CZ146794A3 - Substituted benzimidazoles, process of their preparation and their use - Google Patents
Substituted benzimidazoles, process of their preparation and their use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ146794A3 CZ146794A3 CZ941467A CZ146794A CZ146794A3 CZ 146794 A3 CZ146794 A3 CZ 146794A3 CZ 941467 A CZ941467 A CZ 941467A CZ 146794 A CZ146794 A CZ 146794A CZ 146794 A3 CZ146794 A3 CZ 146794A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- formula
- pyridyl
- sulfinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- -1 [5-acetyl-6-methyl-2 - [[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H- benzimidazol-1-yl] methyl phosphate Chemical compound 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QSIWFYDTSRSOSO-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1C(=CC2=C(N(C(=N2)S(=O)CC2=NC=CC(=C2OC)OC)OP(O)(O)=O)C1)C Chemical compound COC(=O)C=1C(=CC2=C(N(C(=N2)S(=O)CC2=NC=CC(=C2OC)OC)OP(O)(O)=O)C1)C QSIWFYDTSRSOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- TXEDBPFZRNBYGP-UHFFFAOYSA-N dimethyl hydrogen phosphate;methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O.COP(O)(=O)OC TXEDBPFZRNBYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 5
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 5
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MPYBSSHBMZXTHH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(chloromethyl)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methylbenzimidazol-5-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(C)=C(C(C)=O)C=C3N=2)CCl)=C1OC MPYBSSHBMZXTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUXUSXZJMDIHSQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)CCl)=C1OC Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)CCl)=C1OC KUXUSXZJMDIHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVAASXSRAMDPU-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)CO)=C1OC Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)CO)=C1OC JPVAASXSRAMDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- OUNSCXAXAHZWQE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(chloromethyl)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound ClCN1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC OUNSCXAXAHZWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLOYSGTGFZHQN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1-(hydroxymethyl)-6-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound OCN1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC LDLOYSGTGFZHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLUIWGCMLRIUNQ-UHFFFAOYSA-N tributylazanium;phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC HLUIWGCMLRIUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNSDUJICRMPHTM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1-(hydroxymethyl)-6-methylbenzimidazol-5-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(C)=C(C(C)=O)C=C3N=2)CO)=C1OC RNSDUJICRMPHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOTMQXXVCPZEGW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methyl-1h-benzimidazol-5-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)=C1OC JOTMQXXVCPZEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- OWYACTVJRRIFSJ-UHFFFAOYSA-J C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].P(=O)([O-])([O-])[O-].[Na+].[Na+] Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].P(=O)([O-])([O-])[O-].[Na+].[Na+] OWYACTVJRRIFSJ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- XCGLWLCTQWTAEN-UHFFFAOYSA-N [Ce].N(=O)[O-].[NH4+] Chemical compound [Ce].N(=O)[O-].[NH4+] XCGLWLCTQWTAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- WDSFYHBVGUZHAM-UHFFFAOYSA-K magnesium sodium octadecanoate carbonate Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].C([O-])([O-])=O.[Na+] WDSFYHBVGUZHAM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- USQNQXCBFGFDKP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-3-(hydroxymethyl)-6-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N=1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N(CO)C=1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC USQNQXCBFGFDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methyl-1h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000967 thyroidotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Předmět tohoto vynálezu se týká nových sloučenin, GlgOC které inhibují exogenně nebo endogenně stimulovanou sejcreci
Ť
Τ Q Γ C í )k žaludeční kyseliny a tak se mohou používat při prevenci ’ 5 <* - - 1 a ošetřování vředu zažívacího ústrojí.
Γ'ο
Sloučeniny podle vynálezu se hodí k inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka. Z obecnějšího hlediska se tento vynález týká použití předmětných sloučenin k výrobě léčiv, které slouží k prevenci a ošetřování gastrointestinálních zánětlivých chorob a chorob souvisejících se žaludeční kyselinou u savců včetně člověka, jako gastritidy, žaludečního vředu, dvanáctníkového vředu, refluxní esofagitidy a Zollinger-Ellisonova syndromu. Kromě toho se sloučeniny mohou používat pro ošetřováni jiných gastrointestinálních chorob, kde je žádoucí gastrický antisekreční účinek, například u pacientů trpících gastrinomií a u pacientů s akutním gastrointestinálním krvácením vředu. Sloučeniny podle vynálezu se mohou také používat u pacientů, jejichž stav vyžaduje intenzivní péči a preoperačně a postoperačně k zabránění vdechnutí kyseliny a proti tvorbě vředů v důsledku stresů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou rovněž používat pro ošetřování nebo profylaxi zánětlivých stavů u savců včetně člověka, zvláště stavů souvisejících s lysozymovými enzymy. Stavy, které se mohou zvláště uvést, jsou reumatoidní artritida a dna. Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny podle tohoto vynálezu jako účinnou látku.
Z dalšího hlediska se vynález týká způsobu výroby takových nových sloučenin a použití účinných sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků k léčebnému využití naznačenému
výše.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu kromě toho neblokují akumulaci (absorpci) jodu ve štítné žláze. Dříve bylo uvedeno při několika přednáškách pořádaných společností, kde původci tohoto vynálezu pracuji, že thyroidní toxicita závisí na tom, zda sloučeniny jsou lipofilní nebo zda tomu tak není. Původci nyní neočekávaně zjistili, že lipofilnost není rozhodujícím parametrem. Nárokované sloučeniny, které zahrnují spíše hydrofilní sloučeniny, neprojevují žádný thyroidní toxický účinek a současně mají vysoký inhibiční účinek na sekreci kyseliny.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu budou také projevovat vysokou rozpustnost a vysokou chemickou stabilitu ve. vodě.
Dosavadní stav techniky
Podobné disubstituované 2-[/(3,4-dialkoxy-2-pýridyl). methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-ylové deriváty jsou popsány v přihlášce PCT/SE91/00415, která nebyla dostupná ve formě publikace v době podání základní přihlášky ve Švédsku, ale byla publikována krátce poté.
Dosavadní stav techniky
Benzimidazolové deriváty určené pro inhibici sekrece ——-----žaludeční-kyseliny jsoupopsány v řadě'patenťovýčh’spisů.
Z nich je možné uvést britské patenty č. 1 500 043 a ......1 525'958, US patenty č. 4 182 766, 4 255 431 a 4 599 347, belgický patent č. 898 880, evropské patenty č. 124 495,
208 452, 221 041, 279 149 a 176 308 a Derwent abstrakt 87-294 449/42. Benzimidazolové deriváty navržené pro použití při ošetřování nebo prevenci zvláštních gastrointestinálních zánětlivých onemocnění jsou uvedeny v US patentu č.
359 465.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné jako inhibitory'sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka a kromě toho neblokují akumulaci jodu ve štítné žláze.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu projevují také vysokou rozpustnost a vysokou chemickou stabilitu ve vodě'.
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto zvláště vhodné pro parenterálníze jména intravenózní a intramuskulární podání. Vysoká rozpustnost a chemická stabilita také způsobuje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro jiné cesty podáni, jako například k podání orálnímu a rektálnímu. ;3*
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec I
ve kterém
R1 a R2, které jsou rozdílné, znamenají vždy methyl, skupinu vzorce -C(O)-CH3 nebo -C(O)-OCH3 a přitom jeden ze substituentů R1 nebo R2 znamená vždy methyl a
M představuje fyziologicky přijatelný opačně nabitý kat ion (proti ion)..
Strukturní isomery sloučenin obecného vzorce I se mohou používat odděleně, v rovných směsích nebo ve směsích s nestejným obsahem isomerů.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají asymetrický střed na atomu síry, to znamená, že se mohou vyskytovat jako dva optické isomery (enantiomery). Jak čisté enantiomery, tak racemické smési (50 % každého enantiomeru) a směsi s nestejným obsahem obou enantiomeru spadají do rozsahu, tohoto, vynálezu.
Předpokládá se, že sloučeniny obecného vzorce I se metabolizuji před tim, než se uplatní jejich účinek. Takový metabilízmus nastává na N-substituentu, skupině obsahující fosfor., v poloze 1 v benzimidazolovém jádře'.''
Výroba sloučenin
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět dále uvedenými způsoby.
a) Sloučenina obecného vzorce II .
ch2z (ii) ....
ve kterém
R1 a R2 mají významy uvedené pod obecným vzorcem I a
Z představuje atom halogenu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu, nebo funkčně ekvivalentní skupinu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
HO-P-O Q i
Q (III) ve kterém
Q představuje protiion, jako je Na+, K+, Ag+ nebo trialkylamoniovou skupinu.
Získané soli se mohou převést na terapeuticky vhodnou sůl, jako jsou soli sodné a draselné, přídavkem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, popřípadě působením ionoměniče.
b) Sloučenina obecného vzorce IV
(IV) ve kterém ?
R , R a M mají uvedene významy, se oxiduje na sloučeninu obecného vzorce I.
Tato oxidace se může provádět za použití oxidačního činidla, jako je kyselina dusičná, peroxid vodíku (popřípadě v přítomnosti vanadových sloučenin), peroxykyseliny, perestery, ozon, oxid dusičný, jodosofcenzen, N-hálogěnsukcinimid, 1-chlořbenzotriazol, terc.-butylhypochlorit, diazabicyklo[2,2,2]oktanový komplex s bromem, jodistan sodný, oxid seleničitý, oxid manganičitý, kyselina chromová, dusitan ceričito amonný, brom, chlor a sulfurylchlorid. Oxidace obvykle probíhá v rozpouštědle, jako jsou halogenované uhlovodíky, alkoholy, ethery a ketony.
Oxidace se může také provádět enzymaticky, za použití oxidujícího enzymu, nebo mikrobioticky, za použiti vhodného mikroorganizmu.
Získané strukturní isomery se mohou dělit krystalizací nebo chromatografií.
Získané racemáty se mohou dělit známými způsoby,, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla.
Ke klinickému použití se sloučeniny podle tohoto ------------ ------ vynálezu-zpracovává ji”na~farmaceutické-prostředky pro'4' orální, rektální nebo jiné způsoby podání. Je zvláště výhodné 'zpracovávat sloučeniny podle tohoto vynálezu na farmaceutické prostředky pro parenterálni podání. Farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu podle vynálezu obvykle v kombinaci s nosičem (nosnou látkou), který je přijatelný z farmaceutického hlediska. Nosič může být ve formě pevné látky, polopevné látky nebo může být kapalným ředidlem nebo kapslí. Tyto farmaceutické prostředky jsou dalším předmětem vynálezu. Obvyklé množství účinné sloučeniny je od 0,1 do 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku, přičemž množství činí od 0,2 do 20 % hmotnostních v prostředcích pro parenterální použití a od 1 do 50 % hmotnostních v prostředcích pro perorální podání.
Při výrobě farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orání podání, se zvolená sloučenina může smíchat s pevným, práškovým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektin, deriváty celulózy, želatina nebo jiný vhodný nosič, stejně jako s kluznými látkami, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearylfumarát sodný a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom zpracuje na granule nebo slisuje do tablet. Granule a tablety obsahující sulfoxidy se mohou povlékat enterálnim, povlakem, který chrání účinnou látku před degradaci katalýzovanou kyselinou, pokud dávková forma setrvává v žaludku. Enterálni povlaky se volí z farmaceuticky přijatelných materiálů pro enterálni povlaky, například z včelího vosku,f šelaku nebo anionových filmotvorných polymerů, jako je acetát ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, částečně methylesterifikované polymery kyseliny methakrylové a podobně, s výhodou v kombinaci s vhodným plastifikátorem.
K povlakům se mohou přidávat různá barviva, aby se rozlišilo mezi tabletami nebo granulemi s rozdílnými účinnými látkami nebo s rozdílným množstvím přítomné účinné látky.
Měkké želatinové kapsle se mohou vyrábět jako kapsle obsahující směs účinné látky nebo účinných látek podle tohoto vynálezu, rostlinného oleje, tuku nebo jiného vhodného prostředku pro měkké želatinové kapsle. Měkké želatinové kapsle mohou být také enterálně povlečené, jak je popsáno svrchu. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule nebo enterálně polečené granule účinné látky. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou látku v kombinaci s pevným práškovým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina. Tvrdé želatinové kapsle se mohou enterálně povlékat, jak je popsáno svrchu.
Dávkové jednotky pro rektální podání se mohou vyrábět ve formě čípků, které obsahují účinnou látku smíchanou s neutrálním tukovým základem nebo se mohou vyrábět ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafinovým olejem nebo jiným vhodným pomocným prostředkem pro želatinové rektální kapsle, nebo se mohou vyrábět ve formě mikroklyzmy pro okamžité použití, popřípadě se mohou vyrábět ve formě suchého mikroklyzmového přípravku, který se rekonstituuje ve vhodném rozpouštědle těsné před podáním.
Kapalné prostředky pro perorální podání se mohou .. vyrábět ve formě sirupů nebo suspenzí-; například roztoků‘nebo suspenzí, které obsahují od 0,2 do 20 % hmotnostních účinné látky, přičemž zbytek sestává z cukru, cukrových alkoholů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. Pokud je to žádoucí, takové kapalné prostředky mohou obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin, karboxymethylcelulózu nebo jiná zahuštovadla. Kapalné prostředky pro orální podání se také mohou vyrábět ve formě . --.suchých prášků,-které-se rekonstituují' svhodným'‘rozpouštědlem před použitím.
Roztoky pro perehterální podání se mohou vyrábět jako roztok sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, s výhodou v koncentraci od 0,1 do 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufry a mohou se vyrábět jako náplň ampulí nebo lékovek s rozdílnou jednotkovou dávkou. Roztoky pro parenterální podání se mohou také vyrábět jako suchý přípravek, který je určen k rekonstituci s vhodným rozpouštědlem těsně před použitím.
Obvyklá denní dávka účinné látky se mění v širokém rozmezí a bude záviset na různých okolnostech, jako například na individuálních požadavcích každého pacienta, způsobu podání a chorobě. Obecně orální a parenterální dávky budou v rozmezí od 5 do 500 mg účinné látky za den.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je ilustrován příklady, které se uvádějí dále.
Příklad 1
Způsob výroby dvojsodné soli [5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl ]methylesteru kyseliny fosforečné nebo dvojsodné soli [6-acetyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné
1,7 ml (7,0 mmol) tributylaminu se přidá za míchání k roztoku 0,24 ml (3,6 mmol) roztoku 85% kyseliny fosforečné ve 2 mí ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří a odparek-výjme 2,5 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. 0,12 g (0,28 mmol) 5-acetyl-l-chlormethyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-1H-benzimidazolu nebo 6-acetyl-l-chlormethyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu a tributylamonné soli kyseliny fosforečné, vyrobené výše, se rozpustí v 6 ml methylenchloridu. Methylenchlorid se oddestiluje a odparek se zahřívá na vodní lázni na teplotu °C po dobu 5 minut. Odparek se rozpustí v 6 ml methylenchloridu a methylenchlorid se znovu oddestiluje a olejovitá směs produktů se zahřívá na vodní lázni na teplotu 60 °C po dobu 5 minut. Tento postup se čtyřikrát opakuje, až je reakce úplná. Odparek se rozpustí ve 4 ml methylenchloridu a promyje třemi podíly vody vždy o objemu 4 ml. K organické fázi se přidá 0,2-molární roztok hydroxidu sodného za míchání, přičemž hodnota pH vodné vrstvy se pečlivě sleduje. Když hodnGta pn vodné fáze dosáhne 3 až 9,5, směs se odstředí. Vodná vrstva se promyje třemi podíly methylenchloridu vždy o objemu 4 ml.a poté vymrazí. Dostane se 40 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, co odpovídá výtěžku 27 % teorie.
NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.
Příklad 2
Způsob výroby dvojsodné soli [5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[./(3,4-dimethoxy-2-pyridyl Jmethyl/sulf-inyl-l-l-H-benzimidazol- -1-yl]methylesteru kyseliny fosforečné nebo dvojsodné soli [ 6-methoxykarbonyl-5-methyl-2- [ /(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl/sulf inyl]-lH-benzimidazol-l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné
1,8 ml (7,8 mmol) tributylaminu se přidá za míchání k 0,26 ml (3,9 mmol) roztoku 85% kyseliny fosforečné ve 2,5 ml-ethanolu.-Rozpouštědlo-se odpaří aodparek výjme”3 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. 0,14 g (0,32 mmol) 5-methoxykarbonyl-l-chlormethyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu nebo 6-methoxykarbonyl-l-chlormethyl-5-methy 1-2-(/( 3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulf inyl]-lH-benzimidazolu a tributylamonná sůl kyseliny fosforečné, vyrobená výše, se rozpustí v 6,5 ml methylenchloridu. Methylenchlorid se oddestiluje a odparek se zahřívá na vodní lázni na teplotu 60 °C po dobu 5 minut.
Odparek se rozpustí v 6,5 ml methylenchloridu, methylenchlorid se znovu oddestiluje a olejovitá směs produktů se opětovně zahřívá na vodní lázni na teplotu 60 ’C po dobu 5 minut. Tento postup se čtyřikrát opakuje, až je reakce úplná.
Odparek se rozpustí ve 4 ml methylenchloridu a promyje třemi podíly vody vždy o objemu 4 ml, K organické fázi se přidá
0,2-molární roztok hydroxidu sodného za míchání, přičemž hodnota pH vodné vrstvy se pečlivě sleduje. Když hodnota pH vodné fáze dosáhne 9 až 9,5, směs se odstředí. Vodná vrstva se promyje třemi podíly methylenchloridu vždy o objemu 4 ml a poté vymrazí. Dostane se 11 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, co odpovídá výtěžku 6 % teorie.
NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.
Tabulka 1 • /
Protony ve vodě: 4,80.
*
| Příklad | Rozpouštědlo | NMR hodnoty 5 | ppm | |||||||
| 1 | d2° | 2,67 | (s, | 3H), | 2,78 | (s, | 3H), | 3,85 | (s, | 3H), |
| (300 MHz) | 3,98 | (s, | 3H), | 4,98 | (d, | 1H), | 5,08 | (d, | 1H), | |
| 5,98 | (m, | 2H), | 7,15 | (d, | 1H), | 7,78 | (s, | 1H), | ||
| 8,12 | (d, | 1H) , | 8,18 | (s, | 1H) | |||||
| 2 | d2o | 2,75 | (s, | 3H), | 3,83 | (s, | 3H), | 3,97 | (s, | 3H), |
| (300 MHz) | 4,05 | (s, | 3H), | 4,98 | (d, | 1H), | 5,08 | (d, | 1H), | |
| 5,95 | (m, | 2H), | 7,15 | (d, | 1H), | 7,83 | (s, | 1H), | ||
| 8,15 | (d, | 1H), | 8,28 | (s, | 1H) |
Způsob výroby meziproduktů
Příklad I 1
Způsob výroby 5-acetyl-l-hydroxymethyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu nebo
6-acetyl-l-hydroxymethyi-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu
Ke směsi 2,00 g (5,4 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu a 100 ml methylenchloridu se přidá 5,0 ml (25 mmol) 5-molárního vodného roztoku formaldehydu. Směs se třepe po dobu 3 minut. Po oddělení se organický roztok vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 1,7 g červeného sirupu. Výtěžek odpovídá 78 % teorie. Produkt sestává hlavně z jednoho ze strukturních isomerů sloučeniny pojmenované v nadpise, stejně jako malého množství výchozí sloučeniny.
••'sfc·
NMR.spektrální hodnoty-jsou uvedeny-dále; '
Příklad I 2
Způsob výroby 5-acetyl-l-chlormethyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu nebo
6-acetyl-l-chlormethyl-5-methyl-2-[ /(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu
Suspenze 1,7 g (4,2 mmol) 5-acetyl-l-hydroxymethyl-6-methýl-2-(/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl] -1H-benzimidazolu a 6-acetyl-l-hydroxymethyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu ve 40 ml acetonitrilu se ochladí na teplotu -15 ’C. K reakční směsi se přikape v uvedeném pořadí 0,50 g (4,2 mmol) thionylchloridu a 0,50 g (4,2 mmol) triethylaminu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 5 minut a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na 70 g silikagelu za použiti směsi ethylacetátu a methylenchloridu jako elučního činidla, přičemž během chromátografického zpracování se zvyšuje množství ethylacetátu. 0,14 g produktu sestává hlavně z jednoho ze strukturních isomerů. Výtěžek činí 8 % teorie.
NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.
Příklad I 3
Způsob výroby 5-methoxykarbonyl-l-hydroxymethyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu nebo 6-methoxykarbonyl-l-hydroxymethyl-5-methyl-2-[/(3,4- } “dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu 7
K roztoku 0,34 g (0,87 mmol) 5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulf inyl]-lH-benzimidazolu v 25 ml methylenchloridu se přidá 1,7 ml (8,5 mmol)
5-molárního vodného roztoku formaldehydu. Směs se třepe po dobu 3 minut, po oddělení se organický roztok vysuší síranem sodným a odpařením za sníženého tlaku se dostane 0,36 g červeného sirupu. Výtěžek odpovídá 100 % teorie. Produkt sestává hlavně z jednoho ze strukturních isomerů sloučeniny pojmenované v nadpise, stejně jako malého množství výchozí sloučeniny))
NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.
Příklad I 4
Způsob výroby 5-methoxykarbonyl-l-chlormethyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu nebo 6-methoxykarbonyl-l-chlormethyl-5-methyl-2-[/(3,4-di14 methoxy- 2-pyridyl·) methy 1/sulf iny lj-lH-benzimidazolu
Roztoku 0,36 g (0,87 mmol) 5-methoxykarbonyl-l-hydroxymethy 1 - 6 -methy 1 - 2 - [ / (3,4 -dimethoxy- 2 -pyr idy 1) methyl /sulfinyl]-lH-benzimidazolu a 6-methoxykarbonyl-l-hydroxymethyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulf inyl]-1H-benzimidazolu ve 20 ml acetonitrilu se prudce ochladí na teplotu -20 ’C. K reakční směsi se přikape v uvedeném pořadí 0,066 ml (0,90 mmol) thionylchloridu a 0,10 g (1,0 mmol) triethylaminu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 5 minut a poté se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na 20 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methylenchloridu jako elučního činidla, přičemž během chromatografického zpracování se zvyšuje obsah ethylacetátu. 0,16 g produktu sestává hlavně z jednoho ze strukturních isomerů. Výtěžek odpovídá 43 % teorie.
NMR spektrální hodnoty jsou uvedeny dále.
Tabulka 2
| Příklad | Rozpouštědlo | NMR hodnoty & ppm |
| I 1 | CDC13 2,60 3,95 5,70 7,40 | (S, 3H), 2,70 (S, 3H), 3,90 (s, 3H), (s, 3H), 4,8 až 5,1 (m, 2H), (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), (S, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (s, 1H) |
| I 2 | CDC13 2,66 3,91 6,23 7,39 | (S, 3H), 2,72 (S, 3H), 3,90 (s, 3H), (s, 3H), 4,91 (d, 1H), 5,02 (d, 1H) , (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,20 (s, 1H) |
| I 3 | CDC13 2,75 5,1 1 6,75 8,30 | (s, 3H), 3,8 až 4,0 (m, 9H), 4,7 až [m, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,10 (d, 1H) , (d, 1H), 7,40 (S, 1H), 7,90 (d, 1H), (s, 1H) |
| I 4 | CDC13 2,79 3,93 6,23 7,39 | (s, 3H), 3,89 (S, 3H), 3,91 (s, 3H), (s, 3H), 4,90 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,40 (s, 1H) |
Tabulka 3
Příklady sloučenin zahrnutých pod obecný vzorec I jsou uvedeny v následující tabulce.
IdentifiVýtěžek kační
| Příklad | R1 | R2 | M | % | údaje | Poznámky |
| 1 | ch3 | C(O)CH3 | ||||
| nebo | Na+ | 27 | NMR | izolovaný | ||
| C(O)CH3 | ch3 | isomer | ||||
| 2 | ch3 | C(O)OCH3 | ||||
| nebo | Na+ | 6 | NMR | izolovaný | ||
| C(O)OCH3 | ch3 | isomer | ||||
| 3 | C(O)CH3 | ch3 | ||||
| nebo | Na+ | - | - | izolovaný | ||
| ch3 | C(O)CH3 | isomer | ||||
| 4 | C(O)OCH3 | ch3 | ||||
| nebo | Na+ | - | - | izolovaný | ||
| C(O)OCH3 . | ch3 | isomer | ||||
| 5 | ch3 | C(O)CH3 | Na+ | isomerní | ||
| C(O)CH3 | ch3 | směs |
| - CH3 ” C(O)OCH3 | ||
| Na+ | - | isomerní |
| C(O)OCH3 ch3 | směs |
Nejlepší v současnosti známé provedení vynálezu spočívá v použití sloučeniny podle příkladu 2.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu jako účinnou látku jsou ilustrovány dále uvedenými prostředky.
Sirup
Sirup obsahující 1 % hmotnostně objemové účinné látky se vyrobí z těchto složek:
| sloučenina podle přikladu 1 | 1,0 | g |
| cukr, práškový | 30,0 | g |
| sacharin | 0,6 | g |
| glycerol | 5,0 | g |
| ochucovadlo | 0,05 g | |
| ethanol, 96% | 5,0 | g |
destilovaná voda podle potřeby k doplnění na objem 100 ml
V 60 g horké vody se rozpustí cukr a sacharin. Po ochlazení se k cukrovému roztoku a glycerolu přidá účinná látka a poté roztok ochucovadla rozpuštěného v ethanolu. Směs se zředí vodou na konečný objem 100 ml.
Enterálně povlečené tablety
Enterálně povlečené tablety, obsahující 20 mg účinné látky, se vyrobí z těchto složek:
I.
směs sloučenin podle příkladu 2 200 g laktóza 700 g methylcelulóza polyvinylpyrrolidon, zesítěný stearát horečnatý uhličitan sodný destilovaná voda g 50 g 15 g g
podle potřeby
II.
acetát ftalát celulózy 200 g cetylalkohol 15 g isopropanol 2000 g methylenchlorid 2000 g
I. Směs sloučenin podle příkladu 2 v práškové formě se smíchá s laktózou a granuluje s vodným roztokem methylcelulózy a uhličitanu sodného. Vlhká hmota se protluče sítem a granulát vysuší v sušárně. Po vysušení se granulát smíchá s polyvinylpyrrolidenem a stearátem hořečnatým. Suchá směs se lisuje na jádra tablet (10 000 tablet), z nichž každá obsahuje 20 mg účinné látky, v tabletovacím zařízení žá použiti razníku o průměru 6 mm. ...........II. Roztok acetátu ftalátu celulózy a cetylalkoholu v isopropanolu a methylenchloridu se nastříká na tablety v zařízení na povlékání tablet (Accela CotaR, Manesty). Získají se konečné tablewty o hmotnosti 110 mg.
Roztok pro intravenózní podání
Parenterální prostředek pro intravenózní použití, obsahující 4 mg účinné látky na mililitr, se vyrobí z těchto složek:
sloučenina podle příkladu 2 4 g sterilní voda k doplnění na konečný objem 1000 ml
Účinná látka se rozpustí ve vodě a doplní na konečný objem 1000 ml. Roztok se filtruje 0,22 μτη filtrem a hned plní do sterilních ampulí objemu 10 ml. Ampule se uzavřou.
Tablety
Tablety obsahující 30 mg účinné látky se vyrobí z těchto složek:
sloučenina podle příkladu 3 v tabulce 3 laktóza methylcelulóza polyvinylpyrrolidon, zesítěný (PVP-XL) hydrogenfosforečnan dvojsodný stearát hořečnatý čištěná voda
300 g 700 g g
g 2 g g
podle potřeby
Účinná látka se smíchá s laktózou a části zesítěného polyvinylpyrrolidonu a granuluje s roztokem methylcelulózy a hydrogenfosforečnanu dvojsodného. Vlhká hmota se protluče sítem a suší v sušárně s ložem ve vznosu. Po přidání stearátu horečnatého a zbytku zesítěného polyvinylpyrrolidonu a po .promíchání^se směsobsahující^léčivou látku slisuje do tablet ó průměrné hmotnosti 110 mg. Přitom každá tableta obsahuje 30 mg účinné látky.
Enterální povlečené tablety
500 g tablet uvedených výše se enterálně povleče. Roztok směsi uvedené dále se nastříká na tablety v zařízení s ložem ve vznosu za použití povlékací techniky Wurster.
Povlékací roztok acetát ftalát celulózy 40 g cetylalkohol 2 g isopropanol 400 g dichlormethan 400 g
Konečné povlečené tablety mají hmnotnost 117 mg.
Čípky
Čípky se vyrobí ze složek uvedených dále za použití svařovacího postupu. Každý čípek obsahuje 40 mg účinné látky.
směs sloučenin podle příkladu 4 v tabulce 3 4 g
Witepsol H-15 180 g
Účinná látka se homogenně smíchá s Witepsolem H-15 za teploty 41 “C. Roztavená hmota se plní na daný objem do předem vyrobených obalů na čípky na čistou hmotnost 1,8'4’g. Po ochlazení se obaly uzavřou působením tepla. Každý čípek obsahuje 40 mg účinné sloučeniny.
Těsné před použitím se účinná látka rozpuštěná v 10 ml sterilní vody přenese do 100 ml normálního fyziologického ______roztoku - pro -infuze-a dostane-se* celkový ’objem'okolo“110'ml7
Roztok se podává jako intravenózní infuze po časové období
...... přibližně 30 minut.
Sirup
Sirup obsahující 1 % účinné látky se vyrobí z těchto složek:
sloučenina podle příkladu 3 v tabulce 3 cukr, práškový sacharin ochucovadlo ethanol, 96% destilovaná voda
1,0 g 30,0 g 0,6 g
0,05 g
5,0 g podle potřeby k doplnění na objem 100 ml
V 60 g horké vody se rozpustí cukr a sacharin. Po ochlazení se k cukrovému roztoku přidá účinná látka a poté roztok ochucovadla rozpuštěného v ethanolu. Směs se zředí vodou na konečný objem 100 ml.
Roztok pro intravenózní nebo intramuskulární injekci sloučenina podle příkladu 1 60 g voda pro injekce k doplnění na objem 1000 ml
Účinná látka se rozpustí ve vodě na konečný objem 1000 ml. Roztok se filtruje sterilním 0,22 μη filtrem a dávkuje za aseptických podmínek do sterilních ampulí o objemu 1 ml. Ampule se neprodyšně uzavřou.
Prostředek pro intravenózní infuze .....
sterilní sloučenina podle příkladu 2 60 mg sterilní injekční lékovky a uzávěry mg sterilní aktivní sloučeniny se dávkuje do sterilních injekčních lékovek o objemu 10 ml. Lékovky se uzavřou sterilní kaučukovou zátkou. Plnící operace se provádí za aseptických podmínek ve sterilním produkčním prostoru při vertikálním laminárním toku.
Biologické účinky
Účinky na akumulaci jodu v štítné žláze
Účinek sloučeniny obecného vzorce I při tomto vynálezu na akumulaci jodu ve štítné žláze se stanovuje jako účinek aktivních sloučenin tvořených při metabolizmu sloučenin podle tohoto vynálezu na akumulaci 125l ve štítné žláze.
Účinek na akumulaci 125I ve štítné žláze
Akumulace 125l ve štítné žláze se studuje na samcích krysy kmene Spargue-Dawley, kterým se nedává potrava po dobu 24 hodin před testem. Postupuje se podle záznamu experimentu, který popsal C. E. Searle a kol. (Biochem. J. 47, 77 - 81 /1950/). ..........
Testované látky se suspendují v 0,5% pufrovaném methocelu (hodnota pH 9) a podávají perorálně pomocí žaludeční sondy v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti. Po jedné hodině se intraperitoneální injekcí zavede ^25i o aktivitě odpovídající 300 kBq/kg (3 ml/kg). čtyři hodiny po podání 125I se zvířata usmrtí zadušením oxidem uhličitým a nechají __vykrvácet.-Vyjme seštítá žláza dohromadysčástíprůdušhice-' a umístí v malé testovací zkumavce pro stanovení radioaktivity v čítači gama (LKB-Wallac model 1282 Compugamma). Procento inhibice se vypočítá podle vzorce
T
100 .( 1--) ve kterém
T a P znamenají střední radioaktivitu štítné žlázy, stanovenou u zvířat ošetřených testovacím činidlem a placebem (pufrovaným methocelem).
Statistická významnost rozdílu mezi testem se 2vířaty ošetřenými testovacím činidlem a zvířaty ošetřenými placebem se ohodnotí pomocí Mann-Whitneyova U testu. Hodnoty p < 0,05 se pokládají za významné.
Výsledky biologických testů
Tabulka 4 uvádí hodnoty stanovené při testu, které jsou dostupné pro sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Tabulka 4
Hodnoty získané při biologickém testu
Testovaná sloučenina Procentuální inhibíce při (počet zvířat) 400 μιηοΐ/kg z akumulace 125I ve štítné žláze aktivní.metabglit_z.příkladů č ____
1, 3 a 5...... - - . . _7 (n = 5) aktivní metabolit z příkladů č.
Claims (17)
1. Sloučeniny obecného vzorce I ' /
J A j. 3 i ,\j J?s v On J/ι fiS □vy o
S S jx '8 č
ΑΤΟ n-f. u 1 j v U
I R í: 5 i ' --4-5 ve kterém
R1 a R2, které jsou rozdílné, znamenají vždy methyl, skupinu vzorce -C(O)-CH3 nebo -C(O)-OCH3 a přitom jeden.ze .. .. substituentů R1 nebo R2 znamená vždy methyl a
M představuje fyziologicky přijatelný opačně nabitý kation.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde M představuje Na, K, Ag nebo trialkylamoniovou skupinu.
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kterými je směs dvo.jsodné soli [5-acetyl-6-methýl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl'/sulf inyl]-lH-benzimidazol-l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné a dvojsodné soli [6-acetyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methýl/súlfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]methylesterů kyseliny fosforečné.
4. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kterými je směs dvojsodné soli [5-methoxykarbonyl-6-methyl“2 - [ /(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol -l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné a dvojsodné soli [6-methoxykarbonyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-ylJmethylesteru kyseliny fosforečné.
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je dvojsodná sůl [5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4~dimethoxy~2-pyridylJmethyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné.
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je dvojsodná sůl [ 6-acetyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-IH-benzimidazol-l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné.
f
7. Sloučenina podle :nároku. 1, kterou je dvojsodná sůl [5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné.
8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je dvojsodná sůl [6-methoxykarbonyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]methylesteru kyseliny fosforečné. .....
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující s e t i m, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
10. Sloučenina podle nároku 1 k použití v terapii.
11. Sloučenina podle nároku 1 k použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka.
12. Sloučenina podle nároku 1 k použití při ošetřování gastrointestinálních zánétlivých chorob u savců včetně x člověka.
13. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva ‘ pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka.
14. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva pro ošetřování gastrointestinálních zánétlivých chorob u savců včetně člověka.
15. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že
a) sloučenina obecného vzorce II
R2 (II) ch2z „ve. kterém ------— — -—----Ί 9 * ...... ·
R-a R^maji významy uvedené pod obecným vzorcem I a
Z představuje atom halogenu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu, nebo funkčně ekvivalentní skupinu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
O n
S HO-P-O Q fc I tl O Q ve kterém
Q představuje protiion, jako je Na+, K+, Ag+ trialkylamoniovou skupinu, nebo (III) nebo (IV)
R1, R2 a M mají uvedené významy, se oxiduje na sloučeninu obecného vzorce I. i
......
16. Sloučenina obecného vzorce II (II) ;ι
Τ· *6
1 2
R a R mají významy uvedené pod obecným“vzorcem I a představuje atom halogenu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu, nebo funkčně ekvivalentní skupinu. .
17. Sloučenina podle nároku 16, kde R1 a R2 mají významy uvedené výše a Z představuje atom chloru nebo
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9103776A SE9103776D0 (sv) | 1991-12-19 | 1991-12-19 | New compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ146794A3 true CZ146794A3 (en) | 1996-02-14 |
Family
ID=20384667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941467A CZ146794A3 (en) | 1991-12-19 | 1992-12-08 | Substituted benzimidazoles, process of their preparation and their use |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0628049A1 (cs) |
| JP (1) | JPH07502503A (cs) |
| KR (1) | KR940703840A (cs) |
| CN (1) | CN1031827C (cs) |
| AP (1) | AP397A (cs) |
| AU (1) | AU665043B2 (cs) |
| CA (1) | CA2124689A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ146794A3 (cs) |
| FI (1) | FI942912A0 (cs) |
| HR (1) | HRP921400A2 (cs) |
| HU (1) | HUT68270A (cs) |
| IL (1) | IL104025A0 (cs) |
| IS (2) | IS4079A (cs) |
| MA (1) | MA22746A1 (cs) |
| MX (1) | MX9207269A (cs) |
| NO (1) | NO942230D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ246220A (cs) |
| SE (1) | SE9103776D0 (cs) |
| SI (1) | SI9200402A (cs) |
| SK (1) | SK73594A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN92115A1 (cs) |
| TW (1) | TW224100B (cs) |
| WO (1) | WO1993012124A1 (cs) |
| YU (1) | YU101692A (cs) |
| ZA (1) | ZA928836B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19645974C1 (de) * | 1996-11-07 | 1998-08-13 | Andreas Johannes Kesel | (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung |
| US5985856A (en) * | 1997-12-31 | 1999-11-16 | University Of Kansas | Water soluble prodrugs of secondary and tertiary amine containing drugs and methods of making thereof |
| PL1913009T3 (pl) | 2005-07-28 | 2010-10-29 | Intervet Int Bv | Nowe (tio)karbaminiany benzimidazolu o działaniu przeciwpasożytniczym i sposób ich wytwarzania |
| TWI385169B (zh) | 2005-10-31 | 2013-02-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑 |
| EP2037914B1 (en) | 2006-06-14 | 2013-10-23 | Intervet International BV | A suspension comprising benzimidazole carbamate and a polysorbate |
| TW200841879A (en) | 2007-04-27 | 2008-11-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same |
| US8513287B2 (en) * | 2007-12-27 | 2013-08-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same |
| US8188119B2 (en) | 2008-10-24 | 2012-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same |
| MX365051B (es) | 2014-11-26 | 2019-05-09 | Univ Mexico Nac Autonoma | Nuevos compuestos hidrosolubles derivados del bencimidazol, utiles para el tratamiento de la fasciolosis. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ222495A (en) * | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| SE8801907D0 (sv) * | 1988-05-20 | 1988-05-20 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| CA2083606C (en) * | 1990-06-20 | 2001-08-21 | Arne Elof Brandstrom | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| SE9002206D0 (sv) * | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
-
1991
- 1991-12-19 SE SE9103776A patent/SE9103776D0/xx unknown
-
1992
- 1992-10-06 IS IS4079A patent/IS4079A/is unknown
- 1992-11-11 TW TW081109053A patent/TW224100B/zh active
- 1992-11-16 ZA ZA928836A patent/ZA928836B/xx unknown
- 1992-11-25 YU YU101692A patent/YU101692A/sh unknown
- 1992-12-07 HR HR921400A patent/HRP921400A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1992-12-08 CA CA002124689A patent/CA2124689A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-08 WO PCT/SE1992/000844 patent/WO1993012124A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-12-08 EP EP93900477A patent/EP0628049A1/en not_active Withdrawn
- 1992-12-08 HU HU9401840A patent/HUT68270A/hu unknown
- 1992-12-08 CZ CZ941467A patent/CZ146794A3/cs unknown
- 1992-12-08 SK SK735-94A patent/SK73594A3/sk unknown
- 1992-12-08 KR KR1019940702131A patent/KR940703840A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-12-08 IL IL104025A patent/IL104025A0/xx unknown
- 1992-12-08 AU AU31752/93A patent/AU665043B2/en not_active Ceased
- 1992-12-08 NZ NZ246220A patent/NZ246220A/en unknown
- 1992-12-08 JP JP5510832A patent/JPH07502503A/ja active Pending
- 1992-12-14 AP APAP/P/1992/000463A patent/AP397A/en active
- 1992-12-15 MX MX9207269A patent/MX9207269A/es unknown
- 1992-12-16 MA MA23036A patent/MA22746A1/fr unknown
- 1992-12-18 TN TNTNSN92115A patent/TNSN92115A1/fr unknown
- 1992-12-18 SI SI19929200402A patent/SI9200402A/sl unknown
- 1992-12-18 CN CN92114364A patent/CN1031827C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-18 IS IS3960A patent/IS3960A/is unknown
-
1994
- 1994-06-14 NO NO942230A patent/NO942230D0/no unknown
- 1994-06-17 FI FI942912A patent/FI942912A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IS4079A (is) | 1993-06-20 |
| AP397A (en) | 1995-08-14 |
| ZA928836B (en) | 1993-07-05 |
| NZ246220A (en) | 1996-02-27 |
| AU665043B2 (en) | 1995-12-14 |
| IL104025A0 (en) | 1993-05-13 |
| YU101692A (sh) | 1995-10-03 |
| FI942912A (fi) | 1994-06-17 |
| AU3175293A (en) | 1993-07-19 |
| IS3960A (is) | 1993-06-20 |
| SI9200402A (en) | 1993-06-30 |
| SK73594A3 (en) | 1995-02-08 |
| HRP921400A2 (en) | 1994-08-31 |
| EP0628049A1 (en) | 1994-12-14 |
| WO1993012124A1 (en) | 1993-06-24 |
| TW224100B (cs) | 1994-05-21 |
| HUT68270A (en) | 1995-06-28 |
| KR940703840A (ko) | 1994-12-12 |
| MA22746A1 (fr) | 1993-07-01 |
| AP9200463A0 (en) | 1993-01-31 |
| NO942230L (no) | 1994-06-14 |
| FI942912A0 (fi) | 1994-06-17 |
| TNSN92115A1 (fr) | 1993-06-08 |
| SE9103776D0 (sv) | 1991-12-19 |
| CN1073446A (zh) | 1993-06-23 |
| JPH07502503A (ja) | 1995-03-16 |
| CN1031827C (zh) | 1996-05-22 |
| MX9207269A (es) | 1993-06-01 |
| HU9401840D0 (en) | 1994-09-28 |
| CA2124689A1 (en) | 1993-06-24 |
| NO942230D0 (no) | 1994-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP253A (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives process for their preparation and thei phamaceutical use. | |
| EP0449940B1 (en) | New therapeutically active compound and a process for its preparation | |
| AP215A (en) | Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use. | |
| AU636866B2 (en) | Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation | |
| EP0173664A2 (en) | Biologically active benzimidazole compounds and process for their preparation | |
| EP0449935B1 (en) | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation | |
| CZ146794A3 (en) | Substituted benzimidazoles, process of their preparation and their use |