HUT68270A - Substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use - Google Patents

Substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use Download PDF

Info

Publication number
HUT68270A
HUT68270A HU9401840A HU9401840A HUT68270A HU T68270 A HUT68270 A HU T68270A HU 9401840 A HU9401840 A HU 9401840A HU 9401840 A HU9401840 A HU 9401840A HU T68270 A HUT68270 A HU T68270A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
compound according
formula
sulfinyl
compound
Prior art date
Application number
HU9401840A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401840D0 (en
Inventor
Gunnel Elisabeth Sunden
Karl Bjoern Christer Holstein
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of HU9401840D0 publication Critical patent/HU9401840D0/hu
Publication of HUT68270A publication Critical patent/HUT68270A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgyát olyan új vegyületek képezik, amelyek gátolják az exogén vagy endogén módon stimulált gyomorsavelválasztást, és így használhatók a gyomorfekély megelőzésére és kezelésére.
A találmány további tárgya a találmány szerinti vegyületek felhasználása gyomorsavelválasztás gátlására emlősökben, köztük emberben. Általánosabb értelemben véve a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók gyomor- és bélgyulladások és gyomorsavval kapcsolatos betegségek megelőzésére vagy kezelésére emlősökben, köztük emberben, például a gasztritisz, gyomorfekély, nyombélfekély, reflux esophagitis és a Zollinger-Ellison tünetegyüttes gyógyítására. A vegyületek felhasználhatók továbbá más gastrointestinalis rendellenességek kezelésére, ahol gyomorsavelválasztást gátló hatásra van szükség, például a gasztrinomás betegeknél, vagy akut felső gastrointestinalis vérzésben szenve dó betegeknél. Felhasználhatók az intenzív kezelés alatt álló betegeknél, és operáció előtt vagy után a savfelszívódás és stressz okozta fekélyesedés megelőzésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók emlősök, köztük ember gyulladásos betegségeinek kezelésére vagy megelőzésére, konkrétan a lizozim enzimekkel kapcsolatos gyulladások esetén. Konkrétan megemlíthető betegségek a reumás artritisz és a köszvény. A találmány tárgyát képezik a hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények. A találmány egy további tárgyát képezik az ilyen új vegyületek előállítására szolgáló eljárások és a hatóanyag vegyület felhasználása a fent említett orvosi célú gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek nem blokkolják a pajzsmirigy jódfelvételét. A feltalálók a cég által szervezett néhány korábbi előadáson közölték, hogy a pajzsmirigyre kifejtett toxicitás attól függ, hogy a vegyületek lipofilok-e vagy nem. A feltalálók meglepő módon azt tapasztalták, hogy nem a lipofil jelleg a kritikus paraméter. A szabadalmi igénypontokban igényelt vegyületek, amelyek inkább hidrofil vegyületek, nem mutatnak mérgező hatást a pajzsmirigyre, ugyanakkor nagy a savelválasztást gátló hatásuk.
A találmány szerinti vegyületek igen jól oldhatók, és vízben nagy kémiai stabilitást mutatnak.
Hasonló diszubsztituált 2-{[(3,4-dialkoxi-2-piridil)-metil] -szulfinil}-lH-benzimidazol-1-il vegyületeket írnak le a PCT/SE91/00415 számú szabadalmi iratban, amely az alapbejelentés benyújtásakor nem volt nyilvánosan hozzáférhető Svédországban, de röviddel azután közzé lett téve.
A gyomorsav-elválasztás gátlására szolgáló benzimidazol származékokat számos szabadalmi dokumentumban közölnek.
Ezek közül megemlítendők a GB 1 500 043, a GB 1 525 958, az US 4 182 766, US 4 255 431, US 4 599 347, a BE 898 880, az EP 124 495, EP 208 452, EP 221 041, EP 279 149 és EP 176 308 számú európai szabadalmi iratok, valamint a 87-294449/42 számú Derwent kivonat. Speciális gyomor- és bélgyulladásos betegségek kezelésére vagy megelőzésére javasolt benzimidazol származékok szerepelnek az US 4 359 465 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A találmány szerinti vegyületek hatásosak a gyomorsavelvá• · · · · ··· ·· ··· lasztás gátlásában emlősökben, köztük emberben, és ezen kívül nem blokkolják a pajzsmirigy jódfelvételét.
A találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően jól oldódnak és jó a kémiai stabilitásuk vízben.
A találmány szerinti vegyületek különösen megfelelnek parenterális, konkrétan intravénás és intramuszkuláris bevitelre. A jó oldhatóság és kémiai stabilitás alkalmassá teszi a találmány szerinti vegyületeket további beviteli módszerekre, például orális és rektális bevitelre.
A találmány szerinti vegyület az (I) általános képlettel jellemezhető — a képletben
R1 és R2 egymástól eltérők, és jelentésük lehet metil-, acetil- vagy metoxi-karbonil-csoport, és az R1 vagy R2 egyike mindig metilcsoportot jelent; és
M jelentése fiziológiailag elfogadható ellenkation.
Az (I) általános képletű vegyületek szerkezeti izomerjeit külön is fel lehet használni, vagy egyenlő arányú illetve különböző arányú keverékeik formájában is alkalmazhatók.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek a kénatomnál aszimmetriacentrumuk van, vagyis két optikai izomerjük létezik (enantiomerek). Mind tiszta enantiomerek, mind a racém keverékek (mindkét enantiomerből 50%), mind a két enantiomer nem-azonos koncentrációjó keverékei a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Úgy gondoljuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek metabolizálódnak, mielőtt kifejtenék hatásukat. Ilyen metabolizmus • · *
megy végbe az N-szubsztuensben, a foszfortartalmú csoportban és a benzimidazol mag 1-es helyzetében.
A találmány szerinti vegyületek a következő módszerekkel állíthatók elő:
a) Egy (II) általános képletű vegyület — a képletben
R1 és jelentése az (I) általános képletnél megadottal megegyező;
Z jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom vagy funkcionálisan egyenértékű csoport és egy (III) általános képletű vegyület -— a képletben
Q jelentése ellenion, például nátrium-, kálium-, ezüstvagy (trialkil-ammónium)-kation — reakciój ával.
A kapott sók átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható sóvá, például nátrium- vagy káliumsóvá, nátrium-hidroxid, illetve ká lium-hidroxid hozzáadásával vagy ioncserével.
b) Egy (IV) általános képletű vegyület — a képletben
Rl, és M jelentése azonos a fent megadottakkal — (I) általános képletű vegyületté való oxidálásával.
Ez az oxidáció véghezvihető valamilyen oxidálószer, például salétromsav, hidrogén-peroxid (adott esetben vanádiumvegyületek jelenlétében), persavak, persav-észterek, ózon, dinitrogén-tét roxid, jodozil-benzol, N-halogén-szukcinimid, 1-klór-benzotriazol, tere-butil-hipoklorit, diaza-biciklo[2.2.2] oktán brómkomp• · • · · · · ··· ·· ··· • · · · lex, nátrium-metaperjódát, szelén-dioxid, mangán-dioxid, krómsav, cérium-ammónium-nitrát, bróm, klór és szulfuril-klorid segítségével. Az oxidáció rendszerint valamilyen oldószerben megy végbe, például halogénezett szénhidrogénekben, alkoholokban, éterekben, ketonokban.
Az oxidáció végrehajtható enzimesen is, valamilyen oxidáló enzim alkalmazásával, vagy mikrobiológiai úton, egy megfelelő mikroorganizmus segítségével.
A kapott szerkezeti iozomerek kristályosítással vagy kromatogfráfiás úton elválaszthatók.
A kapott racemátok ismert módszerekkel elválaszthatók, például optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással.
Klinikai felhasználásra a találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítményekké alakítjuk, amelyek orális, rektális, parenterális vagy más módon adhatók be. Igen előnyös a találmány szerinti vegyületek adagolása parenterális gyógyszerkészítmények formájában. A gyógyszerkészítmény egy találmány szerinti vegyületet valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálva tartalmaz. A hordozó lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígító szer, valamint kapszula. Ezek a gyógyszerkészítmények szintén a találmány tárgyát képezik. A hatóanyag mennyisége rendszerint 0,1 és 95 tömegszázalék között van a parenterális felhasználás esetén és 1 és 50 tömegszázalék között az orális készítmények esetén.
A találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításakor orális felhasználásra szánt egységdózisok formájában a kiválasztott vegyület ke~verhető valamilyen szilárd, porított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal, zselatinnal vagy más hordozóval, valamint sikosítószerrel, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, nátrium-sztearil-fumaráttal és polietilénglikol viaszokkal. A keveréket azután granuláljuk vagy tablettákká sajtoljuk. A szulfoxidokat tartalmazó granulátumok és tabletták bevonhatók bélben oldódó bevonattal, amely megvédi a hatóanyagot a savkatalizált hidrolízistől, amíg az adag a gyomorban van. A bélben oldódó bevonat gyógyászatilag elfogadható bélben oldódó bevonóanyag lehet, például méhviasz, sellak vagy anionos filmképző polimerek, például cellulóz-acetát-ftalát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz - italát, metakrilpolimerek oarciális metil-észterei és hasonló vegyületek, adott esetben megfelelő lágyítóval kombinálva. Ehhez a bevonathoz különböző színezékeket lehet hozzáadni, hogy a különböző hatóanyagokat vagy a hatóanyagot különböző mennyiségben tartalmazó tablettákat vagy granulátumokat meg lehessen különböztetni egymástól.
A lágy zselatinos kapszulákat olyan kapszulákkal állítjuk elő, amelyek a találmány szerinti hatóanyag vagy hatóanyagok keverékét tartalmazzák növényi olajjal, zsírral vagy más, a lágy zselatinkapszulákhoz megfelelő hordozóanyaggal. A lágy zselatinkapszulák lehetnek bélben oldódó bevonatúak is a fent említettek szerint. A kemény zselatinos kapszulák tartalmazhatnak hatóanyag tartalmú granulátumot vagy bélben oldódó bevonatú granulátumot. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyagot tartalmazhatják szilárd pox' hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, • ♦ · · · ··♦ ·· ··· szorbittal, mannittal, burgonyakeményítóvel, amilopektinnel, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálva is. A kemény zselatinkapszulák lehetnek bélben oldódó bevonatúak is a fent leírtak szerint.
Rektális alkalmazásra szánt egységadagok készíthetők kúpok formájában, amelyek a hatóanyagot semleges zsíralappal· keverve tartalmazzák, vagy elkészíthetők zselatin végbélkapszulák formájában, amelyek a hatóanyagot növényi olajjal, paraffinolajjal vagy más, a zselatin végbélkapszulákhoz megfelelő vivőanyaggal keverve tartalmazzák, vagy előállíthatok kész mikrobeöntés vagy száraz mikrobeöntés formájában, amelyet megfelelő oldószerben feloldanak közvetlenül a felhasználás előtt.
Az orális alkalmazásra szánt folyékony készítmény előállítható szirup vagy szuszpenzió formájában, például 0,2 tömegszázalék és 20 tömegszázalék közötti mennyiségű hatóanyag-tartalommal, a fennmaradó anyag cukor vagy cukoralkohol és etanol, víz, glicerin, propilénglikol és polietilénglikol keveréke. Kívánt esetben az ilyen folyékony készítmények tartalmazhatnak színező szereket, aromaanyagokat, szacharint és (karboxi-metil)-cellulózt vagy más sűrítő szert. Az orális felhasználásra szánt folyékony készítmények előállíthatok száraz por formájában is, amelyet a használat előtt megfelelő oldószerben fel kell oldani.
A parenterális felhasználásra szánt oldatok előállíthatok a találmány szerinti vegyület oldataként, gyógyszerészetileg megfelelő oldószerben, előnyösen 0,1 tömegszázalék és 10 tömegszázalék közötti koncentrációban. Ezek az oldatok tartalmazhatnak stabilizáló szert és/vagy pufferanyagot is, és előállítha··· • · · · ·· ··· • · ·
- 9 tok különböző egységadagokat tartalmazó ampullákban vagy fiolákban. A parenterális alkalmazásra szánt oldatok előállíthatok száraz készítményként is, amelyet közvetlenül alkalmazás előtt megfelelő oldószerben fel kell oldani.
A hatóanyag szokásos napi adagja széles tartományban változik, és különböző tényezőktől függ, például a betegek egyéni szükségletétől, a bevitel módjától és a betegségtől. Általában az orális és parenterális adagoláshoz napi 5 és 500 mg közötti mennyiségű hatóanyag szükséges.
A találmányt a következő példákkal illusztráljuk.
1. példa
Főszfórsav-{ [5-acetil-2-{ [(3,4-dimetoxi-2-piridi1)-metil] -szulfinil}-6-metil-lH-benzimidazol-1-il] -metil}-észter-dinátriumsójának vagy foszforsav-} [6-acetil-2-{ [(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-metil-lH-benzimidazol-l-il]-metil}-észter-dinátriumsójának előállítása
1,7 ml (7 mmol) tributil-amint keverés közben hozzáadunk
0,24 ml (3,6 mmol) 85%-os foszforsav etanollal készített 2 mlnyi oldatához. Azután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 2,5 ml metilén-dikloridban feloldjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 0,12 g (0,28 mmol) 5-acetil-2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1-(klór-metil)-6-metil-lH-benzimidazolt és a fentiek szerint kapott foszforsav-(tributil-ammónium) -sót 6 ml metilén-dikloridban oldunk. A metilén-dikloridot ledesztilláljuk, és a maradékot vízfürdőn 5 percig 60°C-on melegítjük. A maradékot 6 ml • · ·· • · · · 4 • 44 4 *
4 « *· ·< ··
- 10 metilén-dikloridban oldjuk, és a metilén-dikloridot ismét ledesztilláljuk, majd a kapott olajos termékelegyet 5 percen át 60°Con vízfürdőn melegítjük. Ezt a műveletet négyszer megismételjük a reakció befejeződéséig. A maradékot 4 ml metilén-dikloridban oldjuk, és háromszor 4 ml vízzel mossuk. 0,2 M nátrium-hidroxid oldatot adunk a szerves fázishoz keverés közben, mialatt a vizes fázis pH-ját gondosan ellenőrizzük. Mikor a pH 9-9,5-öt ér el a vizes fázisban, az elegyet centrifugáljuk. A vizes réteget háromszor 4 ml metilén-dikloriddal mossuk, majd fagyasztva szárítjuk, így 40 mg (27%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Az NMR adatokat később ismertetjük.
2. példa
Foszforsav-{ [2-{ [(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil] -szulfinil}-
- 6-metil-5 -(metoxi-karbonil)-lH-benzimidazol-1-il]-metil}-ész ter-dinátriumsó vagy foszforsav-{[2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]-szulfinil}-5-metil-6-(metoxi-karbonil)-lH-benzimidazol1-il]-metil-észter-dinátriumsó előállítása
1,8 ml (7,8 mmol) tributil-amint keverés közben hozzáadunk 0,26 ml (3,9 mmol) 85%-os foszforsav etanollal készített 2,5 ml-nyi oldatához. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot 3 ml metilén-dikloridban oldjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. 0,14 g (0,32 mmol) 2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1-(klór-metil)-
- 6-metil-5 -(metoxi-karbonil)-lH-benzimidazolt vagy 2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil] -szulfinil}-1-(klór-metil)- 5-metil-6 (metoxi-karbonil)-IH-benzimidazolt és a fentiek szerint kapott * · · · · · • · · ·· ··« « · · «
- 11 - ......
foszforsav-(tributil-ammónium)-sót 6,5 ml metilén-dikloridban feloldunk. A metilén-dikloridot ledesztilláljuk, a maradékot vízfürdőn 5 percig 60°C-on melegítjük. A maradékot 6,5 ml metilén-dikloridban oldjuk, és a metilén-dikloridot ismét ledesztilláljuk, majd az olajos termékelegyet vízfürdőn 5 percig 60°C-on melegítjük. Ezt a műveletet négyszer ismételjük a reakció befejeződéséig. A maradékot 4 ml metilén-dikloridban oldjuk, és háromszor 4 ml vízzel mossuk. 0,2 M nátrium-hidroxidot adunk a szerves fázishoz keverés közben, mialatt a vizes fázis pH-ját gondosan ellenőrizzük. Mikor a pH 9-9,5-öt ér el a vizes fázisban, az elegyet centrifugáljuk. A vizes réteget háromszor 4 ml metilén-dikloriddal mossuk, majd fagyasztva szárítjuk, így 11 mg (6%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Az NMR-adatokat az alábbi 1. táblázatban ismertetjük.
1. táblázat
Példa Oldószer NMR adatok σ ppm
1 d2o 2,67 (s, 3H) ; 2,78 (s, 3H); 3,85
(s,3H)
(300 MHz) 3,98 (s, 3H) ; 4.98 (d, 1H); 5,08
(d, 1H); 5,98 (m, 2H) ; 7,15 (d,
1H); 7,78 (s, 1H) ; 8,12 (d, 1H) ;
8,18 (s, 1H) .
2 d2o 2,75 (s, 3H) ; 3 , 83 (s, 3H); 3,97
(s, 3H)
(300 MHz) 4,05 (s, 3H) ; 4,98 (d, 1H); 5,08
d, 1H); 5,95 (m, 2H); 7,15 (d, 1H)
7,83 (s, 1H) ; 8,15 (d, 1H); 8,28
(s, 1H).
• · · « · ·*« ·« ·4« • · · ·
A köztitermékek előállítása
1.1. példa
5-Acetil-2-{ [(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil] -szulfinil}-1 -(hidroxi-metil)-6-metil-lH-benzimidazol vagy 6-acetil-2-{ [(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1-(hidroxi-metil)-5-metil-ΙΗ-benzimidazol előállítása
2,00 g (5,4 mmol) 5-acetil-2-{ [ (3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-6-metil-lH-benzimidazol és 100 ml metilén-diklorid elegyéhez 5,0 ml (25 mmol) 5M vizes formaldehid-oldatot adunk. Az elegyet 3 percig rázzuk. A szerves oldatot elválasztás után nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,7 g (78%) piros szirupot kapunk. A termék főleg a cím szerinti vegyület egyik szerkezeti izomerjéből áll, valamint kis mennyiségű kiindulási anyagból.
Az NMR-adatok később következnek.
1.2. példa
5-Acetil-2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil] -szulfinil}-1-(klór-metil)-6-metil-lH-benzimidazol vagy 6-acetil-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1-(klór-metil)-5-metil-lH-benzimidazol előállítása
1,7 g (4,2 mmol) 5-acetil-2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil] -szulfinil}-1-(hidroxi-metil)-6-metil-lH-benzimidazol és
6-acetil-2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1-(hidroxi-metil)-5-metil-lH-benzimidazol 40 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját -15°C-ra hútjük. 0,5 g (4,2 mmol) szulfinil-kloridot és 0,50 g (4,2 mmol) trietil-amint cseppenként hoz* » · * t · r·· ♦· ·«« • · · a
- 13 záadagolunk a megadott sorrendben. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 70 g szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és metilén-diklorid elegy eluálószer alkalmazásával. Az etil-acetát mennyiségét növeljük a kromatografálás alatt. A kapott 0,14 g termék főleg az egyik szerkezeti izomerből áll.
Az NMR-adatokat később ismertetjük.
1.3. példa
- { [(3,4-Dimetoxi-2-piridil)-metil] - szulfinil}-1-(hidroxi-metil)-6-metil-5-(metoxi-karbonil)-ΙΗ-benzimidazol vagy 2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1-(hidroxi-metil) -5-metil-6-(metoxi-karbonil)-ΙΗ-benzimidazol előállítása
0,34 g (0,87 mmol) 2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-6-metil-5-(metoxi-karbonil)-lH-benzimidazol 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 1,7 ml (8,5 mmol) 5M vizes formaldehid-oldatot adunk. Az elegyet 3 percig rázzuk. A szerves oldatot elválasztás után nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,36 g (100%) vörös szirupot kapunk. A termék főleg a cím szerinti vegyület egyik szerkezeti izomeréből áll, valamint kevés kiindulási anyagból.
Az NMR-adatokat később ismertetjük.
1.4. példa
2-[[(3,4-Dimetoxi-2-piridil)-metil] -szulfinil}-1- (klór-metil)-6-metil-5- (metoxi-karbonil)-ΙΗ-benzimidazol vagy 2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1-(klór-metil)-5-metil-6-(metoxi-karbonil)-ΙΗ-benzimidazol előállítása ·· ·· ·· • · · * · · »··· ·· ·<ί • * · *
0,36 g (0,87 mmol) 2-{[ (3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil] - szülfinil}-1-(hidroxi-metil)-6-metil-5 -(metoxi-karbonil) -ΙΗ-benzimidazol vagy 2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil) -metil] -szulfinil}-1-(hidroxi-metil)-5-metil-6-(metoxi-karbonil)-lH-benzimidazol 20 ml acetonitrillel készített oldatát -20°C-ra hútjük. Cseppenként hozzáadunk egymás után 0,066 ml (0,90 mmol) szulfinil-kloridot és 0,10 g (1,0 mmol) trietil-amint. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, azután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatográfáljuk etil-acetát és metilén-diklorid elegy eluálószer alkalmazásával. Az etil-acetát menynyiségét növeljük a kromatográfálás során. A kapott 0,16 g (43%) termék főleg egyik szerkezeti izomerből áll.
Az NMR-adatokat a 2.táblázatban adjuk meg.
Példa 2 . Oldószer táblázat NMR adatok σ ppm
I . 1 CDC13 2,60 (s, 3H); 2,70 (s, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ;
3,95 (s, 3H); 4,8 - 5, 1 (m, 2H); 5,70
(d, 1H); 6,10 (d, 1H); 6,75 (d, 1H) ; 7,40
(s, 1H); 7,90 (d, 1H); 8 , 10 (s, 1H).
I . 2 CDC13 2,66 (s, 3H); 2,72 (s, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ;
3 , 91 (s, 3H); 4,91 (d, 1H) ; 5,02 (d, 1H) ;
6,23 (d, 1H) ; 6,55 (d, 1H) ; 6,80 (d, 1H) ;
7,39 (s, 1H) ; 8,15 (d, 1H) ; 8,20 (s, 1H) .
I . 3 CDCI3 2,75 (s, 3H); 3,8-4,0 (m, 9H); 4,7 - 5,1
(m, 2H); 5,75 (d, 1H); 6,10 (d, 1H) ; 6,75
(d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,90 (d, 1H) ; 8,30
(s, 1H) .
I . 4 CDCI3 2,79 (s, 3H); 3,89 (s, 3H) ; 3,91 (s, 3H) ;
3,93 (s, 3H); 4,90 (d, 1H) ; 5,02 (d, 1H) ;
6,23 (d, 1H) ; 6,57 (d, 1H) ; 6,80 (d, 1H) ;
7,39 (s, 1H) ; 8,15 (d, 1H) ; 8,40 (s, 1H) .
3. táblázat
A adatai példákban előálított a következők. (I) általános képletű vegyűletek
Példa R1 R2 M Hozam Azonosítás Megj egyzések
1 ch3 c(o)ch3
vagy Na+ 2 7 NMR Izolált izomer
C(O)CH3 ch3
2 ch3 C(O)OCH3
vagy Na+ 6 NMR Izolált izomer
C(O)OCH3 ch3
3 c(o)ch3 ch3
vagy Na+ - Izolált izomer
CH3 C(O)CH3
4 C(O)OCH3 ch3
vagy Na+ - Izolált izomer
C(O)OCH3 ch3
5 CH3 C(O)CH3 Na+ - Izomer
c(o)ch3 ch3 elegy
6 ch3 C(O)OCH3 Na+ - Izomer
c(o)och3 ch3 elegy
A találmány megvalósításai közül jelenleg a 2. példában megadott vegyület alkalmazása a legelőnyösebb.
Hatóanyagként a találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményeket a következő formázási példákkal szemléltetünk .
• ·
Szirup
1% (tömeg/térfogat) hatóanyagot tartalmazó szirupot állítunk elő a következő komponensekből:
Az 1. példa szerinti vegyület 1,0 g
Cukor, porított 3 0,0 g
Szacharin 0,6 g
Glicerin 5,0 g
Ízesítőszer 0,05 g
Etanol, 96%-os 5,0 g
Desztillált víz 100 ml végső
térfogatra kiegészítve
Bélben oldódó bevonatos tabletták mg hatóanyagot tartalmazó, bélben oldódó bevonatú tablettát a következő alkotórészekből állítunk elő:
I A 2. példa szerinti vegyületkeverék 200 g
Laktóz 700 g
Metil-cellulóz 6 g
Poli(vinil-pirrolidon), keresztkötéses 50 g
Magnézium-sztearát 15 g
Nátrium-karbonát 6 g
Desztillált víz szükséges mennyiségben
II Cellulóz-acetát-ftalát 200 g
Cetil-alkohol 15 g
Izopropil-alkohol 2000 g
Metilén-diklorid 2000 g
• ·
- 18 - ......
I Az 1. példa szerinti porított vegyületet laktózzal keverjük, és metil-cellulóz és nátrium-karbonát vizes oldatával granuláljuk. A nedves masszát szitán átnyomjuk, és a granulátumot szárítószekrényben szárítjuk. Szárítás után a granulátumot poli(vinil-pirrolidon)-nal és magnézium-sztearáttal keverjük.
A száraz keveréket tablettamagokká (10 ezer tabletta) sajtoljuk, minden egyes tabletta 20 mg hatóanyagot tartalmaz, a tablettázógép 6 mm átmérőjű bélyegeket tartalmaz.
II Cellulóz-acetát-italát és cetil-alkohol izopropil-alkohol/metilén-diklorid eleggyel készített oldatát Accela Cota^, Manesty bevonóberendezésben rápermetezzük a tablettákra. A végső tablettatömeg 110 mg.
Intravénás injekciós oldat
Milliliterenként 45 mg hatóanyagot tartalmazó intravénás alkalmazásra szánt parenterális készítményt a következő alkotórészekből állítunk elő:
A 2. példa szerinti vegyület 4 g
Steril víz 1000 ml végső térfogatra feltöltve
A hatóanyagot vízben 1000 ml végső térfogatig oldjuk. Az oldatot 0,22 μτη pórusú szűrőn átszűrjük, és azonnal 10 ml-es steril ampullákba szereljük ki. Az ampullákat leforrasztjuk.
Tabletták mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő öszszetevőkből állítunk elő:
• ·
A 3. táblázat 3. példája szerinti vegyület
Laktóz
300 g
700 g
Metil-cellulóz
Poli(vinil-pirrolidon), keresztkötéses (PVP-XL) 62 g
Dinátrium-hidrogén-foszfát
Magnézium-sztearát g
Tisztított víz szükséges mennyiség
A hatóanyagot laktózzal keverjük, és a PVP-XL egy részével, majd metil-celllulóz és dinátrium-hidrogén-foszfát oldatával granuláljuk. A nedves masszát szitán átnyomjuk, fluidágyas szárítóban szárítjuk. A magnézium-sztearát és a maradék PVP-XL hozzáadása majd keverés után a hatóanyag keveréket 110 mg átlagtömegű tablettákká sajtoljuk, az egyes tabletták 30 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Bélben oldódó bevonatos tabletták
A fenti tablettákból 500 g-ot bélben oldódó bevonattal látunk el. A lent megadott készítmény oldatát rápermetezzük a tablettákra fluidágyas berendezésben, Wurster féle bevonási technikával .
Bevonóoldat:
Cellulóz-acetát-ftálát40 g
Cetil-alkohol2 g
Izopropil-alkohol400 g
Metilén-diklorid
A bevont tabletta végső tömege 117 mg.
400 g • · · • · ·
Kúpok
A következő komponensekből öntési eljárással kúpokat állítunk elő. Az egyes kúpok 40 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A 3. táblázatban szereplő
4.példa szerinti vegyületkeverék 4 g
Witepsol H-15 180 g
A hatóanyagkeveréket homogénen elkeverjük Witepsol H-15tel 41°C-on. Az ömlesztett masszát térfogat szerint, előregyártott kúpcsomagokba töltjük 1,84 g nettó tömeggel. Hűtés után a csomagokat melegen lehegesztjük. Az egyes kúpok 40 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Közvetlenül felhasználás előtt a hatóanyagot 10 ml steril vízben feloldjuk, és 100 ml normál infúziós sóoldathoz adjuk, így körülbelül 110 ml teljes térfogatnyi infúziós oldatot nyerünk. Az oldatot intravénás infúzióként lehet alkalmazni körülbelül 30 perc időtartamon át.
Szirup
1% hatóanyagot tartalmazó szirupot állítunk elő a követke-
ző alkotórészekből.
A 3. táblázatban szereplő 3. példa szerinti vegyület 1,0 g
Cukor, porított 30,0 g
Szacharin 0,6 g
Ízesítőszer 0,05 g
Etanol, 96%-os 5,0 g
Tisztított víz 100 ml-re
való feltöltéshez szükséges
mennyiség • · • ·
- 21 A cukrot és szacharint 60 g meleg vízben oldjuk. Hűtés után a cukoroldathoz hozzáadjuk a hatóanyagot és az alkoholban oldott ízesítőanyagot. Az elegyet vízzel 100 ml végső térfogatra hígítjuk.
Intravénás vagy intramuszkuláris injekciós oldat
Az 1. példa szerinti vegyület 60 g
Injekciós minőségű víz 1000 ml-re feltöltve
A hatóanyagot vízben 1000 ml végső térfogatra oldjuk. Az oldatot 0,22 μιη pórusú szűrőn átszűrjük, és aszeptikus feltételek mellett 1 ml-es steril ampullákba töltjük. Az ampullákat leforrasztjuk .
Intravénás infúziós készítmény
A 2. példa szerinti steril vegyület 60 mg
Steril injekciós fiolák és dugók mg steril hatóanyagot 10 ml-es steril injekciós fiolákba töltünk. A fiolákat steril gumidugóval lezárjuk. A töltési művelet aszeptikus feltételek mellett, steril termelőterületen, függőleges lamináris áramlás mellett történik.
Biológiai hatás
Hatás a pajzsmirigy jódfelvételére
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület hatására a pajzsmirigy jódfelvételére a hatóanyagban levő 125I pajzsmirigyben való felgyülemlésére gyakorolt hatás alapján következtetünk, amely 128I a találmány szerinti vegyületek metabolizmusa során képződik.
• ··
- 22 Hatás a 123I-nak a pajzsmirigyben való felgyülemlésére
A 125j felgyülemlését a pajzsmirigyben Sprague-Dawley féle hímpatkányokban vizsgáljuk, amelyeket a teszt előtt 24 órával már nem etetünk. A Searle, CE és munkatársai féle kísérleti jegyzőkönyv szerint járunk el [Biochem J., 47, 77-81 (1950)] .
0,5%-os pufferolt (pH=9) methocelben szuszpendált vizsgálati anyagot orális gyomorszondán át 5 ml/kg testtömeg térfogat bán beadunk. 1 óra múlva 123I-ot (300 kBq/kg, 3 ml/kg) adunk be intraperitoneális injekcióval. Az 123I-beadagolás után négy őrá val az állatokat CO2-belélegeztetéssel leöljük és kivéreztetjük A pajzsmirigyet a légcső egy darabjával kimetsszük és kis kémcsőben gammaszámlálóba tesszük a radioaktivitás mérésére (LKBWallac modell 1282 Compagamma). A %-os gátlást a 100 (1-T/P) képlet szerint számoljuk ki, ahol T és P a tesztvegyülettel és a placeboval (puffereit methocel) kezelt állatok pajzsmirigyeinek átlagos radioaktivitása sorrendben. A tesztvegyülettel és placeboval kezelt állatok közötti különbség statisztikus szignifikációját a Mann-Whitney U-teszttel (kétfarkú) becsüljük. A P < 0,05 -öt szignifikánsnak tekintjük.

Claims (19)

1. Az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
R1 és R2 egymástól eltérők, és jelentésük lehet metil-, acetil- vagy (metoxi-karbonil)-csoport, és R1 vagy R2 közül egyik mindig metilcsoport; és
M jelentése fiziológiailag elfogadható ellenkation.
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében M jelentése nátrium-, kálium-, ezüst- vagy (trialkil-ammónium)-kation.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, névszerint foszforsav-{ [5-acetil-2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-6-metil-lH-benzimidazol-l-il]-metil}-észter-dinátriumsó és foszforsav-{[6-acetil-2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-metil-lH-benzimidazol-l-il]-metil} -észter-dinátriumsó keveréke.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, névszerint foszforsav-2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil] -szulfinil}-6-metil-5-(metoxi-karbonil)-lH-benzimidazol-1-il]-me til}-észter-dinátriumsó és foszforsav-2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-metil-6-(metoxi-karbonil)-lH-benzimidazol-l-il]-metil}-észter-dinátriumsó keveréke.
5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, névszerint foszfor sav-{ [5-acetil-2-{ [(3,4-dimetoxi-2-piridil) -metil] -szulfinil}-6-metil-lH-benzimidazol-1-il]-metil}-észter-dinátriumsó.
• · •·· ·♦ ··· • · · Λ • · · * ··
6. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, konkrétan foszforsav- { [6-acetil-2-{ [ (3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-metil-lH-benzimidazol-l-il]-metil}-észter-dinátriumsó.
7. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, konkrétan foszforsav-2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}-6-metil-5-(metoxi-karbonil) -lH-benzimidazol-l-il]-metil}-észter-dinátriumsó.
8. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, konkrétan foszforsav-2-{ [(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-szulfinil}- 5-metil-6 -(metoxi-karbonil) -1H-benzimidazol-1-il]-metil}-észter-dinátriumsó.
9. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az egy 1. i génypont szerinti vegyületet tartalmaz.
10. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása terápiában .
11. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása emlősök, köztük ember gyomorsavelválasztásának gátlására.
12. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása emlő sök, köztük ember gyomor-bélrendszeri gyulladásos betegségeinek kezelésére.
13. Eljárás gyomorsavelválasztás gátlására emlősöknek, köztük embernek egy 1. igénypont szerinti vegyület beadásával.
14. Eljárás emlősök, köztük ember gyomor-bélrendszeri gyulladásos betegségeinek kezelésére egy 1. igénypont szerinti vegyület beadásával.
15. Egy 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása emlősök, köztük ember gyomorsavelválasztását gátló gyógyszerkészítmény előállítására.
♦ 1
16. Egy 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása emlősök, köztük ember gyomor-bélrendszeri gyulladásainak kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
17. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására
a) egy (II) általános képletű vegyület — a képletben
R1 és R2 jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal; és
Z jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom vagy egy funkcionálisan egyenértékű csoport — és egy (III) általános képletű vegyület — a képletben
Q jelentése nátrium-, kálium-, ezüst- vagy (trialkil-ammónium)-ellenion — reakciójával; vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyület —· a képletben
R1 és R2, M jelentése azonos a fent megadottakkal — (I) általános képletű vegyületté való oxidálásával.
18. Egy (II) általános képletű vegyület — a képletben
R1 és R2 jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal; és
Z jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom vagy valamely funkcionálisan egyenértékű csoport.
• φ · φ φ φφφ ·· • · φ • Φ «φ ··· ·«
19. Egy 18. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R1 és R2 jelentése azonos a fent megadottakkal, és Z jelentése klóratom vagy hidroxi-csoport.
HU9401840A 1991-12-19 1992-12-08 Substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use HUT68270A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9103776A SE9103776D0 (sv) 1991-12-19 1991-12-19 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401840D0 HU9401840D0 (en) 1994-09-28
HUT68270A true HUT68270A (en) 1995-06-28

Family

ID=20384667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401840A HUT68270A (en) 1991-12-19 1992-12-08 Substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0628049A1 (hu)
JP (1) JPH07502503A (hu)
KR (1) KR940703840A (hu)
CN (1) CN1031827C (hu)
AP (1) AP397A (hu)
AU (1) AU665043B2 (hu)
CA (1) CA2124689A1 (hu)
CZ (1) CZ146794A3 (hu)
FI (1) FI942912A0 (hu)
HR (1) HRP921400A2 (hu)
HU (1) HUT68270A (hu)
IL (1) IL104025A0 (hu)
IS (2) IS4079A (hu)
MA (1) MA22746A1 (hu)
MX (1) MX9207269A (hu)
NO (1) NO942230D0 (hu)
NZ (1) NZ246220A (hu)
SE (1) SE9103776D0 (hu)
SI (1) SI9200402A (hu)
SK (1) SK73594A3 (hu)
TN (1) TNSN92115A1 (hu)
TW (1) TW224100B (hu)
WO (1) WO1993012124A1 (hu)
YU (1) YU101692A (hu)
ZA (1) ZA928836B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19645974C1 (de) * 1996-11-07 1998-08-13 Andreas Johannes Kesel (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung
US5985856A (en) * 1997-12-31 1999-11-16 University Of Kansas Water soluble prodrugs of secondary and tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
PL1913009T3 (pl) 2005-07-28 2010-10-29 Intervet Int Bv Nowe (tio)karbaminiany benzimidazolu o działaniu przeciwpasożytniczym i sposób ich wytwarzania
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
EP2037914B1 (en) 2006-06-14 2013-10-23 Intervet International BV A suspension comprising benzimidazole carbamate and a polysorbate
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
US8513287B2 (en) * 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
MX365051B (es) 2014-11-26 2019-05-09 Univ Mexico Nac Autonoma Nuevos compuestos hidrosolubles derivados del bencimidazol, utiles para el tratamiento de la fasciolosis.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ222495A (en) * 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
SE8801907D0 (sv) * 1988-05-20 1988-05-20 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
CA2083606C (en) * 1990-06-20 2001-08-21 Arne Elof Brandstrom Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
SE9002206D0 (sv) * 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IS4079A (is) 1993-06-20
AP397A (en) 1995-08-14
ZA928836B (en) 1993-07-05
NZ246220A (en) 1996-02-27
AU665043B2 (en) 1995-12-14
IL104025A0 (en) 1993-05-13
YU101692A (sh) 1995-10-03
CZ146794A3 (en) 1996-02-14
FI942912A (fi) 1994-06-17
AU3175293A (en) 1993-07-19
IS3960A (is) 1993-06-20
SI9200402A (en) 1993-06-30
SK73594A3 (en) 1995-02-08
HRP921400A2 (en) 1994-08-31
EP0628049A1 (en) 1994-12-14
WO1993012124A1 (en) 1993-06-24
TW224100B (hu) 1994-05-21
KR940703840A (ko) 1994-12-12
MA22746A1 (fr) 1993-07-01
AP9200463A0 (en) 1993-01-31
NO942230L (no) 1994-06-14
FI942912A0 (fi) 1994-06-17
TNSN92115A1 (fr) 1993-06-08
SE9103776D0 (sv) 1991-12-19
CN1073446A (zh) 1993-06-23
JPH07502503A (ja) 1995-03-16
CN1031827C (zh) 1996-05-22
MX9207269A (es) 1993-06-01
HU9401840D0 (en) 1994-09-28
CA2124689A1 (en) 1993-06-24
NO942230D0 (no) 1994-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7189744B2 (en) Crystals of benzimidazole compounds
US4738974A (en) Base addition salts of omeprazole
EP0593463B1 (en) Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
DK169987B1 (da) Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet
LT3914B (en) Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
CS261851B2 (en) Process for preparing 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazoles
KR20100002278A (ko) (ｒ)- 또는 (ｓ)-란소프라졸의 결정
HUT62881A (en) Process for producing substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same
JP2004043493A (ja) 新規な化合物
KR20010052467A (ko) 벤즈이미다졸 화합물 결정을 함유하는 조성물
JP2793907B2 (ja) 治療上活性な置換されたベンズイミダゾールおよびその製法
HUT68270A (en) Substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use
JP2793905B2 (ja) 胃酸抑制効果を有する化合物およびその製法
JPH0633253B2 (ja) 新規なベンズイミダゾール誘導体
JPWO2006132217A1 (ja) ベンズイミダゾール化合物の塩の結晶
CS261874B2 (cs) Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment