JPH07502271A

JPH07502271A - 新規なｂｈｔエーテル化合物および脂血減少及び抗アテローム性動脈硬化剤としてのこれらの使用

Info

Publication number: JPH07502271A
Application number: JP5510638A
Authority: JP
Inventors: ゴールド，マルクス　エル; ジャークリス，パナイオティス; ユングラス，ハインツ; ライムナー，ユルゲン　ハー; ペテリ，ベツゾエ; クアック，ギュンター　ペー; ストローマイアー，ヨセフ; ブルフロット，ペトラ　エム
Original assignee: メルツ　ウント　コンパニー　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング　ウント　コンパニー
Priority date: 1991-12-19
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1995-03-09
Also published as: CZ135294A3; TW221289B; WO1993012089A1; FI942908A; HU215844B; IL104123A0; ZA929867B; PL171225B1; NO942307D0; AU3159293A; CZ283456B6; US5254549A; IL104123A; NO942307L; FI942908A0; NO301473B1; CA2085687A1; AU662193B2; MX9207427A; HU9401820D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、脂血減少（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）及び抗アテローム性動脈硬化（ａｎｌｉａｌｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｌｉｃ）化合物、これらの薬剤組成物、およびこれらの使用に関するものである。

発明の背景および従来技術医学史が始まって以来、アテローム性動脈硬化症は重要な病気として記載されてきた。しかしながら、２０世紀に、心筋梗塞がアテローム性冠状動脈硬化症や冠状動脈血栓症とたいてい関連していることが発見されたのみであった。

１９７０年代に行われた疫学的研究によって、西欧の工業化された国における全死亡数の約５０％が心臓血管系の病気によって起こることが示された。

アテローム性動脈硬化症の発達における最も重要な因子は既知である。コレステロールおよびトリグリセリド濃度が上昇することが重要な因子であることが初期に発見された。コレステロールおよびトリグリセリドは、いわゆるリポタンパク質、血中濃度が上がるとアテロームが発生すると考えられているコレステロール −リッチな（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−ｒｉｃｈ）低密度（ＬＤＬ）及びトリグリセリド−リッチな（Ｉｒｉｇ１７ｃｅｒｉｄｅ−ｒｉｃｈ）超低密度（ＶＬＤＬ）分画の形態で輸送される。

しかしながら、これらの量に加えて、ＬＤＬの「質」もまた決定的な因子であることが最近発見された。したがって、動物実験で、同様に高濃度なＬＤＬコレステロールは上昇したＬＤＬコレステロール値を下げるために使用される薬剤の性質によっては幾分アテローム発生の因子であることが示された。この発見の原因は著者によっても示される、つまり、ＬＤＬの酸化を抑えることもできる薬剤はアテローム性動脈硬化症を防止するのに最も効果的である（カリニー（Ｃａｒｅｗ）　ら、ブロック　ナショ　アヵデ　サイニーニスニー（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｊ、Ａｃｘｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ）　、８４巻、ページ７７２５〜７７２９　（１９８７年１１月））。この実験によってＬＤＬの「質」の重要性が示された。

体内では、ＬＤＬやＶＬＤＬは、継続的に酸化されるが、この酸化はトコフェロールやアスコルビン酸等の天然のいわゆる抗酸化剤によって生理学的に均衡が保たれている。しかしながら、ＬＤＬ　（コレステロール）やｖＬＤＬ（トリグリセリド）値が上昇すると、このホメオスタシスは破壊され、酸化が進むようになっていく。

したがって、アテローム性動脈硬化症の発達および発現の危険性は以下の２つの因子によって増大するニー　高濃度のいわゆるアテロームを発生させるリポタンパク質（ＬＤＬＳＶＬＤＬ）および −酸化物（例えば、酸化された脂質）の含量。

このため、原因となる治療は、上記の因子の両方に影響を及ぼすものでなければならない。

体液性の因子、つまりリポタンパク質とは別に、血管壁の細胞成分がアテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たしている。このため、血管内膜である、内皮が物理的または化学的な傷害を受けた場合には、増殖インパルス（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｉｍｐｕｌｓｅ）が生じ、これによって平滑筋細胞の基礎となる層が刺激される。このプロセスは血管形成術を行った後に内皮の傷害があった後に特に起こる。かなり短期間の内に、増殖が誘導されることによって、血管は梗塞が生じるくらいまで遮断される。物理的な内皮の傷害に加えて、酸化されたＬＤＬ等の病毒もまた重要な役割を果たす。

したがって、上記２つの可能性に加えて、内皮を保護し、平滑筋細胞の過度の増殖を抑えることによって効果的にアテローム性動脈硬化症を防止することが望まれる。

上記したすべての必要条件を満たす化合物は、少なくとも以下の、２つの薬理学的に異なる作用を有する部分からなるニー　脂質を減少させる物質（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）としてのニコチン酸またはこれの適当な誘導体、 −抗アテローム性動脈硬化物質としての抗酸化剤。

ニコチン酸は、脂質に作用するのみでなく、それ自身抗アテローム性動脈硬化特性を有するため選ばれた薬剤である。

しかしながら、投薬を目的とするためには、例えば、血液中のニコチン酸濃度が非常に早く上昇することにょる潮紅等の、ニコチン酸の既知の副作用を避けなければならない。事実、ニコチン酸の値が急激に上昇し高いことは脂質減少効果を得るためには必要でないことが分かった。このため、低いニコチン酸濃度および脂質の十分な減少が上記タイプの有用な化合物の主要な必要条件である。

ＤＥ　２７１６１２５号には、以下の式を有するＢＩＴ（ブチルヒドロキシトルエン）エーテル誘導体（以下ＭｒＺ　３／１５６と称する）が好ましい化合物として開示さ必要な特性に関して試験したところ、非常に高いニコチン酸値（表１参照）が観察されたため、この化合物は上記した必要条件を満たしていないことが示された。

合成薬剤に関する広範囲に渡る、勤勉な努力によって、上記基準すべてに合うためには必要な幾つかの構造上の必要条件があることが明らかになった。

以下の一般式を有する化合物のみが有効であることが分か７た。

本発明による化合物は、 −ニコチン酸の過度に高い値を誘導することなく脂質を減少させるのに有効であり； −脂質及びリポタンパク質の酸化を防止するのに有効であり； −酸化されたＬＤＬによる内皮の傷害を抑制するのに効果的であり；さらに −血管壁の平滑筋細胞の増殖を抑えるのに効果的であることが示される。

発明の目的本発明の目的は、新規でより効果的な、脂血減少（ｈ７ｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）及び抗アテローム性動脈硬化（ａｎｔｉｉｊｈｅｒｏｓｃｌｓｒｏｌｉｃ）化合物、これらの薬剤組成物、およびこれらによる高脂血症及びアテローム性動脈硬化症の治療方法を提供することである。本発明の他の目的は、前記理論上の必要条件を満たすこのような新規な化合物、組成物、および方法を提供することである。本発明のさらなる他の目的は、以下で明らかになり、さらに、本発明のさらなる他の目的は当業者に明らかである。

発明の要約本発明は、なかんずく、以下を単独であるいは組み合わせた、以下の概念からなるものである：以下の式を有するＢＨＴ−オメガ−ピリジル　エーテル化合物（ＢＩＴ−ｏｍｅｇｘ−ｐｙｒｉｄ７１　ｅｔｈｅｒ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）がら選ばれた化合物：但し、ｍ＝ｌまたは３ｍ＝ｌの際には、Σ＝６〜９であり、ｍ＝３の際には、Σ−５〜１１であり、合計（Σ）＝　［ｍ＋ｎ＋１　（酸素の分）］但し、ピリジン環に最も近い（ＣＨ２）。部分の２個の炭素原子間の結合は単結合、二重結合若しくは三重結合である、これらの製薬上使用できル（ｐｈａｒｍａｅｃｌｉｃａｌ１７−ａｃｃｓｐｊａｂＩｅ）酸性の付加塩（ａｄｄｉｔｉｏｎ　５ｘｌｌ）　、上記化合物及び製薬上使用できる（ｐｈａｒｍｚｃｅｕｔｉｃａｌ１７−ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）担体若しくは希釈剤からなる高脂血症及びアテローム性動脈硬化症を治療するのに有用な薬剤組成物、および必要な、ヒトを含む、生きた動物に効果的な抗高脂面（ａｎｔｉｈ７ｐｃｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）及び抗アテローム性動脈硬化（ｉｎ口ａｊｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ）量の上記化合物を投与する段階からなる高脂血症及びアテローム性動脈硬化症の治療方法。

、発明の一般的な記載本発明は、活性を有する脂血減少（ｈ７ｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｅ）及び抗アテローム性動脈硬化（ａｎｌｉａｊｈｅｔｏｓｃｌｅｒｏ目Ｃ）化合物としてのＢＨＴ−誘導体（ブチルヒドロキシトルエン誘導体）およびオメガ−ピリジルアルキル−（ｏｍｅｇｇ−ｐ７ｒｉｄ７１ａｌｋ７１−）、−アルケニル−（−ａｌｋｅｎ７Ｍ　、若しくは−アルキニルーアルコール（−ａｌｋｉｎｙｌ−ａｌｃｏｈｏｌ）のエーテルに関するものである。さらに詳しくは、本発明は、以下の式を有するエーテル化合物に関するものである：但し、ｍ＝１または３ｍ＝ｌの際には、Σ＝６〜９であり、ｍ＝３の際には、Σ＝５〜１１であり、Σ＝　［ｍ＋ｎ＋ｌ　（酸素の分）］但し、（ＣＨ２）。は必要であればピリジン環の３−位に共役する（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）二重結合若しくは三重結合を有していてもよく、すなわち、ピリジン環に最も近い（ＣＨ２）。部分の２個の炭素原子間の結合は単結合、二重結合若しくは三重結合である、さらには、抗高脂面（ａｌｉｈ７ｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）及び抗アテローム性動脈硬化（ａｎｊｉａｊｈｓｒｏｇｃｌｅｒｏｔｉｃ）剤として有用である、これらの製薬上使用できる（ｐｈａｒｍａｃｅｌｉｃａｌ１７−ｘｅｃｅｐｔａｂｌｅ）酸性の付加塩（ａｄｄｉｔｉｏｎ　５ｘｌｔ）および本発明の化合物を有効成分として含む薬剤組成物、さらに、これらによる高脂血症及びアテローム性動脈硬化症の治療方法。

薬理学ａ）ニコチン酸の動態調査した化合物から放出されるニコチン酸の動態をラットにおいて研究した。０．２ミリモル／ｋｇの投与量の試験物質を強制栄養（ｇａｖａｇｅｌによって絶食させた血中脂肪量が正常な（ｎｏｒｍｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）ラットに１回投与した。２４０および３６０分後、血液サンプルを採取して、血清中のニコチン酸濃度をＧＣ／ＭＳ方法を用いて測定した（ｎ＝５ラツト／時間）。

データを表１に示す。

嚢】工：薬剤を１回投与した後の全血清サンプルにおけるニコチン酸濃度（ｍｇ／ｌ）ニコチン酸試験化合物　時　間　時　間３／１６１　０．２　０．２３／１８７　０．５８　０．２３３／１９２　０．５４　０．８５３／１７９　０．２１　０．１５３／１８８　０，１７　０．１８３／１２４　０．６７　０．６１３／１９０　０．１８　０．１３３／１９１　０．４７　０．４４３／１８１　０．２３　０．１２ｂ）脂質減少特性の証拠本発明による化合物の脂質減少特性をラットのモデルで調べた。このモデルでは０．２ミリモル／ｋｇの投与量の試験物質を経口で絶食させた血中脂肪量が正常な（ｎｏｒｍｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）ラットに１回投与した。投与してから２４０および３６０分たった後、血液サンプルを採取し、トリグリセリドの濃度を標準的な方法（つまり、ＧＰＯ−ＰＡＰ方法、イー　メルク−システム（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ−ｓｙｓｔｅｍ）　、ダーニスタット（Ｄａｒｎｉｓ＋ａｄｔ）、ドイツ）で調べた（ｎ＝５ラツト／測定時間）。　表２には、平均値の変化を、溶剤（クレモフ７−　（ｃｔｅｍｏｐｈｏｒ）　、アクア　デスト（ａｑｕｇ　ｄｅｓｌ）　ｌこおいて３０％）コントロールと比較した際の割合（％）で記載する。

人り／賦形剤で処理したコントロールに対する１回投与後２４０及び３６０分たったトリグリセリド濃度の平均変化（％）（Δ平均の減少）トリグリセリド試験化合物　時　間　時　間２４０−　３６ＣＩＣ）抗酸化特性の証拠本発明による化合物の抗酸化特性をイン−ビトロ試験で研究した。これらの試験において、物質を酸化される基質（不飽和脂肪酸を有する合成トリグリセリド、すなわち、トリリルニンまたはヒトのＬＤＬ）と共にインキュベートした。インキュベート期間後、酸化度をいわゆるチオバルビッル酸（ＴＢＡ）アッセイによって測定した。ＴＢＡは、必須酸化物の１つであるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）と反応する。反応生成物を測光的にアッセイした。

Ｃ１）トリリルニンアッセイ４００μｍのトリリルニンを、賦形剤（つまり、エタノール、０．５％の最終濃度）または試験物質（濃度＝５Ｘ１０’Ｍ）を含む２ｍｌのＨＡＭ　Ｆ　１０培地と共に３７℃で３時間インキュベートした（酸化を特別な触媒を含ませずに行う）。

１ｍｌのインキュベートしたものにおける全ＴＢＡ−反応性材料の濃度を、１．５ｍｌの０，６７％　ＴＢＡ溶液を０．０５Ｎ　ＮａＯＨに加え、１．５ｍｌを２０％トリクロル酢酸溶液に加えることによって測定した。この混合物を６０分間沸騰した水浴上で反応させた。冷却後、吸収度を５３２ｎｍで測定した。

１試験化合物当たり３つの製剤を試験した。

Ｃ２）ＬＤＬアッセイＬＤＬ　（ｄ＝１．０１９〜１．０６３）を、ＥＤＴＡの添加したヒトの血漿から超遠心分離によって得た。

１００μｇのＬＤＬを、１０μＭのＣｕ２＋の存在下で賦形剤（つまり、エタノール、０．５％の最終濃度）または試験物質（濃度：　５　Ｘ　１０−５Ｍ）を含む０．５ｍｌのＨＡＭ　Ｆ　１０培地と共に３７℃で２４時間インキュベートした。

全ＴＢＡ−反応性材料の濃度を、トリリルニンアッセイに従って測定した。

１試験化合物当たり３つの製剤を試験した。

表３ａ（トリリルニンアッセイ）および３ｂ　（ＬＤＬアッセイ）は、溶剤コントロールと比較した際の平均変化（％）を表わす。

ｒ：賦形剤で処理したコントロール製剤に対する３時間（ａ：トリリルニンアッセイ）および２４時間（ｂ　：　ＬＤＬアッセイ）インキュベートした後のＴＢＡ−反応性材料の濃度の平均変化（％）（Δ平均の減少）コントール　００ｄ）酸化されたＬＤＬの細胞毒性作用に対する内皮の保護の証拠請静脈のヒトの内皮細胞を血管をコラゲナーゼ処理した後単離し、培養した。

アッセイ用に、細胞を１デイツシユ当たり５０，０００個の密度で分散し、１５％のウシ胎児血清、５％のウマ血清及び１０ｎｇ／ｍｌのＥＣＧＦヘパリンを添加したハムのＦ　１２　／　Ｄ　Ｍ　Ｅ　Ｍ　（）Ｉａｍ’　ｓ　Ｆ１２／ＤＭＥＭ）培地（割合：　４：１）で４日間培養した。

４日後、この細胞を血清を含まない培地で洗浄し、細胞毒性アッセイに使用した。

このアッセイでは、細胞を、ＬＤＬ　（２００μｇ／ｍｌ）を含む１ｍｌのハムのＦ　１０　（Ｈａｍ’ｓ　Ｆ　１０）培地（＋ＥＣＧＦヘパリン）中で３７℃ で２４時間培養した。この期間中、賦形剤、つまり、エタノール、０．５％の最終濃度（コントロール製剤１）または試験物質（２Ｘ　１０−５Ｍ）のいずれかを存在させた。平行して、１製剤をＬＤＬを含ませないで、他の物質を含ませないで、さらには賦形剤（０，５％エタノール）を含ませてインキュベートシ、最大の増殖率を測定した（コントロール製剤２）。

２４時間後、培地中のこのようにして得られたＴＢＡ−反応性材料の濃度を測定したまたは細胞数を測定した。

１試験化合物当たり３つの製剤を試験した。

表４ａは、適当なコントロール製剤１に対する平均変化（％）を表わす。

表４ｂは、適当なコントロール製剤２と比較した場合の細胞数の割合（％）を示す。

表４ａ：適当なコントロール製剤１．に対するＬＤＬと共に２４時間内皮細胞を培養した後のＴＢＡ−反応性材料の濃度の平均変化（％）（Δ平均の減少）表４ｂ：適当なコントロール製剤２と比較した際のＬＤＬと共に２４時間インキュベートした後の平均細胞数（％）ｒａｌｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ）の証拠バルーンカテーテルを挿入したラットの大動脈から単離した後得られた、平滑筋細胞を１０％ウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ中で培養し、継代培養した。

アッセイを目的として、１デイツシユ当たり１０．０００個の１回線代培養した細胞を播き、播いてから４時間後に賦形剤（つまり、ＤＭＳｏ、０．５％の最終濃度）または試験化合物（濃度：５Ｘ１０’Ｍ）を含ませて３日間培養した。３日後、細胞数を数えた。１試験化合物当たり６つの製剤を試験した。

表５は、溶剤コントロールに対する平均変化を％で示す。

衣擾−：賦形剤で処理したコントロール製剤と比較した場合の試験物質を含ませて３日間培養した後の平滑筋細胞数の平均変化（％）（Δ平均の減少）試験化合物　細胞数発明の化合物の合成本発明の化合物の調製は、オメガ−ピリジルアルキル−、アルケニル−１若しくはアルキニル−アルコールから始めて行われ、これを酢酸塩の形態の３．５−ジターシャリー−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル−アルコールと反応但し、さらなる詳細および意味については前記した通りである。

ω−ピリジル−アルキル−アルコールは、相当するハローアルキルアルコールから合成される、ピリジルー３−アルデヒド及びホスホニウム塩から開始するウィッティッヒ反応（Ｗｉ　ｌｔｉｎｇ−ｒｓａｃｌｉｏｎ）によって調製される。

このようにして得られた不飽和ω−ピリジル−アルキル−アルコールは、直接または水素添加後目的とするエーテルに変換される。

本発明は、上記化合物の製薬上使用できる酸性の付加項九イー必す％４／ｒＳづ七１ ’（Ｔ１し１ｂｙｄｒｏｐｙｒ１ｎＦｌ＋または、開始ω−ピリジル−アルキル −アルコールを、３−ブロモピリジン及び相当するオメガ−アルキニルアルコールを反応させることによって調製してもよい。このようにして得られたω−ピリジル−アルキニル−アルコールは、直接または水素添加後代Ｉの目的とする化合物のうちのω−ピリジル−アルケニル−またはω−ピリジル−アルキル−アルコールに変換される。

（３−ピリジル）−４−オクサペンチル］フェノール　１２゜そ％）百Ｕｂのでみる。

式■の化合物は特に以下の化合物を含む：１．２．６−シータージヤリーーブチルー４−［８−（３−ピリジル）−２−オクサオクチル］フェノール　１２゜６ −Ｄｉ−＋　ｅ　ｒ　ｔ−ｂｕ　ｌｙ　１−４−　［８−Ｄ−ｐｙ　ｒ　ｉ　ｄｙ　ｌ）　−２−ｏｘａｏｃ　ｔｙ　ｌｌ　ｐｈｅｎｏｌ■ （Ｍｒｚ　３／１６１）２．２．６−シータージヤリーーブチルー４−［６−（３−ピリジル）−２−オクサヘキシル］フェノール　（２゜６−Ｄｉ−＋　ｅ　ｒ　＋−ｂｕ　ｊｙ　ｌ −４−＋６−　Ｄ−ｐｙ　ｒ　ｉ　ｄｙ　ｌ）　−２−ｏｘａｈｅｘｙ　Ｉ］　ｐｈｅｎｏｌｌ（Ｍｒｚ　３／１８７）３．２．６−シータージヤリーーブチルー４−［７−（３−ピリジル）−２−オクサヘプチル］フェノール　］２゜６−Ｄｉ−１ｅ　ｒ　１−ｂｕ　ｔｙ　１− ４−　［７−Ｄ−ｐｙ　ｒ　ｉｄｙ　ｌ）　−２−ｏｘａｈｅｐｊｙＩ］　ｐｈｅｎｏ　ｌｌ（Ｍｒｚ　３／１９２）４、　（ｚ）−２，６−シータージヤリーーブチルー４−［８−（３−ピリジル）−２−オフサオフチーツー二ル］フェノール　Ｉ（ｘ）　−２，６−Ｄｉ−１ｅ目−ｂｕｊ７１−４−［８−Ｄ−ｐ７＋ｆｄｙ１）−２−ｏｘａｏＣｌ−７− ｅｎ７１］ｐｈｅｎｏｌｌ（Ｍｒｚ　３／１８１）５．２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［９−（３−ピリジル）−２−オクサノニル］フェノール　１２．６−Ｄｉ−１ｅ　ｒ　ｔ−ｂｕ　ｊｙ　１−４−　［９−Ｄ−ｐｙ　ｒ　ｉｄｙ　ｌ）　−２−ｏｘａｎｏｎｙ　ｌｌ　ｐｈｅｎｏ　ＩＩ（Ｍ　ｒ　ｚ　３／　１８８）６．２．６−シータージヤリーーブチルー４−［５−ｖ　＋＋　＜＋ｌｌ　ＶｌｉｌＪ’　Ｍ　（Ｊ　ＩＪ　１ｌｌｌｌｌＪｌｌｊ　’Ｉ　ｖＡ＠ｐｌ；１１− １息１ｐＬｌｃＩＩＩＪｌ＋（Ｍｒｚ　３／１２４）７．２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［７−（３−ピリジル）−４− オクサヘプチル］フェノール　１２゜６−Ｄｉｉｅｒ　ｔ−ｂｕ　ｊｙ　１．− ４−　［７−Ｄ−ｐ７　ｒ　ｉｄ７１）−４−ｏｘａｈｅｐｔ７１］　ｐｈｅｎｏ　１１（Ｍｒｚ　３／１９０）８．２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［９−（３−ピリジル）−４− オクサノニル］フェノール　＋２．６−Ｄｉ−１ｅ目−ｂｕｊｙｌ−４−［９− Ｄ−ｐ７ｒｉｄ７１）−４−ｏｘａｎｏｎ７１］　ｐｈｅｎｏｌｌ（Ｍｒｚ　３／１９１）９．２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［８−（３−ピリジル）−２− オフサオフチーツー二ル］フェノール　（２，６−旧−ｊｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ− ４−［８−（３−ｐｙｒｉｄｙｌ）−２−ｏｘａｏｃｔ−７−７ｎｙｌ］ｐｈｅｎｏｌｌ　（Ｍ　ｒ　ｚ　３／　１７９）、これらのうち、２，６−シータージヤリーーブチルー４−［８−（３−ピリジル）−２−オクサオクチル］フェノールおよび２．６−シータージヤリーーブチルー４−［５−（３−ピリジル）−４ −オクサペンチル］フェノールが好ましい。

本発明の化合物の調製を詳細に説明するために以下の実施例を記載するが、これらに制限されるものではないと考２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［８−（３−ピリジル）−２−オフサオクチルコツエノールの合成ステップ１３．５−ジ−ターシャリー−ブチル−４−ヒドロキシベンジルアセテートＤ、　５−Ｄｉｎｅ目−ｂｕ１７１−４−ｈ７ｄｒｏｘ７ｂｃｎＢｌａｃｅｔ１１ｅ）１０２．１ｇ　（１モル）の無水酢酸を、０℃で１１８ｇ（０，５モル）の３．５−ジ−ターシャリー−ブチル−４−ヒドロキシベンジルアルコールを溶解した攪拌された９０ｍ１のピリジン溶液にゆっくり加える。１５分後、冷却槽を取り除き、溶液を周囲温度でさらに２時間反応させる。

次に、この反応混合物を激しく攪拌させながら氷水中に注ぐ。１５分後、沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥した後ヘキサンで再結晶化すると、１１０ｇ（８０％）の３，５−ジ−ターシャリー−ブチル−４−ヒドロキシベンジルアセテート（ｍ、ｐ、１０８℃）が黄色味帯びた結晶質固体として得られる。

（Ｃ１７Ｈ２６０３；代置（Ｆ、　Ｗ。

）　２７８．　２）Ｒｆ　：　０．５７　（Ｓｉｎ２６０；ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル　３：１）ステップ２６−（３−ピリジル）へキサノール［６−Ｄ−Ｐｙｒｉｄｙｌ）ｈｅｘａｎ。

１５０ｍｌのトリエチレンアミン及び５００ｍ１のジクロロメタン中に４５ｍ１　（０，４７モル）の３−ブロモピリジン及び５２ｇ　（０，５３モル）の５− ヘキシン−１−オール（５−ｈｕｙｎ−１−ｏｆ）を溶解した溶液を、アルゴンで１５分間ガス抜きし、３ｇ　（４，３ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（Ｉ　Ｉ）　［ｂｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎ７１ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）　−ｐａｌｌａｄｉｕｍ（Ｉ　Ｉ）　ｃｈｌｏｒｉｄｅ］及び４５０ｍｇのヨウ化第−銅を添加する。この混合物を３時間還流させながら加熱する。

冷却した反応混合物を１リツトルのジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＫＣＯ）し、濃縮し、バルブ−ツー−バルブで（ｂｕｌｂ−ｔ。

−ｂｕｌｂ）蒸留（ｂ、ｐ、　１２０〜１３０℃１０．０５ミリバール）することによって、６３ｇの６−（３−ピリジル）ヘキシ−５−ノール（３−（ｐｙｒｉｄｙｌ）ｈｅｘ−５−ｙｎｏｌｌ　を黄色の油として得、これを３００ｍ１のイソプロパツールに溶解し、パール−ヒドロジェネレイタ−（Ｐａｒｒ−ｈｙｄｒｏｇｅｎｅｒａｔｏｒ）において炭素について（ｏｎ　ｃａｒｂｏｎ）　６　ｇの１０％パラジウムで１６時間水素添加する。未精製物を蒸気化して（ｅｖａｐｏｒｓ＋１ｖｅｌｙ）蒸留（ｂ、ｐ、　１２０〜１３０°Ｃ１０，０５ミリバール）することによって、６１．８ｇ　（６５％）の６＝（３−ピリジル）ヘキサノールをわずかに黄色の粘性のある液体として得る。（Ｃ１□Ｈ１７Ｎｏ　；　Ｆ、Ｗ、１７９゜ステップ３２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［８−（３−ピリジル）−２−オフサオクチルコツエノール６０ｍ１のガス抜きした、乾性アセトニトリル中に１゜５３ｇ　（５，５ミリモル）の３，５−ジ−ターシャリー−ブチル−４−ヒドロキシベンジルアセテート、８９５ｍｇ（５ミリモル）の６−（３−ピリジル）ヘキサノール及び３０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）ノ々ラジウム（０）　［ｆｅｆｒａｋｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎ７１ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（０）］を溶解した溶液を、窒素雰囲気下で５日間室温で攪拌する。

溶媒を蒸発し、残留物をエーテルと飽和重炭酸塩水溶液（を出ｒ山ｄ　ａｑｕｅｏｕｓ　ｂｉｃａｔｂｏｎａｔｅ）との間で分配し、乾燥抽出物を、濃縮後シリカゲルのカラム−クロマトグラフィーによって分離する。２．６−−ジーターシヤリーーブチルー４−　［８−（３−ピリジル）−２−オクサオクチル］フェノールの収率は５９％である；緩やかに結晶化する、黄色味帯びた、粘性のある油である（ｍ、ｐ、６３℃）。

（Ｃ２６Ｈ３９Ｎｏ、、　；Ｆ、Ｗ、　３９７．６）Ｒｆ　：　０．６　（Ｓｉ０　６０；ｎ−ヘキサン／酢酸２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［６ −（３−ピリジル）−２−オクサヘキシル］フェノールの合成ステップ１２−（３−ブロモプロピルオキシ）テトラヒドロピラン［２−（３−Ｂｒｏｍｏｐｒｏｐ７１ｏｘ７）　ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ］５００ｍ１のジエチルエーテル中に３５ｇ　（０，２５１モル）の３−ブロモプロパツール及び１ｇのｐ−トルエンスルホン酸を溶解した溶液に、３２．５ｍｌ　（０，３５７モル）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを氷水で冷却しながら滴下して加え、溶液を室温で２時間攪拌する。この混合物を飽和重炭酸塩水溶液（ｓａｔｕｒａｔｅｄ　ａｑｕｅｏｕｓ　ｂｉｃａｔｂ。

ｎａｊｅ）で中和し、ブラインで洗浄し、乾燥した後濃縮することによって、５６ｇの２−（３−ブロモプロピルオキシ）テトラヒドロピランを粘性のある液体として実質的に定量的な収率で得、これをさらに精製せずに用いる。（Ｃ８Ｈ１５ＢｒＯ２；Ｆ、Ｗ、２２３．１）Ｒｆ　：　０．　９　（Ｓ　ｉ　０２　６０　；　ｎ−ヘキサン／酢酸３−（テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル−トリフェニルホスホニウムプロミド［３ −（Ｔｅｊｒａｈ７ｄｒｏｐｙｒｘｎｙ１ｏｘ７）　ｐｒ。

ｐｙｌ−ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ］６６．５ｇ　（０，２９８モル）の２−（３−ブロモプロピルオキシ）テトラヒドロピランを、５００ｍ１のアセトニトリル中に溶解した８２ｇ　（０，３１２モル）のトリフェニルホスフィン及び１ｇのヨウ化テトラブチルアンモニウム（ｔｅｊｒｇｂｕｌｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ　１ｏｄｉｄｅ）と共に２４時間還流する。溶媒を蒸発した後、残留物を沸騰したジエチルエーテルと共に数回粉砕する。１４４ｇ　（１００％）の３−（テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル−トリフェニルホスホニウムプロミドが重油として得られる。（Ｃ２６Ｈ３０Ｂ　ｒＮｏ２Ｐ　；　Ｆ、Ｗ、４８５．４）ステップ３２−　［４−（３−ピリジル）ブチ−３−ノキシ］テトラヒドロピラン１２−　［４−Ｄ−Ｐｙｒｉｄ７１）　ｂｕｔ−３−ｅｎｏｘ７］　１ｅｊｒａｈ７ｄｒｏｐｙｒｎ１３００ｍｌの乾性テトラヒドロフラン中に３３．６ｍ１（０，２４モル）のジイソプロピルアミンを溶解した溶液に、１４９ｍ１　（０，２４４モル；ヘキサンにおいて１５％溶液）のブチルリチウムを、７８℃で窒素雰囲気下で滴下して加える。さらに１５分間攪拌した後、４００ｍ１の乾性テトラヒドロフランに溶解した、１１５ｇ　（０，２３７モル）の３−（テトラヒドロピラニルオキシ）プロピル−トリフェニルホスホニウム　プロミドを混合物にゆっくり加え、３０分後、１９ｍ１　（０，１９９モル）の新たに蒸留したピリジン−３−アルデヒドの溶液によって続けた。

次に、この反応混合物を一７８℃で３時間攪拌した後、さらに１６時間周囲温度で反応させる。一般的なウオーク−アップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）の後、８７ｇ　（７９％）の２−［４−（３−ピリジル）ブチ−３−ノキシ］テトラヒドロピランを、未精製混合物をクロマトグラフィーで分離することによって粘性のある液体として単離する。（Ｃ１４Ｈ１９Ｎ　Ｏ２；Ｆ、Ｗ、２３３．　３）Ｒｆ　：　０．２　（Ｓｉ０２　６０；ｎ−ヘキサン／ジ工４−（３−ピリジル）ブタノール１４−Ｄ−Ｐ７ｒｉｄ７１）ｂｕｌｘｎｏｌ１２００ｍｌのメタノール／水［１：　１　（ｖ／ｖ）　］に１１０ｇ４３ミリモル）の２−　［４− （３−ピリジル）ブチ−３−ノキシ］テトラヒドロピランを溶解したものを２Ｎの塩酸で酸性化し、炭素について（ｏｎ　ｃｘｒｂｏｎ）　２ｇの１０％パラジウムで１６時間水素添加する。濾過後、溶媒を除去し、残った残留物を飽和重炭酸塩水溶液（ｓｌｕｒｒｅｄ　＊ｑｕｅｏｕｓ　ｂｉｃａｒｂｏｎａｎ）で中和し、生成物を様々な割合のエーテルで抽出する。未精製物をシリカゲルにょるカラムクロマトグラフィーで精製することによって、１５．　７ｇ　（８７％）の４−（３−ピリジル）ブタノールが無色の粘性のある油として得られる。（Ｃ９Ｈ１３Ｎｏ　；　Ｆ、Ｗ、１５１゜Ｒｆ：　０．２（Ｓｉｏ２６ｏ；ｎ−ヘキサン／酢酸実施例１、ステップ３による２、６−シータージヤリーーブチルー４− 　［６−（３−ピリジル）−２−オフサヘキシルコツエノールの合成２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［６−（３−なエーテル化段階で６２％の収率で琥珀色の油として得る。

（Ｃ２４Ｈ３５Ｎｏ２；Ｆ、Ｗ、３６９．６）Ｒｆ　：　０．４２　（Ｓ　ｉ０２　６０　；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル　３：２）実施例３実施例１、ステップ２（４−ペンチノー１−−ル（４−ｐｅｎｔ７ｎ−１−ｏｆ）から開始する；イーアールエッチ　ジョーンズ（Ｅ、　Ｒ，Ｈ，Ｊｏｎｅｓ）ら、オルグ　シンテシス　コル（Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｃｏ１１．）、４巻、ページ７５５　（１９６３年））からステップ３による２、６−シータージヤリーーブチルー４−　［７−（３−ピリジル）−２−オフサヘプチルコツエノールの合成２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［７−（３−ピリジル）−２−オフサヘプチルコツエノールが、最終的なエーテル化段階で５９％の収率で重い黄色のシロップとして得られる。　（Ｃ，，５Ｈ３７ＮＯ２；Ｆ、Ｗ、３８３．６）Ｒｆ　：　０．４９　（Ｓｉｎ２６０；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル　３：２）実施例４（ｚ）−２，６−シータージヤリーーブチルー４−［８−（３−ピリジル）−２ −オクサオクテー７−ニル］フェノ（ｚ）−６−（３−ピリジル）ヘキセ−５− ノール［ｍ−６−Ｄ−ｐｙｒｉｄｙｌ）　ｈｅｘ−５−ｅｎｏｌ１１５０ｍｌのトリエチルアミン及び５００ｍ１のジクロロメタン中に４５ｍ１　（０，４７モル）の３−ブロモピリジン及び５２ｇ　（０，５３モル）の５−ヘキシン−１− オールを溶解した溶液をアルゴンで１５分間ガス抜きし、３ｇ　（４，３ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（Ｉ　Ｉ）及び４５０ｍｇのヨウ化第−銅を添加する。この混合物を３時間還流させながら加熱する。

冷却した反応混合物を１リツトルのジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、濃縮し、バルブ−ツー−バルブで（ｂｕｌｂｉｏ−ｂｕｌｂ）蒸留（ｂ。

ｐ、　１２０〜１３０°Ｃ１０，０５ミリバール）することによって、６３ｇの６−（３−ピリジル）ヘキシ−５−ノール［３−（ｐｙｒｉｄｙｌ）　ｈｅｘ− ５−ｙｎｏｌ］　を黄色の油として得、これを５００ｍ１の酢酸エチルに溶解し、１５ｍ１のキノリンを加えた後、パール−ヒドロジェネレイタ−（Ｐａｒｒ− ｈ７ｄｒｏｇｅｎｅｒａ＋ｏｒ）において６ｇのリンドラ−触媒（Ｌｉｎｄｌａｒ　ｃａｆａ１７ｓｔ）（Ｐｂで触媒の力が減じる（Ｐｂ−ｐｏｉｓｏｎｅｄ）　Ｐ　ｄ触媒）で５時間水素添加する。未精製物を蒸気化して（ｅｖａｐｏｒａ目ｖｅｌｙ）蒸留（ｂ、ｐ、　１２０〜１３０℃１０．０５ミリバール）することによって、６１ｇ（７３％）の（２）＝６−（３−ピリジル）ヘキセ−５−ノールを無色の粘性のある液体として得る。（Ｃ，、Ｈ，５Ｎｏ　；　Ｆ、　Ｗ、１７７゜Ｒｆ：　０．２１（Ｓｔ０２　６０；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７：３）ステップ２（ｚ）−６−（３−ピリジル）ヘキセ−５−ノールをエーテル化反応におけるアルコール成分として用いた、実施例１、ステップ３による（ｚ）−２，６−シータージヤリーーブチルー４−　［８−（３−ピリジル）−２−オクサオクテー７ −ニル］フェノールの合成（ｚ）−２，６−シータージヤリーーブチルー４−［８−（３−ピリジル）−２ −オフサオフチーツー二ル］フェノールの収率は４９％である；緩やかに結晶化する、黄色味帯びた、粘性のある油である（ｍ、ｐ、４４°Ｃ）。（Ｃ２６Ｈ３９Ｎｏ２；　Ｆ、　Ｗ、　３９７．６）Ｒｆ　：　０．４　（Ｓｔ０２　６０；ｎ−ヘキサン／酢酸２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［９−（３−ピリジル）−２−オクサノニル］フェノールの合成出発材料である７−（３，ピリジル）ヘプタツール［７−（３、ｐｙｒｉｄｙｌ）　ｈｅｐｌａｎｏｌ］　を、実施例２、ステップ１からステップ４に類似した、６−ブロモヘキサノール及びニコチンアルデヒドからのウィッティッヒールート（Ｗｉｆｔｉｎｇ−ｒｏｌｅ）を経て調製した。実施例１、ステップ３と同様にしてエーテル化することによって、２，６−シータージヤリーーブチルー４−　［９−（３−ピリジル）−２ −オクサノニル］フェノール（４３％）を得た；琥珀色の粘性のある液体。

（Ｃ２７Ｈ４１Ｎｏ２；Ｆ、Ｗ、４１１．６）Ｒｆ　：　０．４８　（Ｓｉｎ２６０；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル　３：２）実施例６２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［５−（３−ピリジル）−４−オクサペンチル］フェノールの合成ステップ１３−　（３，５−ジ−ターシャリー−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパツール［３−［３，５−Ｄｉｉｅ目−ｂｕｔｙｌ−４−ｈ７ｄｒｏｘ７ｐｈｅｎｙｌ）　ｐｒｏｐａｎｏｌ］１００ｍ１の乾性トルエン中に５７．７６ｇ　（０，２モル；トルエンにおける７０％溶液）の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム［ｓｏｄｉｕｍ　ｂｉｓ（２−ｍｅｊｈｏｘｙｅｌｈｏｘｙ）ａｌｕｍｉｎｉｕｍ　ｈ７ｄｒｉｄｅ］を溶解した溶液を、機械攪拌機（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ　５ｔｉｒｒｅｒ）、窒素の流入口を備えた冷却器、及び５００　ｍ　ｌの均圧の滴下漏斗を備えた１リツトルの三つロフラスコ中に調製する。この混合物を水浴で冷却しながら攪拌し、３００ｍ１の無水トルエン中に２９゜２４ｇ　（０，１モル）のメチル　３−（３，５−ジ−ターシャワー− ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネ−ト［ｍｅｔｈｙｌ　３−Ｄ、　５−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｊｙｌ−４−ｈ７ｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒ。

ｐｉｏｎａｌｅ］　（イオノックス（ｌｏｎｏｘ）　；シェル　ケミ−ゲゼルシャフト　ミツト　ベシュレンクテル　ハフラング（ＳｈｅＩＩ　Ｃｈｅｍｉ＜　ＧｍｂＨ）　）を溶解した溶液を３０分間にわたりゆっくり添加する間窒素雰囲気下に維持する。添加した後周囲温度で３０分間攪拌し続けた後、８０分間還流する。反応中に粘性のあるガラス様の沈殿物を析出した、冷却した反応混合物を、１リツトルの３Ｍの塩酸で注意深く急冷する。一般的なウオーク−アップの後、油状の未精製物を蒸気化してバルブ−ツー−バルブで（ｂｕｌｂｉｏ−ｂｕｌｂ）　１４５〜１５０℃（１トル）で蒸留することによって、ｎ−へキサで再結晶化した後２５．７ｇ　（９７％）の３−　（３，５−ジ−ターシャワー−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパツールを無色の固体（ｍ、ｐ、　６９〜７０℃）として得る。（Ｃ１７Ｈ２８０２；　Ｆ、Ｗ、２６４．４）Ｒｆ　：　０．４９　（Ｓ　ｉ　０２　６０　；　トルエン（Ｔｏｌ）　／イソプロパツール（ｉ−ＰｒＯＨ）　９　：　１）ステップ２３−　（３，５−ジ−ターシャリー−ブチル−４−ヒドロキシフェニル’）−１ −（テトラヒドロビラ二−２−ルオキシ）プロパン［３（３，５−Ｄｉ−ｔｅローｂｕ　ｆ７　ｌ−４−ｈ７ｄｒｏｘｙｐｈｅｎ７１）　−１−（Ｈｆｒａｈｙｄｒｏｐ７ｒａｎ−２−７１ｏＢ）　ｐｒｏｐ！ｌｌｅ１１２０ｍｌの無水ジクロロメタン中に３１．　０６ｇ　（０゜１１７モル）の３−　（３，５−ジ−ターシャリー−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロパツール及び５００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸ピリジン（ｐ７ｒｉｄｉｎｉｕｍ　ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）　（Ｐ　Ｐ　Ｔ　Ｓ　）を溶解した氷冷され攪拌された溶液を、１１．９１ｇ　（０，１４２モル）の３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ビランを１５分間滴下して処理し、冷却浴中にさらに６０分間おいた後、室温で一晩反応させる。さらに、この反応混合物を、飽和重炭酸塩水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、４０．７４ｇ　（実質１００％）の３−（３，５−ジ−ターシャワー−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（テトラヒドロビラ二−２−ルオキシ）プロパンが黄色の油として残り、これをさらに精製せずに用いる。

（Ｃ２２Ｈ３６０３；　Ｆ、　Ｗ、　３４８．５）Ｒｆ　：　０．　５７　（Ｓ　ｉ　０２　６０　；　トルエン（Ｔｏり　／イソプロパツール（ｉ−ＰｒＯＨ）　９　：　１）ステップ３３−（４−アセトキシ−３，５−ジーターシャリーープチルフェニル）−１−（テトラヒドロビラ二−２−ルオキシ）プロパン［３−（４−Ａｃ　ｅ　＋ｏｘ７ −３．５−ｄ　１−ｔｅ　ｒ　＋−ｂｕ　１７１ｐｈｅｎ７１）　−１−（ｔｅｊｒａｂ７ｄｒｏｐｙｒａｎ−２−７１ｏＢ）　ｌ１ｒＯｐ！ｎｅ］２５０ｍ１のジクロロメタン及び２５０ｍ１の５０％水酸化ナトリウム水溶液中に４０．７４ｇ　（０，１１７モル）の３−（３，５−ジ−ターシャワー−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（テトラヒドロビラ二−２−ルオキシ）プロパン及び５．８５ｇ　（１６，７ミリモル）の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ｔｅｊｒａｂｕｔ７１ａｍｍｏｎｉｕｍ　ｈ７ｄｒｏｇ＊ｎ　５ｕｌｐｈλｔｓ）を入れた激しく攪拌された混合物を、窒素雰囲気下で、０℃で１００ｍ１のジクロロメタン中に溶解した１４．３２ｇ　（０，１４０モル）の無水酢酸を滴下して処理する。添加し終わった後、この混合物を周囲温度でさらに４時間反応させる。一般的な抽出ウオーク−アップ（ｅｘｊｒａｃｔｉｖｅ　ｗｏｒｋ−ｕｐ）の後、４２．６９ｇ　（９３％）の３−（４−アセトキシ−３，５−ジーターシャリーープチルフェニル）−１−（テトラヒドロビラ二−２−ルオキシ）プロパンが茶色の粘性のある液体として得られ、これはさらに精製せずに以下の脱保護ステップに用いる。（Ｃ２４Ｈ３８ｏ４　；　Ｆ、Ｗ、３９０．６）Ｒｆ　：　０．５２　（Ｓ　Ｔｏｌ　６０　；　トルエン（Ｔｏｌ）　／イソプロパツール（ｉ−ＰｒＯＨ１９：　１）ステップ４３−（４−アセトキシ−３，５−ジーターシャリーープチルフエール）−プロパツール［３−（４−＾ｃｅｌｏｘ７−３．５−ｄｉ−ｔｅｒｔ。

−ｂｕｊ７１ｐｈｅＢｌ）　−ｐｒｏｐａｎｏｌ）８０ｍｌの無水メタノール中に１４．６ｇ　（３７，３８ミリモル）の３−（４−アセトキシ−３，５−ジ− ターシャリー−ブチルフェニル）　−１−（テトラヒドロビラ二−２−ルオキシ）プロパンを溶解した溶液を、１ｇのアンバーリスト　１５　（ａｍｂｅｒｌｙｓｌ　１５）　（Ｈ−型（Ｈ−ｆｏｒｍ））と共に４５℃で２時間攪拌し、室温で一晩放置する。この懸濁液を１００ｍ１のメタノールで希釈した後、触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させることによって、１１．５３ｇの未精製物が残り、これを溶離剤としてのＨ／Ａｃ０Ｅ　ｔ　（３：　１）のシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー　（ｆｌｓｓｈｃｈｒｏｍＮｏｇｒｔｐｂｙ）によって精製する。６．９６ｇ　（６１％）の３−（４−アセトキシ− ３゜５−ジーターシャリーープチルフェニル）プロパツールを、若干黄色味帯びた油として生成物を含有する分画から単離し、これは放置すると徐々に結晶化する（ｍ、ｐ、９３〜９５℃）。（Ｃ１９Ｈ３ｏＯ３；Ｆ、Ｗ、３０６．４）Ｒｆ：　０．４７（Ｓｉ０２　６０；）ルエン（Ｔｏｌ）　／イソプロパツール（ｉ −ＰｒＯＨ）　９　：　１）ステップ５２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［５−（３−ピリジル）−４−オクサペンチル］フェノール２５０ｍ１のトルエン中に１９．７４ｇ　（６４，４２ミリモル）の３−（４−アセトキシ−３，５−ジーターシャリーープチルフェニル）プロパツール、１２．　６８ｇ　（７７，３ミリモル）の３−ピコリルクロリド塩酸塩Ｄ−ｐｉｅｏｌｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）及び５ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウムを溶解した溶液を、窒素雰囲気下でかつ水浴で外部から冷却し激しく攪拌（＞４０Ｏｒｐｍ）Ｌながら２５０ｍ１の５０％水酸化水溶液で処理する。暗色の反応混合物を室温でさらに５時間攪拌し続ける。一般的な物（２６，３ｇ）を溶離剤としてのＡｃ０Ｅｔ／Ｈ（２：１）のシリカゲルによるフラッシュ−クロマトグラフィーによって精製することによって、１６．９ｇ　（６６％）の２．６−シータージヤリーーブチルー４− 　［５−（３−ピリジル）−４−オキサペンチル］フェニル　アセテートが無色の油として得られ、これを１００ｍ１の乾性テトラヒドロフラン中に溶解し、不活性条件下で一７８℃（アセトン／ドライアイス）で１００ｍ１の無水テトラヒドロフラン中に１．７７ｇ　（４６，フロミリモル）の水素化リチウムアルミニウムを懸濁した攪拌された懸濁液に滴下しながら加える。この反応混合物を徐々に暖めた冷却槽中で一晩攪拌し、４０℃で２時間放置し、激しく攪拌し、氷水で外部から冷却しながら、１．７７ｇの水、１．７７ｇの１５％の水酸化ナトリウム水溶液及び最後に５．３１ｇの水を順次注意深く加えることによって急冷する。１時間後、得られた懸濁液を２００ｍ１のＴＨＦで希釈し、２０ｇのＮａ２ＳＯ４で乾燥し、アルミン酸塩の沈殿物をガラス濾過器による濾過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させることによって、１２．９ｇの未精製の２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［５−（３−ピリジル）−４−オクサペンチル］フェノールが黄色の固体として得られ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで再結晶化することによって、１１゜４９ｇ（脱保護のステップで７６％）の精製物（ｍ、ｐ。

１０５６Ｃ）が残る。（Ｃ２３Ｈ３３Ｎｏ２　；Ｆ、Ｗ、３５５゜Ｒｆ　：　０．　３７　（Ｓ　ｔ　０２　６０　：　）ルエン（Ｔｏｌ）　／イソプロパツール（ｉ−ＰｒＯＨ）　９　：　１）実施例７２．６−シータージヤリーーブチルー４−［７−（３−ピリジル）−４−オフサヘプチルコツエノールの合成ステップ１３−（４−アセトオキシ−３，５−ジーターシャリーープチルフェニル）−１− （トシルオキシ）プロパン（３−（４−Ａｃｅ　ｊｏｘｙ−３，５−ｄ　１−ｔｅ　ｒ　ｔ−ｂｕ　ｔ７１　ｐｈｅｎ７　Ｉ）　−１−（ｔｏｎ　ｆｏｘｙ）　ｐ　ｒｏｐｘｎｅ］１２５ｍ１の無水ピリジンに溶解した、８．４１ｇ（２７，４４ミリモル）の３−（４−アセトキシ−３，５−ジ−ターシャリー−ブチルフェニル）−プロパツール（実施例６、ステップ３からステップ４を参照）に、５．４９ｇ（２８，８０ミリモル）のｐ−塩化トルエンスルホニル（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅ　５ｕｐｈｏｎｙｌ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を０℃で加える。この反応混合物を上記温度で１．５時間攪拌し、冷蔵庫の中で一晩貯蔵し、一般的な方法で抽出によるウオーク−アップを行う（ｗｏｒｋ−ｕｐ　ｅｘｔｒａｃｔｉｖｅｌｙ）。未精製の３−（４−アセトオキシ−３，５−ジ−ターシャリー−ブチルフェニル）−１＝（トシルオキシ）プロパンを、溶離剤としてのｎ−ヘキサン／Ａｃ０Ｅ　ｔ　（４：　１）のシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製することによって、８゜２８ｇ　（６６％）の精製されたトシル塩（ｔｏｓ７１ｉ１ｅ）が無色の粘性のある液体として得られる。（Ｃ２３Ｈ３６Ｓ０５　；Ｆ。

Ｗ、４６０．　６）Ｒｆ　：　０．４２　（Ｓ　ｉ０２　６０　；　トルエン（Ｔｏｌ）　／イソプロパツール（ｉ−ＰｒＯＨ）　９　：　１）ステップ２２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［７−（３−ピリジル）−４−オキサヘプチル］フェノール３０ｍ１の無水ＴＨＦ及び３．５ｍｌの乾性ＨＭＰＡ中に３．６６ｇ　（２６，６８ミリモル）の３−（３−ピリジル）プロパツールを溶解した溶液を、０℃の不活性雰囲気下で３５ｍ１の無水ＴＨＦ中に２．５６ｇ　（６０％油状懸濁液、５３．３３ミリモル）のＮａＨを懸濁した攪拌された懸濁液にシリンジで加えた後、２時間還流した。次に、ナトリウムアルコラード溶液を０℃に再冷却し、３５ｍ１の無水ＴＨＦ中に溶解した１０．６８ｇ　（２３，１９ミリモル）の３−（４−アセトオキシ−３，５−ジ−ターシャリー−ブチルフェニル）−１−（トシルオキシ）プロパンを添加した後、２時間還流し、室温で一晩攪拌する。一般的なウオーク−アップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）の後、未精製物（９，８８ｇ；茶色の油）をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：　１）で溶出することによって、２．８８ｇ　（６２％）の２，６−シータージヤリーーブチルー４−［７− （３−ピリジル）−４−オクサヘプチル］フェノールを琥珀色の油として得る。

（Ｃ２５Ｈ３７Ｎｏ２　；　Ｆ、Ｗ、３８３．６）Ｒｆ：　０．４４（ＳｉＯ２６０；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル　３：２）実施例８２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［９−（３−ピリジル）−４−オフサノニルコツエノールの合成２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［９− （３−ピリジル）−４−オフサノニルコツエノール５−（３−ピリジル）ペンタノール［５−Ｄ−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｐｅｎｔａｎｏｌ］　（ｇ製：実施例１、ステップ２を参照）から開始し、４−ベンチノー１−−ル（４−ｐｅｎｊ７ｎ−１ −ｏｌ）　（イーアールエッチ　ジョーンズ（Ｅ、Ｒ，Ｉｌ、　Ｊｏｎｓｇ）ら、オルグ　シンテシスコル（Ｏｒｇ、　５７ｎｌｈｅｓｉｓ　Ｃｏ１１．）、４巻、ページ７５５　（１９６３年））から開始し、上記したのと同様のエーテル化（実施例７を参照）することによって、５７％の収率で２゜６−シータージヤリーーブチルー４−　［９−（３−ピリジル）−４−オフサノニルコツエノールを黄色味帯びた粘性のある油として得る。（Ｃ２７Ｈ４，Ｎｏ２　；　Ｆ、Ｗ、４１１゜Ｒｆ　：　０．５２　（Ｓｉｎ２６０；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル　３：２）実施例９２．６−シータージヤリーーブチルー４−　［８−（３−ピリジル）−２−オフサオフチーツー二ル］フェノールの合実施例１、ステップ２（水素添加ステップを除く）からステップ３にしたがって、２．６−シータージヤリーーブチルー４ −　［８−（３−ピリジル）−２−オフサオフチーツー二ル］フェノールが、最終段階で６２％の収率で黄色の粘性のある油として得られる。（Ｃ２６Ｈ３５Ｎ　Ｏ２；　Ｆ　。

Ｗ、３９３．　６）Ｒｆ　：　０．４８　（Ｓ　１ｏ２６０　；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル　２：１）酸性の付加塩従来方法による酸性の付加塩の形成に適している酸としては、以下の一連の無機酸：塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、イソチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｎｉｃ　ｘｃｉｄ）　、硫酸、燐酸、及びスルファミド酸、および以下の一連の有機酸：酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、蓚酸、及び安息香酸が挙げられる。塩酸、クエン酸、及びマレイン酸が好ましい酸である。前記したように、また、従来技術ではそうであるように、他の製薬上使用できる酸性の付加塩を必要であれば調製してもよく、また、一つの酸性の付加塩を、一つの塩、例えば、塩酸塩を中和し、異なる無機若しくは有機酸で再度酸性にすることによって他に変換し、他の製薬上使用できる酸性の付加塩を調製して本発明による化合物を、本発明の活性化合物に製薬上使用できる担体若しくは希釈剤を加えることからなる薬剤組成物に加工してもよい。このような組成物は、経口または非経口の経路で、生きた動物、特に生きたヒトに投与することができる。

例えば、経口投与用の固体の製剤または薬剤組成物は、カプセル、錠剤、火剤、粉末、若しくは顆粒の形態を取る。このような固体の薬剤配合物において、活性物質またはこのプロドラッグを、蔗糖、乳糖、澱粉、タルク、若しく合成或いは天然ガム等の少なくとも１つの製薬上使用できる希釈剤若しくは担体、ゼラチン等のバインダー、ステアリン酸ナトリウム等の滑剤、および／または炭酸水素ナトリウム等のディスインチグランド（ｄｉｓｌｎｔｅｇｒａｎｔ）と混合する。

一定の放出効果を可能するために、ハイドロコロイド（ｋｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄ）等の物質または他のポリマーを薬剤組成物中に導入してもよい。従来技術と同様にして、滑剤や緩衝剤等の物質をさらに加えてもよい。錠剤、火剤、または顆粒に、必要であれば、腸内で溶解するような被覆（ｅｎｊＣｒｉｃ　ｃｏａｔｉｎｇ）を施してもよい。経口投与用の液体は、水等の一般的に用いられる不活性希釈剤を含む、リポソーム、エマルジョン、溶液、若しくは懸濁液の形態を有する。

さらに、このような液状の薬剤組成物は、浸潤剤、乳化剤、分散助剤、若しくは一般的な界面活性剤、さらには甘味料、香味料（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ）　、若しくは芳香物質（ｆｒａｇｒ＊ｎｃｅ−ｉｍｐｇｒｔｉｎｇ　５ｕｂｒｔａｎＣｅ）をも含むものであってもよい。

非経口投与用の製剤は、他の中でも、滅菌した水溶液若しくは非水溶液、懸濁液、リポソーム、またはエマルジョンであることが好ましい。これらのうちの多くはこのような形態を有する薬剤組成物ではすでに既知である、物質を、製薬上使用できる希釈剤若しくは担体材料としてさらに用いてもよい。

目的とする使用形態および処置期間によっては、本発明の製剤における活性化合物の正確な投与量は変化し、特に担当の医師または獣医が適当であると考える量となる。本発明の活性剤は他の薬理学上活性のある物質による投与と組み合わせてもよいことは明らかである。

本発明の組成物において、組成物中の活性物質（複数を含む）の割合は、本発明の活性成分またはこれのプロドラッグによって効果的な量が得られるまたは提供される、つまり適当な効果的な投与量が使用された投与量と一致している限り、広範囲に変化する。様々な投与形態さらには様々な特有の活性化合物を、同時期成いは同時期付近に、または同じ薬剤組成物或いは配合物中に投与してもよいことは明らかである。

治療方法前記したように、本発明の化合物は、特に、経口若しくは非経口投与を目的とする、薬剤組成物または配合物の形態が好ましく、正確な特有の投与量さらには所定の期間における毎日の投与量は、担当の医師または獣医の方針に従った確立された医学的なおよび／または獣医学的な原則によって決定される。

経口投与が好ましいが、経口および非経口投与に加えて、直腸および／または静脈内投与を用いてもよく、投与量は通常非経口投与に用いる際には少なくなると考えられる。

繰り返し投与する形態では１０当たり約１〜３ｇの量が好ましい。個々の場合によって異なるが、１日当たり約０゜５〜１０ｇのより広い範囲を用いてもよい。

５００ｍｇの活性成分が錠剤に使用するのに特に適していることが分かったが、特有の投与量は約２００から１，０００ｍｇまでを変化し、当然、錠剤に使用する際に指摘された５００ｍｇを例えば、１日に１〜３回経口投与してもよい。いうまでもないことであるが、上記で指摘したように１日当たり１〜３ｇの毎日の経口投与伝が必要である際には、１個以上の錠剤を１回に投与してもよい。

前記した通り、本発明の化合物またはこれのプロドラッグは、様々方法で、例えば、カプセルや錠剤による経口で、滅菌された溶液若しくは懸濁液の形態による非経口で、またはペレット植込みによって、さらには場合によっては滅菌した溶液の形態による静脈内で、生きたヒトを含む、生きた動物に投与する。他の明らかな投与形態としては、皮膚による、皮下による、頬による、筋肉内による、及び腹腔内によるものがあり、さらに特殊な投与形態は担当の医補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成　６年　６月１６凋

Claims

【特許請求の範囲】

１．以下の式のＢＨＴ−オメガ−ピリジルエーテル化合物（ＢＨＴ−ｏｍｅｇａ −ｐｙｒｉｄｙｌ　ｅｔｈｅｒ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）から選ばれた化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼但し、▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、ｍ＝１または３ｍ＝１の際には、Σ＝６〜９であり、ｍ＝３の際には、Σ＝５〜１１であり、合計（Σ）＝［ｍ＋ｎ＋１（酸素の分）］であり、但し、ピリジン環に最も近い（ＣＨ２）ｎ部分の２個の炭素原子間の結合は単結合、二重結合若しくは三重結合である、およびこれらの製薬上使用できる（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ−ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）酸性の付加塩（ａｄｄｉｔｉｏｎ　ｓａｌｔ）。
２．以下から構成される群から選ばれた請求の範囲第１項に記載の化合物：２，６−ジ−ターシャリー−ブチル−４−［８−（３−ピリジル）−２−オクサオクチル］フェノール（Ｍｒｚ３／１６１）、２，６−ジ−ターシャリー−ブチル−４−［６−（３−ピリジル）−２−オクサヘキシル］フェノール（Ｍｒｚ３／１８７）、２，６−ジ−ターシャリー−ブチル−４−［７−（３−ピリジル）−２−オクサヘブチル］フェノール（Ｍｒｚ３／１９２）、（ｚ）−２，６−ジ−ターシャリー−ブチル−４−［８−（３−ピリジル）−２ −オクサオクテ−７−ニル］フェノール（Ｍｒｚ３／１８１）、２，６−ジ−ターシャリー−ブチル−４−［９−（３−ピリジル）−２−オクサノニル］フェノール（Ｍｒｚ３／１８８）、２，６−ジ−ターシャリー−ブチル−４−［５−（３−ピリジル）−４−オクサペンチル］フェノール（Ｍｒｚ３／１２４）、２，６−ジ−ターシャリー−ブチル−４−［７−（３−ピリジル）−４−オクサヘブチル］フェノール（Ｍｒｚ３／１９０）、２，６−ジ−ターシャリー−ブチル−４−［９−（３−ピリジル）−４−オクサノニル］フェノール（Ｍｒｚ３／１９１）、および２，６−ジ−ターシャリー−ブチル−４−〔８−（３−ピリジル）−２−オクサオクチ−７−ニル］フェノール（Ｍｒｚ３／１７９）。
３．２，６−ジ−ターシャリー−ブチル−４−［８−（３−ピリジル）−２−オクサオクチル］フェノールである請求の範囲第１項に記載の化合物。
４．２，６−ジ−ターシャリー−ブチル−４−［５−（３−ピリジル）−４−オクサペンチル］フェノールである請求の範囲第１項に記載の化合物。
５．効果的な抗高脂血（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）及び抗アテローム性動脈硬化（ａｎｔｉａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ）量の請求の範囲第１項から第４項のいずれかに記載の化合物を有効成分として含む抗高脂血および抗アテローム性動脈硬化薬剤組成物。
６．効果的な抗高脂血及び抗アテローム性動脈硬化量の請求の範囲第１項から第４項のいずれかに記載の化合物を患者に投与する段階からなるヒトまたは動物の患者の高脂血症およびアテローム性動脈硬化症の治療方法。
７．以下の式の化合物または例えば、酢酸塩等の低級アルカノエート（ａｌｋａｎｏａｔｅ）またはトシル塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）等の脂肪族若しくは芳香族スルホン酸塩等のこれらのエーテル化誘導体（ｅｔｈｅｒｉｆｙｉｎｇ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）を：▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、ｍは請求の範囲第１項に記載したものと同様であり、Ｒは水素原子または例えば、エステル化基（ｅｓｔｅｒｉｆｙｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）、好ましくはアセチル基等の低級アルカノイル基である、Ｏ−保護基（Ｏ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）である）、以下の式の化合物または例えば、塩化物等の相当するハロゲン化物またはナトリウムアルコラート等のアルカリ金属アルコラート等のこのエーテル化誘導体（ｅｔｈｅｒｉｆｙｉｎｇ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）と反応させ：ＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−３−Ｐｙｒ（ただし、ｎおよび−３−Ｐｙｒは請求の範囲第１項に記載したものと同様であり、−（ＣＨ２）ｎ−部分は、ｎが１より大きい際には、ピリジン環と共役した（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）シス或いはトランスの二重結合若しくは三重結合を有する）、さらに、必要である若しくは望むならば、以下の段階のいずれかからなる請求の範囲第１項に記載の化合物の調製方法：− ｉ）Ｏ−保護基であるＲの除去；ｉｉ）単結合または二重結合を生じさせるために−（ＣＨ２）ｎ−部分中に存在する二重結合または三重結合の水素添加；およびｉｉｉ）酸性の付加塩の形成および／または一つの酸性の付加塩の他への変換。