SK73594A3 - Substituted benzimidazoles, process for their production as well as their use - Google Patents
Substituted benzimidazoles, process for their production as well as their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK73594A3 SK73594A3 SK735-94A SK73594A SK73594A3 SK 73594 A3 SK73594 A3 SK 73594A3 SK 73594 A SK73594 A SK 73594A SK 73594 A3 SK73594 A3 SK 73594A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- sulfinyl
- dimethoxy
- pyridyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- -1 3,4-dimethoxy-2-pyridyl Chemical group 0.000 claims description 18
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 4
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L methyl phosphate(2-) Chemical compound COP([O-])([O-])=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 5
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 5
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 5
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MPYBSSHBMZXTHH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(chloromethyl)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methylbenzimidazol-5-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(C)=C(C(C)=O)C=C3N=2)CCl)=C1OC MPYBSSHBMZXTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNSDUJICRMPHTM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1-(hydroxymethyl)-6-methylbenzimidazol-5-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(C)=C(C(C)=O)C=C3N=2)CO)=C1OC RNSDUJICRMPHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXEDBPFZRNBYGP-UHFFFAOYSA-N dimethyl hydrogen phosphate;methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O.COP(O)(=O)OC TXEDBPFZRNBYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- LDLOYSGTGFZHQN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1-(hydroxymethyl)-6-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound OCN1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC LDLOYSGTGFZHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLUIWGCMLRIUNQ-UHFFFAOYSA-N tributylazanium;phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC HLUIWGCMLRIUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- JOTMQXXVCPZEGW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methyl-1h-benzimidazol-5-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)=C1OC JOTMQXXVCPZEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- KUXUSXZJMDIHSQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)CCl)=C1OC Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)CCl)=C1OC KUXUSXZJMDIHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVAASXSRAMDPU-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)CO)=C1OC Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)CO)=C1OC JPVAASXSRAMDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010056743 Gastrointestinal ulcer haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XCGLWLCTQWTAEN-UHFFFAOYSA-N [Ce].N(=O)[O-].[NH4+] Chemical compound [Ce].N(=O)[O-].[NH4+] XCGLWLCTQWTAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- OUNSCXAXAHZWQE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(chloromethyl)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound ClCN1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC OUNSCXAXAHZWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methyl-1h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000967 thyroidotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predmet tohoto vynálezu sa týka nových zlúčenín, ktoré inhibujú exogénne alebo endogénne stimulovanú sekréciu žalúdočnej kyseliny a tak sa môžu používať pri prevencii a ošetrovaní vredu tráviaceho ústrojenstva.
Tento vynález sa tiež týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny cicavcov vrátane človeka. Zo všeobecnejšieho hľadiska sa zlúčeniny podľa tohoto vynálezu môžu používať na výrobu liečiv, ktoré slúžia na prevenciu a ošetrovanie gastrointestinálnych zápalových chorôb a chorôb súvisejúcich so žalúdočnou kyselinou u cicavcov vrátane človeka, ako gastritídy, žalúdočného vredu, dvanástorníkového vredu, refluxnej esofagitídy a Zollinger-Ellisonovho syndrómu. Okrem toho sa zlúčeniny môžu používať na ošetrovanie iných gastrointestinálnych chorôb, kde je žiadúci gastrický antisekrečný účinok, napríklad u pacientov trpiacich gastrinómiou a u pacientov s akútnym gastrointestinálnym krvácaním vredu. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež používať u pacientov, ktorých stav vyžaduje intenzívnu starostlivosť a predoperačné a postoperačne na zabránenie vdýchnutia kyseliny a proti tvorbe vredov v dôsledku stresu. Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu Sa môžu r
tiež používať na ošetrovanie alebo profylaxiu zápalových stavov u cicavcov vrátane človeka, obzvlášť stavov súvisejúcich s lysozymovými enzýmami. Stavy, ktoré sa môžu obzvlášť uviesť, sú reumatoidná artritída a dna. Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeniny podľa tohoto vynálezu ako účinnú látku. Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka spôsobu výroby takých nových zlúčenín a použitia účinných zlúčenín na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečebné využitie naznačené vyššie.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu okrem toho neblokujú akumuláciu (absorbciu) jódu v štítnej žľaze. Skôr bolo uvedené pri niekoľkých prednáškach usporiadaných spoločnosťou, kde pôvodcovia tohoto vynálezu pracujú, že tyroidná toxicita závisí od toho, či zlúčeniny sú lipofilné alebo tomu tak nie je. Pôvodcovia teraz neočakávane zistili, že lipofilnosť nie je rozhodujúcim parametrom. Nárokované zlúčeniny, ktoré zahrňujú skôr hydrofilné zlúčeniny, neprejavujú žiadny tyroidný toxický účinok a súčasne majú vysoký inhibičný účinok na sekréciu kyseliny.
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu budú tiež prejavovať vysokú rozpustnosť a vysokú chemickú stabilitu vo vode.
Doterajší stav techniky
Podobné substituované 2-[/(3,4-dialkoxy-2-pyridyl)-metyl/sulfinyl]-ll-l-benzimidazol-l-ylové deriváty sú opísané v prihláške PCT/SE91/00415, ktorá nebola dostupná vo forme publikácie v dobe podania základnej prihlášky vo Švédsku, ale bola publikovaná krátko potom.
Benzimidazolové deriváty určené na inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny sú opísané v rade patentových spisov. Z nich je možné uviesť britské patenty č. 1 500 043 a 1 525 958, US patenty č. 4 182 766, 4 255 431 a 4 599 347, belgický patent č. 898 880, európske patenty Č. 124 495, 208 452, 221 041, 279 149 a 176 308 a Derwent abstrakt 87-294 449/42. Benzimidazolové deriváty navrhnuté na použitie pri ošetrovaní alebo prevencii zvláštnych gastrointestinálnych zápalových ochorení sú uvedené v US patente č. 4 359 465.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú účinné ako inhibítory sekrécie žalúdočnej kyseliny u cicavcov vrátane človeka a okrem toho neblokujú akumuláciu jódu v štítnej žľaze.
Zlúčeniny podl’a tohoto vynálezu prejavujú tiež vysokú rozpustnosť a vysokú chemickú stabilitu vo vode.
Zlúčeniny podía tohoto vynálezu sú preto obzvlášť vhodné na parenterálne, najmä intravenózne a intramuskulárne podanie. Vysoká rozpustnosť a chemická stabilita tiež spôsobuje, že zlúčeniny podía tohoto vynálezu sú vhodné na iné cesty podania, ako napríklad na podanie orálne a rektálne.
Zlúčeniny podía tohoto vynálezu majú všeobecný vzorec ľ
v ktorom
R1 a R2, ktoré sú rozdielne, znamenajú vždy metyl, skupinu vzorca -C-(O)“CH3 alebo -C-(O)-OCH3 a pritom jeden zo substituentov R1 alebo R2 znamená metyl a
M predstavuje fyziologicky prijateľný opačne nabitý katión (protiion).
Štruktúrne izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu používať oddelene, v 'rovných zmesiach alebo vo zmesiach s nerovnakým obsahom izomérov.
Zlúčeniny podía vynálezu všeobecného vzorca I majú asymetrický stred na atóme síry, to znamená, že sa môžu vyskytovať ako dva optické izoméry (enantioméry). Ako čisté enantioméry, tak racemické zmesi (50 % každého enantioméru) a í
i: r
Γ zmesi s nerovnakým obsahom oboch enantiomérov spadajú do rozsahu ľ tohoto vynálezu.
Predpokladá sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sa metabolizujú pred tým, ako sa uplatní ich účinok. Takýto metabolizmus nastáva na N-substituente, skupine obsahujúcej fosfor, v polohe 1 v benzimidazolovom jadre.
Výroba zlúčenín
Zlúčeniny podía tohoto uvedenými spôsobmi.
vynálezu sa môžu vyrábať ďalej
a) Zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) v ktorom
R1 a R2 majú významy uvedené pod všeobecným vzorcom I a
Z predstavuje atóm halogénu, ako je atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo funkčne ekvivalentnú skupinu, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
O
II
HO-P-O Q
I
Q (III) t !
v ktorom ' (
Q predstavuje protiión, ako je Na+, K+, Ag+ alebo ’ trialkylamoniovú skupinu.
Získané soli sa môžu previesť na terapeuticky vhodnú soľ, ako sú soli sodné a draselné, prídavkom hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, prípadne pôsobením ionomeniča.
b) Zlúčenina všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom
Ί 9 , , ,
R , R a M majú uvedene významy, sa oxiduje na zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Táto oxidácia sa môže uskutočňovať za použitia oxidačného činidla, ako je kyselina dusičná, peroxid vodíka (prípadne v prítomnosti vanádových zlúčenín), peroxykyseliny, perestery, ozón, oxid dusičný, jodozobenzén, N-halogensukcinimid, 1-chlórbenzotriazol, terc.-butylhypochlorid, diazabicyklo[2,2,2]oktánový komplex s brómom, jodistan sodný, oxid seleničitý, oxid manganičitý, kyselina chrómová, dusitan ceričito amónny, bróm, chlór a sulfurylchlorid. Oxidácia zvyčajne prebieha v rozpúšťadle, ako sú halogénované uhlovodíky, alkoholy, étery a ketóny.
Oxidácia sa môže tiež uskutočňovať enzymaticky, za použitia oxidujúceho enzýmu, alebo mikrobioticky, za použitia vhodného mikroorganizmu.
Získané štruktúrne izoméry sa môžu deliť kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Získané racemáty sa môžu deliť známymi spôsobmi, napríklad rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla.
Na klinické použitie sa zlúčeniny podlá tohoto vynálezu spracovávajú na farmaceutické prostriedky na orálne, rektálne alebo iné spôsoby podania. Je obzvlášť výhodné spracovávať zlúčeniny podlá tohoto vynálezu na farmaceutické prostriedky na parenterálne podanie. Farmaceutický prostriedok obsahuje zlúčeninu podlá vynálezu zvyčajne v kombinácii s nosičom (nosnou látkou), ktorý je prijatelný z farmaceutického hladiska. Nosič môže byť vo forme pevnej látky, polopevnej látky alebo môže byť kvapalným riedidlom alebo kapslou. Tieto farmaceutické prostriedky sú ďalším predmetom vynálezu. Zvyčajné množstvo účinnej zlúčeniny je od 0,1 do 95 % hmotnostných, vzťahujúce sa na hmotnosť prostriedku, pričom množstvo činí od 0,2 do 20 % hmotnostných v prostriedkoch na parenterálne použitie od 1 do 50 % hmotnostných v prostriedkoch na perorálne podanie.
Pri výrobe farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich zlúčeninu podlá tohoto vynálezu vo forme dávkových jednotiek na orálne podanie, sa zvolená zlúčenina môže zmiešať s pevným, práškovým nosičom, ako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopektín, deriváty celulózy, želatína alebo iný vhodný i
nosič, rovnako ako s klznými látkami, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, stearylfumarát sodný a polyetylénglykolové vosky. Zmes sa potom spracuje na granule alebo zlisuje do tabliet. Granule a tablety obsahujúce sulfoxidy sa môžu povliekať enterálnym povlakom, ktorý chráni účinnú látku pred degradáciou katalyzovanou kyselinou, pokial dávková forma zotrváva v žalúdku. Enterálne povlaky sa volia z farmaceutický prijateľných materiálov na enterálne povlaky, napríklad z včelieho vosku, šelaku alebo aniónových filmotvorných polymérov, ako je acetát ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, čiastočne metylesterifikované polyméry kyseliny metakrylovej a podobne, s výhodou v kombinácii s vhodným plastifikátorom. K povlakom sa môžu pridávať rôzne farbivá, aby sa rozlíšilo medzi tabletami alebo granulami s rozdielnymi účinnými látkami alebo rozdielnym množstvom prítomnej účinnej látky.
Mäkké želatínové kapsle sa môžu vyrábať ako kapsle obsahujúce zmes účinnej látky alebo účinných látok podľa tohoto vynálezu, rastlinného oleja, tuku alebo iného vhodného prostriedku na mäkké želatínové kapsle. Mäkké želatínové kapsle môžu byť tiež enterálne povlečené, ako je opísané vyššie. Tvrdé želatínové kapsle môžu obsahovať granule alebo enterálne povlečené granule účinnej látky. Tvrdé želatínové kapsle môžu tiež obsahovať účinnú látku v kombinácii s pevným práškovým nosičom, ako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, zemiakový škrob, amylopektín, deriváty celulózy alebo želatína. Tvrdé želatínové kapsle sa môžu enterálne povliekať, ako je opísané vyššie.
Dávkové jednotky na rektálne podanie sa môžu vyrábať vo forme čípkov, ktoré obsahujú účinnú látku zmiešanú s neutrálnym tukovým základom alebo sa môžu vyrábať vo forme želatínových rektálnych kapslí, ktoré obsahujú účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom, parafínovým olejom alebo iným vhodným pomocným prostriedkom na želatínové rektálne kapsle, alebo sa môžu vyrábať vo forme mikroklyzmy na okamžité použitie, prípadne sa môžu vyrábať vo forme suchého mikroklyzmového prípravku, ktorý sa rekonstituuje vo vhodnom rozpúšťadle tesne pred podaním.
Kvapalné prostriedky na perorálne podanie sa môžu vyrábať vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov alebo suspenzií, ktoré obsahujú od 0,2 do 20 % hmotnostných účinnej látky, pričom zvyšok pozostáva z cukru, cukrových alkoholov a zmesi etanolu, vody, glycerolu, propylénglykolu a polyetylénglykolu. Pokiaľ je to žiadúce, takéto kvapalné prostriedky môžu obsahovať farbivá, ochucovadlá, sacharín, karboxymetylcelulózu alebo iné zahusťovadlá. Kvapalné prostriedky na orálne podanie sa tiež môžu vyrábať vo forme suchých práškov, ktoré sa rekonštituujú s vhodným rozpúšťadlom pred použitím.
Roztoky na parenterálne podania sa môžu vyrábať ako roztok zlúčeniny podľa tohoto vynálezu vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, s výhodou v hmotnostných. Tieto, roztoky činidlá a/alebo pufry a môžu koncentrácii od 0,1 do 10 % môžu tiež obsahovať stabilizačné sa vyrábať ako náplň ampulí alebo liekoviek s rozdielnou jednotkovou dávkou. Roztoky na parenterálne podania sa môžu tiež vyrábať ako suchý prípravok, ktorý je určený na rekonštitúciu s vhodným rozpúšťadlom tesne pred použitím.
Zvyčajná denná dávka účinnej látky sa mení v širokom rozmedzí a bude závisieť na rôznych okolnostiach, ako napríklad na individuálnych požiadavkách každého pacienta, spôsobe podania a chorobe. Všeobecne orálne a parenterálne dávky budú v rozmedzí od 5 do 500 mg účinnej látky za deň.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je ilustrovaný príkladmi, ktoré sa uvádzajú ďalej.
Príklad 1
Spôsob výroby dvojsodnej soli [5-acetyl-6-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]-metylestéru kyseliny fosforečnej alebo dvojsodnej soli [6-acetyl-5-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/-sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol-l-yl ]metylesteru kyseliny fosforečnej
1,7 ml (7,0 mmol) tributylamínu sa pridá za miešania k roztoku 0,.24 ml (3,6 mmol) roztoku 85% kyseliny fosforečnej v 2 ml etanolu. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok vyjme 2,5 ml metylénchloridu. Organická fáza sa vysuší síranom sodným, filtruje a odparí. 0,12 g (0,28 mmol) 5-acetyl-l-chlórmetyl-6-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu alebo 6-acetyl-l-chlórmetyl-5-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu a tributylamónnej soli kyseliny fosforečnej, vyrobenej vyššie, sa rozpustí v 6 ml metylénchloridu. Metylénchlorid sa oddestiluje a odparok sa zahrieva na vodnom kúpeli na teplotu 60 ’C počas 5 minút. Odparok sa rozpustí v 6 ml metylénchloridu a metylénchlorid sa znova oddestiluje a olejovitá zmes produktov sa zahrieva na vodnom kúpeli na teplotu 60 ’C počas 5 minút. Tento postup sa štyrikrát opakuje, až je reakcia úplná. Odparok sa rozpustí v 4 ml metylénchloridu a premyje troma podielmi vody vždy s objemom 4 ml. K organickej fáze sa pridá 0,2-molárny roztok hydroxidu sodného za miešania, pričom hodnota pH vodnej vrstvy sa starostlivo sleduje. Keď hodnota pH vodnej fázy dosiahne 9 až 9,5, zmes sa odstredí. Vodná vrstva sa premyje troma podielmi metylénchloridu vždy s objemom 4 ml a potom vymrazí. Získa sa 40 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise, čo zodpovedá výťažku 27 % teórie.
NMR spektrálne hodnoty sú uvedené ďalej.
Príklad 2
Spôsob výroby dvojsodnej soli [5-metoxykarbonyl-6-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)mety1/sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-y1]metylesteru kyseliny fosforečnej alebo dvojsodnej soli [6-metoxykarbonyl-5-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)-metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-ylJmetylesteru kyseliny fosforečnej
1,8 ml (7,8 mmol) tributylamínu sa pridá za miešania k 0,26 ml (3,9 mmol) roztoku 85% kyseliny fosforečnej v 2,5 ml etanolu.
Rozpúšťadlo sa odparí a odparok výjme 3 ml metylénchloridu.
Organická fáza sa vysuší síranom sodným, filtruje a odparí. 0,14 g (0,32 mmol) 5-metoxykarbonyl-l-chlórmetyl-6-metyl-2-[/(3,4-di10 metoxy-2-pyridyl)metyl/-sulfinyl]-lH-benzimidazolu alebo 6-metoxykarbonyl-l-chlórmetyl-5-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu a tributylamónna sol kyseliny fosforečnej, vyrobenej vyššie, sa rozpustí v 6,5 ml metylénchloridu. Metylénchlorid sa oddestiluje a odparok sa zahrieva na vodnom kúpeli na teplotu 60 ’C počas 5 minút. Odparok sa rozpustí v 6,5 ml metylénchloridu, metylénchlorid sa znova oddestiluje a olejovitá zmes produktov sa opätovne zahrieva na vodnom kúpeli na teplotu 60 ’C počas 5 minút. Tento postup sa štyrikrát opakuje, až je reakcia úplná. Odparok sa rozpustí v 4 ml metylénchloridu a premyje troma podielmi vody vždy s objemom 4 ml. K organickej fázy sa pridá 0,2-molárny roztok hydroxidu sodného za miešania, pričom hodnota pH vodnej vrstvy sa starostlivo sleduje. Keď hodnota pH vodnej fázy dosiahne 9 až 9,5, zmes sa odstredí. Vodná vrstva sa premyje troma podielmi metylénchloridu vždy s objemom 4 ml a potom vymrazí. Získa sa 11 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise, čo zodpovedá výťažku 6 % teórie.
NMR spektrálne hodnoty sú uvedené ďalej.
Tabulka 1
Protóny vo vode: 4,80.
Príklad Rozpúšťadlo NMR hodnoty S ppm
| 1 | d2° | 2,67 | (s, | 3H) , | 2,78 | (s, | 3H) , | 3,85 | (s, | 3H) | |
| ( 300 | MHz) | 3,98 | (s, | 3H) , | 4,98 | (d, | 1H) , | 5,08 | (d, | 1H) | |
| ,5,98 | (m, | 2H) , | 7,15 | (d, | 1H) , | 7,78 | (s, | 1H) | |||
| *8,12 | (d, | 1H) , | 8,18 | (s, | 1H) | ||||||
| 2 | d2° | 2,75 | (s, | 3H) , | 3,83 | (s, | 3H) , | 3,97 | (s, | 3H) | |
| (300 | MHZ ) | 4,05 | (s, | 3H) , | 4,98 | (d, | 1H) , | 5,08 | (d, | 1H) | |
| 5,95 | (m, | 2H) , | 7,15 | (d, | 1H) , | 7,83 | (s, | 1H) | |||
| 8,15 | (d, | 1H) , | 8,28 | (s, | 1H) |
Spôsob výroby medziproduktov
Príklad I 1
Spôsob výroby 5-acetyl-l-hydroxymetyl-6-metyl-2-[ / (3 ,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu alebo 6-acetyl-l-hydroxymetyl-5-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu
K zmesi 2,00 g (5,4 mmol) 5-acetyl-6-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu a 100 ml metylénchloridu sa pridá 5,0 ml (25 mmol) 5-molárneho vodného roztoku formaldehydu. Zmes sa trepe počas 3 minút. Po oddelení sa organický roztok vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 1,7 g červeného sirupu. Výťažok zodpovedá 78 % teórie. Produkt pozostáva hlavne z jedného zo štruktúrnych izomérov zlúčeniny pomenovanej v nadpise, rovnako ako malého množstva východzej zlúčeniny.
NMR spektrálne hodnoty sú uvedené ďalej.
Príklad I 2
Spôsob výroby 5-acetyl-l-chlórmetyl-6-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu alebo 6-acetyl-l-chlórmetyl-5-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu
Suspenzia 1,7 g (4,2 mmol) 5-acetyl-l-hydroxymetyl-6-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu a
6-acetyl-l-hydroxymetyl-5-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu v 40 ml acetonitrilu sa ochladí na teplotu -15 °C. K reakčnej zmesi sa prikvapká v uvedenom poradí 0,50 g (4,2 mmol) tionylchloridu a 0,50 g (4,2 mmol) trietylamínu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 minút a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa chromatografuje
J t ŕ na 70 g silikagelu za použitia zmesi etylacetátu a metylénchloridu ako elučného činidla, pričom počas chromatografického spracovania sa zvyšuje množstvo etylacetátu.
0,14 g produktu pozostáva hlavne z jedného zo štruktúrnych izomérov. Výťažok je 8 % teórie.
NMR spektrálne hodnoty sú uvedené ďalej.
Príklad I 3
Spôsob výroby 5-metoxykarbonyl-l-hydroxymetyl-6-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu alebo 6-metoxykarbonyl-l-hydroxymetyl-5-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-IH-benzimidazolu
K roztoku 0,34 g (0,87 mmol) 5-metoxykarbonyl-6-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu v 25 ml metylénchloridu sa pridá 1,7 ml (8,5 mmol) 5-molárneho vodného roztoku formaldehydu. Zmes sa trepe počas 3 minút, po oddelení sa organický roztok vysuší síranom sodným a odparením pri zníženom tlaku sa získa 0,36 g červeného sirupu. Výťažok zodpovedá 100 % teórie. Produkt pozostáva hlavne z jedného zo štruktúrnych izomérov zlúčeniny pomenovanej v nadpise, rovnako ako malého množstva východzej zlúčeniny.
NMR spektrálne hodnoty sú uvedené ďalej.
Príklad I 4
Spôsob výroby 5-metoxykarbonyl-l-chlórmetyl-6-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu alebo 6-metoxykarbonyl-l-chlórmetyl-5-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-IH-benzimidazolu
Roztok 0,36 g (0,87 mmol) 5-metoxykarbonyl-l-hydroxymetyl-6-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu a 6-metoxykarbonyl-l-hydroxymetyl-5-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy13
-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazolu v 20 ml acetonitrilu sa prudko ochladí na teplotu -20 ’C. K reakčnej zmesi sa prikvapká v uvedenom poradí 0,066 ml (0,90 mmol) tionylchloridu a 0,10 g (1,0 mmol) trietylamínu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 minút a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Odparok sa chromatografuje na 20 g silikagelu za použitia zmesi etylacetátu a metylénchloridu ako elučného činidla, pričom počas chromatografického spracovania sa zvyšuje obsah etylacetátu. 0,16 g produktu pozostáva hlavne z jedného zo štruktúrnych izomérov. Výťažok zodpovedá 43 % teórie.
NMR spektrálne hodnoty sú uvedené ďalej.
Tabuľka
Príklad
I 1
I 2
I 3
| Rozpúšťadlo | NMR hodnoty δ ppm |
| cdci3 | 2,60 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) 3,95 (s, 3H), 4,8 až 5,1 (m, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,75 (d, 1H) 7,40 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (s, 1H) |
| cdci3 | 2,66 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) 3,91 (s, 3H), 4,91 (d, 1H), 5,02 (d, 1H) 6,23 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,80 (d, 1H) 7,39 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,20 (s, 1H) |
| cdci3 | 2.75 (s, 3H), 3,8 až 4,0 (m, 9H), 4,7 až 5,1 (m, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,90 (d, 1H) 8,30 (s, 1H) |
| cdci3 | 2,79 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,91 (s, 3H) 3,93 (s, 3H), 4,90 (d, 1H), 5,02 (d, 1H) 6,23 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,80 (d, 1H) 7,39 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,40 (s, 1H) |
Tabuľka 3
Príklady zlúčenín zahrnutých pod všeobecný vzorec I sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
| Príklad | R1 R2 | M | Výťažok % | Identifi- kačné údaje | Poznámky |
| 1 | ch3 C(o)ch3 | ||||
| alebo · | Na+ | 27 | NMR | izolovaný | |
| c(o)ch3 ch3 | izomér | ||||
| 2 | ch3 C(o)och3 | ||||
| alebo | Na+ | 6 | NMR | izolovaný | |
| c(o)och3 ch3 | izomér | ||||
| 3 | c(o)ch3 ch3 | ||||
| alebo | Na+ | - | - | izolovaný | |
| ch3 c(o)ch3 | izomér | ||||
| 4 | c(o)och3 ch3 | ||||
| alebo | Na+ | - | - | izolovaný | |
| c(o)och3 ch3 | izomér | ||||
| 5 | ch3 c(o)ch3 | ||||
| Na+ | - | - | izomérna | ||
| c(o)ch3 ch3 | zmes | ||||
| 6 | ch3 c(o)och3 | ||||
| Na+ | - | - | izomérna | ||
| c(o)och3 ch3 | zmes |
Najlepšie v súčasnosti známe prevedenie vynálezu spočíva v použití zlúčeniny podľa príkladu 2.
Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu podľa tohoto vynálezu ako účinnú látku sú ilustrované ďalej uvedenými prostriedkami.
Sirup
Sirup obsahujúci 1 % hmotnostne objemovej účinnej látky sa vyrobí z týchto zložiek:
| zlúčenina podľa príkladu 1 | i,o g |
| cukor, práškový | 30,0 g |
| sacharín | 0,6 g |
| glycerol | 5,0 g |
| ochucovadlo | 0,05 g |
| etanol, 96% | 5,0 g |
| destilovaná voda | podľa potreby na doplnenie na objem 100 ml |
| V 60 g horúcej vody sa | rozpustí cukor a sacharín. Po |
| ochladení sa k cukrovému roztoku | a glycerolu pridá účinná látka a |
| potom roztok ochucovadla rozpusteného v etanole. Zmes sa zriedi vodou na konečný objem 100 ml. | |
| Enterálne povlečené tablety | |
| Enterálne povlečené tablety, sa vyrobí z týchto zložiek: | obsahujúce 20 mg účinnej látky, i |
| I. zmes zlúčenín podľa príkladu 2 | 200 g |
| laktóza | 700 g |
| metylcelulóza | e g |
| polyvinylpyrrolidon, zosietený | 50 g |
| stearát horečnatý | 15 g |
uhličitan sodný destilovaná voda
II.
acetát ftalát celulózy cetylalkohol izopropanol metylénchlorid g
podlá potreby
200 g g
2000 g
2000 g
I. Zmes zlúčenín podlá príkladu 2 v práškovej forme sa zmieša s laktózou a granuluje s vodným roztokom metylcelulózy a uhličitanu sodného. Vlhká hmota sa pretlčie sitom a granulát vysuší v sušiarni. Po vysušení sa granulát zmieša s polyvinylpyrrolidónom a stearátom horečnatým. Suchá zmes sa lisuje na jadrá tabliet (10 000 tabliet), z ktorých každá obsahuje 20 mg účinnej látky, v tabletovacom zariadení za použitia razníka s priemerom 6 mm.
II. Roztok acetátu ftalátu celulózy a cetylalkoholu v izopropanole a metylénchloride sa nastrieka na tablety v zariadení na povliekanie tabliet (Accela CotaR, Manesty). Získajú sa konečné tablety s hmotnosťou 110 mg.
Roztok na intravenózne podanie
Parenterálny prostriedok na intravenózne použitie, obsahujúci 4 mg účinnej látky na mililiter, sa vyrobí z týchto zložiek:
zlúčenina podlá príkladu 2 4 g sterilná voda k doplneniu na konečný objem 1000 ml
Účinná látka sa rozpustí vo vode a doplní na konečný objem 1000 ml. Roztok sa filtruje 0,22 gm filtrom a hneď plní do sterilných ampulí objemu 10 ml. Ampule sa uzavrú.
Tablety
Tablety obsahujúce 30 mg účinnej látky sa vyrobia z týchto zložiek:
| zlúčenina podlá príkladu 3 | ||
| v tabulke 3 | 300 | g |
| laktóza | 700 | g |
| metylcelulóza | 6 | g |
| polyvinylpyrrolidon, zosietený | ||
| (PVP-XL) | 62 | g |
| hydrogénfosforečňan dvojsodný | 2 | g |
| stearát horečnatý | 30 | g |
| čistená voda | podlá potreby |
Účinná látka sa mieša s laktózou a časťami zosieteného polyvinylpyrolidónu a granuluje s roztokom metylcelulózy a hydrogénfosforečňanu dvoj sodného. Vlhká hmota sa pretlačí cez sito a suší v sušiarni na fluidizovanom lôžku. Po pridaní stearátu horečnatého a zvyšku zosieteného polyvinylpyrolidónu a po premiešaní sa zmes obsahujúca liečivú látku zlisuje do tabliet s priemernou hmotnosťou 110 mg. Pritom každá tableta obsahuje 30 mg účinnej látky.
Enterálne povlečené tablety
500 g tabliet uvedených vyššie sa enterálne povlečie. Roztok zmesi uvedenej ďalej sa nastrieka na tablety vo fluidizovanom lôžku za použitia povliekacej techniky Wurster.
Povliekací roztok acetát ftalát celulózy cetylalkohol izopropanol dichlórmetán g
400 g
400 g
Konečné povlečené tablety majú hmotnosť 117 mg.
Čipky
Čipky sa vyrobia zo zložiek uvedených ďalej za použitia zváracieho postupu. Každý čipok obsahuje 40 mg účinnej látky.
zmes zlúčenín podľa príkladu 4 v tabuľke 3
Witepsol H-15 g
180 g
Účinná látka sa homogénne zmieša s Witepsolom H-15 pri teplote 41 C. Roztavená hmota sa plní na daný objem do vopred vyrobených obalov na čipky na čistú hmotnosť 1,84 g. Po ochladení sa obaly uzavrú pôsobením tepla. Každý čipok obsahuje 40 mg účinnej zlúčeniny.
Tesne pred použitím sa účinná látka rozpustená v 10 ml sterilnej vody prenesie do 100 ml normálneho fyziologického roztoku na infúzie a získa sa celkový objem okolo 110 ml. Roztok sa podáva ako intravenózna infúzia počas približne 30 minút.
Sirup
Sirup obsahujúci 1 % účinnej látky sa vyrobí z týchto zložiek:
zlúčenina podľa príkladu 3 v tabuľke 3 cukor, práškový sacharín ochucovadlo etanol, 96% destilovaná voda
1,0 g
30,0 g
0,6 g
0,05 g
5,0 g podľa potreby na doplnenie na objem 100 ml
V 60 g horúcej vody sa rozpustí cukor a sacharín. Po ochladení sa k cukrovému roztoku pridá účinná látka a potom roztok ochucovadla rozpusteného v etanole. Zmes sa zriedi vodou na konečný objem 100 ml.
Roztok na intravenóznu alebo intramuskulárnu injekciu zlúčenina podľa príkladu 1 60 g voda na injekcie na doplnenie na objem 1000 ml
Účinná látka sa rozpustí vo vode na konečný objem 1000 ml. Roztok sa filtruje sterilným 0,22 gm filtrom a dávkuje pri aseptických podmienkach do sterilných ampulí s objemom 1 ml. Amlule sa nepriepustné uzavrú.
Prostriedok na intravenóznu infúziu sterilná zlúčenina podľa príkladu 2 60 mg sterilné injekčné liekovky a uzávery mg sterilnej aktívnej zlúčeniny sa dávkuje do sterilných injekčných liekoviek s objemom 10 ml. Liekovky sa uzavrú kaučukovou zátkou. Plniace operácie sa uskutočňujú za aseptických podmienok v sterilnom produkčnom priestore pri vertikálnom laminárnom toku.
Biologické účinky
Účinky na akumuláciu jódu v štítnej žľaze (
Účinok zlúčeniny všeobecného vzorca I pri tomto vynáleze na akumuláciu jódu v štítnej žľaze sa stanovuje ako účinok aktívnych zlúčenín tvorených pri metabolizme zlúčenín podľa tohoto vynálezu na akumuláciu l25i v štítnej žľaze.
Účinok na akumuláciu 125I v štítnej žľaze
Akumulácia 1-25j v štítnej žľaze sa študuje na samcoch krysy kmeňa Spargue-Dawley, ktorým sa nedáva potrava počas 24 hodín pred testom. Postupuje sa podľa záznamu experimentu, ktorý opísal C. E. Searle a kol. (Biochem. J. 47 , 77-81 /1950/).
Testované látky sa suspendujú v 0,5% pufrovanom metocele (hodnota pH 9) a podávajú perorálne pomocou žalúdočnej sondy v objeme 5 ml/kg telesnej hmotnosti. Po jednej hodine sa
Ί O R intraperitonealnou infekciou zavedie XÍJI s aktivitou zodpovedajúcou 300 kBq/kg (3 ml/kg). Štyri hodiny po podaní 125i sa zvieratá usmrtia zadusením oxidom uhličitým a nechajú vykrvácať. Vyjme sa štítna žľaza dohromady s časťou priedušnice a umiestni v malej testovacej skúmavke na stanovenie rádioaktivity v čítači gama (LKB-Wallac model 1282 Compugamma). Percento inhibície sa vypočíta podľa vzorca
T
100. ( 1 - ________ ),
P v ktorom
T a P znamenajú strednú rádioaktivitu šítnej žľazy, stanovenú u zvierat ošetrených testovacím činidlom a placebom (pufrovaným metocelom).
Štatistický významnosť rozdielu medzi testom na zvieratách ošetrených testovacím činidlom a zvieratami ošetrenými placebom sa ohodnotí pomocou Mann-Whitneyovho U testu. Hodnoty p < 0,05 sa pokladajú za významné.
i
Výsledky biologických testov.
Tabuľka >4 uvádza hodnoty stanovené pri teste, ktoré sú dostupné pre zlúčeniny podľa tohoto vynálezu.
Tabuľka 4
Hodnoty získané pri biologickom teste
Testovaná zlúčenina (počet zvierat)
Percentuálna inhibícia pri
400 μιηοΐ/kg z akumulácie 125I v štítnej žľaze aktívny metabolit z príkladu č.
1, 3 a 5 -7 (n = 5) «'· aktívny metabolit z príkladu č.
2, 4 a 6 (n = 5) e
Claims (13)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktoromR1 a R2, ktoré sú rozdielne, znamenajú vždy metyl, skupinu vzorca -C(O)-CH3 alebo -C(O)-OCH3 a pritom jeden zo substituentov R1 alebo R2 znamená vždy metyl aM predstavuje fyziologicky prijateľný opačne nabitý katión.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde M predstavuje Na, K, Ag alebo trialkylamóniovú skupinu.
- 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorými je zmes dvoj sodnej soli [5-acetyl-6-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl ]-lH-benzimidazol-l-yl]metylesteru kyseliny fosforečnej a dvojsodnej soli [6-acetyl-5-metyl-2-([(3,4-dimetoxy-2-pyridyl) mety l/sulf inyl ]-ΙΗ-ben z imidazol- 1-y 1J mety les téru kyseliny fosforečnej.
- 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorými je zmes dvojsodnej soli [ 5-metoxykarbonyl-6-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl) mety l/sulf inyl ]-lH-benzimidazol-l-yl ] mety les téru kyseliny fosforečnej a dvojsodnej soli [6-metoxykarbonyl-5-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-y])metylesteru kyseliny fosforečnej.
- 5. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je dvojsodná sol [5-acetyl-6-metyl-2-[ /(3 ,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-y])metylesteru kyseliny fosforečnej.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je dvojsodná soľ [6-acetyl-5-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]metylesteru kyseliny fosforečnej.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je dvojsodná soľ [5-metoxykarbonyl-6-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulf inyl]-1H -benzimidazol-l-yl])metylesteru kyseliny fosforečnej.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je dvojsodná soľ [6-metoxykarbonyl-5-metyl-2-[/(3,4-dimetoxy-2-pyridyl)metyl/sulfinylJ-1H -benzimidazol-l-yl]metylesteru kyseliny fosforečnej.
- 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie v terapii.
- 11. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie pri inhibícii sekrécie žalúdočnej kyseliny u cicavcov vrátane človeka.
- 12. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie pri ošetrovaní gastrointestinálnych zápalových chorôb cicavcov vrátane človeka. 1
- 13. Spôsob inhibície sekrécie žalúdočnej kyseliny, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom vrátane človeka podáva zlúčenina podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9103776A SE9103776D0 (sv) | 1991-12-19 | 1991-12-19 | New compounds |
| PCT/SE1992/000844 WO1993012124A1 (en) | 1991-12-19 | 1992-12-08 | Substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK73594A3 true SK73594A3 (en) | 1995-02-08 |
Family
ID=20384667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK735-94A SK73594A3 (en) | 1991-12-19 | 1992-12-08 | Substituted benzimidazoles, process for their production as well as their use |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0628049A1 (sk) |
| JP (1) | JPH07502503A (sk) |
| KR (1) | KR940703840A (sk) |
| CN (1) | CN1031827C (sk) |
| AP (1) | AP397A (sk) |
| AU (1) | AU665043B2 (sk) |
| CA (1) | CA2124689A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ146794A3 (sk) |
| FI (1) | FI942912A (sk) |
| HR (1) | HRP921400A2 (sk) |
| HU (1) | HUT68270A (sk) |
| IL (1) | IL104025A0 (sk) |
| IS (2) | IS4079A (sk) |
| MA (1) | MA22746A1 (sk) |
| MX (1) | MX9207269A (sk) |
| NO (1) | NO942230D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ246220A (sk) |
| SE (1) | SE9103776D0 (sk) |
| SI (1) | SI9200402A (sk) |
| SK (1) | SK73594A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN92115A1 (sk) |
| TW (1) | TW224100B (sk) |
| WO (1) | WO1993012124A1 (sk) |
| YU (1) | YU101692A (sk) |
| ZA (1) | ZA928836B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19645974C1 (de) * | 1996-11-07 | 1998-08-13 | Andreas Johannes Kesel | (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung |
| KR20010033811A (ko) * | 1997-12-31 | 2001-04-25 | 토마스 안 빅토리아 | 2차 및 3차 아민을 함유하는 약제의 물에 용해가능한프로드럭 및 그것의 제조방법 |
| CA2616512A1 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Intervet International B.V. | Novel benzimidazole (thio) carbamates with antiparasitic activity and the synthesis thereof |
| TWI385169B (zh) | 2005-10-31 | 2013-02-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑 |
| EP2037914B1 (en) | 2006-06-14 | 2013-10-23 | Intervet International BV | A suspension comprising benzimidazole carbamate and a polysorbate |
| TW200841879A (en) | 2007-04-27 | 2008-11-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same |
| US8513287B2 (en) | 2007-12-27 | 2013-08-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same |
| US8188119B2 (en) | 2008-10-24 | 2012-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same |
| MX365051B (es) * | 2014-11-26 | 2019-05-09 | Univ Mexico Nac Autonoma | Nuevos compuestos hidrosolubles derivados del bencimidazol, utiles para el tratamiento de la fasciolosis. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ222495A (en) * | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| SE8801907D0 (sv) * | 1988-05-20 | 1988-05-20 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| SE9002206D0 (sv) * | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| CA2083606C (en) * | 1990-06-20 | 2001-08-21 | Arne Elof Brandstrom | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
-
1991
- 1991-12-19 SE SE9103776A patent/SE9103776D0/xx unknown
-
1992
- 1992-10-06 IS IS4079A patent/IS4079A/is unknown
- 1992-11-11 TW TW081109053A patent/TW224100B/zh active
- 1992-11-16 ZA ZA928836A patent/ZA928836B/xx unknown
- 1992-11-25 YU YU101692A patent/YU101692A/sh unknown
- 1992-12-07 HR HR921400A patent/HRP921400A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1992-12-08 NZ NZ246220A patent/NZ246220A/en unknown
- 1992-12-08 EP EP93900477A patent/EP0628049A1/en not_active Withdrawn
- 1992-12-08 JP JP5510832A patent/JPH07502503A/ja active Pending
- 1992-12-08 SK SK735-94A patent/SK73594A3/sk unknown
- 1992-12-08 AU AU31752/93A patent/AU665043B2/en not_active Ceased
- 1992-12-08 HU HU9401840A patent/HUT68270A/hu unknown
- 1992-12-08 WO PCT/SE1992/000844 patent/WO1993012124A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-12-08 CA CA002124689A patent/CA2124689A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-08 KR KR1019940702131A patent/KR940703840A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-12-08 IL IL104025A patent/IL104025A0/xx unknown
- 1992-12-08 CZ CZ941467A patent/CZ146794A3/cs unknown
- 1992-12-14 AP APAP/P/1992/000463A patent/AP397A/en active
- 1992-12-15 MX MX9207269A patent/MX9207269A/es unknown
- 1992-12-16 MA MA23036A patent/MA22746A1/fr unknown
- 1992-12-18 CN CN92114364A patent/CN1031827C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-18 IS IS3960A patent/IS3960A/is unknown
- 1992-12-18 TN TNTNSN92115A patent/TNSN92115A1/fr unknown
- 1992-12-18 SI SI19929200402A patent/SI9200402A/sl unknown
-
1994
- 1994-06-14 NO NO942230A patent/NO942230D0/no unknown
- 1994-06-17 FI FI942912A patent/FI942912A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9401840D0 (en) | 1994-09-28 |
| AU665043B2 (en) | 1995-12-14 |
| NZ246220A (en) | 1996-02-27 |
| HUT68270A (en) | 1995-06-28 |
| IS3960A (is) | 1993-06-20 |
| KR940703840A (ko) | 1994-12-12 |
| CN1073446A (zh) | 1993-06-23 |
| IL104025A0 (en) | 1993-05-13 |
| NO942230L (no) | 1994-06-14 |
| FI942912A0 (fi) | 1994-06-17 |
| CZ146794A3 (en) | 1996-02-14 |
| MX9207269A (es) | 1993-06-01 |
| FI942912A (fi) | 1994-06-17 |
| IS4079A (is) | 1993-06-20 |
| NO942230D0 (no) | 1994-06-14 |
| YU101692A (sh) | 1995-10-03 |
| JPH07502503A (ja) | 1995-03-16 |
| AP9200463A0 (en) | 1993-01-31 |
| TW224100B (sk) | 1994-05-21 |
| SI9200402A (en) | 1993-06-30 |
| HRP921400A2 (en) | 1994-08-31 |
| TNSN92115A1 (fr) | 1993-06-08 |
| AP397A (en) | 1995-08-14 |
| WO1993012124A1 (en) | 1993-06-24 |
| SE9103776D0 (sv) | 1991-12-19 |
| CN1031827C (zh) | 1996-05-22 |
| EP0628049A1 (en) | 1994-12-14 |
| CA2124689A1 (en) | 1993-06-24 |
| ZA928836B (en) | 1993-07-05 |
| AU3175293A (en) | 1993-07-19 |
| MA22746A1 (fr) | 1993-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0593463B1 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| US4738974A (en) | Base addition salts of omeprazole | |
| US4965269A (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles | |
| AP215A (en) | Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use. | |
| LT3914B (en) | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation | |
| CS261851B2 (en) | Process for preparing 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazoles | |
| JP2793907B2 (ja) | 治療上活性な置換されたベンズイミダゾールおよびその製法 | |
| EP0449935B1 (en) | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation | |
| SK73594A3 (en) | Substituted benzimidazoles, process for their production as well as their use |