.1gを弗化水素で処理し、エチル
エーテルによるトリフルオロ酢酸溶液からの沈殿後にペプチド490 mgを得
た。次に、実施例1と同様にペプチド10mgを水性エタノールアミンで処理し
、酸性化し、沈殿させ、クロマトグラフィーにかけ、標記ペプチド3.8mgを
得た。
FAB MS二 3669.IDa(親子Hの予想値:3668、 83Da)
。
実施例5
HIN−R−X−(Y)、−Z
[式中、nは0であり、XはArgであり、ZはCO2Rl(式中、R1はHで
ある)であり、RはN末端(N−α)と2つのLys残基のεアミン基がスクシ
ノイル化されたH i s −A ! a−G 1 u−G l y−Th r
−Ph e−Thr−3e r−Asp−Va 1−8e r−3e r−Ty
r −Leu−Glu−Gay−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−1
1e−Al a−Trp−Leu−Va 1−Lys−Gly−Arg−Gly
(配列番号2)の誘導体である]
ジメチルホルムアミド(DMF)800μl中のインシュリノトロピン(配列番
号2)800μg(0,24μm。
l)の溶液に、DMF 20μl中のコハク酸無水物200ug (2,Oum
o 1)及びDMF 10μl中のトリエチルアミン200μg(2,0μm0
1)を順次加えた。
透明溶液を3時間周囲温度で撹拌し、実施例1の方法に従って逆相HPLC分析
により単一の主要生成物を約90%収率(HP L Cビーク面積に基づく)で
得た。生成物を水10m1に加え、トリフルオロ酢酸でpH2に酸性化し、凍結
乾燥した。凍結乾燥物をHPLC移動相に溶かし、実施例1の方法に従って分取
逆相HPLCにより精製して均質生成物を得、この生成物はプラズマ脱着質量ス
ペクトル分析によるとトリスクシノイル置換インシュリノトロビンであることが
判明した。予想質量(M十H): 3656.63Da、実測値:3658.2
Da。
実施例6
H,N−R−X−(Y)、−Z
[式中、nは0であり、XはArgであり、ZはcozR’(式中、R1はHで
ある)であり、Rはへキサ又はヘブタスクシノイル化されたH i s−A 1
a−G I u−G 1 y −Th r−Ph e−Th r−8e r−
As p−Va 1−8 er−3e r−Ty r−Le u−G l u−
G 1 y−A 1 a −Ala−Lys−Glu−Phe−11e−Ala
−Trp−Leu−Va 1−Lys−Gly−Arg−Gly(配列番号2)
の誘導体である]
インシュリノトロピン(配列番号2)を800μg(0゜24μmol)でなく
100μg (0,03μmol)とした以外は全て実施例5の反応剤量を用い
て実施例5の方法に従って反応させ、周囲温度で16時間撹拌後に新規生成物を
得た(HPLC分析により立証)。実施例5の方法に従って単離した生成物は、
ES−MS質量スペクトル分析によると、ヘキサ及びヘプタスクシノイル化イン
シュリノトロビンの混合物であることが判明した。ヘキサスクシノイル化インシ
ュリノトロビンの予想質量:3955.68Da、実測値: 3955.9Da
、 ヘプタスクシノイル化インシュリノトロビンの予想質量:4055.68D
a。
実測値:4055.9Da。
実施例7
H2N RX (Y)−Z
[式中、nはOであり、XはArgであり、ZはCo、R1(式中、R1はHで
ある)であり、Rは)(is−Ala−G 1 u−G 1y−Th r−Ph
e−Th r−Se r−Asp−Va l−5er−3er−Tyr−Leu
−Glu−Gly−Ala−Ala−Ly’5−Glu−Phe−11e−Al
a−Trp−Leu−Va 1−Lys−Gly−Arg−Gly(配列番号2
)である]水性トリシン緩衝液(pH8,75)20μIを含有するDMF50
μlの溶液にインシュリカトロピン(配列番号2)100μgを溶解し、37℃
で一晩撹拌した。実施例1の方法によるHPLCの結果、新規ピークの存在が判
明し、実施例2による総合分析の結果、生成物と共に同時溶出することが判明し
た。
配列表
配列番号=1
配列の長さ:37
配列の型二アミノ酸
トポロジー二直鎮状
配列の種類:ペプチド
配列
配列番号=2
配列の長さ=31
配列の型二アミノ酸
トポロジー:直鎖状
配列の種Wi:ベブチド
配列
Gin Ala 入1a Lye Olu the 11−Ala Trp L
@u Val Lys Oly ^rg 01y20 25 、30
配列番号=3
配列の長さ:30
配列の型二アミノ酸
トポロジー:直鎖状
配列の種類:ペプチド
配列
配列番号:4
配列の長さ=29
配列の型二アミノ酸
トポロジー:直鎮状
配列の種類:ペプチド
配列
配列の長さ:28
配列の型二アミノ酸
トポロジー:直鎖状
配列の種類:ペプチド
配列
配列番号:6
配列の長さ=36
配列の型二アミノ酸
トポロジー:直鎖状
配列の種類:ペプチド
配列
補正音の写しく翻訳文)提出書(特許法第184条の8)平成6年12月15日
”+rrei*ia** 口
1、特許出願の表示 PCT/US 931033882、発明の名称 グルカ
ゴン様ペプチド及びインシュリノトロビン誘導体3、特許出願人
住 所 アメリカ合衆国、二ニー・ヨーク・10017、ニュー・ヨーク、イー
スト・フォーティセカンド・ストリート・235名 称 ファイザーーインコー
ポレイテッド4、代 理 人 東京都新宿区新宿1丁目1番14号 山田ビル5
、補正音の提出年月日 1994年5月31日6、添附書類の目録
(1)補正音の翻訳文 1通
残りのホルミル保護基を除去するために、H2O2,6mlとメタノール970
%エタノールアミン0.4mlの混合物にペプチド40mgを溶解した。得られ
た溶液を室温で30分間放置した。次に、トリフルオロ酢酸0.35m1を加え
、沈殿を遠心分離(14,OOOrpm、5分)により集めた。集めた沈殿を6
Mグアニジン−IC14mlに溶解し、1インチVYDACA18カラム上で分
取逆相HP L Cl、:より100% →40%A、0%→6o%Bの勾配系
を使用して10m1/分の流速で60分間クロマトグラフィーにかけ(Aは0.
1%トリフルオロ酢酸/95% H2O15% CH,CNであり、BはCH暑
CNである)、標記ペプチド10.5mgを得た。
FAB MS: 3511.4Da(親+予想H:35HaN−R−X −(Y
) 、−Z
[式中、nはOであり、XitArgであり、zはco2RI(式中、R1はH
である)であり、RはHis−Ala−G I u−G ] y−Th r−P
he−Th r−8e r−Asp−Va l−8e r−3e r−Tyr−
Leu−Glu −G I y−G I n−A 1 a−A I a−Ly
s−G I u−Phe −11e−A I a−Trp−Leu−Va I−
Lys −Gly−Arg−Gay (配列番号2)である]標記ペプチドを合
成するように変更した実施例1に記載の手順を使用して、合計2.Ogのペプチ
ド樹脂を調製した。実施例1の手順に従ってペプチド樹脂900mgを弗化水素
で処理し、エチルエーテルによるトリフルオロ酢酸溶液からの沈殿後にペプチド
340mgを得た。次に、実施例1と同様にペプチド40gを水性エタノールア
ミンで処理し、酸性化し、沈殿させ、クロマトグラフィーにかけ、標記ペプチド
10mgを得た。 。
FAB MS: 3511.9Da(親+Hの予想値:3512Da)。
実施例3
82N−R−X−(Y)、−Z
[式中、nは1であり、XはArgであり、YはArgであり、ZはC0NR”
R3(式中、R2及びR3はHである)であり、RはHis−Ala−Glu−
Gly−Thr−Ph e−Th r−3e r−As p −Va I −3
e r−3er−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gin−Ala−Aha−
Lys−Glu−Phe−11e−Ala−Trp−Leu−Va l−Lys
−Gly−Arg−Gly(配列番号2)である]
標記ペプチドを合成するように変更した実施例1に記載の手順を使用し、合計1
.3gのペプチド樹脂を調製した。
実施例1の手順に従ってペプチド樹脂1.3gを弗化水素で処理し、エチルエー
テルによるトリフルオロ酢酸溶液からの沈殿後にペプチド671mgを得た。次
に、実施例1と同様にペプチド7mgを水性エタノールアミンで処理し、酸性化
し、沈殿させ、クロマトグラフィーにかけ、標記ペプチド4.2mgを得た。
FAB MS: 3667.8Da(親+Hの予想値:3667.81Da)。
実施例4
H2N−R−X−(Y)、−Z
[式中、nは1であり、XはArgであり、YはArgt’あり、ZはCo、R
1(式中、R1はHである)であり、RはHis−Ala−Glu−Gly−T
hr−Phc−Th r−3e r−As p−Va l−3e r−3e r
−Ty r−L e u−G I u−G I y−G I n−A l a−
A l a−Lys−G l u−Phe−I 1 e−A l a=Trp−
Leu−Va I−Lys−Gly−Arg−Gly (配列番号2)である]
標記ペプチドを合成するように変更した実施例1に記載の手順を使用し、合計2
.66gのペプチド樹脂を調製した。実施例1の手順に従ってペプチド樹脂1.
1gを弗化水素で処理し、エチルエーテルによるトリフルオロ酢酸溶液からの沈
殿後にペプチド490mgを得た。次に、実施例1と同様にペプチド10mgを
水性エタノールアミンで処理し、酸性化し、沈殿させ、クロマトグラフィーにか
け、標記^゛ブチド、8mgを得た。
FAB MS: 3669.IDa(親+I]の予想値:3668.83Da)
。
実施例5
82N−R−COOH
[式中、RはN末端(N−α)と2つのLys残基のεアミン基がスクシノイル
化されたHis−Ala−Glu−G I y−Th r−Ph e−Th r
−3e r−As p−Val−S e r−3e r−Ty r−Le u−
G l u−G l y −Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe
−11e−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly −Arg−Gl
y(配列番号2)の誘導体である]ジメチルホルムアミド(DMF)800μm
中のインシュリノトロビン(配列番号2)800μg (0,24um。
l)の溶液に、DMF 20μl中のコハク酸無水物200ug (2,Oμm
o 1)及びDMF 10μm中のトリエチルアミン200μg (2,Oμm
o 1)を順次加えた。
透明溶液を3時間周囲温度で撹拌し、実施例1の方法に従って逆相HPLC分析
により単一の主要生成物を約90%収率(HPLCピーク面積に基づく)で得た
。生成物を水10m1に加え、トリフルオロ酢酸でpH2に酸性化し、凍結乾燥
した。凍結乾燥物をHPLC移動相に溶かし、実施例1の方法に従って分取逆相
HPLCにより精製して均質生成物を得、この生成物はプラズマ脱着質量スペク
トル分析によるとトリスクシノイル置換インシュリノトロビンであることが判明
した。予想質量(M−1−H): 3656.68Da1実測値:3658.2
Da0
実施例6
H2N RC0OH
[式中、Rはへキサ又はヘプタスクシノイル化されたHis −A l a−G
I u−G I y−Th r−Ph e−Th r −3e r−As p
−Va l−5e r−8e r−Tyr−Leu−G I u−G l y−
G I n−A l a−A I a−Ly s −G I u−Phe −1
1e−A 1 a−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−Gly
(配列番号2)の誘導体である]
インシュリノトロビン(配列番号2)を800μg(0゜24μmol)でなく
100μg (0,03μmol)とした以外は全て実施例5の反応剤量を用い
て実施例5の方法に従って反応させ、周囲温度で16時間撹拌後に新規生成物を
得た(HPLC分析により笠証)。実施例5の方法に従って単離した生成物は、
E 5−M5質量スペクトル分析によると、ヘキサ及びヘブタスクシノイル化イ
ンシュリノトロピンの混合物であることが判明した。ヘキサスクシノイル化イン
シュリノトロピンの予想質量:3955.68Da、実測値:3955.9Da
0ヘプタスクシノイル化インンユリノトロピンの予想質量:4055.68Da
。
実測値: 4055.9Da0
実施例7
HzN RC0OH
[式中、RはGluとなるようにGlnが脱アミド化されたHis−Ala−G
lu−Gly−Thr−Phe−Thr−3er−Asp−Va l−3er−
3er−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gin−Ala−Ala−Lys−
Glu−Phe−I I e−Ala−Trp−Leu−Va I−Lys−G
ly−Arg−Gly (配列番号2)である]
水性トリシン緩衝液(pH8,75)20μmを含有するDMF50μmの溶液
にインシュリノトロビン(配列番号2)100μgを溶解し、37℃で一晩撹拌
した。実施例1の方法によるHPLCの結果、新規ピークの存在が判明し、実施
例2による総合分析の結果、生成物と共に同時溶出することが判明した。
補正書の写しく翻訳文)提出書(特許法第10条の8)平成6年12月15P
Claims (25)
- 1.一次構造: [式中、Wは 【配列があります】 (配列番号:1)及び 【配列があります】 (配列番号:6); からなる群から選択されるアミノ酸配列である]を含み、約4.0以下のpI又 は約7.0以上のpIを有しており、哺乳動物においてプロセッシングされると 、インシュリン刺激活性を有するポリペプチド誘導体を生成するポリペプチドの 誘導体及び医薬的に許容可能なその塩。
- 2.一次構造:H2N−W−(X)m−(Y)n−Z[式中、mは0又は1であ り;nは0又は1であり;Xは塩基性又は中性L−アミノ酸残基であり;Yは塩 基性又は中性L−アミノ酸残基であり;ZはCO2R1又はCONR2R3であ り、ここで、 (a)mが1であり、nが0であり且つXが塩基性L−アミノ酸残基であるか、 (b)mが0であり、nが1であり且つYが塩基性L−アミノ酸残基であるか、 又は (c)m及びnがいずれも1であり且つX及びYの一方又は両方が塩基性L−ア ミノ酸残基であるとき、R1はH又は(C1−C6)直鎖もしくは分枝鎖アルキ ルであり、 (a)m及びnがいずれも0であるか、(b)mが1であり、nが0であり且つ Xが中性L−アミノ酸残基であるか、 (c)mが0であり、nが1であり且つYが中性L−アミノ酸残基であるか、又 は (d)m及びnがいずれも1であり且つX及びYがいずれも中性L−アミノ酸残 基であるとき、 R1は(C1−C6)直鎖又は分枝鎖アルキルであり;R2及びR3は各々独立 してH又は(C1−C6)直鎖もしくは分枝鎖アルキルである] を含む請求項1に記載のポリペプチド誘導体及び医薬的に許容可能なその塩。
- 3.一次構造:H2N−R−COOH[式中、Rは、【配列があります】(配列 番号:2) (配列番号:3) (配列番号:4)及び (配列番号:5); からなる群から選択されるアミノ酸配列である]を含み、約4.0以下のpI又 は約7.0以上のpIを有しており、インシュリン刺激活性を有するポリペプチ ド誘導体及び医薬的に許容可能なその塩であって、但し該誘導体がC末端(C1 −C6)直鎖又は分枝鎖アルキルエステル以外のものであり、更に該誘導体が式 CONR2R3[式中、R2及びR3は各々独立してH又は(C1−C6)直鎖 もしくは分枝鎖アルキルである]のC末端カルボキサミド以外のものである前記 ポリペプチド誘導体及び医薬的に許容可能なその塩。
- 4.一次構造:H2N−R−X−(Y)n−Z[式中、nは0又は1であり;X は塩基性又は中性L−アミノ酸残基であり;Yは塩基性又は中性L−アミノ酸残 基であり;ZはCO2R1又はCONR2R3であり、ここで、(a)nが0で あり且つXが塩基性L−アミノ酸残基であるか、又は (b)nが1であり且つX及びYの一方又は両方が塩基性L−アミノ酸残基であ るとき、 R1はH又は(C1−C6)直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり; (a)nが0であり且つXが中性L−アミノ酸残基であるか、又は (b)nが1であり且つX及びYがいずれも中性L−アミノ酸残基であるとき、 R1は(C1−C6)直鎖又は分枝鎖アルキルであり;R2及びR3は各々独立 してH又は(C1−C6)直鎖もしくは分枝鎖アルキルである]を含む請求項3 に記載のポリペプチド誘導体及び医薬的に許容可能なその塩。
- 5.Rが 【配列があります】 (配列番号:2) である請求項4に記載のポリペプチド誘導体及び医薬的に許容可能なその塩。
- 6.nが0であり、XがArgである請求項5に記載のポリペプチド誘導体及び 医薬的に許容可能なその塩。
- 7.ZがCO2R1であり、R1がHである請求項6に記載のポリペプチド誘導 体及び医薬的に許容可能なその塩。
- 8.ZがCONR2R3であり、R2及びR3が各々Hである請求項6に記載の ポリペプチド誘導体及び医薬的に許容可能なその塩。
- 9.nが1であり、X及びYが各々Argである請求項5に記載のポリペプチド 誉導体及び医薬的に許容可能なその塩。
- 10.ZがC02R1であり、R1がHである請求項9に記載のポリペプチド誘 導体及び医薬的に許容可能なその塩。
- 11.ZがCONR2R3であり、R2及びR3が各々Hである請求項9に記載 のポリペプチド誘導体及び医薬的に許容可能なその塩。
- 12.請求項1に記載のポリペプチド誘導体を含有する医薬組成物。
- 13.請求項2に記載のポリペプチド誘導体を含有する医薬組成物。
- 14.請求項3に記載のポリペプチド誘導体を含有する医薬組成物。
- 15.請求項4に記載のポリペプチド誘導体を含有する医薬組成物。
- 16.一次構造:H2N−W−COOH[式中、Wは 【配列があります】 (配列番号:1)及び 【配列があります】 (配列番号:6); からなる群から選択されるアミノ酸配列である]を含み、約4.0以下のpI又 は約7.0以上のpIを有しており、哺乳動物においてプロセッシングされると 、インシュリン刺激活性を有するポリペプチド誘導体を生成するポリペプチド誘 導体及び医薬的に許容可能なその塩の製造方法であって、それ自体としては公知 の方法により前記一次構造の誘導体を製造し、任意に、該誘導体をそれ自体とし ては公知の方法により医薬的に許容可能なその塩に変換することからなる方法。
- 17.一次構造:H2N−W−(X)m−(Y)n−Z[式中、mは0又は1で あり;nは0又は1であり;Xは塩基性又は中性L−アミノ酸残基であり;Yは 塩基性又は中性L−アミノ酸残基であり;ZはCO2R1又はCONR2R3で あり、ここで、 (a)mが1であり、nが0であり且つXが塩基性L−アミノ酸残基であるか、 (b)mが0であり、nが1であり且つYが塩基性L−アミノ酸残基であるか、 又は (c)m及びnがいずれも1であり且つX及びYの一方又は両方が塩基性L−ア ミノ酸残基であるとき、R1はH又は(C1−C6)直鎖もしくは分枝鎖アルキ ルであり、 (a)m及びnがいずれも0であるか、(b)mが1であり、nが0であり且つ Xが中性L−アミノ酸残基であるか、 (c)mが0であり、nが1であり且つYが中性L−アミノ酸残基であるか、又 は (d)m及びnがいずれも1であり、X及びYがいずれも中性L−アミノ酸残基 であるとき、 R1は(C1−C6)直鎖又は分枝鎖アルキルであり;R2及びR3は各々独立 してH又は(C1−C6)直鎖もしくは分枝鎖アルキルである] の誘導体をそれ自体としては公知の方法により製造し、任意に、前記誘導体をそ れ自体としては公知の方法により医薬的に許容可能なその塩に変換することから なる請求項16に記載の、前記一次構造を含むポリペプチド誘導体及び医薬的に 許容可能なその塩の製造方法。
- 18.一次構造:H2N−R−COOH[式中、Rは、【配列があります】(配 列番号:2),【配列があります】(配列番号:3),【配列があります】(配 列番号:4)及び【配列があります】(配列番号:5);からなる群から選択さ れるアミノ酸配列である]を含み、約4.0以下のpI又は約7.0以上のpI を有しており、インシュリン刺激活性を有するポリペプチド誘導体であり、但し 該誘導体がC末端(C1−C6)直鎖又は分枝鎖アルキルエステル以外のもので あり、更に該誘導体が式CONR2R3[式中、R2及びR3は各々独立してH 又は(C1−C6)直鎖又は分枝鎖アルキルである]のC末端カルボキサミド以 外のものである前記ポリペプチド誘導体及び医薬的に許容可能なその塩の製造方 法であって、それ自体としては公知の方法により前記一次構造の誘導体を製造し 、任意に、該誘導体をそれ自体としては公知の方法により医薬的に許容可能なそ の塩に変換することからなる方法。
- 19.一次構造:H2N−R−X−(Y)n−Z[式中、nは0又は1であり; Xは塩基性又は中性L−アミノ酸残基であり;Yは塩基性又は中性L−アミノ酸 残基であり;ZはCO2R1又はCONR2R3であり、ここで、(a)nが0 であり且つXが塩基性L−アミノ酸残基であるか、又は (b)nが1であり且つX及びYの一方又は両方が塩基性L−アミノ酸残基であ るとき、 R1はH又は(C1−C6)直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり; (a)nが0であり且つXが中性L−アミノ酸残基であるか、又は (b)nが1であり且つX及びYがいずれも中性L−アミノ酸残基であるとき、 R1は(C1−C6)直鎖又は分枝鎖アルキルであり;R2及びR3は各々独立 してH又は(C1−C6)直鎖もしくは分枝鎖アルキルである]の誘導体をそれ 自体としては公知の方法により製造し、任意に、該誘導体をそれ自体としては公 知の方法により医薬的に許容可能なその塩に変換することからなる、請求項18 に記載の前記一次構造を含むポリペプチド誘導体及び医薬的に許容可能なその塩 の製造方法。
- 20.Rが 【配列があります】(配列番号:2) である請求項19に記載の方法。
- 21.nが0であり、XがArgである請求項20に記載の方法。
- 22.ZがC02R1であり、R1がHであるか又は、ZがCONR2R3であ り、R2及びR3が各々Hである請求項21に記載の方法。
- 23.nが1であり、X及びYが各々Argである請求項20に記載の方法。
- 24.ZがCO2R1であり、R1がHであるか又は、ZがCONR2R3であ り、R2及びR3が各々Hである請求項23に記載の方法。
- 25.(a)触媒酸の存在下で前記一次構造を(C1−C6)アルカノールと反 応させ、そのC末端(C1−C6)アルキルエステルを生成するか、 (b)触媒酸の存在下で前記一次構造を(C1−C6)アルカノールと反応させ 、そのAsp及び/又はGlu残基の(C1−C6)アルキルエステルを生成す るか、(c)固相ペプチド合成により前記一次構造のカルボキサミド誘導体を合 成するか、 (d)そのGIn残基を脱アミド化するか、(e)前記一次構造のN末端及び/ 又は1個以上のLys残基のε遊離アミノ基における遊離アミノ酸をアルキル化 もしくはアミド化するか、又はこれらの処理を組み合わせて実施するか、 (f)前記一次構造を環式無水物と反応させるか、(g)前記一次構造の塩基性 アミノ酸残基を酸性又は中性アミノ酸残基で置換するか、 (h)中性アミノ酸残基を酸性アミノ酸残基で置換するかの1種以上の操作によ り前記誘導体を形成する請求項16から24のいずれか一項に記載の方法。
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US5981488A (en) * | 1997-03-31 | 1999-11-09 | Eli Lillly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
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FR2777283B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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WO2005066207A1 (en) * | 2004-01-08 | 2005-07-21 | Theratechnologies Inc. | Glucagon-like peptide-1 analogs with long duration of action |
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