JPH07502503A - 置換ベンズイミダゾール類，その製造方法およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ベンズイミダゾール類、その製造方法およびその使用発明の分野 本発明の目的は、外因的または内因的に刺激された胃酸の分泌を抑制しそしてそ れ故に消化性潰瘍の予防および治療に使用できる新規化合物を提供することにあ る。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の胃酸分泌を抑制するための本発明化合物の 使用にも関する。より一般的な意味において、本発明化合物はヒトを含む哺乳動 物の胃腸炎症性疾患および胃酸関連疾墾例えば胃炎、ｒＩｇ消瘍１ｌ・二指腸嘴 瘍、逆流性食道炎およびゾリンガーーエリソン（Ｚｏｌ　Ｉ　ｉｎｇｅｒ−Ｅｌ ｌ　１ｓｏｎ）症候群の予防および治療に使用されうる。さらに、該化合物は例 えばガストリノーマの患者および急性の上行胃腸出血の患者におけるような胃腺 抗分泌作用が所望されるその池の胃腸疾患の治療に使用されうる。それはまた、 酸吸引およびストレス性、＊＊形成を防止するための集中治療状態および手術の ｍｌないし後の状態にあるも者に使用することもできる。本発明化合物はまた、 ヒトを含む哺乳動物における特にリソチーム酵素が関与する炎症状態の治療また は予防に使用することもできる。具体的に挙げることのできる状態としてはりウ マチ性関節炎および痛風がある。本発明はまた、本発明化合物を活性成分として 含有する医薬組成物に関する。別の特徴において、本発明はこのような新規化合 物の製造方法および前述の医薬用としての医薬組成物の調製における該活性化合 物の使用に関する。

本発明化合物は甲状腺中へのヨウ素の取り込みを遮断しない。本発明者等が働い ている会社でのいくつかの講演集には以前、甲状腺への毒性はそれらの化合物が 脂肪親和性であるかまたはないかに左右されるということが開示された。今や、 本発明者は予想外なことに、特徴的な要因であるのは脂肪親和性ではないという ことを見出した。むしろ親水性化合物を包含する特許請求された化合物は甲状腺 への毒性作用を与えず、そして同時に高い酸分泌抑制作用を有する。

また、本発明化合物は水中で高い溶解性および高い化学安定性を示す。

発明の背景 類似のジ置換２−　［（（３，４−ジアルコキシ−２−ピリジニル）メチル〕ス ルフィニル）−１）１−ベンズイミダゾール−１−イル化合物はＰＣＴ／ＳＥ　 ９１１００４１５号に記載されている。それはスウェーデンではその基本出願の 出願時において公けに入手可能ではなかったが、しかしその後しばらくして公告 された。

従来の技術 胃酸分泌抑制用のベンズイミダゾール誘導体は多数の特許文献に開示されている 。例としては米国特許（＝ＣＨ）第１．５００．０４３号、６Ｂ第１、５２５． ９５８号、米国特許（＝ｔｌＳ）第４．１８２．７６６号、ＵＳ第４．２５５． ４３１号、ＵＳ第４．２９９．３４７号、ＢＥ第８９８．８８０号、ヨーロッパ 特許（＝ＥＰ）第１２４、４９５号、Ｆ、Ｐ第２０８．４５２号、ＩＪ’第２２ １．０４１号、ＥＰ第２７９．１４９号、ＥＰ第１７６、３０８号およびダウエ ンドアブストラクト８７−２９４４４９／４２をあげることができる。具体的な 胃腸炎症性疾患の治療または予防用には推奨されるベンズイミダゾール誘導体は ＵＳ第４．３５９．４６５号に開示され本発明化合物はヒトを含む哺乳動物にお いて胃酸分泌抑制剤として有効であり、さらにまた甲状腺中へのヨウ素の取り込 みを遮断しない。

さらに、本発明化合物は水中における高い溶解性および高い化学安定性を示す。

しなわち、本発明化合物は非経口特に静脈内および筋肉内投与に特に適している 。また、その高い溶解性および化学安定性のために本発明化合物はその池の投与 経路例えば経口および直腸投与にも適している。

本発明化合物は式Ｉ・ （式中、Ｒ＋およびＲ２は異なっていて、それぞれメチル、−Ｃ（０）−Ｃ）Ｉ ３または−Ｃ（０）−Ｃ１１３であり、その際Ｒ１またはＲ２のうちの一方は常 にメチルでありモしてＭは生理学的に許容しうる対カチオンである）で表される 。

式Ｉで表される化合物の構造異性体は別々にまたは均等混合物もしくは不均等混 合物で使用されつる。

式ｌの本発明化合物は硫黄原子中に１つの不斉中心を有し、それ故に２種の光学 異性体（ｆｉｆｌａ性体）として存在する。純粋な鏡像異性体両者、ラセミ混合 物（各鏡像異性体５０％）およびこれら２種の不均等混合物は本発明の範囲内に ある。

式■の化合物は代謝されてからその効果を発揮すると信じられている。このよう な代謝はベンズイミダゾール核の１−位にあるＮ−員換分のリン含有基で起こる 。

製造 本発明化合物の製造方法は下記のとおりである。

ａ）式■ （式中、ｇ＋およびＲ２は式ｌに記載の定義を有しモしてＺはハロゲン例えばＣ ｌ、　Ｂｒもしくは！または官能基上等価の基である）の化合物を式■ （式中、Ｑは対イオン例えばＮａ４、ＫＺ＾ｇ゛またはトリアルキルアンモニウ ムである）の化合物と反応させることにより式ｌの化合物が得られる。

得られた塩はそれぞれＮａＯＨおよびＫＯＦＩの添加によりまたはイオン交換に よりナトリウム塩およびカリウム塩のような治療上適当な塩に変換されつる。

ｂ）式■ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＭは前述の意味を有する）の化合物を酸化させること により式Ｉの化合物が得られる。

この酸化は酸化剤例えば硝酸、過酸化水素（場合によりバナジウム化合物の存在 下で）、過酸、過エステル、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハ ロスクシンイミド、■−クロロベンゾトリアゾール、ｔ−ブチルハイポクロライ ド、ジアザビシクロ（２，２，２）−オクタン臭素錯体、メタ過ヨウ素酸ナトリ ウム、二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸セリウム（ＴＶ）アンモ ニウム、臭素、塩素およびアルアリルクロライドを用いることによって実施され うる。酸化は通常溶媒例えばハロゲン化炭化水素、アルコール類、エーテル類、 ケトン類中で実施される。

酸化はまた、酸化酵素を用いて酵素的にまたは適当な微生物を用いて微生物的に 実施することもできる。

得られた構造異性体は結晶化またはクロマトグラフィーにより分離されうる。

得られたラセミ体は知られた手法に従って、例えば光学活性溶媒からの再結晶に より分離されうる。

臨床用として本発明化合物は経口、直腸、非経口またはその他の投与法用に製剤 に処方される。本発明化合物は非経口投与用の製剤に処方するのが特に好ましい 。この製剤は通常、製薬的に許容しうる担体と組合せて本発明化合物を含有する 。担体は固形、半固形もしくは液体の希釈剤またはカプセルの形態であることが できる。これらの製剤は本発明のさらに別の目的である。通常、活性化合物の暖 は製剤の０．１〜９５重量％であるが、弁杆１コ用製剤の場合には０．２〜２０ 重量％でありそして経口用製剤の場合には１〜５０重量％である。

本発明化合物を経口用投与量単位の形態で含有する製剤の調製では、選択する化 合物を固形粉末担体例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニト ール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは別の適当 な担体、並びに潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ ム、ナトリウムステアリルフマレートおよびポリエチレングリコールワックスと ともに混合することができる。次に混合物を加工して顆粒にするかまたは圧縮し て錠剤にする。スルホキシド含有の顆粒および錠剤は剤形が胃中にとどまる限り 、活性化合物を酸触媒による劣化から保護する腸溶コーティングで被覆すること ができる。腸溶コーティングは製薬的に許容しうる腸溶コーテイング物質例えば 蜜ろう、シェラツクまたは陰イオン性フィルム形成ポリマー例えばセルロースア セテートフタレート、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースフタレート、部分 メチルエステル化メタクリル酸ポリマー等から選択されるが、より好ましい場合 は適当な可塑剤と組合せて選択される。

相異なる活性化合物または存在する活性化合物の相異なる量を有する各錠剤およ び顆粒を区別するために、コーティングして種々の染料を加えることができる。

ソフトゼラチンカプセル剤は本発明の活性化合物、植物性油、脂肪またはソフト ゼラチンカプセル用のその他の適当なビヒクルの混合物を含有するカプセルで調 製されつる。ソフトゼラチンカプセル剤はまた前述のように腸溶コーティングで 被覆することができる。

ハードゼラチンカプセル剤は活性化合物の顆粒または腸溶顆粒を含有することが できる。ハードゼラチンカプセル剤はまた、活性化合物を固形粉末担体例えばラ クトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯デンプン、アミ ロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと組合せて含有することもできる 。ハードゼラチンカプセル剤は前述のように腸溶コーティングで被覆することが できる。

直腸用の投与量単位は、中性脂肪基剤と混合された活性物質を含有する平削の形 態で調製されつるか、またはそれらは活性物質を植物性油、パラフィン油または ゼラチン直腸カプセル剤用のその池の適当なビヒクルとの混合物で含有するゼラ チン直腸カプセル剤の形態で調製されうるか、またはそれらは既製のミクロ浣腸 剤の形態で調製されつるか、またはそれらは投与直前に適当な溶媒中で再調製さ れる乾燥ミクロ浣腸剤製剤の形態で調製されうる。

経口投与用の液体製剤はシロップ剤または懸濁液、例えば活性成分０．２〜２０ 重量％を含有しそして残りが糖または糖アルコール並びにエタノール、水、グリ セロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からな る溶液または懸濁液の形態で調製されうる。所望により、このような液体製剤は 着色剤、香味剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたはその他の 粘稠化剤を含有しつる。経口用液体製剤はまた、使用前に適当な溶媒で再ｒＩＩ 製される乾燥粉剤の形態で調製されうる。

非経口投与用の溶液は、好ましくは０．１−１０重量％の濃度で製薬的に許容し うる溶媒中に溶解した本発明化合物の溶液として調製されつる。これらの溶液は また、安定化剤および／または緩衝剤を含有することもできそして種々の単位投 与量アンプルまたはバイアル中に調製されることができる。非経口投与用の溶液 はまた、使用直前に適当な溶媒で再調製される乾燥製剤としても調製されつる。

活性物質の代表的な１０当たりの投与量は、種々の因子例えば各患者の個々の要 求、投与経路および病気によって左右される。一般に経口および非経口用の投与 量は１日当たり活性物質５〜５００すである。

以下に本発明を実施例により説明する。

実施例　Ｊ リン酸、（５−アセチル−６−メチル−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピ リジニル）メチル〕スルフィニル］−１１１−ベンズイミダゾール−１−イル） メチルエステル、ジナトリウム塩またはリン酸、〔６−アセチル−５−メチル− ２−（［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル）−１ ，１１−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチルエステル、ジナトリウム塩の製 造エタノール（２肩ｌ）中に溶解したリン酸８５％（０，２４ｍ１．３．６＋＋ 謹ｏ／）の溶液にトリブチルアミンＣ１１讃１．１．（１＋ｍｏｌ）を撹拌下に 加えた。

溶媒を蒸発させ、残留物をメチレンクロリド（２，５＋＋１）中に取り入れた。

有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させた。

５−アセチル−１−クロロメチル−６−メチル−２−［（（３，４−ジメトキシ −２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−１８−ベンズイミダゾールまたは ６−アセチル−１−クロロメチル−５−メチル−２−［［（３，４−ジメトキシ −２−ビリジニノいメチル）スルフィニル］−，１，ｌ＋−ベンズイミダゾール （０，１２９、０，２ｂｍｏｌ）および前記で製造されたリン酸のトリブチルア ンモニウム塩をメチレンクロリド（６ｇ／）中に溶解した。メチレンクロリドを 留去し、残留物を水浴上で６０℃において５分間加熱した。残留物をメチレンク ロリド（６＠／）中に溶解し、再びメチレンクロリドを留去し、油状の生成物混 合物を水浴−して６０℃において５分間加熱した。この操作を４回繰り返して、 反応を完了させた。残留物をメチレンクロリド（４嘗１）中に溶解し、３回（４ ＠ｌ）水洗した。水性層のｐｌ＋を慎重に調整しながらその有機相に撹拌下、水 酸化ナトリウム溶液（０，２Ｍ）を加えた。

ｐｌ’ｌが水性相で９〜９５に達した時に、混合物を遠心分離にかけた。

水性層をメチレンクロリドで３回（４ｄ）洗浄し次に凍結乾燥して２７％の標記 化合物４０籾を得た。ＮＭＲデータは後述のとおりである。

実施例　２ リン酸、〔５−カルボメトキン−６−メチル−２−（（（３，４−ジメトキシ− ２−ビリンニル）メチル〕スルフィニル］−１１１−ベンズイミダゾール−１− イル〕メチルエステル、ジナトリウム塩またはリン酸、〔６−カルポメトキノー ５−メチル−２−［（（３，４−ンメトキンー２−ビリジニノいメチル）スルフ ィニル〕〜１１１−ベンズイミダゾール＝１−イル〕メチルエステル、ジナトリ ウム塩の製造エタノール（２，５買ｐ）中に溶解したリン酸８５％（０，２６ｍ １．３．ｈ履ｏ１）の溶液にトリブチルアミン（１，８Ｎ１．７．８ｍ＊ｏＩ） を撹拌下に加えた。

溶媒を蒸発させ、残留物をメチレンクロリド（３讃ｌ）中に取り入れた。有機相 を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発させた。

５〜カルボメトキノ−１−クロロメチル−６−メチル−２−（（（３，４−ジメ トキソ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−Ｉｌｌ−ベンズイミダゾー ルまたは６−カルポメトキシー１−クロロメチル−５−メチル−２−（（（３， ４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル］−１１１−ベンズイ ミダゾール（０，１４ｑ　、　０．３２ｓｎｏｌ）および前記で製造されたリン 酸のトリブチルアンモニウム塩をメチレンクロリド（６，５票／）中に溶解した 。メチレンクロリドを留去し、残留物を水浴」二で６０℃において５分間加熱し た。残留物をメチレンクロリド（６，５ｍ／）中に溶解し、再びメチレンクロリ ドを留去し、油状の生成物混合物を水浴上で６０℃において５分間加熱した。こ の操作を４回繰り返して、反応を完了させた。残留物をメチレンクロリド（４ｍ ７＋）中に溶解し、３回（４ｇ／）水洗した。水性層のｐｌ＋を慎重に調整しな がらその有機相に撹拌下、水酸化ナトリウム溶液（０，２Ｍ）を加えた。ｐｌ＋ が水性相で９〜９．５に達した時に混合物を遠心分離にかけた。水性層をメチレ ンクロリドで３回（４ｍｌり洗浄し次に凍結乾燥して６％の標記化合物１１ｍ＋ ９を得た。Ｎ１１ｌ？データは後述のとおりである。

表１ 水中のプロトンは４，８０に設定 ８、１２（ｄ、　ｌ１ｌ）、　８．１８（ｓ、　ｆｌｌ）例■１ ５−アセチル−１−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−［［（３，，１−ノメ トキンー２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−１１１−ベンズイミダゾー ルまたは６−アセチル−１−ヒドロキシメチル−５＝メチル−２−［（（３，４ −ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１■−ベンズイミダ ゾールの製造５−アセデル−６−メチル−２−（［（３，４−ジメ］・キシ−２ −ピリジニル）メチル］スルフィニル）−１１１−ベンズイミダゾール（２，０ ０ｇ、　５．ｈｍｏｌ＞およびメチレンクロリド（ＩＱＯ＋＋１りの混合物に水 性５Ｍホルムアルデヒド（５，０ｓ＋１．２５ｓｎｏｌ）を加えた。混合物を３ 分間振とうした。分Ｍ後に有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ て赤色７０ノブ（＋、７９．７８％）を得た。生成物は主として標記化合物の構 造異性体の１種並びに少量の出発物質からなった。ＮＭＲデータは後述のとおり である。

例Ｉ２ ５−アセチル−１−クロロメチル−６−メチル−２−［（（３，４−ジノ１−キ ン−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル）−Ｉｌｌ−ベンズイミダゾールま たは６−アセチル−１−クロロメチル−５−メチル−２−（［（３，４−ジメト キ／−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１１（−ベンズイミダゾール の製造アセトニトリル（４０，４）中に懸濁した５−アセチル−１−ヒドロキシ メチル−６−メチル−２−［（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル 〕スルフィニル）−Ｉｌｌ−ベンズイミダゾールおよび６−アセチル−１−ヒド ロキシメチル−５−メチル−２−（［（３，４−ジフトキン−２−ピリジニル） メチル〕スルフィニル〕−１■−ベンズイミダゾール（１，７ｑ　、　４．２ｍ ｇｏｌ）の墾濁液を−１５℃に冷却した。

チオニルクロリド（０，５０ｑ　、　４．２ｍ＋ａｏｌ）およびトリエチルアミ ン（０，５０ｖ　、　４．２寓璽ｏｉりをこの順序で滴加した。混合物を室温で ５分間撹拌し次いで減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチルおよびメチレン クロリドの混合物を溶離剤として用いてシリカゲル（７０９）上でクロマトグラ フィー処理した。酢酸エチルの量はクロマトグラフィー中に増加した。生成物０ ．Ｅｇ（８％）は主として構造異性体の１種からなった。ＮＭＲデータは後述の とおりである。

例■３ ５−カルボメトキシ−１−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−［［（３，４− ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１１１−ベンズイミダ ゾールまたは６−カルポメトキシー１−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−（ （（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル）スルフィニル）−Ｉｌｌ− ベンズイミダゾールの製造メチレンクロリド（２５−／）中に溶解した５−カル ボメトキン−６−メチル−２−（（（３，４−ジフトキン−２−ピリジニル）メ チル〕スルフィニル）−１１１−ベンズイミダゾール（０，３４９、０，８７ｍ ＋ｍｏｌ）の溶液に５Ｍ水性ホルムアルデヒド（１，ｋｌ、　８．５ｍ■ｏ／） を加えた。混合物を３分間振とうした。分離後に有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥 し、減圧下で蒸発させて赤色シロップ（０，３６９，１００％）を得た。生成物 は主として標記化合物の構造異性体の１種並びに少量の出発物質からなった。Ｎ ＭＲデータは後述のとおりである。

例■４ ５−カルボメトキン−１−クロロメチル−６−メチル−２−［［（３，４−ジフ トキン−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル〕−ＩＨ−べンズイミダゾール または６−カルポメトキシー１−クロロメチル−５−メチル−２−（（（３，４ −ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−Ｉｌｌ−ベンズイミ ダゾールの製造アセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解した５−カルボメトキシ− １−ヒドロキシメチル−６−メチル−２−（［（３，４−ジメトキシ−２−ピリ ジニル）メチル］スルフィニル）−Ｉｌｌ−ベンズイミダゾールおよび６−カル ポメトキシー１−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−（［（３，４−ンメトキ ンー２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１］トベンズイミダゾール＜０ ．３６ｑ、　０．８７ｗｍｏ／）の溶液を一２０℃に冷却した。チオニルクロリ ド（０，０６６履１．０．９０＋ｕ＋ｏｌ）およびトリエチルアミン（０，１（ １９、１，０ｍ＊ｏｌ）のこの順序で滴加した。混合物を室温で５分間撹拌し次 に減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチルおよびメチレンクロリドの混合物 を溶離剤として用いてシリカゲル（２０ｇ）上でクロマトグラフィー処理した。

酢酸エチルの量はクロマトグラフィー中に増加した。生成物０．１６９　（４３ ％）は主として構造異性体の１種からなった。ＮＭＲデータは後述のとおりであ る。

表２ Ｉ　Ｌ　ＣＤＣ／ｓ　２．６０（ｓ、３１１）、　２．７０（ｓ、３１１）、　 ３．９０（ｓ、３１１）。

３．９５（ｓ、３１１）、　４．８−５．１（＊、２１１）、　５．７０（ｄ、 ｌ１１）。

６．１０（ｄ、Ｉｌｌ）、　６．７５（ｄ、ＩＩＩ）、　７．４０（ｓ、１１１ ）。

７．９０（ｄ、Ｉ）ｌ）、　８．１０（ｄ、ｌ１ｌ）Ｉ　２　ＣＤＣｂ　２．６ ６（ｓ、３１１）、　２．７２（ｓ、３１１）、　３．９０（ｓ、３１１）。

３．９１（ｓ、３１）、　４．９１（ｄ、１ｌｌ）、　５．０２（ｄ、１１１） 。

６．２３（ｄ、１１１）、　６．５５（ｄ、１１１）、　６．８０（ｄ、１１１ ）。

７．３９（ｓ、ＩＩＩ）、　８．１５（ｄ、ｌ１ｌ）、　８．２０（ｓ、ＩＨ） １３　ＣＤ（Ｊｓ　２．７５（ｓ、３■）、　３．８−４．０（ｓ、９１１）、 　４．７−５．１（＋１，２＋１）、　５．７５（ｄ、ＩＩＩ）、　６．１０（ ｄ、１１１）、　６．７５（ｄ、ＩＩＩ）、　７．４０（ｓ、１１１）、　７． ９０（ｄ、１ｒｌ）、　８．３０（Ｓ、Ｉｌｌ） １４　ＣＤＣｌ３２．７９（ｓ、３１１）、　３．８９（ｓ、３１１）、　３． ９１（ｓ、３１１）。

３．９３（ｓ、３Ｈ）、　４．９０（ｄ、１１１）、　５．０２（ｄ、１１１） 。

６．２３（ｄ、Ｉｌｌ）、　６．５７（ｄ、Ｉｌｌ）、　６．８０（ｄ、ＬＨ） 。

７．３９（ｓ、ＩＩＩ）、　８．１５（ｄ、ＩＩＩ）、　８．４０（ｓ、１ｌｌ ）煮一旦 式Ｉに包含される化合物の例は下記表に示すとおりである収率　同　定 川−記一−ｒ−呈エゴ　轍考− Ｉ　Ｃ１ｌ、Ｃ（０）ＣＩｌ３ または　Ｎａ”　２７　ＮＭＲ、Ｑｉ離された異性体Ｃ（０）ＣＩｌ、Ｃ１１゜ ２　Ｃ１ｌ　ｓ　Ｃ（０）ＯＣＩＩ、 または　Ｎａ”　６　ＮＭＲ１１１１１１された異性体Ｃ（０）ＯＣＩＩ、　Ｃ １１゜ ３　Ｃ（０）Ｃ１ｌｓ　ＣＩｌ３ または　Ｎａ’　−−単離された異性体Ｃ）Ｉ、　Ｃ（０）Ｃｌｌ。

４　Ｃ（０）ＯＣＩＩ、　Ｃ１ｌ。

または　Ｎａ’　−−単離された異性体Ｃ（０）ＯＣＩＩ、　Ｃ１１゜ ５　Ｃ１ｌ、　Ｃ（０）Ｃ１ｌ、Ｎａ’　−−異性体混合物Ｃ（０）Ｃｌ１３　 ＣＩｌ３ ６　Ｃ１ｌ、　Ｃ（０）ＯＣＩＩ、　Ｎａ’　−−異性体混合物Ｃ（０）ＯＣＩ Ｉ、　Ｃ１ｌ。

現在知られている本発明実施の最良の塘挿は実施例２の化合物を使用することに ある。

活性成分として本発明化合物を含有する製剤を下記処方例で説明する。

７０ツブ剤 活性物１１％（容量当たりの重Ｉｔ）を含有するシロ・ツブ剤を下記の成分から 調製した。

実施例１の化合物　１．０９ 糖、粉末状　３０．０９ 矯味矯臭剤　０．０５ｇ エタノール９６％　５．０９ 十分量の蒸留水を加えて最終容量　ｌｏｏｍ／とする。

糖およびサッカリンを温水６０９中に溶解した。冷却後、糖溶液に活性化合物を 加え、グリセロール、並びにエタノール中に溶解した矯味矯臭剤の溶液を加えた 。混合物を水で希釈して最終審１ｋ　１００　ｍ　ｌ活性化合物２０ｍｇを含有 する腸溶錠剤を下記成分から調製した。

■　実施例２の化合物混合物　２００９交叉結合されたポリビニルピロリドン　 ５０９ステアリン酸マグネシウム　１５９ 炭酸ナトリウム　６ｇ 蒸留水　十分量 ■　セルロースアセテートフタレート２００ｇセチルアルコール　１５９ イソプロパツール　２０００　ｑ メチレンクロリド　２０００　ｑ Ｉ　粉末状の実施例１の化合物をラクトースと混合し、メチルセルロースおよび 炭酸ナトリウムの水溶液で顆粒状にした。湿った団塊を篩にかけ次いで顆粒をオ ーブン中で乾燥した。乾燥後、顆粒をポリビニルピロリドンおよびステアリン酸 マグネシウムと混合した。

この乾燥混合物を、各錠剤が活性物１（２０＊ｗを含有するように錠剤機で６１ 直径杵を用いて圧縮して錠剤芯（１００ＯＯＮの錠剤）を得た。

■　イソプロパツール／メチレンクロリド中に溶解したセルロースアセテートフ タレートおよびセチルアルコールの溶液をアクセラコタ、マネスティ−（＾ｃｃ ｅｌａ　Ｃｏｔａ”、　Ｍａｎｅｓｔｙ）コーティング装置で前記錠剤上に噴霧 した。仕上がりの錠剤上１１１０ｕが得られた。

静脈投与用溶液 １ｍｌ当たり活性化合物４Ｍｇを含有する静脈用の非経口製剤を下記成分から調 製した。

実施例２の化合物　４ｇ 滅菌水を加えて最終容量を１０００＋＋／とする。

活性化合物を水中に溶解して最終容量１０００＋１’にした。この溶液を０、２ ２ａｍフィルターに通して濾過し、直ちに１０ｍ１滅菌アンプル中に分配した。

各アンプルを封じた。

錠剤 活性化合物３０Ｗｆを含有する製剤を下記成分から調製した。

表３中の実施例３の化合物　３００ｇ ラクトース　７００ｇ メチルセルロース　６ｇ 交叉結合されたポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）　６２　ｑリン酸水素ジ ナトリウム　２９ ステアリン酸マグネシウム　３０゜ 精製水　十分量 活性化合物をラクトースおよび一部分のＰＶＰ−ＸＬと混合し、メチルセルロー スおよびリン酸水素ジナトリウムの溶液で顆粒状にした。

ステアリン酸マグネシウムおよび残りのＰＶＰ−ＸＬを加え次いで混合した後に 、薬物混合物を各錠剤が活性化合物３０ｕを含有する平均重量１００■９の錠剤 に圧縮した。

腸溶錠剤 前記錠剤５００ｇを腸溶コーティング剤で被覆した。後記組成を有する溶液をｆ ｕｒｓｔｅｒコーティング手法を用いて流動床装置中で錠剤上に噴霧した。

コーティング溶液： セルロースアセテートフタレート　４０９ジクロロメタン　４００　ｑ 仕上がりのコーティング錠剤はｌｌｂｇであった。

坐−μ 溶接操作を用いて平削を下記成分がら調製した。各平削は活性化合物４０りを含 有した。

表３中の実施例４の化合物混合物　４ｇウィテブソル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）　Ｈ −１５１８０９活性化合物を４１℃でウィテブソル■−１５とともに均一に混合 した。

融解した団塊をあらかじめ製作された平削パッケージ中に容量充填して正味重量 １．８４９を得た。冷却後、これらのパッケージをヒートシールした。各平削は 活性化合物４０ｍ９を含有した。

使用直前に、滅菌水ＩＱ＋＋／中に溶解した活性化合物を注入用の通常の塩水溶 液１００ｓ＋１中に移して、約１１（ｍ’の全員を得る。この溶液は約３０分間 の静脈内注入剤として投与される。

シロップ剤 活性物質１％を含有するシロップ剤を下記成分から調製した。

表３中の実施例３の化合物　１．０ｇ 糖、粉末状　３０．０９ サツカリン　０．６ｇ 矯味矯臭剤　０．０５９ 工タノール９６％　５．０ｇ 精精製水分看を加えて　ｌｏｏｍｊ’とする。

糖およびサッカリンを温水６０９中に溶解した。冷却後、糖溶液に活性化合物を 加え、エタノール中に溶解した矯味矯臭剤の溶液を加えた。混合物を水で希釈し て最終容量１００諺ｉ’とした。

静脈内または筋肉内注射用の溶液 実施例１の化合物　６０９ 注射用蒸留水を加えて　＋００＋］＠１’にする。

活性化合物を水中に溶解して最終容量＋００Ｔ＠ｊ’にした。この溶液を滅菌性 の０．２２１１＋＋フイルターで濾過し次いで無菌状態で１ｍｌの滅菌アンプル 中に分配した。アンプルを密封した。

静脈内注入用の製剤 滅菌性の実施例２の化合物　６０ＩＩｇ滅菌性の注射バイアルおよび栓 滅菌性の活性化合物６０肩９を１０ｍ／の滅菌注射バイアル中に分配した。

各バイアルを滅菌ゴム栓で栓した。充填操作を垂直層流下、滅菌製造場所におい て無菌状態で実施した。

生物学的効果 甲状腺中のヨウ素の取り込みに及ぼす効果甲状腺中へのヨウ素の取り込みに及ぼ す式Ｉの本発明化合物の効果は、本発明化合物の代謝で生成される活性化合物の 甲状腺内における１■■の蓄積に及ぼす効果として測定される。

甲状腺中の１２５１の蓄積に及ぼす効果甲状腺中の＋２８１の蓄積は、試験前の ２４時間絶食させたＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラットで調べた。５ｅａｒ ｌｅ、　ＣＥ　ｅｔ　ａｌ、（Ｂｉｏｃｈｅｇ＋　Ｊ　１９５０；４７：　７７ −８１）の実験プロトコルに従った。

緩衝剤で処理した（ａｌ１９）　０．５％メトセル中に懸濁した供試物質を体重 １ｈｇ当たり０．５ｍ／の容量で経口胃管栄養法により投与した。１時間後に目 ’　１　（３００ｋＢｑ／　ＪＩ９．　３箇／／＆９）を腹腔内注射により投与 した。１！８Ｉ投与の４時間後に各動物はＣ０１−窒息により殺されそして死ん だ。１片の気管と一緒の甲状腺を完全に解剖し、次いでガンマカウンター（ＬＫ Ｂ−ｆａｌｌａｃ　＋＊ｏｄｅｌ　１２８２　Ｃｏ＋ｓｐｕｇａｓｓａ）中の放 射能検定のために小試験管内に入れた。阻止％を式（１−Ｔ／Ｐ）　（ここでＴ およびＰはそれぞれ供試剤およびブラセポ（緩衝剤で処理したメトセル）で処理 した動物からの甲状腺の平均放射能である〕に従って計算した。供試剤で処理し た動物およびブラセボで処理した動物との間における差の統計学的有意性を１ｌ ｏｎｎ−ｆｈｉｔｓｅｙ　Ｕ−テスト（２つのティリング）で評価した。Ｐ　＜ 　０．０５は有意性として受け入れられた。

生物学的試験の結果 本発明化合物について入手可能な試験データは表４に記載のとおりである。

表４ 生物学的試験データ （ｎ＝５） フロントページの続き （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　Ｌ Ｕ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎ。

、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＡ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式１ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１およびＲ２は異なっていて、それぞれメチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＩＩ ３または−Ｃ（Ｏ）−ＣＩＩ３であり、その際Ｒ１またはＲ２のうちの一方は常 にメチルでありそしてＭは生理学的に許容しうる対カチオンである）で表される 化合物。 ２）ＭがＮａ、Ｋ、Ａｇまたはトリアルキルアンモニウムである請求項１記載の 化合物。 ３）リン酸、〔５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２ −ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１ＩＩ−ベンズイミダゾール−１−イ ル〕メチルエステル、ジナトリウム塩およびリン酸、〔６−アセチル−５−メチ ル−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕 −１ＩＩ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチルエステル、ジナトリウム塩の 混合物である請求項１記載の式Ｉの化合物。 ４）リン酸、〔５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキ シ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１ＩＩ−ベンズイミダゾール− １−イル〕メチルエステル、ジナトリウム塩およびリン酸、〔６−カルボメトキ シ−５−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕ス ルフィニル〕−１ＩＩ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチルエステル、ジナ トリウム塩の混合物である請求項１記載の式Ｉの化合物。 ５）リン酸、（５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２ −ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１ＩＩ−ベンズイミダゾール−１−イ ル〕メチルエステル、ジナトリウム塩である請求項１記載の化合物。 ６）リン酸、〔６−アセチル−５−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２ −ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１ＩＩ−ベンズイミダゾール−１−イ ル〕メチルエステル、ジナトリウム塩である請求項１記載の化合物。 ７）リン酸、〔５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキ シ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１ＩＩ−ベンズイミダゾール− １−イル〕メチルエステル、ジナトリウム塩である請求項１記載の化合物。 ８）リン酸、〔６−カルボメトキシ−５−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキ シ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１ −イル〕メチルエステル、ジナトリウム塩である請求項１記載の化合物。 ９）活性成分として請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。 １０）治療に使用するための請求項１記載の化合物。 １１）ヒトを含む哺乳動物の胃酸分泌抑制に使用するための請求項１記載の化合 物。 １２）ヒトを含む哺乳動物の胃腸炎症性疾患の治療に使用するための請求項１記 載の化合物。 １３）ヒトを含む哺乳動物に請求項１記載の化合物を投与することによる胃酸分 泌の抑制方法。 １４）ヒトを含む哺乳動物に請求項１記載の化合物を投与することによる胃腸炎 症性疾患の治療方法。 １５）ヒトを含む哺乳物の胃酸分泌抑制用医薬の製造における請求項１記載の化 合物の使用。 １６）ヒトを含む哺乳動物の胃腸炎症性疾患治療用医薬の製造における請求項１ 記載の化合物の使用。 １７）請求項１記載の式Ｉの化合物の製造においてａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉで定義し たとおりでありそしてＺはハロゲン例えばＣｌ、ＢｒもしくはＩまたは官能基上 等価の基である）の化合物を式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑは対イオン例えばＮａ＋、Ｋ＋、Ａｇ＋またはトリアルキルアンモニ ウムである）の化合物と反応させるか、またはｂ）式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＭは前述の定 義を有する）の化合物を酸化して式Ｉの化合物を得ることからなる前記の製造方 法。 １８）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉで義したとおりでありそしてＺはハロゲン例えば Ｃｌ、ＢｒもしくはＩまたは官能基上等価の基である）で表される化合物。 １９）Ｒ１およびＲ２が前述の定義を有しそしてＺがＣｌたはＯＨである請求項 １８記載の化合物。