HRP921400A2 - Substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use - Google Patents
Substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use Download PDFInfo
- Publication number
- HRP921400A2 HRP921400A2 HR921400A HRP921400A HRP921400A2 HR P921400 A2 HRP921400 A2 HR P921400A2 HR 921400 A HR921400 A HR 921400A HR P921400 A HRP921400 A HR P921400A HR P921400 A2 HRP921400 A2 HR P921400A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- formula
- pyridinyl
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- -1 phosphoric acid (5-acetyl-6-methyl-2-(((3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol-1- yl)-methyl ester Chemical compound 0.000 claims description 19
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O tributylazanium Chemical compound CCCC[NH+](CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 9
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 7
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 7
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- MPYBSSHBMZXTHH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(chloromethyl)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methylbenzimidazol-5-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(C)=C(C(C)=O)C=C3N=2)CCl)=C1OC MPYBSSHBMZXTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNSDUJICRMPHTM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1-(hydroxymethyl)-6-methylbenzimidazol-5-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(C)=C(C(C)=O)C=C3N=2)CO)=C1OC RNSDUJICRMPHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- JPVAASXSRAMDPU-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)CO)=C1OC Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)CO)=C1OC JPVAASXSRAMDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLUIWGCMLRIUNQ-UHFFFAOYSA-N tributylazanium;phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC HLUIWGCMLRIUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- KCGLDCSCIPOJBD-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)N2C3=CC=CC=C3N=C2)=C1OC KCGLDCSCIPOJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXUSXZJMDIHSQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)CCl)=C1OC Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)CCl)=C1OC KUXUSXZJMDIHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- GKULEHOYWKQEQE-UHFFFAOYSA-N [Br].C1CC2CCN1NC2 Chemical compound [Br].C1CC2CCN1NC2 GKULEHOYWKQEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LDLOYSGTGFZHQN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1-(hydroxymethyl)-6-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound OCN1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC LDLOYSGTGFZHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000967 thyroidotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Područje izuma
Cilj sadašnjeg izuma je da osigura nove spojeve koji sprečavaju egzogeno simulirano lučenje želučane kiseline i tako se mogu koristiti u sprečavanju i liječenju želučanog čira.
Sadašnji izum se također odnosi na korištenje spojeva iz izuma za sprečavanje lučenja želučane kiseline na sisavcima uključujući čovjeka. U općem smislu, spojevi iz izuma se mogu koristiti za sprečavanje i liječenje gastrointestinalnih upalnih bolesti, i želučanih bolesti u vezi s kiselinom na sisavcima, uključujući čovjeka, kao što su gastritis, čir na želucu, duodenalni čir, refluksni ezofagitis, i Zollinge-Ellison-ov sindrom. Dalje, spojevi se mogu koristiti za liječenje drugih gastrointestinalnih poremećaja u kojima je poželjan želučani antisekrecioni efekt, npr. kod pacijenata s gastrinomima, i kod pacijenata s akutnim gornjim gastrointestinalnim krvarenjem. Mogu se također koristiti kod pacijenata u situacijama intenzivne njege, i pred i postoperativno u cilju sprečavanja aspiracije kiseline i stresa za liječenje ili profilaksu upalnih bolesti na sisavcima, uključujući čovjeka, naročito onih koje uključuje lizozomne enzime. Stanja koja se mogu specifično spomenuti su reumatoidni artritis i giht. Izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve iz izuma, kao aktivan sastojak. U drugom aspektu, izum se odnosi na postupke za pripravu takvih novih spojeva i na korištenje aktivnih spojeva za pripravu farmaceutskih preparata za medicinsku primjenu koja je naznačena gore.
Spojevi iz izuma neće blokirati potrošnju joda u štitnoj žlijezdi. Ranije je opisano nekoliko predavanja iz kompanije, na kojima su radili izumitelji, da toksičnost za štitnu žlijezdu ovisi o tome da li su spojevi lipofilni ili ne. Izumitelji su sada neočekivano našli da lipofilnost nije kritičan parametar. Zaštićeni spojevi, koji uključuju prilično hidrofilne spojeve, ne daju nikakav štetan efekt za štitnjaču, a u isto vrijeme imaju visoki sprečavajući učinak za lučenje želučane kiseline.
Spojevi iz izuma će također ispoljavati visoku topivost i visoku kemijsku stabilnost u vodi.
Temelj izuma
Slični disupstituirani 2-(((3,4-dialkoksi-2-piridinil)-metil)-sulfinil)-1Hbenzimidazol-1-il spojevi opisani su u PCT/ SE91 /90415, ali ovaj patent nije bio javno pristupačan u vrijeme podnošenja temeljne prijave u Švedskoj, već je publiciran nešto kasnije.
Ranija tehnika
Derivati benzimidazola namijenjeni za sprečavanje lučenja želučane kiseline opisani su u brojnim patentnim dokumentima.
Među ovim se mogu spomenuti GB 1 500 043, GB 1 525 958, US 4 182 766, US 4 255 431, US 4 599 349, BE 898 880, EP 124 495, EP 208 452, EP 221 041, EP 279 149, EP 176 308 i Derwent Abstract 87-294449/42. Derivati benzimidazola predloženi za liječenje ili sprečavanje specijalnih gastrointestinalnih upalnih bolesti opisani su u US 4 359 465.
Izum
Spojevi iz izuma su efikasni kao sprečavatelji lučenja želučane kiseline na sisavcima, uključujući čovjeka, i pored toga ne blokiraju potrošnju joda u štitnjači.
Dalje, spojevi iz izuma ispoljavaju visoku topivost i visoku kemijsku stabilnost u vodi.
Spojevi iz izuma su zato naročito pogodni za parenteralno, naročito intravenozno ili intramusularno davanje. Visoka topivost i kemijska stabilnost također čine spojevi iz izuma pogodnim za druge načine davanja, kao npr. za oralno i rektalno davanje.
Spojevi iz izuma su slijedeće formule I:
[image]
u kojoj:
R1 i R2, koji su različiti, je svaki metal, -C(O)-CH3 ili -C(O)-OCH3, i pri čemu je jedan od R1 ili R2 uvijek metal, a M je fiziološki prihvatljiv suprotni kation.
Strukturni izomeri spojeva formule I mogu se koristiti odvojeno, ili u jednakim ili nejednakim smjesama.
Spojevi iz izuma formule I imaju asimetričan centar u sumporovom atomu, tj. postoje kao dva optička izomera (enantiomera). Obadva čista enantiomera, racemske smjere (50% svakog enantiomera) i nejednake smjese dva su unutar obima sadašnjeg izuma.
Vjeruje se da se spojevi formule I metaboliziraju prije ispoljavanja svog efekta. Takav metabolizam javlja se u N-supstituentu, grupi koja sadrži fosfor, u položaju 1 benzimidazolove jezgre.
Spravljanje
Spojevi iz izuma mogu se napraviti prema slijedećim postupcima:
a) Reakcijom spoja formule II:
[image]
u kojoj su R1 i R2 kao što je definirano pod formulom I, i Z je takav halogen kao što je Cl, Br ili J ili njegova funckionalno ekvivalentna grupa, sa spojem formule III:
[image]
u kojoj je Q suprotni ion kao što je Na+, K+ Ag+ ili trialkilamonij.
Dobivene soli se mogu transformirati u terapeutski pogodnu sol, kao što su natrijeve ili kalijeve soli, dodavanjem NaOH ili KOH, ili ionskom razmjenom.
b) Oksidacijom spoja formule IV:
[image]
u kojoj R1, R2 i M imaju data značenja, tako da se dobiva spoj formule I.
Ova oksidacija se može vršiti korištenjem takvog oksidacionog sredstva kao što je dušična kiselina, vodikperoksid (opciono u prisustvu spojeva vanadija) perkiseline, peresteri, ozon, dinitrogentetraoksid, jodozobenzen, N-halosukcinimid, 1-klorobenzotriazol, t-butilhipoklorit, diazabiciklo (2,2,2)-oktan bromni kompleks, natrij-metaperjodat, selen-dioksid, mangan-dioksid, kromna kiselina, ceri-amonij-nitrat, brom, klor i sulfurilklorid. Oksidacija se obično vrši u takvom otapalu kao što su halogenizirani ugljikovodici, alkoholi, eteri, ketoni.
Oksidacija se također može vršiti enzimatski korištenjem oksidacionog enzima ili mikrobiološki korištenjem pogodnog mikroorganizma.
Dobiveni strukturni izomeri mogu se odvojiti kristalizacijom ili kromatografijom.
Dobiveni racemati se mogu odvojiti prema poznatim postupcima, npr. rekristalizacijom iz optički aktivnog otapala.
Za kliničko korištenje spojevi iz izuma se formuliraju u farmaceutske formulacije za oralno, rektalan, parenteralan ili na drugi način davanja. Naročito je poželjno da se spoj iz izuma formulira u farmaceutske formualcije za parenteralno davanje. Farmaceutska formulacija sadrži spoj iz izuma u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem. Nosač može biti u obliku čvrste supstance, polu-čvrstog ili tekućeg razblaživača ili kapsule. Ovi farmaceutski preparati su daljnji cilj izuma. Obično je količina aktivnih spojeva između 0,1-95% mas. od pripravka, između 0,2-20% mas. u pripravcima za parenteralno korištenje i između 1 i 50% mas. u pripravcima za oralno davanje.
U preparatima farmaceutskih formulacija koje sadrže spoj iz sadašnjeg izuma u obliku doznih jedinica za oralno davanje, izabran spoj se može miješati s čvrstim, sprašenim nosačem kao što je laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, škrob, amilopektin, celulozni derivati, želatina ili neki drugi pogodan nosač, kao i sa sredstvima za podmazivanje kao što su magnezij-stearat, kalcij-stearat, antrij-stearilfumarat i polietilenglikolni voskovi. Smjesa se tada prerađuje u granule ili preša u tablete. Granule i tablete sadrže sulfokside, mogu se prevući s unutarnjom prevlakom, koja štiti aktivni spoj od kiselinom katalizirane degredacije sve dotle dok dozni oblik ostaje u želucu. Unutarnja prevlaka se bira od farmaceutski prihvatljivih materijala za unutarnje prevlačenje, npr. pčelinjeg voska, šelaka ili polimera koji formiraju anionski fil, kao što su acetat-ftalat celuloze, ftalat hidroksipropilmetilceluloze, djelomično metil esterificirani polimeri metakrilne kiseline i slično, ako je poželjno, u kombinaciji s nekim pogodnim plastifikatorom. U ovo se mogu dodati različite boje za prevlaku radi razlikovanja tablete ili granula s različitim aktivnim spojevima ili s različitim količinama prisutnog akvitnog spoja.
Meke želatinske kapsule se mogu napraviti s kapsulama koje sadrže smjesu aktivnog spoja ili više spojeva iz izuma, biljnog ulja, masti ili drugog pogodnog nosača za meke želatinske kapsule. Meke želatinske kapsule se također mogu iznutra prevući kao što je opisano gore. Tvrde želatinske kapsule mogu sadržavati granule ili unutarnje prevučene granule aktivnog spoja. Tvrde želatinske kapsule mogu također sadržavati aktivni spoj u kombinaciji s čvrstim sprešanim nosačem kao što je laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, škrob iz krumpira, amilopektin, celulozni derivati ili želatina. Tvrde želatinske kapsule se mogu prevući iznutra kao što je opisano gore.
Dozne jedinice za rektalno davanje mogu se napraviti u obliku supozitorija koje sadrže aktivnu supstancu pomiješanu s neutralnom masnom osnovom, ili se mogu napraviti u obliku želatinske rektalne kapsule koja sadrži aktivnu supstancu u smjesi s biljnim uljem, parafinskim uljem ili drugim pogodnim nosačem za želatinske rektalne kapsule, ili se mogu napraviti u obliku spremnim mikro-enema, ili se mogu napraviti u obliku suhe formulacije mikro-enema da se rekonstruiraju u nekom podesnom otapalu točno prije davanja.
Tekući preparati za oralno davanje mogu se napraviti u obliku sirupa ili suspenzija, npr. otopina ili suspenzija koje sadrže od 0,2% do 20% mas. aktivnog sastojka i ostatak sadrži šećer ili šećerne alkohole i smjesu etanola, vode, glicerola, propilenglikola i polietilenglikola. Ako se želi, takvi tekući preparati mogu sadržavati sredstva za bojanje, sredstva za davanje arome, saharin i karbokismetilcelulozu ili druga sredstva za zgrušavanje. Tekući preparat za oralno davanje mogu se također napraviti u obliku suhog praha za rekonstruiranje s nekim pogodnim otapalom prije korištenja.
Otopine za parenteralno davanje mogu se napraviti kao otopina spoja iz izuma u nekom foramceutski prihvatljivom otapalu, poželjno u koncentraciji od 0,1% do 10% mas. Ove otopine mogu također sadržavati sredstva za solubilizaciju i/ili sredstva za puferiranje i mogu se proizvesti kao ampule ili fiole sa raznim doznim jedinicama. Otopine za parenteralno davanje mogu se također napraviti kao suhi preparati za rekonstruiranjem s nekim pogodnim nosačem neposredno prije primjene.
Tipična dnevna doza aktivne supstance varira unutar širokog intervala i ovisit će o raznim faktorima kao što su, primjerice, pojedinačna potreba svakog pacijenta, način davanja i bolest. Uglavnom, oralne i parenteralne doze će biti u intervalu od 5 do 500 mg aktivne supstance na dan.
Izum je ilustriran slijedećim primjerima.
Primjer 1.
Priprava fosforne kiseline 5-acetil-6-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol-1-il) metilestera, dinatrijeve soli ili fosforne kiseline, (6-acetil-5-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)-metil)-sulfinil)-1H-benzimidazol-1-il)metilestera, dinatrijeve soli
Tributilamin (1,7 ml, mmola) se doda uz miješanje na otopinu fosforne kiseline, 85 postotan (0,24 ml, 3,6 mmola) u etanolu (2 ml). Otapalo ispari i ostatak se sakupi u metilen kloridu (2,5 ml). Organska faza se suši preko natrij-sulfata, filtrira i ispari. 5-acetil-klorometil-6-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol ili 6-acetil-1-klorometil-5-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (0,12 g, 0,28 mmola) i tributilamonijeva sol fosforne kiseline, napravljena gore, otope se u metilenkloridu (16 ml). Metilenklorid se oddestilira i ostatak se zagrijava na vodenoj kupki tijekom 5 minuta na 60ºC. Ovaj postupak se ponavlja 4 puta dok se reakcija ne završi. Ostatak se otopi u metilenkloridu (4 ml) i ispere se s 3 partije (4 ml) vode. Doda se otopina natrij-hidroksida (0,2 M) u organsku fazu sa miješanjem dok se pažljivo kontrolira pH vodenog sloja. Vodeni sloj se ispere s tri partije (4 ml) matilen-klorida i tada se zamrzne do suhog stanja tako da se dobije 40 mg, 27% naslovnog spoja.
NMR podaci su dani niže.
Primjer 2.
Prirpava fosforne kiseline (5-karbometoksi-6-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil) sulfonil)-1H-benzimidazol-1-il)metilestera, dinatrijeve soli ili fosforne kiseline, (6-karbometoksi-5-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)-sulfonil)-1H-benzimidazol-il)metilestera, dinatrijeve soli
Tributilamin (1.8 ml, 7.8 mmola) se doda sa miješanjem u otopinu forsforne kiseline, 85% (0,26 ml, 3.9 mmola) u etanolu (2,5 ml). Otapalo ispari i ostatak se sakupi u metilenkloridu (3 ml). Organska daza se suši preko natrij-sulfata, filtrira i ispari. 5-karbometoksi-1-klorometil-6-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfonil)-1H-benzimidazol ili 6-karbonetoksil-klorometil-5-metil-2-
(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol (0.14 g, 0.32 mmola) i tributilamonijeva sol fosforne kiseline, napravljene gore, otope se u metilenkloridu (6.5 ml) i opet se oddestilira metilenklorid i uljana smjesa proizvoda se zagrijava na vodenoj kupki 5 mintua na 60ºC. Ovaj postupak se ponavlja četiri puta dok se reakcija ne završi. Ostatak se otopi u metilenkloridu (4 ml) i ispere se sa tri (4 ml) partije vode. Doda se otopina natrij-hidroksida (0.2 M) u organsku fazu s miješanjem dok se pH vodenog sloja potpuno ne kontrolira. Kada pH u vodenoj fazi dostigne 9-9.5 smjese se centrifugira. Vodeni sloj se ispere s tri partije (4 ml) metilenklorida i tada se zamrzne do suhog stanja tako da se dobije 11 mg, 6% naslovnog spoja.
NMR podaci su dani niže.
Tablica 1
Protoni su u vodi u odnosu na 4.80.
[image]
Priprava intermedijara
Primjer I-1
Priprava 5-acetil-1-hidroksimetil-6-metil-2-(((-3,4-dimetoksi-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazola ili 6-acetil-1-hidroksimetil-5-metil-2-(((-3,4-dimetoksi-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazola
U smjesu 5-acetil-6-metil-2-(((3,4-dimeto-ksi-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazola (2.00 g, 5.4 mmola) i metilenklorida (100 ml) doda se vodeni 5 M formaldehid (5.0 ml, 25 mmola). Otopina se mućka 3 minute. Poslije odvajanja organska otopina se suši preko Na2SO4 i ispari pod smanjenim tlakom dajući crveni sirup (1.7 g, 78%). Proizvod se sastoji uglavnom od jednog od strukturnih izomera naslovnog spoja kao i od malih količina polaznih materijala. NMR podaci su dani niže.
Primjer I-2
Priprava 5-acetil-1-klorometil-6-metil-2-(((-3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazola ili 6-acetil-1-klorometil-5-metil-2-(((-3,4-dimetoksi-pirimidinl)metil)-sulfinil)- 1H-benzimidazola
Suspenzija 5-acetil-hidroksimetil-6-metil-2-(((-3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazola i 6-acetil-1-hidroksimetil-5-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazola (1.7g, 4.2mmola) u acetonitrilu (40 ml) jako se ohladi na -15ºC. Dodaju se ukapavanjem tionilklorid (0.50 g, 4.2 mmola) i trietilamin (0.50 g, 4.2 mmola) po danom redoslijedu. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 5 minuta i tad ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silikagelu (70 g) korištenjem smjese etilacetata i metilenklorida kao eluenata. Količina etilacetata se povećava za vrijeme kroamtografije. Proizvod 0,14 g (8%) se sastoji uglavnom od jednog od strukturnih izomera.
NMR podaci su dani niže.
Primjer I-3
Priprava 5-karbometoksi-1-hidroksimetil-6-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazola ili 6-karbometoksi-1-hidroksimetil-5-metil-2-(((-3,4-dimetoksi-piridinil)metil-sulfinil-1H-benzimidazola
U otopinu 5-karbometoksi-6-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfonil)-1H-benzimidazola ili 6-karbometoksi-1-hidroksimetil-5-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfonil)-1H-benzimidazola
U otopinu 5-karbometoksi-6-metil-2--(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfonil)-1H-benzimidazola (0.34 g 0.87 mmola) u metilenkloridu (25 ml) doda se 5 M vodeni formaldehid (1.7 ml, 1.5 mmola). Smjesa se mućka 3 minute. Poslije odvajanja organska otopina se suši preko Na2SO4 i ispari pod smanjenim tlakom dodajući crveni sirup (0.36 g, 100%). Proizvod se sastoji uglavnom od jednog od strukturnih izomera naslovnog spoja kao i od malih količina polaznih materijala. NMR podaci su dani niže.
Primjer I-4
Priprava 5-karbometoksi-1-klorometil-6-metil-2--(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfonil)-1H-benzimidazola ili 6-karbometoksi-1-klorometil-5-metil-2--(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfonil)-1H-benzimidazola
Otopina 5-karbometoksi-1-hidroksimetil-6-metil-2--(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfonil)-1H-benzimidazola i 6-karbometoksi-1-hidroksimetil-5-metil-2--(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfonil)-1H-benzimidazola (0.36 g, 0.87 mmola) acetonitrilu (20 ml) ohladi se jako na -20ºC. Dodaju se ukapavanjem tionilklorid (0.066 ml, 0.90 mmola) i trietiliamin (0.10 g, 1.0 mmola) po danom redoslijedu. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 5 minuta i tad ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silikagelu (20 g) korištenjem smjese etilacetata i metilenklorida kao eluenata. Količina etilacetata i metilenklorida koa eluenata. Količina etilacetata se povećava za vrijeme kroamtografije. Proizvod 0.16 g (43%) se sastojao uglavnom od jednog od strukturnih izomera.
NMR podaci su dani niže.
Tablica 2
[image]
Tablica 3
Primjeri spoejva koji su uključeni u formulu I dani su u slijedećoj Tablici.
[image]
Najbolji način izvođenja izuma koji je trenutno poznat je korištenje spoja prema primjeru 2.
Farmaceutski pripravci koji sadrže spoj iz izuma kao aktivni sastojak ilustrirani su u slijedećim formulacijama.
SIRUP
Sirup koji sadrži 1% (masa po volumenu) aktivne supstance napravljen je iz slijedećih sastojaka:
Spoj prema primjeru 1. 1.0 g
Šećer, prah 30.0 g
Saharin 0.6 g
Glicerol 5.0 g
Sredstvo za davanje arome 0,05 g
Etanol 95% 5,0 g
Destilirana voda q.s. do finalnog volumena 100 ml
Šećer i saharin se otope u 60 g tople vode. Poslije hlađenja doda se aktivni spoj na šećernu otopinu i dodaju se glicerol i otopina sredstva za aromu otopljeni u etanolu. Smjesa se razblaži vodom do konačnog volumena 100 ml.
UNUTARNJE PREVUČENE TABLETE
Unutarnja prevučena tableta koja sadrži 20 mg aktivnog spoja napravljena je iz slijedećih sastojaka:
I Smjesa spoja prema primjeru 2. 200 g
Laktoza 700 g
Metilceluloza 6 g
Umreženi polivinilpirolidon 50 g
Magnezijstearat 15 g
Natrijkarbonat 6 g
Destilirana voda q.s.
II Acetat-ftalat celuloze 200 g
Cetilalkohol 15 g
Izopropanol 2.000 g
Metilenklorid 2.000 g
I Spoj prema primjeru I, prah, miješa se s laktozom i granulira se s vodenom otopinom metilceluloze i natrij-karbonata. Formira se mokra masa kroz sito i granulat se suši u peći. Poslije sušenja granulat se miješa s polivinil-pirolidinom i magnezij-stearatom. Suha smjesa se preša u unutarnje dijelove tablete (10 000 tableta) pri čemu svaka tableta sadrži 20 mg aktivne supstance, u stroju za tabletiranje koja koristi probojnice promjera 6 mm.
II Otopina acetata-ftalata celuloze i cetilalkohola u izopropanol/metilenkloridu prska se na tablete u Accela CotaR, Manestry opremi za prevlačenje. Dobiva se finalna masa tablete od 110 mg.
OTOPINA ZA INTRAVENOZNO DAVANJE
Parenteralna formulacija za intravenozno korištenje, koja sadrži 4 mg aktivnog spoja na ml, napravljna je iz slijedećih sastojaka:
Spoj prema primjeru 2 4 g
Sterilna voda do finalnog volumena 1000 ml
Aktivni spoj se otopi u vodi do finalnog volumena 1000 ml. Otopina se filtrira kroz filtar od 0.22 µm i trenutno se raspoređuje u sterilne ampule od 10 ml. Ampule se zatvore.
TABLETE
Tablete koje sadrže 30 mg aktivnog spoja napravljene su iz slijedećih sastojaka:
Spoj prema primjeru 3 u tablici 3 300 g
Laktora 700 g
Metilceluloza 6 g
Umreženi polivinilpirolidon (PVP-XL) 62 g
Dinatrij-kiseli-fosfat 2 g
Magnezij-stearat 30 g
Pročišćena voda q.s.
Aktivni spoj se miješa s laktozom i dijelom PVP-XL i granulira se s otopinom metil-celuloze i dinatrij-kiselog-fosfata. Mokra masa se forsira kroz sito i suši se u sušnici s fluidiziranim slojem. Poslije dodavanja magnezij-stearata i sotatka u PVP-XL i miješanja, smjesa lijeka se sabije u tablete prosječne mase 110 mg, pri čemu svaka tableta sadrži 30 mg aktivnog spoja.
UNUTARNJE PREVLAČENE TABLETE
500 g gornjih tableta se prevuče iznutra. Otopina donjeg preparata se prska na tablete u aparatu s fluidiziranim slojem korištenjem Wurster tehnike za prevlačenje.
Otopina za prevlačenje:
Acetat-ftalat celuloze 40 g
Cetilalkohol 2 g
Izopropanol 400 g
Diklorometan 400 g
Finalna prevučena tableta imala je masu 117 g.
SUPOZITORIJE
Supozitorije su napravljene iz slijedećih sastojaka korištenjem postupka zavarivanja. Svaka supozitorija sadržala je 40 mg aktivnog spoja.
Smjesa spoja prema Primjeru 4 u Tablici 3 4 g
Witepsol H-15 100 mg
Smjesa aktivnog spoja se homogeno miješa sa Witepsolom H-15 na temperaturi 41ºC. Stopljena masa popuni volumen prefabriciranog pakovanja supozitirije do neto mase 1.84 g. Poslije hlađenja pakovanja se zatvore zagrijavanjem. Svaka supozitorija sadržala je 40 g aktivnog spoja.
Točno prije korištenja, aktivni spoj otopljeno u 10 ml sterilne vode prenese se u 100 ml normalne slane otopine za infiziju tako da se dobiva ukupni volumen oko 110 ml. Otopina se daje kao intravenozna infuzija za vrijeme vremenskog perioda oko 30 minuta.
SIRUP
Sirup koji sadrži 1% aktivne supstance napravljen je iz slijedećih sastojaka:
Spoj prema primjeru 3 u tablici 3 1.0 g
Šećer, prah 30.0 g
Saharin 0.6 g
Sredstvo za davanje arome 0.05 g
Etanol 96% 5.0 g
Pročišćena voda q.s. do 100 ml
Šećer i saharin se otope u 60 g tople vode. Poslije hlađenja aktivni spoj se dodaje u šećernu otopinu i dodaje se otopina mirisnih sredstava otopljenih u etanolu. Smjesa se razblaži s vodom do finalnog volumena 100 ml.
OTOPINA ZA INTRAVENOZNU ILI INTRAMUSKULARNU INJEKCIJU
Spoj prema primjeru 1 60 g
Voda za injekcije za dopunu do 1000 ml
Aktivni spoj se otapa u vodi do finalnog volumena 1000 ml. Otopina se filtrira kroz sterilni filtar od 0.22 µm i aseptično se raspoređuje u sterilne ampule od 1 ml. Ampule se zatvore.
FORMULACIJA ZA INTRAVENOZNU INFUZIJU
Sterilni spoj prema primjeru 2 60 mg
Fiole i zatvarači za sterilne injekcije
Sterilni aktivni spoj, 60 mg se raspoređuje u sterilne injekcione fiole od 10 ml. Fiole se zatvaraju sa sterilnim gumenim zatvaračima. Operacije punjenja se izvode pod aseptičnim uvjetima u području za sterilnu proizvodnju pod vertikalnim laminarnim protijekom.
Witepsol H-15
Smjesa aktivnog spoja se homogeno miješa sa Witepsolom H-15 na temperaturi 41 ºC. Stopljena masa popuni volumen prefabriciranog pakovanja supozitorije do neto mase 1.84 g. Poslije hlađenja pakovanja se zatvore zagrijavanjem. Svaka supozitorija sadržala je 40 g aktivnog spoja.
Točno prije korištenja, aktivni spoj otopljeno u 10 ml sterilne vode prenese se u 100 ml normalne slane otopine za infuziju tako da se dobiva ukupni volumen oko 110 ml. Otopina se daje kao intravenozna infuzija za vrijeme vremenskog perioda oko 30 minuta.
SIRUP
Sirup koji sadrži 1% aktivne supstance napravljen je iz slijedećih sastojaka:
Spoj prema primjeru 3 u tablici 3 1.0 g
Šećer prah 30.0 g
Saharin 0.6 g
Sredstvo za davanje arome 0.05 g
Etanol 96% 5.0 g
Pročišćena voda q.s. do 100 ml
Šećer i saharin se otope u 60 g tople vode. Poslije hlađenja aktivni spoj se dodaje u šećernu otopinu i dodaje se otopina mirisnih sredstava otopljenih u etanolu. Smjesa se razblaži s vodom do finalnog volumena 100 ml..
OTOPINA ZA INTRAVENOZNU ILI INTRAMUSKULARNU INJEKCIJU
Spoj prema primjeru 1 60 g
Voda za injekcije za dopunu do 1000 ml
Aktivni spoj se otapa u vodi do finalnog volumena 1000 ml. Otopina se filtrira kroz sterilni filtar od 0.22 µm i aseptično se raspoređuje u sterilne ampule od 1 ml. Ampule se zatvore.
FORMULACIJA ZA INTRAVENOZNU INFUZIJU
Sterilni spoj prema primjeru 2 60 mg
Fiole i zatvarači za sterilne injekcije
Sterilni aktivni spoj, 60 mg se raspoređuje u sterilne injekcione fiole od 10 ml. Fiole se zatvaraju sa sterilnim gumenim zatvaračima. Operacije punjenja se izvode pod aseptičnim uvjetima u području za sterilnu proizvodnju pod vertikalnim laminarnim protijekom.
Claims (19)
1. Spojevi formule I:
[image]
naznačeno time, što su u formuli R1 i R2, koji su različiti, svaki metil, -C(O)-CH3 ili -C(O)-OCH3 i pri čemu je jedan od R1 i R2 uvijek metil a M je fiziološki prihvatljiv suprotni kation.
2. Spoj prema zahtjevu 1 naznačen time, što je M Na, K, Ag ili trialkilamonij.
3. Spojevi prema formuli I zahtjeva 1, naznačen time što smjesa fosforme kiseline (5-acetil-6-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol-1-il)-metilestera, dinatrijeve soli i fosforne kiseline, (6-acetil-5-metil-1-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol-1-il)metilestera, dinatrijeve soli.
4. Spoj prema formuli I zahtjeva 1, naznačen time, što smjesa fosforne kiseline (5-karbometoksi-6-metil-2--(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol-1-il)-metilestera, dinatrijeve soli i fosforne kiseline, (6-karbometoksi-5-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol-1-il)-metilestera, dinatrijeve soli.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što fosforna kiselina 5-acetil-6-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol-1-il)metilestera, dinatrijeva sol.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što fosforna kiselina 6-acetil-5-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol-1-il)metilestera, dinatrijeva sol.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što fosforna kiselina 5-karbometoksi-6-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol-1-il)metilestera, dinatrijeva sol.
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što fosforna kiselina 6-karbometoksi-5-metil-2-(((3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol-1-il)metilestera, dinatrijeva sol.
9. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži kao aktivni sastojak spoj prema Zahtjevu 1.
10. Spoj definiran u zahtjevu 1, naznačen time, što se koristi u terapiji.
11. Spoj kao što je definirano u zahtjevu 1, naznačen time, što se koristi za sprečavanje lučenja želučane kiseline u sisavaca, uključujući čovjeka.
12. Spoj kao što je definirano u zahtjevu 1, naznačen time, što se koristi za liječenje gastrointestinalnih bolesti u sisavaca, uključujući čovjeka.
13. Postupak za sprečavanje lučenja želučane kiseline, naznačen time, što se sisavcima, uključujući čovjeka, daje spoj kao što je definirano u zahtjevu 1.
14. Postupak za liječenje gastrointestinalnih upalnih bolesti, naznačen time, što se sisavcima, uključujući čovjeka, daje spoj kao što je definirano u zahtjevu 1.
15. Korištenje spoja prema zahtjevu 1 u proizvodnju lijeka za sprečavanje lučenja želučane kiseline u sisavaca, uključujući čovjeka.
16. Korištenje spoja prema zahtjevu 1 u proizvodnji lijeka za sprečavanje, liječenje gastrointestinalnih upalnih bolesti u sisavaca, uključujući čovjeka.
17. Postupak za pripravu spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, što:
a) reagira spoj formule II:
[image]
u kojoj su R1 i R2 kao što je definirano pod formulom I i Z je takav halogen kao što je Cl, Br, ili J ili funkcionalno ekvivalentna grupa sa spojem formule III:
[image]
u kojoj je Q takav suprotni ion kao što je Na+, K+, Ag+ ili tributilamonij, ili
b) oksidira se spoj formule IV:
[image]
u kojoj R1, R2 i M imaju dana značenja, tako da se dobija spoj formule I.
18. Spoj formule II:
[image]
naznačen time, što su R1 i R2 kao što je definirano pod formulom I i Z je takav halogen kao što je Cl, Br ili J ili funkcionalno ekvivalentna grupa
19. Spoj prema Zahtjevu 19, naznačen time, što su R1 i R2 kao što je definirano gore i Z je Cl ili Br.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9103776A SE9103776D0 (sv) | 1991-12-19 | 1991-12-19 | New compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP921400A2 true HRP921400A2 (en) | 1994-08-31 |
Family
ID=20384667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR921400A HRP921400A2 (en) | 1991-12-19 | 1992-12-07 | Substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0628049A1 (hr) |
| JP (1) | JPH07502503A (hr) |
| KR (1) | KR940703840A (hr) |
| CN (1) | CN1031827C (hr) |
| AP (1) | AP397A (hr) |
| AU (1) | AU665043B2 (hr) |
| CA (1) | CA2124689A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ146794A3 (hr) |
| FI (1) | FI942912A0 (hr) |
| HR (1) | HRP921400A2 (hr) |
| HU (1) | HUT68270A (hr) |
| IL (1) | IL104025A0 (hr) |
| IS (2) | IS4079A (hr) |
| MA (1) | MA22746A1 (hr) |
| MX (1) | MX9207269A (hr) |
| NO (1) | NO942230D0 (hr) |
| NZ (1) | NZ246220A (hr) |
| SE (1) | SE9103776D0 (hr) |
| SI (1) | SI9200402A (hr) |
| SK (1) | SK73594A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN92115A1 (hr) |
| TW (1) | TW224100B (hr) |
| WO (1) | WO1993012124A1 (hr) |
| YU (1) | YU101692A (hr) |
| ZA (1) | ZA928836B (hr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19645974C1 (de) * | 1996-11-07 | 1998-08-13 | Andreas Johannes Kesel | (Z)-5-[[3-Hydroxy-2-methyl-5-[(phosphonooxy)methyl]-4-pyridinyl]methylen]-2-thioxo-4- thiazolidinon, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung |
| DE69822514T2 (de) * | 1997-12-31 | 2005-03-24 | The University Of Kansas, Lawrence | Wasserlösliche pro-pharmaka von arzneistoffen, die ein tertiäres amin enthalten, und verfahren zu ihrer herstellung |
| US7893271B2 (en) | 2005-07-28 | 2011-02-22 | Intervet International B.V. | Benzimidazole carbamates and (thio) carbamates, and the synthesis and use thereof |
| TWI385169B (zh) | 2005-10-31 | 2013-02-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑 |
| CA2660647C (en) | 2006-06-14 | 2015-07-28 | Intervet International B.V. | A suspension comprising benzimidazole carbamate and a polysorbate |
| TW200841879A (en) | 2007-04-27 | 2008-11-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same |
| US8513287B2 (en) | 2007-12-27 | 2013-08-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same |
| US8188119B2 (en) | 2008-10-24 | 2012-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same |
| MX365051B (es) | 2014-11-26 | 2019-05-09 | Univ Mexico Nac Autonoma | Nuevos compuestos hidrosolubles derivados del bencimidazol, utiles para el tratamiento de la fasciolosis. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ234564A (en) * | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions |
| SE8801907D0 (sv) * | 1988-05-20 | 1988-05-20 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| PL166209B1 (pl) * | 1990-06-20 | 1995-04-28 | Astra Ab | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL |
| SE9002206D0 (sv) * | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
-
1991
- 1991-12-19 SE SE9103776A patent/SE9103776D0/xx unknown
-
1992
- 1992-10-06 IS IS4079A patent/IS4079A/is unknown
- 1992-11-11 TW TW081109053A patent/TW224100B/zh active
- 1992-11-16 ZA ZA928836A patent/ZA928836B/xx unknown
- 1992-11-25 YU YU101692A patent/YU101692A/sh unknown
- 1992-12-07 HR HR921400A patent/HRP921400A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1992-12-08 SK SK735-94A patent/SK73594A3/sk unknown
- 1992-12-08 CZ CZ941467A patent/CZ146794A3/cs unknown
- 1992-12-08 KR KR1019940702131A patent/KR940703840A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-12-08 AU AU31752/93A patent/AU665043B2/en not_active Ceased
- 1992-12-08 WO PCT/SE1992/000844 patent/WO1993012124A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-12-08 HU HU9401840A patent/HUT68270A/hu unknown
- 1992-12-08 EP EP93900477A patent/EP0628049A1/en not_active Withdrawn
- 1992-12-08 NZ NZ246220A patent/NZ246220A/en unknown
- 1992-12-08 IL IL104025A patent/IL104025A0/xx unknown
- 1992-12-08 CA CA002124689A patent/CA2124689A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-08 JP JP5510832A patent/JPH07502503A/ja active Pending
- 1992-12-14 AP APAP/P/1992/000463A patent/AP397A/en active
- 1992-12-15 MX MX9207269A patent/MX9207269A/es unknown
- 1992-12-16 MA MA23036A patent/MA22746A1/fr unknown
- 1992-12-18 TN TNTNSN92115A patent/TNSN92115A1/fr unknown
- 1992-12-18 CN CN92114364A patent/CN1031827C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-18 IS IS3960A patent/IS3960A/is unknown
- 1992-12-18 SI SI19929200402A patent/SI9200402A/sl unknown
-
1994
- 1994-06-14 NO NO942230A patent/NO942230D0/no unknown
- 1994-06-17 FI FI942912A patent/FI942912A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2124689A1 (en) | 1993-06-24 |
| ZA928836B (en) | 1993-07-05 |
| AP9200463A0 (en) | 1993-01-31 |
| SK73594A3 (en) | 1995-02-08 |
| JPH07502503A (ja) | 1995-03-16 |
| CN1031827C (zh) | 1996-05-22 |
| AP397A (en) | 1995-08-14 |
| SI9200402A (en) | 1993-06-30 |
| IS3960A (is) | 1993-06-20 |
| HUT68270A (en) | 1995-06-28 |
| SE9103776D0 (sv) | 1991-12-19 |
| AU3175293A (en) | 1993-07-19 |
| FI942912A (fi) | 1994-06-17 |
| MA22746A1 (fr) | 1993-07-01 |
| FI942912A0 (fi) | 1994-06-17 |
| TW224100B (hr) | 1994-05-21 |
| HU9401840D0 (en) | 1994-09-28 |
| NO942230L (no) | 1994-06-14 |
| KR940703840A (ko) | 1994-12-12 |
| EP0628049A1 (en) | 1994-12-14 |
| AU665043B2 (en) | 1995-12-14 |
| CN1073446A (zh) | 1993-06-23 |
| YU101692A (sh) | 1995-10-03 |
| WO1993012124A1 (en) | 1993-06-24 |
| CZ146794A3 (en) | 1996-02-14 |
| NO942230D0 (no) | 1994-06-14 |
| IS4079A (is) | 1993-06-20 |
| NZ246220A (en) | 1996-02-27 |
| TNSN92115A1 (fr) | 1993-06-08 |
| MX9207269A (es) | 1993-06-01 |
| IL104025A0 (en) | 1993-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0593463B1 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| US4965269A (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles | |
| US5008278A (en) | Therapeutically active compound and a process for its preparation | |
| JP2004043493A (ja) | 新規な化合物 | |
| NO326019B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av (R)- eller (S)-lansoprazol og anvendelse av de fremstilte krystaller | |
| RO110493B1 (ro) | Derivati de benzimidazol si procedee pentru prepararea acestora | |
| JP2793907B2 (ja) | 治療上活性な置換されたベンズイミダゾールおよびその製法 | |
| HRP921400A2 (en) | Substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use | |
| JP2793905B2 (ja) | 胃酸抑制効果を有する化合物およびその製法 | |
| JPH09504557A (ja) | 新規なジアルコキシ−ピリジニル−ベンズイミダゾール誘導体 | |
| AU641465B2 (en) | 2((2-pyridinyl)methyl) sulfinyl)-1H-Benzimidazole derivatives | |
| CA2166987A1 (en) | Novel substituted benzimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |