CZ283456B6

CZ283456B6 - Nové BHT etherové sloučeniny a jejich použití jako hypolipidemických a antiatherosklerotických léčiv

Info

Publication number: CZ283456B6
Application number: CZ941352A
Authority: CZ
Inventors: Markus R. Gold; Panayiotis Jarglis; Heinz Junglas; Juergen H. Leimner; Dezsoe Peteri; Guenter P. Quack; Josef Strohmeier; Petra M. Wülfroth
Original assignee: Merz + Co. Gmbh & Co.
Priority date: 1991-12-19
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1998-04-15
Also published as: WO1993012089A1; EP0619807A1; HU215844B; NO942307L; ZA929867B; US5254549A; TW221289B; CA2085687A1; FI942908A; MX9207427A; JPH07502271A; FI942908A0; IL104123A; RU2120938C1; NO942307D0; NO301473B1; IL104123A0; PL171225B1; CZ135294A3; HU9401820D0

Abstract

Farmaceuticky aktivní BHT-omega-pyridyethery vzorce vybraného z BHT-omega-pyridyl-etherových sloučenin vzorce I, kde -3-Pyr= a, kde m=1 a n=4 až 7 nebo m=3 a n=1 až 7, kde vazba mezi dvěma atomy uhlíku (CH.sub.2.n.).sub.n.n. skupiny nejblíže sousedící s pyridinovým kruhem je jednoduchá, dvojná nebo trojná a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, farmaceutické přípravky, které je obsahují a jsou použitelné k potlačování lipidemie a atherosklerosy.ŕ

Description

(57) Anotace:

Jsou popsány butylatované hydroxytoluen-omega-pyridyletherové sloučeniny vzorce kde m Je rovno 1 nebo 3, a kde

A Je uhlíkatý řetězec, vybraný z (a) C4-7 alkylenu, (b) C4.7 omega-alkenylalkylenu, a (c) C4-7 omega-alklnylalkylenu, když m Je rovno 1, a vybrané z (d) C1.7 alkylenu, (e) C2-7 alkenylalkylenu, a (f) C2-7 alkinylalkylenu, když m je rovno 3, a kde skupina A zahrnuje omega cis nebo trans dvojnou vazbu v (b) a (e), nebo omega trojnou vazbu v (c) a (f), konjugovanou s pyridinovým kruhem, a Jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, farmaceutické kompozice, vhodné pro léčbu hyperlipidemle a aterosklerózy, obsahující tyto sloučeniny spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, a způsob výroby uvedených sloučenin.

Butylatované hydroxytoluen-omega-pyridyletherové sloučeniny, farmaceutická kompozice, která je obsahuje a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Hypolipidemické a antiaterosklerotické sloučeniny, farmaceutické přípravky, které je obsahují a jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Již od historických počátků medicíny byla ateroskleróza popisována jako důležitá choroba. Avšak až ve dvacátém století bylo objeveno, že infarkt myokardu je vždy spojen s koronární aterosklerózou a trombózou. Epidemiologické studie, provedené v sedmdesátých letech, ukázaly, že asi padesát procent všech úmrtí v západních industrializovaných zemích je způsobeno kardiovaskulárním onemocněním.

Nejdůležitější faktory ve vývoji aterosklerózy jsou známé. Důležitost zvýšených koncentrací cholesterolu a triglyceridů byla již objevena dříve. Cholesterol a triglyceridy jsou transportovány ve formě tak zvaných lipoproteinů, jejich frakce o nízké hustotě, bohaté na cholesterol (LDL), a o velmi nízké hustotě, bohaté na triglyceridy (VLDL), jsou považovány za aterogenické, jestliže je jejich koncentrace v krvi zvýšena.

Nicméně až v poslední době bylo objeveno, že navíc k jejich množství je také rozhodující kvalita LDL. V experimentech na zvířatech bylo zjištěno, že stejně vysoké koncentrace LDL cholesterolu jsou více nebo méně aterogenické v závislosti na vlastnostech léčiva, aplikovaného pro snížení zvýšené hladiny LDL cholesterolu. Příčina tohoto objevu by mohla být také ukázána autory, jmenovitě, léčivo, které také je schopno redukovat LDL oxidaci, bylo také nejúčinnější v potlačování aterosklerózy. (Carew a spol., Proč. Nat. Acad. Sci. USA 84, 7725-7729 (listopad 1987)). Tento pokus působivě demonstruje důležitost LDL kvality. V těle jsou LDL a VLDL subjekty kontinuální oxidace, která je fyziologicky udržována v rovnováze přírodními tak zvanými antioxidanty, jako je tokoferol a kyselina askorbová. Avšak v případě zvýšených LDL (cholesterol) a VLDL (triglyceridy) hodnot je tato homeostasis porušena a posunuta ve prospěch zvýšeného sklonu směrem k oxidaci.

Proto je riziko vývoje a manifestace aterosklerózy zvýšeno dvěma faktory:

- zvýšená koncentrace tak zvaných aterogenických lipoproteinů (LDL, VLDL), a -jejich obsah v oxidačních produktech (např. oxidované lipidy).

Causální léčba musí proto ovlivňovat oba faktory.

Nehledě na humorální faktory, zejména lipoproteiny, hraje buněčné složení vaskulámí stěny důležitou úlohu v aterogenezi. Tak v případě mechanického nebo chemického poškození vnitřního vaskulámího potahu, endothelia, je impulz proliferace generován stimulací spodní vrstvy buněk hladkých svalů. Tento proces je zvláště průkazný po endotheliálním poškození jako výsledek angioplastie. V relativně krátkém čase může indukovaná proliferace blokovat cévu, takže v takovém případě může dojít k infarktu. Navíc k mechanickému endotheliálnímu poškození hrají také důležitou roli noxae, tak jako oxidovaný LDL.

Proto navíc k dvěma výše uvedeným možnostem musí být účinná intervence proti ateroskleróze provedena při ochraně endothelia a snížení nadbytečné proliferace buněk hladkých svalů.

-1 CZ 283456 B6

Sloučeniny, splňující výše uvedené požadavky, by měly obsahovat dvě farmaceuticky rozdílné skupiny, přinejmenším:

-nikotinovou kyselinu nebo její vhodné deriváty jako látku, snižující lipidy,

-antioxidant jako antiaterosklerotickou látku.

Nikotinová kyselina je léčivo volby, protože působí nejen na lipidy, ale bylo také zjištěno, že má antiaterosklerotické vlastnosti.

Avšak pro medicínské účely je třeba znát vedlejší účinky kyseliny nikotinové, např. zčervenání, způsobené rychlým zvýšením koncentrace kyseliny nikotinové v krvi. Ve skutečnosti bylo zjištěno, že rychlé zvýšení hladiny a vysoké hladiny kyseliny nikotinové nejsou nezbytné pro dosažení lipidy snižujícího účinku. Nízké koncentrace nikotinové kyseliny a dostatečná redukce lipidů by měly být hlavními indikátory cenných sloučenin výše uvedeného typu.

DE 2716125 popisuje jako výhodnou sloučeninu BHT (butylatovaný hydroxytoluen) etherový derivát (zde označený jako Mrz 3/156) vzorce:

CH₃	ch₃ -ch₃
OH^ A	H

	JI
	^CH₂-O-CH₂-3-Pyr
CH< ^XCH₃

Při testování požadovaných vlastností byly pozorovány příliš vysoké hladiny kyseliny nikotinové (srov. tabulka 1), což demonstruje, že tato sloučenina nesplňuje plně dané požadavky.

Intenzivní a usilovné syntetické a farmakologické výsledky potvrzují, že zde existují určité 25 strukturní požadavky, nezbytné pro splnění všech kriterií.

Bylo vyhodnoceno, že pouze sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce jsou zajímavé.

Mělo by být prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou

- účinné při snižování lipidů bez nadbytečně vysokých hladin kyseliny nikotinové,

- účinné při maření oxidace lipidů a lipoproteinů,

- účinné při snížení endotheliálního poškození, způsobeného oxidovanými LDL, a

- účinné při snížení proliferace buněk hladkých svalů ve vaskulámí stěně.

Objektem vynálezu je poskytnutí nových a účinnějších hypolipidemických a antiaterosklero tických sloučenin, jejich farmaceutických přípravků a způsobu léčby hyperlipidemie aaterosklerózy jejich pomocí. Dalším objektem vynálezu je poskytnutí takových nových sloučenin, přípravků a metody, které plně splňují dříve uvedené teoretické požadavky. Další objekty budou 40 zřejmé z dalšího textu a ještě další objekty budou zřejmé odborníkům v oboru.

Podstata vynálezu

Vynález zahrnuje následující aspekty, inter alia, jednotlivě nebo v kombinaci:

-2CZ 283456 B6

Butylatované hydroxytoluen-omega-pyridyletherové sloučeniny vzorce ch₃

-ch₃

Ή

CH₃.

CH-

[ —(CH2)_m— O—(A)] — 3— Pyridyl kde m je rovno 1 nebo 3, a kde

A je uhlíkatý řetězec, vybraný z (a) C4-7 alkylenu, (b) C4-7 omega-alkenylalkylenu, a (c) C4-7 omega-alkiny laiky lénu, když m je rovno 1, a vybrané z (d) Cl-7 alkylenu, (e) C2-7 alkenylalkylenu, a (f) C2-7 alkinylalkylenu, když m je rovno 3, a kde skupina A zahrnuje, omega cis nebo trans dvojnou vazbu v (b) a (e), nebo omega trojnou vazbu v (c) a (f), konjugovanou s pyridinovým kruhem, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, farmaceutické kompozice, vhodné pro léčbu hyperlipidemie a aterosklerózy, obsahující tyto butylatované hydroxytoluen-omegapyridyletherové sloučeniny spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují

2.6- di-terc.butyl-4-[8-(3-pyridyl)-2-oxaoktyl] fenol,

2.6- di-terc.butyl-4-[6-(3-pyridyl)-2-oxahexyl]fenol,

2.6- di-terc.butyl-4-[7-{3-pyridyl)-2-oxaheptyl]fenol, (Z)-2,6-di-terc.butyl-4-[8-(3-pyridyl)-2-oxaokt-7-enyl]fenol,

2.6- di-terc.butyl—4— [9-(3-pyridyl)-2-oxanonyl]fenol,

2.6- di-terc.butyl—4-[5-(3-pyridyl)-4-oxapentyl]fenol,

2.6- di-terc.butyl—4-[7-(3-pyridyl)-4-oxaheptyl] fenol,

2.6- di-terc.butyl—4—[9-(3-pyridyl)-4—oxanonyljfenol a

2.6- di-terc.butyl—4-[8-(3-pyridyl)-2-oxaokt-7-inyl]fenol.

Zvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je

2.6- di-terc.butyl-4-[8-(3-pyridyl)-2-oxaoktyl]fenol a

2.6- di-terc.butyl—4-[5-(3-pyridyl)-4-oxapentyl]fenol.

Dalším aspektem vynálezu je způsob přípravy uvedených sloučenin, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce

-3 CZ 283456 B6

kde m má význam, definovaný v nároku 1, aR představuje atom vodíku nebo O-chránicí skupinu, jako je acetyl, acetát nebo tosylát, se sloučeninou vzorce

HO-(A)-3-pyridyl, kde A má význam, definovaný v nároku 1, a může, jestliže obsahuje více než jeden atom uhlíku, obsahovat cis nebo trans dvojnou vazbu nebo trojnou vazbu, konjugovanou s pyridinovým kruhem, nebo jeho etherifikovaným derivátem, např. odpovídajícím halogenidem, jako je chlorid nebo alkoholát alkalického kovu, jako je alkoholát sodný, a je-li to nezbytné nebo žádoucí, s následujícími stupni:

i) odstraněním O-chránicí skupiny R, ii) hydrogenací dvojné nebo trojné vazby, přítomné ve skupině A, za získání jednoduché nebo dvojné vazby, a iii) tvorbou adiční soli s kyselinou a/nebo konverzí jedné adiční soli s kyselinou na jinou.

Farmakologie

a) Kinetiky nikotinové kyseliny

Kinetiky kyseliny nikotinové, uvolňované ze sloučenin, při hodnocení byly studovány na krysách. Jediná dávka (0,2 mmol/kg) testované substance byla podána normolipidemickým hladovějícím krysám žaludeční sondou. Po 240 a 360 minutách potom byly odebrány krevní vzorky a byla stanovena koncentrace kyseliny nikotinové v séru použitím GC/MS metody (n = 5 krys v daném čase).

Hodnoty jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Koncentrace kyseliny nikotinové (mg/1) ve vzorcích poolovaného séra po jedné dávce léčiva

Test, sloučenina kys. nikotinová čas 240' čas 360'

3/156	4,8	5,0
3/161	0,2	0,2
3/187	0,58	0,23
3/192	0,54	0,85
3/179	0,21	0,15
3/188	0,17	0,18
3/124	0,67	0,61
3/190	0,18	0,13
3/191	0,47	0,44
3/181	0,23	0,12

-4CZ 283456 B6

b) Ověření lipid-redukujících vlastností

Lipid-redukující vlastnosti sloučenin podle vynálezu byly hodnoceny na krysím modelu. V tomto modelu byla podána jediná dávka (0,2 mmol/kg) testované substance hladovějícím normolipidemickým krysám orální cestou. 240 a 360 minut po aplikaci byly odebrány krevní vzorky, koncentrace triglyceridů byly měřeny standardní metodou (GPO-PAP metoda, E-Merck-systém, Darmstadt, Německo) (n - 5 krys pro dané časové měření)

V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné změny v procentech ve srovnání s kontrolou s rozpouštědlem (cremophor, 30 % v aqua dest.).

Tabulka 2: Průměr změn (Δ průměrná redukce) v procentech koncentrací triglyceridů 240 a 360 minut po jediné aplikaci versus kontrola, ošetřená vehikulem

Triglyceridy

Test, sloučenina	čas 240'	čas 360'
3/161	60	67
3/187	65	55
3/192	44	53
3/179	57	70
3/188	53	40
3/124	73	76
3/190	56	28
3/191	37	32
3/181	57	57
kontrola	0	0

c) Ověření antioxidačních vlastností

Antioxidační vlastnosti sloučenin podle vynálezu byly studovány v testech in vitro. V těchto testech byla substance inkubována se substrátem pro oxidaci (syntetické triglyceridy s nenasycenými mastnými kyselinami, tj. tri linolenin nebo lidský LDL). Po inkubační periodě byl stanoven stupeň oxidace za použití tak zvané zkoušky s thiobarbi turovou kyselinou (TBA). TBA reaguje a malondialdehydem (MDA), který je jedním z podstatných oxidačních produktů. Reakční produkt se sleduje fotometricky.

Cl) Trilinoleninová zkouška

400 μΐ trilinoleninu se inkubuje 3 h při 37 °C se 2 ml HAM F 10 média s vehikulem (ethanol, 0,5% konečná koncentrace) nebo testovanou substancí (koncentrace 5 x 10'⁵M) (oxidace se uskutečňuje bez speciálního katalyzátoru).

Celkový TBA-reaktivní materiál byl stanoven v 1 ml inkubátu přídavkem 0,67 % TBA roztoku k0,05N NaOH a 1,5 ml ke 20% roztoku kyseliny trichloroctové. Směs reagovala 60 min na vroucí vodní lázni. Po ochlazení byla absorpce stanovena při 532 nm.

Byly testovány tři preparace na testovanou sloučeninu.

C2) LDL zkouška

LDL (d = 1,019 - 1,063) byl získán z lidské plazmy ultraodstředěním za přídavku EDTA.

-5 CZ 283456 B6

100 pg LDL bylo inkubováno s 0,5 ml HAM F 10 média po 24 h při 37 °C s vehikulem (ethanol, 0,5% konečná koncentrace) nebo testovanou substancí (koncentrace: 5 x 10’⁵M) za přítomnosti 10 μΜ Cu²⁺.

Celkový TBA-reaktivní materiál byl stanoven podle trilinoleninové zkoušky.

Pro testovanou sloučeninu byly testovány tři preparace.

Tabulka 3a (trilinoleninová zkouška) a 3b (LDL zkouška) představují průměrné změny v procentech ve srovnání s kontrolou s rozpouštědlem.

Tabulka 3:	Průměrná změna (Δ průměr redukce) v procentech koncentrace TBA-reaktivního materiálu po 3 h (a: trilinoleninová zkouška) a 24 h (b: LDL zkouška) inkubace versus vehikulem ošetřená kontrolní preparace
Test, sloučenina	a b trilinoleninová zkouška % LDL zkouška %

3/161	56	79
3/187	71	82
3/192	74	86
3/179	79	73
3/188	66	71
3/124	76	90
3/190	72	89
3/191	76	86
3/181	76	76
kontrola	0	0

d) Zřejmost endotheliální ochrany proti cytotoxickým vlivům oxidovaného LDL.

Lidské endotheliální buňky umbilikální vény byly izolovány po vaskulámím ošetření kolagenázou a kultivovány.

Pro zkoušku byly buňky dispergovány v hustotě 50 000 na misku a kultivovány 4 dny s Hamsovým F 12/DMEM médiem (poměr 4:1) za přídavku 15% fetálního telecího séra, 5% koňského séra a 10 ng/ml ECGF heparinu.

Po 4 dnech byly buňky promyty séra prostým médiem a použity v cyctotoxické zkoušce.

V této zkoušce byly buňky inkubovány po 24 h při 37 °C v 1 ml Ham F 10 média (+ ECG heparin) s LDL (200 pg/ml). Během této časové periody byly přítomny buď vehikulum, jmenovitě ethanol, v 0,5 % finální koncentraci (kontrolní preparace 1), nebo testovaná substance (2 x 10'⁵M). Paralelně byla jedna preparace inkubována bez LDL a bez jakékoliv jiné substance a s vehikulem (0,5 % ethanolu) pro vyhodnocení maximální proliferační rychlosti (kontrolní preparace 2).

Po 24 h byl výsledný TBA-reaktivní materiál stanoven v médiu, nebo byl spočten počet buněk. Pro každou testovanou sloučeninu byly testovány tři preparace.

Tabulka 4a představuje průměrné změny v procentech versus vhodná kontrolní preparace 1.

Tabulka 4 ukazuje počet buněk v procentech ve srovnání s vhodnou kontrolní preparací 2.

-6CZ 283456 B6

Tabulka 4a:

Průměrná změna (Δ průměrná redukce) v procentech koncentrace TBA-reaktivního materiálu po inkubaci endotheliálních buněk po 24 h s LDL versus vhodná kontrolní preparace 1.

Tabulka 4b:

Průměrný počet buněk v procentech po 24 h inkubaci s LDL ve srovnání se vhodnou kontrolou - preparace 2.

Test

a)

TBA-reaktivní materiál %

b) počet endotheliálních buněk %

3/187	53	80
3/192	47	79
3/161	64	107
3/181	65	122
3/179	43	76
3/188	54	79
3/124	57	118
3/190	36	65
3/191	33	63
kontrola	0	100

e) Zřejmost antiproliferativního vlivu na buňky hladkých svalů in vitro

Buňky hladkých svalů, získané po izolaci z aorty balónkem katetrizovaných krys byly kultivovány v DMEM za přídavku 10% fetálního telecího séra a podrobeny pasážování.

Pro zkoušku bylo 10 000 buněk z jednoho pasážování inokulováno na misku a inkubováno po 3 dny s vehikulem (jmenovitě DMSO, 0,5% finální koncentrace) nebo testovanou sloučeninou 30 (5 x 10'⁵M) 4 h po inokulaci. Po 3 dnech byl stanoven počet buněk. Pro testovanou sloučeninu bylo testováno šest preparací.

Tabulka 5 představuje průměrné změny v procentech versus kontrola s rozpouštědlem.

35 Tabulka 5:

Průměrná změna (Δ průměrná redukce) v procentech počtu buněk hladkých vaskulámích svalů po inkubaci s testovanou substancí po 3 dnech ve srovnání s vehikulem ošetřenou kontrolní preparací

Test, sloučenina počet buněk %

3/161

3/187

3/192

3/179

3/188

3/124

3/190

3/191

3/181

-7CZ 283456 B6

Syntéza sloučeniny podle vynálezu

Příprava sloučenin podle vynálezu se provádí tak, že se vychází z omega-pyridylalkyl- alkenylnebo alkinyl-alkoholu, který reaguje s 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzylalkoholem ve formě jeho acetátu:

kde další detaily a prostředky byly definovány dříve.

ω-Pyridyl-alkyl-alkohol se připraví Wittigovou reakcí tak, že se vychází z pyridyl-3-aldehydu afosfoniové soli, syntetizované zodpovídajícího halogenalkylalkoholu. Výsledný nenasycený ω-pyridyl-alkyl-alkohol se přímo nebo po hydrogenaci převede na nárokovaný ether.

P(Ph)3+Br-(CH₂)_n.₁-O-THP

------► P(Ph)₃ = CH - (CH2)_n.₂- O- TUP

CH = CH-(CH2)n-2-OH

H

CHz-C^-CCHjJ^-OH

THP = Tetrahy dropyranyl

Alternativně může být výchozí ω-pyridyl-alkyl-alkohol připraven reakcí 3-brompyridinu a odpovídajícího omega alkinyl-alkoholu. Výsledný ω-pyridyl-alkinyl-alkohol se převede přímo nebo po hydrogenaci na ω-pyridyl alkenyl- nebo ω-pyridyl-alkyl-alkohol na nárokovanou sloučeninu vzorce I.

-8CZ 283456 B6

CHj-CHj-(CH^-OH

Vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami výše uvedených sloučenin.

Sloučeniny podle vynálezu vzorce I zahrnují specificky následující sloučeniny:

1. 2,6-di-terc.butyl-A—/8-{3-pyridyl)-2-oxaoktyl/fenol (Mrz 3/161),

2. 2,6-di-terc.butyl-4-/6-(3-pyridyl)-2-oxahexyl/fenol (Mrz 3/187),

3. 2,6-di-terc.butyl-4-/7-(3-pyridyl)-2-oxaheptyl/fenol (Mrz 3/192),

4. (Z)-2,6-di-terc.butyl—4-/8-(3-pyridyl)-2-oxaokt-7-enyl/fenol (Mrz 3/181),

5. 2,6-di—terc.butyl—4-/9-(3-pyridyl)-2-oxanonyl/fenol (Mrz 3/188),

6. 2,6-di-terc.butyl-4—/5-(3-pyridyl)-4-oxapentyl/fenol (Mrz 3/124),

7. 2,6-di-terc.butyM-/7-(3-pyridyl)-4-oxaheptyl/fenol (Mrz 3/190),

8. 2,6-di-terc.butyl-4—/9-(3-pyridyl}-4-oxanonyl)fenol (Mrz 3/191),

9. 2,6-di-terc.butyl-4-/8-(3-pyridyl)-2-oxaokt-7-inyI/fenol (Mrz 3/179), z nichž jsou preferovány 2,6-diterc. butyl-4-/8-(3-pyridyl)-2-oxaoktyl/fenol a 2,6-di-terc.butyl—4-/5-(3pyridyl)-4-oxapentyl/fenol.

Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu, ale v žádném případě nejsou míněny jako omezující.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Syntéza 2,6-di-terc.butyl-4-/8-(3-pyridyl)-2-oxaoktyl/fenolu

Stupeň 1

3,5-Di-terc .buty 1-4—hydroxy benzy lacetát

102,1 g (1 mol) acetanhydridu se pomalu přidá k míchanému roztoku 118 g (0,5 mol) 3,5—di— terc.butyl-4-hydroxybenzylalkoholu v 90 ml pyridinu při 0 °C. Po 15 minutách se odstraní chladicí lázeň a roztok se nechá reagovat další dvě hodiny při teplotě okolí. Potom se reakční

-9CZ 283456 B6 směs nalije za intenzivního míchání do ledu-vody. Po 15 minutách se vysrážený produkt oddělí filtrací, promyje se vodou, suší a rekrystaluje se z hexanů, získá se IlOg (80%) 3,5di.terc.butyl-4-hydroxybenzylacetátu jako nažloutlé krystalické pevné látky, t.t. 108 °C.

(C17H26O3, mol, hmotnost (m.h.) 278,2).

R_f: 0,57 (SiO₂ 60, n-hexan-diethylether 3:1).

Stupeň 2

6-(3-Pyridyl)hexanol

Roztok 45 ml (0,47 mol) 3-brompyridinu a52g (0,53 mol) 5-hexin-l-olu ve 150 ml triethylaminu a 500 ml dichlormethanu se odplyňuje 15 minut argonem a přidá se 3 g (4,3 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a 450 mg chloridu měďnatého. Směs se zahřívá pod 15 refluxem 3 h. Ochlazená reakční směs se zředí 1 litrem dichlormethanu a promyje se vodou a solankou, suší (K2CO3), zahustí a destiluje systémem baňka-baňka (t.v. 120-130 °C, 5 Pa) a získá se 63 g 6-(3-pyridyl-hex-5-inoIu jako žlutý olej, který se rozpustí ve 300 ml isopropanolu ahydrogenuje 16 h nad 6g 10% palladia na uhlí vParrově hydrogenační aparatuře. Surový produkt se odpařované oddestiluje (t.v. 120 až 130 °C/50 Pa) a získá se 61,8 g 20 (65 %) 5-(3-pyridyl)hexanolu jako žluté, viskózní kapaliny. (CnHnNO, m.h. 179,3).

Stupeň 3

2,6-Di-terc.butyl-4-/8-(3-pyridyl)-2-oxaoktyl/fenol

Roztok 1,53 g (5,5 mmol) 3,5-di-terc-butyl-4-hydroxybenzylacetátu, 895 mg (5 mmol) 6-(3pyridyl)hexanolu a 30 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) v 60 ml odplyněného, suchého acetonitrilu se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku 5 dní. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozdělí mezi ether a nasycený vodný hydrogenuhličitan a sušený extrakt se po 30 zahuštění dělí sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Výtěžek 2,6-di-terc.buty 1—4-/8—(3— pyridyl)-2-oxaoktyl/fenolu činí 59% žlutého viskózního oleje, který pomalu krystaluje, t.t. 63 °C.

(C26H39NO2, m.h. 397,6).

Rf: 0,6 (S1O2 60, n-hexan/ethylacetát 3:1).

Příklad 2

Syntéza 2,6-di-terc.butyl—4-/6-(3-pyridyl)-2-oxahexyl/fenolu

Stupeň 1

2, (3-Brompropyloxy)tetrahydropyran

K roztoku 35 g (0,251 mol) 3-brompropanolu alg kyseliny p-toluensulfonové v 500 ml diethyletheru se přikape 32,5 ml (0,357 mol) 3,4-dihydro-2H-pyranu za chlazení ledovou vodou a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se neutralizuje nasyceným hydrogen uhličitanovým vodným roztokem, promyje se solankou a zahustí potom dosucha. Získá se 56 g 50 2-(3-brompropyloxy)tetrahydropyranu v prakticky kvantitativním výtěžku jako viskózní kapalina, která může být použita bez dalšího čištění.

(CgHisBrOj, m.h. 223,1).

Rf.· 0,9 (S1O2 60, n-hexan/ethylacetát 1:1).

- 10CZ 283456 B6

Stupeň 2

3-(Tetrahydropyranyloxy)propyl-trifenylfosfoniumbromid

66,5 g (0,298 mol) 2-(3-brompropyloxy)tetrahydropyranu se refluxuje spolu s 82 g (0,312 mol) trifenylfosfmu a 1 g tetrabutylamoniumjodidu v 500 ml acetonitrilu 24 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek trituruje několikrát se vroucím diethyletherem. Získá se 144 g (100 %)

3- (tetrahydropyranyloxy)propyl-trifenylfosfoniumbromidu ve formě těžkého oleje.

(C₂₆H₃₀BrNO₂P, m.h. 485,4).

Stupeň 3

2-/4-(3-Pyridyl)but-3-enoxy/tetrahydropyran

K. roztoku 33,6 ml (0,24 mol) diisopropylamininu ve 300 ml suchého tetrahydrofuranu, 149 ml (0,244 mol, 15 % roztok v hexanech) butyllithia se přikape pod atmosférou dusíku při 78 °C. Po míchání po dalších 15 minut se ke směsi pomalu přidá 115 g (0,237 mol) 3-(tetrahydropyranyloxy)propyl-trifenylfosfoniumbromidu, rozpuštěného ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu, a po 30 minutách se přidá roztok 19 ml (0,199 mol) čerstvě destilovaného pyridin-3aldehydu. Reakční směs se pak 3 hodiny míchá při -78 °C a potom reakce probíhá dalších 16 hodin při teplotě okolí. Po obvyklém zpracování se izoluje 87 g (79 %) 2-/4-(3-pyridyl)but-3enoxy/tetrahydropyranu jako viskózní kapaliny chromatografíckým dělením směsi surového produktu.

(Ci₄H_l9NO₂, m.h. 233,3).

Rť 0,2 (SiO₂ 60, n-hexan/diethylether 1:1).

Stupeň 4

4- (3-Pyridyl)butanol lOg (43 mmol) 2-/4-(3-pyridyl)but-3-enoxy/tetrahydropvranu ve 200 ml methanolu/vody 1:1 (obj./obj.) se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou ahydrogenuje se 16 hodin nad 2 g 10% palladia na uhlí. Po filtraci se rozpouštědlo odstraní, zbývající zbytek se neutralizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem a produkt se extrahuje několika podíly etheru. Čištění surového produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu poskytne 15,7 g (87 %) 4—(3-pyridyl)butanolu jako bezbarvého viskózního oleje.

(C₉H,₃NO, m.h. 151,2).

Rf: 0,2 (SiO₂ 60, n-hexan/ethylacetát 1:1).

Stupeň 5

2.6- Di-terc.butyl—4-/6-(3-pyridyl)-2-oxahexyl/fenol podle příkladu 1, stupeň 3

2.6- Di-terc.butyl-4—/6-(3-pyridyl)-2-oxahexyl)fenol se získá jako ambrový olej v 62 % výtěžku pro finální etherifikační stupeň. (C₂₄H₃íNO₂, m.h. 369,6).

R_f: 0,42 (SiO₂ 60, n-hexan/ethylacetát 3:2).

- 11 CZ 283456 B6

Příklad 3

Syntézou 2,6-di-terc.butyl—4-/7-(3-pyridyl)-2-oxaheptyl/-fenolu podle příkladu 1, stupeň 2 (výchozí látka 4—pentin-l-ol, E. R.H. Jones a spol., Org. Synthesis Coll, Vol.4, 755 (1963)) na stupeň 3, se získá 2,6-di-terc.butyl-4-/7-(3-pyridyl)-2-oxaheptyl)fenol jako těžký žlutý sirup v 59 % výtěžku ve finálním etherifikačním stupni.

(C₂₅H₃₇NO₂, m.h. 383,6).

Rf: 0,49 (SiO₂ 60, n-hexan/ethylacetát 3:2).

Příklad 4

Syntéza (Z)-2,6-di-terc .buty l-4-/8-(3-pyridyl)-2-oxa-okt-7-eny 1/fenolu

Stupeň 1 (Z)-6-(3-Pyridyl)hex-5-enol

Roztok 45 ml (0,47 mol) 3-brompyridinu a52g (0,53 mol) 5-hexin-l-olu ve 150 ml triethylaminu a 500 ml dichlormethanu se 15 minut odplyňuje argonem a přidá se 3 g (4,3 mmol) bis (trifenylfosfin)palladium(II)chloridu a 450 mg jodidu měďnatého. Směs se zahřívá pod refluxem 3 h. Ochlazená reakční směs se zředí 1 litrem dichlormethanu apromyje se vodou a solankou, suší (K₂CO₃), zahustí a destiluje baňka-baňka (t.v. 120 až 130 °C/ 5Pa). Získá se 63 g

6-(3-pyridyl)hex-5-inolu jako žlutý olej, který se rozpustí v 500 ml ethylacetátu a potom se přidá 15 ml chinolinu ahydrogenuje se 5 h nad 6g Lindalr-katalyzátoru (Pb-otrávený Pd katalyzátor) v Parrově hydrogenační aparatuře. Surový produkt se odpařované oddestiluje (t.v. 120 až 130 °C/5 Pa), získá se 61 g (73 %) (Z)-6-(3-pyridyl)hex-5-enolu jako bezbarvé viskózní kapaliny.

(ChH_1sNO, m.h. 177,3).

R_f: 0,21 (SiO₂ 60, CH₂Cl₂/MeOH 97:3).

Stupeň 2 (Z)-2,6-Di-terc.butyl—4-/6-(3-pyridyl)-2-oxaokt-7-enyl/fenol podle příkladu 1, stupeň 3, za použití (Z)-6-(3-pyridyl)hex-5-enolu jako alkoholové složky v etherifikační reakci. Výtěžek (Z)-2,6-di-terc.butyl-4-/8-(3-pyridyl)-2-oxaokt-7-enyl/fenolu - 49 %, žlutavý viskózní olej, pomalu krystalizující, t.t. 44 °C.

(C₂₆H₃₉NO₂, m.h. 397,6).

Rf: 0,4 (SiO₂ 60, n-hexan/ethylacetát 2:1).

Příklad 5

Syntéza 2,6-di-terc.butyl-4-/9-(3-pyridyl)-2-oxanonyl/fenolu

Výchozí materiál 7-(3-pyridyl)heptanol se připraví Wittigovým způsobem ze 6-bromhexanolu a nikotinaldehydu, analogicky příkladu 2, stupeň 1 až stupeň 4. Etherifíkací podobnou příkladu 1, stupeň 3, se získá 2,6-di-terc.butyl—4-/9-(3-pyridyl)-2-oxanonyl/fenol (43 %), ambrová bezbarvá viskózní kapalina.

- 12CZ 283456 B6 (C27H41NO2, m.h. 411,6).

R_f: 0,48 (SiO₂ 60, n-hexan/ethylacetát 3:2).

Příklad 6

Syntéza 2,6-di-terc.butyl-4-/5-(3-pyridyl)-4-oxapentyl/fenolu

Stupeň 1

3-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propanol

Roztok 57,76 g (0,2 mol, 70 % roztok v toluenu) bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridu sodného ve 100 ml suchého toluenu se připraví v 1 litrové tříhrdlé baňce, opatřené mechanickým míchadlem, chladičem, opatřeným přívodem pro dusík, a 500 ml tlakovou kapací nálevkou. Směs se míchá za chlazení na ledové lázni a udržuje se pod atmosférou dusíku, zatímco se pomalu přidává během 30 minut roztok 29,24 g (0,1 mol) methyl-3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propionátu (Ionox 520, Shell Chemie GmbH) ve 300 ml bezvodého toluenu. V míchání se pokračuje po dalších 30 minut pri teplotě okolí a potom 80 minut pod refluxem. Ochlazená reakční směs, ve které se v průběhu reakce usadila viskózní skelná sraženina, se pečlivě rozruší 1 litrem 3M kyseliny chlorovodíkové. Po obvyklém zpracování se získá olejovitý produkt, který odpařováním baňka-baňka destiluje pri 145 až 150 °C (133,3Pa) a získá se 25,7 g (97 %) 3-(3,5di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propanolu jako bezbarvé pevné látky, t.t. 69 až 70 °C po rekrystalizaci z n-hexanu (C₁₇H₂₈O₂, m.h. 264,4).

R_f: 0,49 (SiO₂ 60, tol/i-PrOH 9:1).

Stupeň 2

3-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-(tetrahydropyran-2-yloxy)propan

Ledem chlazený míchaný roztok 31,06 g (0,117 mol) 3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)propanolu a 500 mg pyridinium-p-toluensulfonátu (PPTS) ve 120 ml bezvodého dichlormethanu se zpracuje během 15 minut po kapkách s 11,91 g (0,142 mol) 3,4-dihydro-2H-pyranu a nechá se reagovat dalších 60 minut na chladicí lázni a při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem, suší nad Na₂SO₄ a zahuštěním ve vakuu se získá 40,74 g (prakt. 100 %) 3-(3,5-di-terc.butyl-4—hydroxyfenyl)-l-(tetrahydropyran-2yloxy)propanu jako žlu tého oleje, který se použije bez dalšího čištění.

(C₂₂H₃₆O₃, m.h. 348,5).

R_f: 0,57 (SiO₂ 60, tol/i-PrOH 9:1).

Stupeň 3

3-(4-Acetoxy-3,5-di-terc.butylfenyl)-l-(tetrahydropyran-2-yloxy)propan

Intenzivně míchaná směs 40,74 g (0,117 mol) 3-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-l-(tetrahydropyran-2-yloxy)propanu a 5,85 g (16,7 mol) tetrabutylamoniumhydrogensulfátu ve 250 ml dichlormethanu a 250 ml 50 % vodného hydroxidu sodného se zpracuje při 0 °C po kapkách se 14,32 g (0,140 mol) acetanhydridu, rozpuštěného ve 100 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku. Po ukončení přidávání se směs nechá reagovat další 4 hodiny při teplotě okolí. Po obvyklém zpracování se získá 42,69 g (93 %) 3-(4—acetoxa-3,5-di-terc.butylfenyl)-l

- 13 CZ 283456 B6 (tetrahydropyran-2-yloxy)propanu ve formě hnědé viskózní kapaliny, která se použije pro následující deprotekční stupeň bez dalšího čištění.

(C24H38O4, m.h. 390,6).

R_f: 0,52 (SiO₂ 60, tol/i-PrOH 9:1).

Stupeň 4

3-(4-Acetoxy-3,5-di-terc.butylfenyl)-propanol

Roztok 14,6 g (37,38 mmol) 3-(4-acetoxy-3,5-di-terc.butylfenyl)-l-(tetrahydropyran-2yloxy)propanu v 80 ml bezvodého methanolu se míchá spolu s 1 g Amberlystu 15 (iT-forma) 2 hodiny při 45 °C a udržuje se při teplotě místnosti přes noc. Po zředění suspenze 100 ml methanolu se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, získá se 11,53 g surového produktu, který se čistí rychlou chromatografií přes silikagel pomocí H/AcOEt 3:1 jako elučního činidla. 6,96 g (61 %) 3-(4- acetoxy-3,5-di-terc.butylfenyl)propanolu se izoluje z frakcí, obsahujících produkt, jako slabě nažloutlý olej, který postupně stáním krystaluje, t.t. 93 až 95 °C.

(C₁₉H₃₀O₃, m.h. 306,4).

R_f: 0,47 (SiO₂ 60, Tpl/i-PrOH 9:1).

Stupeň 5

2,6-Di-terc.butyl—4—/5-(3-pyridyl)-4-oxapentyl/fenol

Roztok 19,74 g (64,42 mmol) 3-(4-acetoxy-3,5-di-terc.butylfenyl)propanolu, 12,68 g (77,3 mmol) hydrochloridu 3-pikolylchloridu a 5 g tetrabutylamoniumhydrogensíranu ve 250 ml toluenu se zpracuje se 250 ml 50% vodného hydroxidu sodného za intenzivního míchání (>400 ot/min) pod atmosférou dusíku a za vnějšího chlazení na vodní lázni. V míchání tmavé směsi se pokračuje dalších 5 hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se surový produkt (26,3 g) čistí rychlou chromatografií přes silikagel pomocí AcOEt/H 2:1 jako elučního činidla. Získá se 16,9 g (66%) 2,6-di-terc.butyl—4-/5-(3-pyridyl)-4-oxapentyl/fenylacetátu jako bezbarvého oleje, který se rozpustí ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu a po kapkách se přidá při -78 °C (aceton/suchý led) za inertních podmínek k míchané suspenzi 1,77 g (46,76 mmol) lithiumalu miniumhydridu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá přes noc v postupně se otepluj ící chladicí lázni, udržuje se 2 hodiny při 40 °C a rozloží se za intenzivního míchání a vnějšího chlazení ledem-vodou postupným, opatrným přidáváním 1,77 g vody, 1,77 g 15 % vodného hydroxidu sodného a a nakonec 5,31 g vody. Po 1 hodině se výsledná suspenze zředí 200 ml THF, suší se 20 g síranu sodného a aluminátová sraženina se odstraní filtrací přes skleněnou fritu, a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 12,9 g surového 2,6-di-terc.butyl—4-/5(3-pyridyl)-4-oxapentyl)fenolu jako žluté pevné látky, ze které se získá ll,49g (76% po deprotekčním stupni) čistého produktu, t.t. 105 °C, po rekrystalizaci s n-hexanem/ethylacetátem.

(C₂₃H₃₃NO2. m.h. 355,5).

R_f: 0,37 (SiO₂ 60, Tol/i-PrOH 9:1).

Příklad 7

Syntéza 2,6-di-terc.butyl-4-/7-(3-pyridyl)-4-oxaheptyl/fenolu

-14CZ 283456 B6

Stupeň 1

3-(4-Acetoxy-3,5-di-terc.butylfenyl)-l-(tosyloxy)propan

K 8,41 g (27,44 mmol) 3-(4-acetoxy-3,5-di-terc.butylfenyl)-propanolu (viz příklad 6, stupeň 3 až stupeň 4), rozpuštěného ve 125 ml bezvodého pyridinu, se přidá 5,49 g (28,80 mmol) ptoluensulfonylchloridu při 0 °C. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při této teplotě a uchová přes noc v mrazničce a extrakčně zpracuje obvyklým způsobem. Surový 3-(4-acetoxy-3,5-diterc.butylfenyl)-l-(tosyloxy)propan se čistí rychlou chromatografií přes silikagel s nhexanem/AcOEt 4:1 jako elučním činidlem, získá se 8,28 g (66%) čistého tosylátu jako bezbarvé viskózní kapaliny.

(C₂₆H₃₆SO₅. m.h. 460,6).

R_f: 0,42 (SiO₂ 60, ToVi-PrOH 9:1).

Stupeň 2

2.6- Di-terc.butyl-4-/7-(3-pyridyl)-4-oxaheptyl/fenol

Roztok 3,66 g (26,68 mmol) 3-(3-pyridyl)propanolu ve 30 ml bezvodého THF a 3,5 ml suchého HMPA se přidá stříkačkou k míchané suspenzi 2,56 g (60 % olejová disperze, 53,33 mmol) NaH ve 35 ml bezvodého THF pod inertní atmos férou při 0 °C s následující 2 hodinovou periodou refluxu. Roztok alkoholátu sodného se pak znovu ochladí na 0 °C a přidá se 10,68 g (23,19 mmol) 3-(4-acetoxy-3,5-di-terc.butylfenyl}-l-(tosyloxy)propanu, rozpuštěného ve 35 ml bezvodého THF, a potom se refluxuje 2 h a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se surový produkt (9,88 g, hnědý olej) čistí rychlou chromatografií přes silikagel, za eluce n-hexanem/ethalacetátem 3:1, získá se 2,88 g (62%) 2,6-di-terc.butyl—4/7(3-pyridyl)—4-oxaheptyl/fenolu jako ambrového oleje.

(C₂₅H₃₇NO₂, m.h. 383,6).

R_f: 0,44 (SiO₂ 60, n-hexan/ethylacetát 3:2).

Příklad 8

Syntéza 2,6-di-terc.butyl-4-/9-(3-pyridyl)-4-oxanonyl/fenolu

2.6- Di-terc.butyl-4-/9-(3-pyridyl)-4-oxanonyl/fenol

Vychází se z 5-(3-pyridyl)pentanolu (příprava viz příklad 1, stupeň 2, vychází ze 4-pentin-1olu (E. R.H. Jones a spol., Org. Synthesis Coll.4, 755 (1963)), etherifikace, jak je popsáno výše (viz příklad 7), získá se 2,6-di-terc.butyl—4-/9-(3-pyridyl)—4-oxanonyl/fenol v 57 % výtěžku jako nažloutlý viskózní olej.

(C^HuNOj, m.h. 11,6).

Rť 0,52 (SiO₂ 60, n-hexan/ethylacetát 3:2).

Příklad 9

Syntéza 2,6-di-terc.butyl—4—/8-(3-pyridyl)-2-oxaokt-7-inyl/fenolu

- 15 CZ 283456 B6

Podle příkladu 1, stupeň 2 (bez hydrogenačního stupně) až stupeň 3, se získá 2,6-di-terc.butyl-

4-/8-(3-pyridyl)-2-oxaokt-7-inyl/fenol jako žlutý viskózní olej v 62 % výtěžku v konečném stupni.

(C₂₆H₃₅NO2, m.h. 393,6),

R_f: 0,48 (SiO2 60, n-hexan/ethylacetát 2:1).

Adiční soli s kyselinami

Jako kyseliny, vhodné pro tvorbu adičních solí s kyselinami obvyklými postupy, mohou být uvedeny následující anorganické kyseliny: chlorovodíková, bromovodíková, methansulfonová, isothionová, sírová, fosforečná a sulfamová, a z organických kyselin: kyselina octová, propionová, maleinová, fumarová, vinná, citrónová, šťavelová a benzoová, aby byly jmenovány alespoň některé. Preferovanými kyselinami jsou kyselina chlorovodíková, citrónová a maleinová. Mohou být připraveny jiné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, je-li to žádoucí, a jedna adiční sůl s kyselinou může být převedena na jinou neutralizací jedné soli, například hydrochloridu, a okyselením jinou zvolenou anorganickou nebo organickou kyselinou pro přípravu farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, jak je to v oboru obvyklé.

Farmaceutické přípravky

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být zpracovány do farmaceutických přípravků, obsahujících farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo navíc k aktivní sloučenině podle předloženého vynálezu. Tyto přípravky mohou být podávány žijících živočichům, zejména lidem, orálním nebo parenterálním způsobem. Například pevné přípravky nebo farmaceutické přípravky pro orální podání mohou mít formu kapslí, tablet, pilulek, prášků nebo granulátů. V takových pevných farmaceutických přípravcích se aktivní substance nebo její prodrug smísí s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, jako je třtinový cukr, laktóza, škrob, talek nebo syntetické nebo přírodní gumy, pojivo, jako je želatina, lubrikant, jako je stearát sodný a/nebo dezintegrant, jako je hydrogenuhličitan sodný. K dosažení účinku udržovaného uvolňování může být substance, jako je hydrokoloid nebo jiný polymer, inkorporována do farmaceutického přípravku. Mohou být také přidány další substance, jako jsou lubrikanty nebo pufry, jak je to v oboru běžné. Tablety, pilule nebo granuláty mohou být potaženy enterickým potahem, je-li to žádoucí. Kapaliny pro orální aplikaci mohou být ve formě liposomů, emulzí, roztoků nebo suspenzí, obsahujících běžně používaná inertní ředidla, jako je voda. Dále mohou také takové kapalné farmaceutické přípravky obsahovat smáčecí, emulgační, dispergační nebo obecně povrchově aktivní činidla, jakož i sladidla, ochucovadla nebo substance, zlepšující vůni.

Vhodné přípravky pro parenterální aplikaci mohou být, mezi jinými, sterilní vodné nebo nevodné roztoky, suspenze, liposomy nebo emulze. Další substance, kterých je mnoho, a je o nich známo, že se užívají pro tuto formu farmaceutického přípravku, mohou být použity jako farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.

Podle zamýšleného způsobu aplikace a trvání léčby může se exaktní dávka aktivních sloučenin v přípravcích podle vynálezu měnit, zvláště podle ordinace příslušného lékaře nebo veterináře. Aktivní činidla podle předloženého vynálezu mohou obvykle být kombinována pro podání s jinými farmakologicky aktivními činidly.

V přípravcích podle předloženého vynálezu se podíl aktivního činidla nebo činidel v přípravku může měnit v širokém rozsahu, a je pouze nezbytné, aby aktivní ingre dience podle vynálezu nebo její prodrug tvořily nebo poskytly účinné množství, tj. že taková vhodná účinná dávka bude získána konzistentně s použitou dávkovou formou. Samozřejmě některé dávkové formy, jakož

- 16CZ 283456 B6 i některé individuální aktivní sloučeniny mohou být podány současně nebo téměř současně, nebo dokonce v tomtéž farmaceutickém přípravku nebo kompozicí.

Způsob léčby

Jak bylo dříve uvedeno, jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné zejména ve formě farmaceutických přípravků nebo kompozic s jejich obsahem pro orální nebo parenterální podání exaktních individuálních dávek, jakož i denních dávek v určitém případě, stanovených samozřejmě podle dobře známých medicinálních a/nebo veterinárních zásad v souladu s příkazy lékaře nebo veterináře v každém případě.

Navíc může být k orálnímu a parenterálnímu podání použito podání rektální a/nebo intravenózní, kde je obvykle žádoucí snížit dávky při zvolení parenterálního podání, ačkoliv preferováno je podání orální. Vhodné je množství přibližně jednoho až tří gramů na den ve formě opakovaných dávek. Může být také použito širší rozmezí od asi 0,5 do 10 gramů na den v závislosti na stavu jednotlivého případu. I když 500 mg aktivní látky bylo shledáno jako zvláště vhodné pro použití v tabletách, mohou se individuální dávky měnit od asi 200 do 1000 mg a 500 mg, doporučených pro použití v tabletách, může být samozřejmě podáváno orálně, například jednou až třikrát denně. Je zřejmé, že více než jedna tableta může být podáno v jediné dávce, pokud to bude vyžadováno k udržení výše uvedené doporučené denní dávky pro orální podání jednoho až tří gramů denně.

Jak již bylo konstatováno, může být sloučenina podle vynálezu nebo její prodrug podávána žijícím živočichům včetně lidí jakýmkoliv z mnoha způsobů, například orálně, jako v kapslích nebo tabletách, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, nebo implantací pelet, a v některých případech intravenózně ve formě sterilních roztoků. Jiné možné způsoby podání jsou kutánní, subkutánní a intraperitoneální, bukální, intramuskulámí a intraperitoneální, a konkrétní způsob podání bude, jak je to obvyklé, zvolen lékařem nebo veterinářem v konkrétním případě.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Butylatované hydroxytoluen-omega-pyridyletherové sloučeniny vzorce kde m je rovno 1 nebo 3, a kde

A je uhlíkatý řetězec, vybraný z (a) C4-7 alkylenu, (b) C4-7 omega-alkenylalkylenu, a (c) C4-7 omega-alkinylalkylenu, když m je rovno 1,

- 17CZ 283456 B6 a vybrané z (d) C1-7 alkylenu, (e) C2-7 alkenylalkylenu, a (f) C2-7 alkinylalkylenu, když m je rovno 3, a kde skupina A zahrnuje omega cis nebo trans dvojnou vazbu v (b) a (e), nebo omega trojnou vazbu v (c) a (f), konjugovanou s pyridinovým kruhem, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
2. Pyridyletherová sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny, zahrnující

2.6- di-terc.butyl-4-[8-(3-pyridyl)-2-oxaoktyl]fenol,

2.6- di-terc.butyl-4-[6-(3-pyridyl)-2-oxahexyl]fenol,

2.6- di-terc.butyl-4-[7-(3-pyridyl)-2-oxaheptyl]fenol, (Z)-2,6-di-terc.butyl-4-[8-(3-pyridyl)-2-oxaokt-7-enyl]fenol,

2.6- di-terc.butyl-4-[9-(3-pyridyl)-2-oxanonyl]fenol,

2.6- di-terc.butyl-4-[5-(3-pyridyl)-4-oxapentyl]fenol,

2.6- di-terc.butyl-4-[7-(3-pyridyl)-4-oxaheptyl]fenol,

2.6- di-terc.butyl—4-[9-(3-pyridyl)-4-oxanonyljfenol a

2.6- di-terc.butyl-4-[8-(3-pyridyl)-2-oxaokt-7-inyl]fenol.
3. Pyridyletherová sloučenina podle nároku 1, kterou je 2,6-di-terc.butyl-4-[8-(3-pyridyl)2-oxaoktyl] fenol.
4. Pyridyletherová sloučenina podle nároku 1, kterou je 2,6-di-terc.butyl-4-[5-(3-pyridyl)4—oxapentyljfenol.
5. Antilipidemická aantiaterosklerotická farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku účinné antilipidemické a antisklerotické množství pyridyletherové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4.
6. Způsob přípravy pyridyletherové sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se t í m , že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce kde m má význam, definovaný v nároku 1, a R představuje atom vodíku nebo O chránící skupinu, jako je acetyl, acetát nebo tosylát, se sloučeninou vzorce

HO-(A)-3-pyridyl, kde A má význam, definovaný v nároku 1, a může, jestliže obsahuje více než jeden atom uhlíku, obsahovat cis nebo trans dvojnou vazbu, nebo trojnou vazbu, konjugovanou s pyridinovým kruhem, nebo jeho etherifikovaným derivátem, jako odpovídajícím halogenidem, jako je chlorid,

- 18CZ 283456 B6 nebo alkoholátem alkalického kovu, jako je alkoholát sodný, a je-li to nezbytné nebo žádoucí, dále se

i) odstraní O-chránicí skupiny R,

5 ii) hydrogenují se dvojné nebo trojné vazby, přítomné ve skupině A, za získání jednoduché nebo dvojné vazby, a iii) vytvoří se adiční soli s kyselinou a/nebo se provede konverze jedné adiční soli s kyselinou na jinou.