JPH0363269A - Ｐａｆ拮抗物質としての新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフラン及びその類似体 - Google Patents

Ｐａｆ拮抗物質としての新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフラン及びその類似体

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JPH0363269A
JPH0363269A JP2151422A JP15142290A JPH0363269A JP H0363269 A JPH0363269 A JP H0363269A JP 2151422 A JP2151422 A JP 2151422A JP 15142290 A JP15142290 A JP 15142290A JP H0363269 A JPH0363269 A JP H0363269A
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alkyl
propoxy
tetrahydrofuran
trimethoxyphenyl
trans
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Tesfaye Biftu
テスフアイエ　ビフツ
Nirindar N Girotra
ニリンダー　エヌ．ジロトラ
Robert L Bugianesi
ロバート　エル．ブギアネシ
Mitree M Ponpipom
ミトレー　エム．ポンピポム
Soumya P Sahoo
ソウムヤ　ピー．サホー
Chan Hwa Kuo
チヤン　ホワ　クオ
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Original Assignee
Merck and Co Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血小板活性化因子（Ｐ　Ａ　Ｆ　＝　Ｐｌａｔｅｌｅｔ
ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ）は最近アセチル
グリセリルエーテルホスホリルコリン（ＡＧＥＰＣ）す
なわち１−０−ヘキサデシル／オクタデシル−２−アセ
チル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリンと同定
された（Ｈａｎａｈａｎ　Ｄ、Ｊ、等の論文、Ｊ、　Ｂ
ｉｏｌ。
Ｃｈｅｍ、　２５５：　５５１４．１９８０参照）、そ
の化学的同定がなされる以前においてさえも、ＰＡＦは
各種の生物学的活動および通路に関連づけられてきてお
り、次ぎのような各種生理学的過程にかかわる重要な媒
介物質の１つとされてきた。すなわち、血小板の賦活化
または凝集、免疫性複合沈着の病因、平滑筋収縮、炎症
、低血圧、ショック、痛み、浮腫ならびに呼吸、心臓血
管および血管内の変質。これらの生理学的過程は他方多
くの病気に関係している。たとえば、炎症性疾患、心臓
血管系不調、低血圧、ショック、乾せん、アレルギーお
よび皮膚病、ぜん息、肺浮腫、消化潰瘍または胃潰瘍、
歯痛、成人呼吸困難症候群などの病気に関係がある。こ
のためこれらの共通の病気を処置または予防するための
ＰＡＦ拮抗体または抑制物質を探究する科学的研究が鋭
意行なわれてきた。
本発明の化合物は特定のＰＡＦ拮抗体である。
これら拮抗体はリグナンｔｌｉｇｎａｎｌと呼ばれてい
る特徴的にβ−炭素原子に結合した２つのフェニルプロ
ピル基を含有している化合物のサブクラスに類似してい
る。テトラヒドロフラン（ＴＨＦとも略記する）誘導体
はつぎの図■に示すように８つの異なる立体化学配置で
存在しつる。
本発明者は置換基の異るテトラヒドロフラン類似体のあ
りうるすべての異性体を製造することに成功した。そし
てその活性が立体特異性であることを見いだした。
したがって、本発明の目的は公知または新規テトラヒド
ロフラン誘導体のＰＡＦ拮抗体として最も有力な異性体
の製造ならびにそれらを血小板凝集防止を含めた下記の
ごとき各種の病気の処置のために使用することである。
低血圧、炎症、ぜん息、肺浮腫、成人呼吸困難徴候群、
各種ショック徴候群、心臓血管障害その他骨格−筋肉不
調、被移植体拒絶、腎炎、すい臓炎、狼そう（ｌｕｐｕ
ｓｌ　。
また、本発明は活性成分として上記したテトラヒドロフ
ラン誘導体および／または類似体の１つまたはそれ以上
を含有する薬物学的に許容される組成物を提供すること
を目的とする。この場合、それら新規組成物はＰＡＦ拮
抗体として各種骨格−筋肉関連疾患の処置に有効なもの
でなければならない。
さらにまた、本発明は炎症を含む下記のごとき各種の骨
格−筋肉不調の患者に該ＰＡＦ拮抗体の治療学的に十分
な量を投与することよりなる処置方法を提供することも
目的とする。骨関節炎、リュウーマチ性関節炎および痛
風、低血圧、ショック、乾せん、アレルギーおよび皮膚
病、ぜん息、痛み特に歯痛、消化潰瘍または胃潰瘍、肺
浮腫、成人呼吸困難徴候群または心臓血管の不調、被移
植体拒絶反応、腎炎、すい臓炎、および狼そう１本発明
は式（■）： （式中、Ｒ４はアルキルチオ、アルキルスルフィニル又
はアルキルスルホニルを含む基であり、及び３．４又は
位の置換基の少なくとも１つは複素環、ヘテロアリール
又は置換されたフェニルチオ部分を含む）の特別に置換
されたテトラヒドロフランに関する。
本発明は次の構造式 （式中、 Ｒ４は （ａ）　　Ｓ　（０）−Ｒ２（式中、ｎは０、１又は（
２Ｓ，５Ｓ）、Ｒ２は （１）　　ＣＩ−ｓアルキル、 （２）置換されたＣ１−６アルキル（置換基はヒドロキ
シとアミノからなる群より選ばれる）、 （３１Ｃ２−、アルケニル、 （４１Ｃ，、アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル （５）Ｎ−置換Ｃ１−６アミノアルキル（置換基はＣ３
−６アルキルである）、 （６１Ｎ、Ｎ−ジ−置換Ｃ１−６アミノアルキル（置換
基は各々独立に０１−８アルキルを表す）、 （７）　　イミダゾリル−Ｃ１−６アルキル、（８）　
　ピロリジニル−Ｃ＋−ｓアルキル、（９）　　モルホ
リニル−Ｃ１−８アルキル、（１０）チアゾリニル−Ｃ
１−６アルキル、（Ｉｌｌ　　ピペリジニル−Ｃ３−。
アルキルか配置にある）、 （ｂ）　　イミダゾリルカルボニル、 （ｃ）　　モルホリニルカルボニル、 （ｄ）　　モルホリニル−Ｃ１−６アルキルアミノカル
ボニル、 （ｅ）　　Ｎ−ピリール、及び （ｆ）　　チアゾリルカルボニルであり、Ｙは （ａ）　　ＣＩ−＋□デアルル、 （ｂ）置換されたＣ１−８アルキル（置換基はヒドロキ
シとアミノか配置にある）、 ｆｃ）　　Ｃ，−−アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、（
ｔｔ）　　Ｃ２−８アルケニル、 （ｅ）　　ＣＩ−ｅアルキルＳ　（Ｏ）−−Ｃ，−、ア
ルキル（ｍはｏ、ｉ又は２である）。
ｆｆｌ　　ビリジルーＣＩ−８アルキル、ｆｇ）　　ピ
リジルチオ−Ｃ１−６アルキル、ｆｈｌ　　モルホリニ
ル−Ｃ３−６アルキル、［ｉ）　　ヒドロキシフェニル
チオ−Ｃｌ−１１アルキル、 （ｊ）　　シアノフェニルチオ−ＣＩ−６アルキル、ｆ
ｋｌ　　イミダゾリルチオ−Ｃ１−６アルキル、（１）
トリアゾリルチオ−Ｃ１−６アルキル、（ｍ）トリアゾ
リルフェニルチオ−ＣＩ−８アルキル、 （ｎ）　　テトラゾリルチオ−Ｃ＋−ｓアルキル、（ｏ
ｆ　　テトラゾリルフェニルチオ−０１−６アルキル。
（ｐｌ　　アミノフェニルチオ−ＣＩ−Ｓアルキル、（
ｑｌＮ、Ｎ−ジ−置換アミノフェニルチオ−ＣＩ−Ｓア
ルキル（置換基は各々独立にＣ１−６アルキルを表す）
、 及び（ｃ）　　アミジノフェニルチオ−ＣＩ−Ｓアルキ
ル、（３１フェニルスルフィニルＣＩ。アルキル、及び ［ｔｌ　　フェニルスルホニルＣ、−、アルキルからな
る群より選ばれ： Ｒ１１は （ａ） （ｂ） Ｃ１−６アルキル、 置換されたＣ１−６アルキル（置換基はヒドロキシとア
ミノか配置にある）、 Ｃ＋−ｓアルキルー６アルキル（置換基は−ｐｏ□　（
ＯＨ）−Ｍ”　（Ｍ”は医薬的に受容可能なカチオンで
ある）、 ｆ２）　　−Ｃ（０１（ＣＨ２１２−Ｃｏ−、Ｍ”、又
は＋３１　−５ｏ”’３Ｍ”である）、 （ｃｔ）　　Ｃ，−，１−アルキルカルボニル−Ｃ１−
６フルキル、 （ｅ）　　Ｃ，−、カルボキシアルキル、（ｆｌ　　Ｃ
Ｉ−、アルキルアミノ−ＣＩ−６アルキル、（ｇ）Ｎ、
Ｎ−ジ−置換Ｃ１−６アミノアルキル（置換基は各々独
立に０１−６アルキルを表す）。
ｆｈ）　　ビリジルー〇　＋−ａアルキル、ｆｉ）　　
イミダゾリル−Ｃ１−６アルキル、ｆｊ）　　イミダゾ
リル−Ｘ　−Ｃ、−、アルキル（Ｘはチオ又はアミノで
ある）、 モルホリニル−Ｃｌ−１１アルキル、 ピロリジニル−Ｃ３−６アルキル、 チアゾリニル−Ｃｌ−１１アルキル、 ピペリジニル−０１−８アルキル、 モルホリニル−Ｃ＋−ａヒドロキシアルキル、 （ｐ）　　Ｎ−ビリール、 （ｑ）　　ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、ｆｒ）　
　Ｎ−置換ビペラジニル−ＣＩ−６アルキル（置換基は
Ｃ＋−＜アルキルである）、（ｓ）トリアゾリル−Ｃ５
−６アルキル、（ｔｌ　　テトラゾリル−Ｃ１−６アル
キル。
ｆｕｌ　　テトラゾリルアミノ−Ｃ１−６アルキル、及
び Ｍ　　テトラゾリルアミノ−Ｃ１−６アルキルからなる
群より選ばれ、但し、Ｒ’、ＹｇよびＲ６の少なくとも
１つは複素環、ヘテロアリール又は置換されたフェニル
チオ部分を含む）の化合物又はその医薬的に受容可能な
塩に関する。
医薬的に受容可能な塩は塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ニ
リン酸塩、臭化水素酸塩及び硝酸塩のような鉱酸塩、又
はリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩
、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ｐ　−トルエンスルホン酸塩又はバルミチ
ン酸塩、サリチル酸塩及びステアリン酸塩のような有機
酸塩を含むがそれに限定されないとすることは当業者に
理解されるであろう。同様に、医薬的に受容可能なカチ
オンはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウ
ム、リチウム及びアンモニウムを含むがそれに限定され
ないものとする。
本発明の１つの具体化は、ヘテロアリール又は置換基は
互いにトランスの関係にあり、及びあり、及び Ｒ６は （ａｔ　　ビリジルーＣ１−６アルキル。
イミダゾリル−ＣＩ−６アルキル、 イミダゾリル−Ｘ　−Ｃ＋−ａアルキル（Ｘはチオ又は
アミノである）、 モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、 ピロリジニル−ＣＩ−８アルキル、 モルホリニル−Ｃ＋−ａアルキル、 チアゾリニル−Ｃ＋−ｅアルキル、 ピペリジニル−Ｃ１−６アルキル、 モルホリニル−ＣＩ−６ヒドロキシアルキル、 （ｊｌ　　Ｎ−ビリール、 （ｋｌ　　ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、（１）Ｎ
−置換ビペラジニル−０１−６アルキル（置換基はＣ１
□アルキルである）、 （ｍ）トリアゾリル−Ｃ１−６アルキル、（ｎｌ　　テ
トラゾリル−Ｃ１−６アルキル、（０）　　テトラゾリ
ルアミノ−〇　＋−ａアルキル、及び （ｐ）　　チアゾリル−〇、−６アルキルか配置にある
置換された複素環基である式（Ｉ）の化合物。
化合物。
この具体化の例は、Ｒ４はＳ　（０）　、置換基　（ｎ
は（２Ｓ，５Ｓ）、Ｒ２は （ａ）　　ＣＩ−６アルキル、 （ｂ）　　置換されたＣ５−６アルキル（置換基はヒド
ロキシ、オキソ及びアミノから選ばれる）、（ｃｌ　　
Ｎ−置換ＣＩ−８アミノアルキル（置換基はＣ−６アル
キルである）、及び （ｄｌＮ、Ｎ−ジ−置換Ｃｌ−１１アミノアルキル（置
換基は各々独立に０１−６アルキルを表す）か配置にあ
る式（Ｉ）の化合物の種類である。
これらの化合物の下位の種類は、ＹがＣ３−、アルキル
又はヒドロキシＣ＋−ａアルキルである式（Ｉ）の化合
物である。
これらの化合物のより下位の種類はＲ６が、（ａ）　　
ビリジルーＣ１−８アルキル、（ｂ）　　イミダゾリル
−０１−６アルキル、（ｃ）　　イミダゾリル−Ｘ　−
Ｃ、−、アルキル（Ｘはチオ又はアミノである）、 （ｄｌ　　モルホリニル−Ｃ５−６アルキル、（ｅｌ　
　モルホリニル−Ｃ＋−ｓヒドロキシアルキル、 （ｆｌ　　ピペラジニル−Ｃ１−６アルキル、（ｇ）ト
リアゾリル−Ｃｌ−１１アルキル、（ｈｌ　　ピロリジ
ニル−Ｃ＋−ｅアルキル、及びｆｉｌ　　ピペリジニル
−Ｃ１−６アルキルか配置にある式（Ｉ）の化合物であ
る。
これらの化合物の更により下位の種類はＲ２が、 （ａｌ　　Ｃ１−３アルキル、 （ｂｌ　　Ｇ＋−ｚアルキルカルボニル−Ｃ１−３アル
キル、及び （ｃ）　　ヒドロキシＣ３−アルキルからなる群より選
ばれ、Ｙはｎ−プロピルである式（Ｉ）の化合物である
。
この種類の例は、 （ａ）トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−
ｎ−プロポキシ−５−（３−（２−ヒドロキシプロピル
−スルホニル）−ｎ−プロピキシ）フェニル］　−５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン、（ｂ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプ
ロピル−スルホニル）−４−プロポキシ−５−（３−（
２−ヒドロキシプロピル−スルホニル）−ｎ−プロポキ
シ）フェニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）テトラヒドロフラン、（ｃ）トランス−２−［
３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プロポキシ−５−（
２−（２−ヒドロキシプロピル−スルホニル）−ｎ−エ
トキシ）フェニル］　−５−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラン、（ｄ）トランス−２
−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プロポキトラン
ス−２−ヒドロキシプロピル−スルホニル）−ｎ−ブト
キシ）フェニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）テトラヒドロフラン、 （ｅ）トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−
ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−ピペリジニル）−ｎ
−プロポキシ）フェニル］　−５−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｆ）トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−
ｎ−プロポキシ−５−（２−（１−ピロリジノ）−ｎ−
エトキシ）フェニル］−５−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｇ）トランス−２−（３−（１−モルホリノ）−４−
ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−ピロリジノ）−ｎ−
プロポキ シ）フェニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）テトラヒドロフラン、（ｈ）トランス−２−［
３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プロポキシ−５−（
２−（１−ピペリジニル）−ｎ−エトキ シ）フェニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）テトラヒドロフラン、（ｉ）トランス−２−［
３−（２−ヒドロキフェニル］−４−ｎ−プロポキシ−
５−（２−（２−ヒドロキシプロピル−スルホニル）−
ｎ−エトキシ）フェニル］　−５−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）テトラヒドロフラン、（、ｊ）　　
トランス−２−［３−（２−ヒドロキフェニル］−４−
ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−ピペリジニル）−ｎ
−プロポキシ）フェニル］　−５−（３，４，５−）−
リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｋ）トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−［３
，５−トリメトキシフェニル）プロポキシ）フエニル］
−５−（３，４，５−）−リメトキシフェニル）テトラ
ヒドロフラン、ニル）テトラヒドロフラン、 （１）トランス−２−（３−（１−モルホリノ）−［３
−（１−イミダゾリル）ｎ−プロポキシ−５−（３，４
，５−トリメトキシフェニ ル）テトラヒドロフラン、 （ｍ）トランス−２−（３−（１−モルホリノ）−［３
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−３−チオ）プロ
ポキシ）フェニル］　−５−（３゜４．５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラン、 ロフラン、 （ｎ）トランス−２−（３−（２−ヒドロキフェニル］
−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１Ｈ−１，２，４
−）−リアゾリル−３−チオ）プロポキシ）フェニル］ ５−　（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン、 （ｏ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキフェニル］
−４−ｎ−プロポキシ−５−（２，５−トリメトキシフ
ェニル）エトキシ）フェニル］　−５−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｐ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキフェニル］
−４−ｎ−プロポキシ−５−（３，５−トリメトキシフ
ェニル）プロポキ シ）フェニル］　−５−１３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）テトラヒドロフラン、（ｑ）トランス−２−［
３−（２−ヒドロキフェニル］−４−ｎ−プロポキトラ
ンス−１−イミダゾリル）ブトキシンフェニル］　−５
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
フラン、 （ｒ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキフェニル］
−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−（１−モルホリノ）
エトキシ）フェニル］　−５−＋３．４．５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｓ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキフェニル］
−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−モルホリノ）
プロポキシ）フェニル］　−５−（３，４，５−）−リ
メトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｔ）トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−
ｎ−プロポキシ−５−（２−（１−モルホリノ）エトキ
シ）フェニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）テトラヒドロフラン、 及び（ｃ）（２Ｓ，５Ｓ）−２−［３−（１−モルホリ
ノ）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−モルホリ
ノ）プロポキ シ）フェニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）テトラヒドロフラン、（ｖ）トランス−２−［
３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プロポキトランス−
１−モルホリノ）ブトキシ）フェニル］　−５−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｗ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−（６−ヒドロキシ−ｎ−へキシルオキシ）−５−（
２−（２−ヒドロキシプロピル−スルホニル）エトキシ
）フェニル］　−５−（３，４，５−）リメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン、（ｘ）トランス−２−［３
−ｎ−プロピルスルホニル−４−（６−ヒドロキシ−へ
キシルオキ“シ）−５−（３−（２−ヒドロキシプロピ
ル−スルホニル）ｎ−プロポキシ−５−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、（ｙ）ト
ランス−２−［３−（３−ヒドロキシブチル）スルホニ
ル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（２−ヒドロキシ
プロピル−スルホニル）−ｎ−プロポキシ）フェニル］
　−５−（３，４，５−）−リメトキシフェニル）テト
ラヒドロフラン、（ｚ）トランス−２−［３−（２−ヒ
ドロキシプロピル）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−
５−（２−イミダゾリル）メトキシフェニル］　−５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン、又はその（２Ｓ。
５Ｓ）配置にある立体化学的異性体である式（Ｉｌの化
合物である。
特に本発明の第１の具体化の例は、 （ａ）トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−
ｎ−プロポキシ−５−（３−（２−ヒドロキシプロピル
−スルホニル）−〇−プロポキシ）フェニル］　−５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン、（ｂ）トランス−２−［３−（１−モルホリノ）
−［３，５−トリメトキシフェニル）プロポキシ）フェ
ニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
テトラヒドロフラン、ニル）テトラヒドロフラン、 （ｃ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキフェニル］
−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（２−ヒドロキシプ
ロピル−スルホニル）−ｎ−プロポキシ）フェニル］　
−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン、及びそれらの（２Ｓ、５Ｓ）立体異性体で
ある。
ｆｄ）　　（−）−（２Ｓ、５Ｓ）−２−［３−（１−
モルホリノ）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（２−
ヒドロキシプロピル−スルホニル）−ｎ−プロポキシ）
フェニル］　−５−（３゜４．５−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン、 ｔｅｌ　　　（−）　　−（２Ｓ、　　５Ｓ）　　−２
−［３−（１−モルホリノ）−［３，５−トリメトキシ
フェニル）プロポキシ）フェニル］　−５−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｆ）　　（２Ｓ、５Ｓ）　−２−［３−（２−ヒドロ
キフェニル］−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（２−
ヒドロキシプロピル−スルホニル）−ｎ−ブトキシ）フ
ェニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）テトラヒドロフランである。
本発明の第２の具体化は、ヘテロアリール又は置換基が
互いにトランスの関係にあり、及びあり、及び Ｒ４は、 ｌａ）　　Ｓ　（０）　　置換基　　（ｎは（２Ｓ，５
Ｓ、Ｒ２は、 ｌ　イミダゾ“ツルーＣ３−６アルキル、２　ピロリジ
ニル−Ｃ１−６アルキル、３　モルホリニル−Ｃ３−６
アルキル、４）チアゾリニル−Ｃ１−６アルキル、又は
５）　ピペリジニル−Ｃ３−６アルキルである）、（ｂ
ｌ　　イミダゾリルカルボニル、 ｆｃ）　　モルホリニルカルボニル、 （ｄ）　　モルホリニル−Ｃ１−６アルキルアミノカル
ボニル、 （ｅ）　　Ｎ−ビリール、及び ｆｆ）　　チアゾリルカルボニルである式（Ｉ）の化合
物である。
この具体化の例は　Ｒｅが。
（ａ）　　Ｃ１−アルキル、 （ｂ）　　置換されたＣ１−６アルキル（置換基はヒド
ロキシとアミノか配置にある）、 （ｃ）ＣＩ−６アルキルカルポニルーＣ＋−ｓアルキル
、 （ｄｔ　　Ｃ１−８カルボキシアルキル、及び（ｅ）　
　Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ＋−ｓアルキルか配置
にある式（Ｉ）の化合物の種類である。
である。
これらの化合物の下位の種類は、Ｒ４が、Ｓ　（０）　
ｎ置換基　（ｎは（２Ｓ，５Ｓ、Ｒ２は、（ａｔ　　ピ
ロリジニル−Ｃ＋−ａアルキル、又は（ｂ）　　モルホ
リニル−ＣＩ−６アルキルである）であり、Ｙはヒドロ
キシ、オキソ及びアミノからなる群より選ばれる式（１
）の化合物である。
これらの化合物のより下位の種類はＲ１′は、（ａｌ　
　ＣＩ−ｓアルキル、 （ｂ）　　ヒドロキシＣ８−４アルキルからなる群より
選ばれ、Ｙはエチル又はｎ−プロピルである式（■）の
化合物である。
この種類の例は、 （ａ）トランス−２−［３−（２−Ｎ−ピロリジニルエ
チルスルホニルノー４，５−ジプロポキシフェニル］　
−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン、（ｂ）トランス−２−［３−（２−ヒドロ
キシプロピル−スルホニルエチルスルホニル）−４，５
−ジプロポキシフェニル］　−５−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）テトラヒドロフラン、及びその（２
Ｓ、５Ｓ）配置にある立体化学的異性体である式（Ｉ）
の化合物である。
本発明の第３の具体化は、ヘテロアリール又は置換基が
互いにトランスの関係にあり、及びＹは、 ｆａｔ　　ビリジルー０１−６アルキル。
ｆｂ）　　ピリジルチオ−Ｃ１−６アルキル、（ｃｌ　
　モルホリニル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）　　ヒドロ
キシフェニルチオ−〇、−６アルキル、 ｔｅｌ　　シアノフェニルチオ−ＣＩ−８アルキル、ｆ
ｆｌ　　イミダゾリルチオ−Ｃ３−６アルキル、（ｇ）
トリアゾリルチオ−Ｃ１−６アルキル、（ｈ）トリアゾ
リルフェニルチオ−Ｃ＋−ｓアルキル、 （ｉｔ　　テトラゾリルチオ−Ｃ＋−ｅアルキル、ｆｊ
）　　テトラゾリルフェニルチオ−Ｃ１−６アルキル、 （ｋ）　　アミノフェニルチオ−Ｃ３−６アルキル、（
ｔ）　　ｃ＋−１１ジアルキルアミノフエニルチオ−Ｃ
１−６アルキル、 ｆａｎ）　　アミジノフェニルチオ−Ｃ１−６アルキル
、（ｎｌ　　フェニルスルフィニルＣＩ−８アルキル、
及び ｔｏ）　　フェニルスルホニルＣＩ−８アルキルか配置
にある置換された複素環基である式（Ｉ）の化合物であ
る。
この具体化の例は、Ｒ４はＳ　（０）、Ｒ２（ｎは（２
Ｓ，５Ｓ）、Ｒ２は （ａ）　　Ｃ＋−６アルキル。
（ｂ）　　置換されたＣ２−６アルキル（置換基はヒド
ロキシとアミノか配置にある）、 （ｃ）　　Ｃ，−、アルケニル、 （ｄ）　　Ｃ＋−８アルキルカルボニル−０１−６アル
キル、及び ｔｅｌ　　Ｃ，−８ジアミノアルキルか配置にある式（
Ｉ）の化合物の種類である。
これらの化合物の下位の種類は、Ｒ６が、（ａｔ　　Ｃ
＋−アルキル、 （ｂｌ　　置換されたＣ１−６アルキル（置換基はヒド
ロキシとアミノか配置にある）、 （ｃ）　　Ｃ１−アルキルカルボニル−Ｃ１−８アルキ
ル、 （ａｌ　　ｃ＋−ｆｉカルボキシアルキル、及び（ｅｌ
Ｎ、Ｎ−ジ−置換−Ｃ５−６アルキル（置換基は各々独
立にＣ１−６アルキルを表す）か配置にある式（Ｉ）の
化合物である。
これらの化合物のより下位の種類は、Ｙが、（ａｌ　　
ピリジルチオ−〇、−６アルキル。
（ｂ）　　ヒドロキシフェニルチオ−Ｃ＋−ｓアルキル
、 （Ｃ）　　シアノフェニルチオ−Ｃ１−６アルキル、（
ｄ）　　イミダゾリルチオ−Ｃ１−６アルキル、（ｅ）
トリアゾリルチオ−Ｃ１−６アルキル、（ｆ）　　テト
ラゾリルフェニルチオ−ＣＩ−８アルキル、 （ｇｌＮ、Ｎ−ジ−置換アミノフェニルチオ−Ｃ５−６
アルキル（置換基は各々独立に０１−６アルキルを表す
）、 （ｈｌ　　アミジノフェニルチオ−０１−６アルキル、
及び （ｉ）　　フェニルスルホニルＣ０−６アルキルか配置
にある式（Ｉ）の化合物である。
これらの化合物の更により下位の種類は、Ｒ２が、 （ａ）　　Ｃ１−アルキル、 （ｂ）　　置換されたＣ３−６アルキル（置換基はヒド
ロキシである）、及び （ｃｌ　　Ｃ，−６アルキルカルボニルー０１−６アル
キルからなる群より選ばれ、及び Ｒ６が、 ｆａ）　　Ｃ，−６アルキル、 ｆｂ）　　置換されたＣ９−６アルキル（置換基はヒド
ロキシである）、及び （ｃｌ　　Ｃ，−、アルキルカルボニル−Ｃ３−８アル
キルか配置にある式（Ｉ）の化合物である。
である。
この下位の種類の例は、 （ａ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−（２−（４−ジメチルアミノフェニルチオ）エトキ
シ）−５−メトキシフェニル］　−５−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｂ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−（２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）エトキシ）
−５−メトキシフェニル］−５−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｃ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−（２−（４−ピリジルチオ）エトキシ）−５−メト
キシフェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン、 （ｄ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−（２−（４−シアノフェニルチオ）エトキシ）−５
−メトキシフェニル］−５−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｅ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−（２−（４−アミジノフェニルチオ）エトキシ）−
５−メトキシフェニル１−５−　（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｆ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−（２−（４−（２−テトラゾ）フェニルチオ）エト
キシ）−５−メトキシフェニル］　−５−（３，４，５
−）−リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｇ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−（２−（２−イミダゾールチオ）エトキシ）−５−
メトキシフェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）テトラヒドロフラン、 （ｈ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
４−（２−（３−トリアゾールチオ）エトキシ）−５−
メトキシフェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）テトラヒドロフラン、及びその（２Ｓ、５Ｓ
）配置にある立体化学的異性体である式（Ｉ）の化合物
である６ 式（Ｉ）の化合物は次の反応工程図に示す方法により製
造することができ、Ｒ２、Ｙ及びＲ６は別記しないかぎ
り上で定義した通りである。又、当業者にとって明白で
あり且つ実施例に示すように、アミノ、ヒドロキシ、カ
ルボキシなどのような反応性基は、それが適当である場
合、標準方法により保護し、次いで脱保護することがで
きる。
反応工程図　Ａ 工まＩｌΔ 式（Ｉ）の化合物は、Ｊ、Ｔｈ１ｅｎ＋［Ｊ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ。
Ｐｅｒｋｉｎ　１．１１８６〜ｌ　ｌ　９０　（１９７
１）　］により概説された方法により製造することがで
きる５−ベンジルオキシ−３−ブロモ−４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドから出発する方法により製造すること
ができる。この化合物をピリジン中適当なジスルフィド
（ｓＲ２）ｚ及び銅粉末と上昇した温度で反応させて化
合物Ｚを得る。次いで、４位をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の
ような適当な溶媒中で、Ｋ、ＣＯ，のような塩基を使用
し、適当なハロゲン化アルキル、メシレート、又はトシ
レートＹ−Ｘでアルキル化することにより誘導体化して
化合物旦を得ることができる。又は、最後の２工程の順
序を逆転することにより、化合物旦を製造することも可
能である。ジケトン旦を製造する幾つかの別の方法の１
つは、アルデヒド旦をＤＭＦ中触媒量のシアン化物イオ
ンまたはＤＭＦ中３−エチル−５−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−メチルチアゾリウム・プロミドと共にビニ
ルケトン４及びトリエチルアミノのような塩基と反応さ
せることである。ビニルケトン４は３，４゜５−トリメ
トキシアセトフェノンから標準方法によるマンニッヒ（
Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基への変換、第４級化及び脱離によ
り製造することができる。化合物５のスルフィド基を、
塩化メチレン（ＣＨ２ＣＭ中ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ
ＣＰＢＡ）のような酸化剤で酸化してスルホン旦を得る
。
フラン８ａはジケトン６を、０℃でＴＨＦとメタノール
（ＣＨ，ＯＨ）の混合物中ナトリウム・ポロヒドリド（
ＮａＢＨ４）、もしくはジエチルエーテル又はＴＨＦ中
リチウム・アルミニウム・ヒドリド（Ｌ　ｉＡ　Ｉ　Ｈ
４）のような還元剤で還元することにより製造される。
別の方法は、水素とパラジウム、白金又はロジウムのよ
うな触媒とを用いる接触還元を含む。生成するジオール
７ａをクロロホルム（Ｃ）ＩＣｌ３）に溶解し、０°Ｃ
でＣＨＣｌ３中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の希薄溶液
と注意深く反応させる。適当に注意しながらこの反応を
行うと、丁ｒａｎｓ−フラン８ａが主要生成物として得
られ、通常ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーによりｃｉｓジアステレオ
マーと分離することができる。７ａからフラン形成の他
の方法は、メタンスルホニルクロリド−トリエチルアミ
ノ又はトノフェニルホスフィン・ジブロミドのような他
の試薬を含む。所望のｔｒａｎｓ異性体炙旦は、通常シ
リカゲル上でｃｉｓ異性体より極性の少ない物質である
６通常好ましいキラル（−）−（Ｓ、Ｓ）−エナンチオ
マーは、リチウム・トリーｔ−ブトキシアルミニウムヒ
ドリド ［ＬｉＡ１Ｈ（ＯｔＢｕ）ａのようなかさばる還元剤を
使用するか、又はＮａＢＨ、を用いる制御された還元に
より、ジケトン６をヒドロキシケトン７ｂに特異的に還
元することにより製造することができる。ヒドロキシケ
トン７ｂは、そのマンプレート・エステルを経てキラル
（Ｓ）−ヒドロキシケトン７ｂを作ることにより化学的
に分割することができる。
又は、化合物７ｂはＴＨＦ中リチウム・アルミニウムヒ
ドリド−（Ｓ）−（−）−１，ｌ’　−ビー２−ナフト
ール複合体のようなキラル還元剤を、通常−７８℃で使
用して、キラル（Ｓ）形態で製造することができる。キ
ラルｔｒａｎｓ−フラン８ｂは、化合物８ａにおけるよ
うに残りのカルボニル基を順次Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４により
還元し、ＴＦＡにより環化することにより製造される。
次いで、５°位はエタノール（ＥｔＯＨ）又は酢酸エチ
ルのような溶媒中で、パラジウム／炭素のような触媒を
用いる水素添加のような標準の脱保護方法により、ベン
ジル保護基を除去して誘導体化される０次いで遊離のフ
ェノールをＤＭＦ、ＥｔＯＨ又は他の適当な溶媒中で、
適当なアルキル化剤Ｒ’Ｘ（Ｘはハロゲン化物、メシレ
ート又はトシレートである）及びＫ　２Ｃｏ　３のよう
な塩基を用いてアルキル化することができる。
工程図Ａの変法として、更にＲ２がメチルである化合物
８ａ又はｉｌを作ることがある。この化合物は、−７８
℃でＴＨＦ中ｎ−ブチルリチウムと、次いで酢酸エチル
、アセチルクロリド又は酢酸無水物のようなエステル、
酸クロリド又は無水物と反応させてアシル化することに
より、ケトスルホン１１を得ることができ、このものか
ら更に前に概説した方法により化合物主１を作ることが
できる。更にケトスルホン上２は、ＥｔＯＨ又はＴＨＦ
とＣＨ、ＯＨ中でＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４のような還元剤を使
用して還元し、ヒドロキシスルホン上４を作ることがで
きる。又は、化合物土工は同様にヒドロキシスルホン１
５に還元することができ、このものは引き続き脱保護し
、アルキル化して旦を得ることができる。又は、ヒドロ
キシスルホン１５は、８ａ又は８ｂをｎ−ブチルリチウ
ム又は同様な塩基と反応させた後、適当なアルデヒドと
反応させることにより化合物旦から直接作ることができ
る。
他の３゛位の改造は、これまで記述したのと類似の方法
により、化合物ｌ１又は８ｂ（Ｒ２はメチル、エチルな
ど）から出発して実行することができる。
別の一連のアミノ化合物１４ａは、ケトスルホン上２又
は上２から、それらをエタノール（ＥｔＯＨ）のような
アルコール性溶媒中で、ヒドロキシルアミノ又は置換さ
れたアミノＲ３ＮＨ２（置換基はヒドロキシ、オキソ及
びアミノからなる群より選ばれる）と反応させてオキシ
ム又はイミンを得ることにより製造することができる０
次いで、これらのイミン又はオキシムは、ＥｔＯＨ中ナ
トリウム・ポロヒドリド、ナトリウム・シアノポロヒド
リドのような還元剤を使用するか、又は前に記述したよ
うな方法による接触的水素添加により、遊離又は置換さ
れたアミノ１４ａに還元することができる。
工ＩＬ旦 工程図Ｂは式（Ｉ）の化合物に至る他の径路であり、こ
れは幾つかの化合物、特にＹ・（ＣＩ（，１ｑ−３Ｒ’
　　（Ｒ’は詳細な説明でＹについて定義したように、
Ｃ＋−ａアルキル複素環ヘテロアリール又は置換された
フェニルチオである）などのようなＹ置換基を持つ化合
物に好ましい径路である。
工程図Ｂは５−ヨードバニリン（Ｒ８・ＣＵ３）又は他
の化合物のようなＲ６がすでに付着している化合物上ユ
から出発する点で、工程図Ａと類似している。化合物上
ユの４位は、標準の方法によりベンジルエーテルで保護
して化合物上玉を得、このものから工程図Ａで概説した
方法により、ラセミｔｒａｎｓ又はキラルｔｒａｎｓフ
ラン２３を作ることができる。フラン２３は工程図Ａで
Ｒ８について概説したように、脱保護し改変することが
できる。ここに示す実施例にはに、Ｇｏ、と共にＤＭＦ
中ジフジブロモエタンうなジブロモアルカンを用いて、
フェノール主１をアルキル化して２５　（Ｙ＝　　（Ｃ
Ｈ２）　　　Ｂｒ）を得る工程が示されている。化合物
２５は、チオフェノールのような置換された又は置換さ
れていないアリールチオールのナトリウム又はカリウム
塩のような求核性物質と反応させることができる。この
ナトリウム塩はｒ　ＨＦ又はＤＭＦ中で、チオール化合
物をナトリウム・ヒドリド（ＮａＨ）と反応させて製造
することができる。次いで、この反応混合物に室温でプ
ロミドえ旦を添加して生成物１旦を得る。更に、スルフ
ィド２旦をＣＨＣｌ、中ｍＣＰＢＡで酸化してスルホネ
ートを得ることができる。
一連の置換された又は置換されていない２−アミノエチ
ルスルホン・アナログ３５は、工程図Ｃに概説した工程
で製造することができる。２−ヒドロキシエチルスルホ
ン化合物１旦は前に記述した方法により製造することが
でき、次いで当該技術分野で公知の方法によりそれらの
トシレート又はメタンスルホネートに誘導体化すること
ができる。又は、ヒドロキシ基はトリフェニルホスフィ
ンとＮ−ブロモスクシンイミド、又は四臭化炭素のよう
な種々な通常使用される方法の１つ、又は三臭化リンに
より臭素のようなハロゲンに変換することができる。ビ
ニルスルホン１１への脱離は、プロミド、トシレート又
はメシレートを、トリエチルアミノのような第三級アミ
ノと反応させることにより達成することができる６次い
で、ビニルスルホン３４をアセトニトリルのような溶媒
中でアミノＲ’Ｒ’ＮＨ（Ｒ’と置換基は各々独立に０
１−６アルキルである）と反応させて、アミノエチルス
ルホン１互を得ることができる。構造式主歪の化合物は
、前駆物質メシレートなどから、それをアミノＲ７置換
基ＮＨと直接反応させて製造することもできる。
本発明は前記したまうなＰＡＦに起因する不調または病
気にかかっている患者（または酪農、畜産また毛皮産業
で飼育されているまたはペットとして飼われているは乳
動物）の処置方法にも関する。より詳細には活性成分と
して式（Ｉ）のＰＡＦ拮抗体を投与することよりなる処
置法である。
すなわち、式Ｃ丁）の化合物は、とりわけ、痛みおよび
炎症の軽減のため、呼吸系、心臓血管系および血管内の
変質または不調の治療のため、血小板の活性化または凝
集の制御のため、ショック中の低血圧、免疫複合沈着の
病因および平滑筋収縮の治療のため使用することができ
る。
リュウーマチ性関節炎、骨関節炎、眼炎などの炎症、心
臓血管系不調、ぜん息、ショック徴候群またはＰＡＦに
よって媒介される他の病気の処置のためには式（Ｉ）の
化合物は経口的、局所的、非経口的、吸入噴霧法あるい
は経直腸的に、通常の非毒性の薬物学的に許容されるキ
ャリヤー、アジュバントまたはビヒクルを含有する単位
投与製剤の形で投与することができる。ここで非経口的
とは皮下注射、静脈注射、筋肉注射、腹腔内性ｑ１また
は点滴法などを包含するものである。マウス、ラット、
馬、牛、羊、犬、猫などの温血動物の処置のみならず、
本発明の化合物はヒトの処置においても有効である。
本活性成分を含有する薬剤組成物は経口用途のために適
当な形状、たとえば、錠剤、トローチ、舌下剤、水性ま
たは油性懸濁物、分散性粉末または顆粒、エマルジョン
、硬質または軟質カプセル、あるいはシロップまたはエ
リキジールでありうる。経口用の組成物は薬剤組成物製
造の技術分野で公知の任意の方法で製造することができ
そしてその組成物は薬物としてニレガントかつ口に合う
製剤を提供するため、甘味剤、芳香剤、着色剤、保存剤
からなる群から選択された１つまたはそれ以上の剤を含
有しつる。錠剤は錠剤の製造のために適当な賦形剤に配
合した形で活性成分を含有することができる。賦形剤は
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸
カルシウムまたはリン酸ナトリウムのごとき不活性希釈
剤、コーンスターチまたはアルギン酸などを例とする造
粒および崩壊剤、スターチ、ゼラチンまたはアカシアを
例とする結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸またはタルクを例とする潤滑剤などでありうる６錠
剤はコーティングされていなくともまたコーティングさ
れていてもよい。
コーティングは胃腸管内での錠剤の崩壊と成分の吸収を
遅れさせ、これによって長時間薬効を持続させる目的で
公知方法により実施することができる。たとえば、グリ
セリルモノステアリン酸エステルまたはグリセリルジス
テアリン酸エステルのごとき時間遅延物質を使用するこ
とができる。また、制御された放出のなされる浸透性治
療錠剤を形成するため米国特許第４２５６１０８号、第
４１６６４５２号および第４２５８７４２号明細書に記
載されている技術によってコーティングを行なうことも
できる。
経口用製剤はまた硬質または軟質ゼラチンカプセルの形
態をとることができる。硬質ゼラチンカプセルの場合に
は活性成分は不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシ
ウム、酸カルシウムまたはカオリンに配合される。軟質
ゼラチンカプセルの場合には活性成分は水または油媒質
たとえばピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油
に混合される。
水性懸濁物の場合には、活性成分は水性懸濁物の製造の
ために適当な賦形剤に配合される。かかる賦形剤は沈殿
防止剤たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、
トラガントゴムおよびアカシアゴム：分散または湿潤剤
、たとえば、天然ホスファチドたとえばレシチン、また
は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物
たとえばヘブタデ力エチレンオキシーセタノールまたは
酸化エチレンと脂肪酸とへキシトールから誘導された部
分エステルとの縮合生成物たとえばポリオキシエチレン
ソルビトールモノオレイン酸エステルあるいは酸化エチ
レンと脂肪酸とへキシトール無水物から誘導された部分
エステルとの縮合生成物たとえばポリエチレンソルビタ
ンモノオレイン酸エステルなどである。水性懸濁物は、
さらに、１種またはそれ以上の保存剤、たとえば、エチ
ルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、１
種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の芳香
剤、および１種またはそれ以上の甘味剤たとえばスクロ
ースまたはサッカリンを含有しつる。
油性懸濁物は活性成分を植物油たとえば落花生油、オリ
ーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、または鉱物性油たと
えば液体パラフィン中に懸濁物することによって製剤さ
れる。油性懸濁物はさらに濃厚化剤、たとえば、密ろう
、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有しつる
。さらに味のよい経口製剤を提供するため上記に例示し
たような甘味剤および芳香剤を添加することもできる。
これら組成物は酸化防止剤たとえばアスコルビン酸の添
加によって保存性を与えることができる。
水の添加による水性懸濁物の製造のために適当な分散性
粉末および顆粒は分散または湿潤剤、沈殿防止剤および
１種またはそれ以上の保存剤に配合された活性成分を与
える。適当な分散または湿潤剤お占び沈殿防止剤はすで
に上記に例示したものである。付加的な賦形剤たとえば
甘味剤、芳香剤および着色剤などをさらに存在させるこ
ともできる。
本発明による薬剤組成物はまた水中油型エマルジョンの
形態をとることもできる。その油相は植物油たとえば落
花生油またはオリーブ油、あるいは鉱物性油たとえば液
体パラフィンまたはこれらの混合物でありうる。適当な
乳化剤の例は、天然ゴムたとえばアカシアゴムまたはト
ラガントゴム、天然産ホスファチドたとえば大豆、レシ
チン、および、脂肪酸とへキシトールから誘導されたエ
ステルまたは部分エステルたとえばソルビタンモノオレ
イン酸エステル、およびかかる部分エステルと酸化エチ
レンとの縮合生成物たとえばポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレイン酸エステルなどである。エマルジョン
はまた甘味剤および芳香剤を含有しつる。
シロップおよびエリキジールは甘味剤、たとえば、グリ
セロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは
スクロースを使用して製剤することができる。かかる製
剤はさらにまた粘滑剤、保存剤、芳香剤、着色剤などを
含有しつる。
さらに、本薬剤組成物は無菌注射用水性または油性懸濁
液の形態をとることができる。この種懸濁液はすでに上
記したような適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤
を使用して公知技術によって製剤することができる。無
菌注射用製剤は非毒性の経口的に受容しつる希釈剤また
は溶剤中に溶解または懸濁した無菌注射溶液または懸濁
液の形態をとることもできろ。たとえば】、３−ブタン
ジオールに溶解した溶液でありうる。許容されるビヒク
ルおよび溶剤の中でも、水、リンゲル液および等張塩化
ナトリウム溶液が好ましく使用しつる。さらに、無菌の
固定油が常用法により溶剤または懸濁媒質として使用し
つるにの目的のためには合成モノグリセリドまたはジグ
リセリドを含む任意の口当りのよい固定油を使用するこ
とができる。さらにまた、オレイン酸のような脂肪酸も
注射用製剤に使用することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた薬物を経直腸的に投与するため
の坐薬の形態をとることもできる。この形態の組成物は
薬物を適当な非刺激性賦形剤に混合することによって製
造することができる。適当な賦形剤は常温で固体である
が直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で溶解し
て薬物を放出するものである。このような物質としては
ココアバターおよびポリエチレングリコールが例示され
る６ 局所用には式（Ｉ）の化合物を含有するクリーム、軟膏
、ゼリー、溶液、懸濁物などが使用される。
前記した症状の処置のためには、１日につき体重ＩＫｇ
当り約０．０５ｍｇ乃至約１４０ｍｇ（約２．５ｍｇ乃
至約７ｇ／患者／日）の投与量レベルが有効である。た
とえば、炎症は本化合物を１日につき体重１ｋｇ当り約
０．０１乃至５０Ｂ（約１．０ｍｇ乃至３．５ｇ／患者
／日）の投与量で投与することによって効果的に処置さ
れつる。
回分投与製剤を製造するためにキャリヤー物質に配合さ
れる有効物質の量は処置を受ける動物の種類および特に
投与の仕方により変りつる。たとえば、ヒトに経口投与
するための製剤は適当かつ好都合な量のキャリヤー物質
（この量は全組成物の約５乃至約９５パーセントの範囲
で選択しつる）に配合された０、５ｍｇ乃至５ｇの有効
成分を含有しつる。一般に回分投与製剤は活性成分を約
１乃至約５００ｍｇ含有する。
しかし、特定の患者に対する特定の投与量は各種のファ
クターによって変動しつるものであることを理解された
い、ファクターの例は使用された特定化合物の活性度、
患者の年令、体重、全般的健康状態、性別、食物、投与
時間、投与経路、排せつ率、薬物の組合せ、治療を受け
ている特定の病気の重度などである。
代表的数の本発明による式（Ｔ）の化合物は試験管実験
においてＰＡＦに関して拮抗作用を示した。
式（１）の化合物は細胞レベルおよび組織レベルの両者
において、特定レセプター位置に対するＰＡＦの結合を
変えることによってＰＡＦによって誘導される機能を抑
制する。ウサギまたはヒトの血小板またはＰＭＮ血漿膜
上においてＰＡＦがその特定レセプターの結合位置に結
合することを抑制する式（Ｉ）の化合物の能力は最近開
発された試験法によって測定された。
すなわち、式（Ｉ）のＰＡＦ拮抗体によるヒトまたはウ
サギの血小板またはＰＭＮ血漿膜に対する３　［Ｈ］　
−ＰＡＦまたは３　［Ｈ］　−Ｎ−メチルカルバモイル
−ＰＡＦ結合の抑制効果がアイソトープ標識および濾過
技術を使用した方法で測定された。−数的に説明すると
、選択された拮抗体の予定濃度（複数）の一連のトリス
緩衝溶液を調製する。この各溶液は’　）Ｉ−ＰＡＦ、
既知量の試験拮抗体およびｐＨ７，５のトリス緩衝液（
トリス１０２９モル、０．２５％ウシ血清アルブミンお
よび１５０ミリモルＮａＣ１／ｍｌ水）を最終量をＬｍ
ｌにするために十分な量だけ含有するものである。１セ
ツトの試験管のそれぞれに１１００ｕの血小板血漿膜懸
濁物（Ｓ、　Ｂ、　Ｈｗａｎｇ等の論文、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒ　、Ｖｏｌ、　２２　、４７５６−４７６３
頁、１９８３年、参照）＋３よび上記したトリス緩衝液
の１つを入れた後、各試験管の内容混合物を約１時間ま
たは反応完了まで０℃の温度で培養する。さらにまた２
つの対照試料を準備する。その１−）（Ｃ，）は拮抗体
を除き上記すべての成分を含有するものであり、いま１
つ（Ｃ２）は、Ｃ。
プラスｔｏｏｏ倍の未標識ＰＡＦからなるものであるに
れら対照試料も試験試料と同時に培養される６培養終了
後、各試験管の内容物をＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃファイ
バーガラスフィルターで真空濾過しそして残留物を全部
で２０ｍ１の冷（０乃至５℃）トリス緩衝液で数回すば
やく洗う。洗浄した各残留物をつぎにｌｏｍｌのシンチ
レーション溶液（Ａｑｕａｓｏｌ　　２　＋　コネッチ
カット州のＮｅｗ　ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ社製
品）に懸濁しそしてＰａｃｋａｒｄ　Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ
　　４６０　ＣＤ　Ｌｉｑｕｉｄ　５ｃｉｎｔｉｌｌａ
ｔｉｏｎ　５ｙｓｔｅｎ＋を使用してその放射能を計数
する。試験試料からのカウント数を「拮抗体との総結合
数」とし、対照試料ＣＩからのカウント数を「総結合Ｃ
Ｉ数」とし、そして対照試料Ｃ２からのカウント数を「
非特異性結合Ｃ２数」という。各試験拮抗体の抑制率（
パーセント）は下記の方程式によって計算することがで
きる。
特異性結合数 式中、 特異性結合数： （総結合Ｃ１数）−（非特異性結合Ｃ２数）式（１）の
試験化合物は試験管試験において、それらがＨ２−レセ
プター拮抗体でないにもかかわらず、次ぎのものに対し
て抑制作用を示した：ＰＡＦ誘導血小板凝集（ウサギお
よびヒトの血小板）： ＰＡＦ誘導モルモット腹膜Ｐ　Ｍ　Ｎ　（ｐｏｌｙｍｏ
ｒｐｈｏ−ｎｕｃｌｅａｒ　１ｅｕｋｏｃｙｔｅｓ：多
形核白血球）凝集：ＰＡＦ誘導ヒトＰＭＮの分泌； ＰＡＦ誘導モルモット平滑筋収縮。
さらに、これら抑制試験において、試験化合物はＰＡＦ
に対する高い特異性を示した。たとえば、本化合物はモ
ルモットの脳膜に対するＨ１拮抗体Ｍ）Ｉ−ビリラミン
）の結合を抑制することもなく、また単離されたラット
のすい層膜についての試験においてコレシストキニンｆ
ＣＣＫ＝ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎｌ　レセプタ
ーの結合を抑制することもない。さらにまた、本化合物
はモルモットでのヒスタミン誘導回腸収縮に対して全く
またはほとんど抑制作用を示さない。
トランス配置にある構造式（Ｉ）の代表的化合物の拮抗
物質活性を次表に要約して示す。
４ ＳＯｔｃＨｚＣＯＯＩｍ −ＣＩ＋、（：Ｈ，ＣＩ＋。
１ ｆｃＨ，＋４−５−２−イミクゾール 阻害％６ ０ 以下の実施例は１本発明の代表的な化合物の調製及びそ
れの薬剤組成物を説明するものであり、ここに添えられ
ている特許請求の中で示されている本発明を限定するも
のではない。
笈嵐皿−ユ （−）−（２Ｓ、５Ｓ）−［３−（１−モルホリノ）−
４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−モノ０フすリノ
）−ｎ−プロポキシ）フェニル］　−５−（３，４，５
−１−リフトキシ３−メチルチオ−４−ヒドロキシ−５
−ベンジルオキシベンズアルデヒド 撹拌装置をつけた５゛リツターフラスコに、３−ブロモ
−４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシベンズアルデヒ
ド１００ｇ、銅粉末８０ｇ、メチルジスルフィド８０ｍ
Ｌ、及びピリジン１．７Ｌを入れ、混合物をおだやかに
撹拌しながら、９０℃で一昼夜加熱した。次の日に、反
応混合物の濾過と、大部分のピリジン（１，３Ｌ）の留
去を行なった。得られた固形残留物を約２Ｌの塩化メチ
レンで洗浄し、ピリジン蒸発後の残留物と、−緒にする
。この−緒にした有機画分を、薄黒い塩化メチレン層が
淡褐色になるまで、及び水層が透明になるまで１．５Ｎ
　　ＨＣＩで洗浄した。得られた淡褐色塩化メチレン層
をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ−４で乾燥し、シリカゲルベツドに通
して濾過をした。塩化メチレン−ヘキサンからの蒸発及
び結晶化によって標記化合物を得た。
ｌｔ＆ＩＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ａ１２．５０（
ｓ、　５ＣＨｘ）、　５．２０（ｓ、　ＯＣＨ，Ａｒｌ
　、　６．７２　（ｓ、ＯＨ）　、　７．３４−７．４
６　（ｍ、　Ａｒ旧、　９．７８（ｓ、　ＡｒＣＨＯ）
　。
こ互旦 ３−メチルチオ−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオ
キソベンズアルデヒド ３−メチルチオ−４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシ
ベンズアルデヒド６４．５ｇが溶けているＤＭＦ７５ｍ
Ｌを、ＫｚＣＯｓ５０ｇ、１−ブロモプロパン３２ｇと
伴に７０℃で一昼夜撹拌した０次の日に、この反応混合
物に塩化メチレン１．５リツター及び等容量の水を加え
た。有機層を取り出し、蒸留水で３回洗浄後、Ｍ　ｇ　
Ｓ　Ｏ４で乾燥し、蒸発すると、徐々に固形化してくる
粘性のある標記化合物が得られた。
ＮＭＲｔ２００　ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ２）　　δ　１
．０２ｆｔ、　　ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１３１゜１、８２　
（ｍ、　ＣＩ−ＣＢ−ＣＨ３）　、　２．４８　（ｓ、
　５ＣＨ３１、４，１２（ｔ、ＯＣＲ，Ｃ１，Ｃ１，）
、５．１８　（ｓ、　０ＣＨ２Ａｒｌ　、　７．２６−
７、５２　（ｍ。
ＡｒＨ）　、　９．８６　（ｓ、　ＡｒＣＴ（０１。
こ塁旦 １−（３−メチルチオ−４−ｎ−プロポキシ−５−ベン
ジルオキシフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）ブタン−１，４−ジオソ ３−メチルチオ−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオ
キシベンズアルデヒド１７５ｇ、３゜４．５−）−リメ
トキシフェニルビニルケトン１３５ｇ、３−エチル−５
−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウム
ブロマイド１０ｇ、トリエチルアミノ２５ｍＬを含むジ
メチルホルムアミド１５０ｍＬを６０℃で一昼夜加熱し
た。この反応混合物を１．５Ｎ　　ＨＣｌ４００ｍ１、
で処理し水層をデカントした。残留層に新たに１．５Ｎ
ＨＣ１４００ｍｌを加えて、同様処理をさらに２回行な
い、水層をデカントした。メタノール４００ｍＬを用い
て残留物を結晶化させ、メタノール、ヘキサン、メタノ
ールで完全に洗浄した後、乾燥して、標記化合物を黄褐
色の固形物として得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ｍ１δ１．０３ｆｔ
、　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、１．８２（ｍ、　ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｃｌ５）、２．５０（ｓ、　５ＣＨ３１，３，４３
（ｓ、　Ｃ（０）ＣＨｚＣＨｚＣＯ）、：１１．９４ｆ
ｓ、　３０ＣＨａ）、４．１ｌｆｔ。
０ＣＨ２ＣＨｚＣＨｓｌ　、　５．１７　（ｓ、　０Ｃ
Ｈ２Ａｒｌ　、　７．３０−７．５２　（ｍ。
ＡｒＨ）　。
２里里 １−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５
−ベンジルオキシフェニル）−４−（３゜４．５−トリ
メトキシフェニル）ブタン−１，４−ジオン 】−（３−メチルチオ−４−プロポキシ−５−ベンジル
オキシフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）ブタン−１，４−ジオン２１．２ｇが溶けてい
る塩化メチレン３５０ｍＬを水浴中で冷却し、少量ずつ
、ｍＣＰＢＡ　（８０％）１６ｇで処理する。撹拌２〜
３時間後、混合物を０℃で冷却し、濾過することによっ
て３−クロロ安息香酸を除去し、蒸発して容量を少なく
する。酢酸エチル中に溶解して得られた残留物を、水性
ＮａＯＨ１水、塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥
後、蒸発した。残留物はメタノールで結晶化して、標記
化合物を得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ａ）δ０．９９ｆｔ、
　ＣＨｚＣＨｚＣＨｓ）、１．８５（ｍ、　ＣＨｉＣＨ
ｚＣＨｘｌ、３．３０（ｓ、　５ＯｚＣＨ−）、３．４
５（ｓ、　Ｃ（０１ＣＨ，ＣＨ，ＣＯｌ、３．９３（ｓ
、　３０ＣＨ，１，４，２６（ｔ。
０ＣＨｚＣＨｚＣＨｓｌ　、　５．２０　（Ｓ、　０Ｃ
ＨＪｒｌ　、　７．２９　（ｓ、　４−ＡｒＨｌ　。
７．３６−７．４８（ｒｎ、　ＡｒＨ）、７．９２　＆
　８．２５ｆ２　ｄ、　１Ｈｅａｃｈ。
１−ＡｒＨ）。
こ塁ヱ （−）　−（Ｉｓ）　−１−（３−メチルスルホニル−
４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）−
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル　ブタン−１
−オル−４−オン エタノール４．１ｎ＋Ｌを含むＴＨＦ４１ｍＬの溶液を
ＩＮ水素化リチウムアルミニウムを含むテトラヒドロフ
ラン溶液６９ｍＬ中へ撹拌しながら滴下して加えた。１
５分後、（Ｓ）−（−）−ビナフトール２０．０６ｇを
含むＴＨＦ１８０ｍＬの溶液を２時間かけて滴下した、
その間乳白色の混合物の温度は３０℃以下とした。室温
でさらに３０分間、撹拌した後、反応混合物を一７８℃
に冷却し、１−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロ
ポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）−４−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）ブタン−１，４−ジオン
（工程Ｄ）１６ｇを含むＴＨＦ１２５ｍＬの溶液を１時
間かけてこの混合物へ滴下して加えて行き、１〜１．５
時間撹拌を続けた。
反応混合物をメタノール２８ｎ＋Ｌで急冷し、減圧下で
濃縮してＴＨＦ及びメタノールを除去した。残留物を酢
酸エチルで溶解し、この有機相を、１ＮＨＣ１，水、塩
水で洗浄後、減圧下で濃縮した。
（−）−ビナフトールは塩化メチレン／ヘキサンによっ
て沈殿した。
先に記載されている方法を別の１−（３−メチルスルホ
ニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニ
ル）−４−（３，４，５−１−リメトキシーフェニル）
ブタン−１，４−ジオン１６ｇを用いて繰り返し、（−
）−ビナフトールの沈殿形成後に得られる濃縮濾液と合
わせ、シリカカラム（ヘキサン／酢酸エチル）のクロマ
トグラフにかけた後、塩化メチレン−ヘキサンで結晶化
させ、標記化合物をガラス状固形物として得た。
［ａｌ、＝−１０，１：ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤ
Ｃｌ５）δ０．９８　（ｔ、　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨａ１．
１．８２ｆｍ、　ＣＨｚＣＨｚＣＨｓｌ、２．０４−２
．２４（ｍ、　ＣＨ２（：ＨＯＨｌ、３．１Ｏ（ｔ、Ｃ
ｆ０１邸ｚＣＨｒＣＨＯＨ，３，２６ｆｓ、　　ＳＯ，
ＣＩ（３＋。
３．９４ｆｓ、　３０ＣＨａ）、４．１６（ｔ、　ＯＣ
ＨｚＣＨｇＣＨａ）、４．８５ｆｍ。
ＣＨｚＣＨＯＨｌ、５．１６（ｓ、　ＯＣＨｇＡｒ）、
７．２３（ｓ、４−ＡｒＨ）、７．３０−７．５２（Ｉ
Ｉｌ、　ＡｒＨ）− こ立上 （−）　−（Ｉ　Ｓ）、−１，−（３−メチルスルホニ
ル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル
）−４−（３，４，５−トリメトキシフエニル　ブタン
−１４−ジオール （−）−（Ｉｓ）−１−（３−メチルスルホニル−４−
ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル１−４−
　（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタン−１−
オル−４−オン（工程Ｅ）３５ｇが溶けている乾燥ＴＨ
Ｆ３００ｍＬとメタノール１００ｍＬの混合液をＮａＢ
Ｈ４３，５ｇで０℃、３時間、撹拌処理した。反応混合
物を次に室）品まで徐々に温め、撹拌をさらに２時間続
ける。反応完了後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を
得た。これを酢酸エチル３００ｍＬに再溶解し、有機層
を１．５Ｎ　　ＨＣｌ、蒸発水、及び塩水でそれぞれ洗
浄する。次にＭｇ５Ｏ、で乾燥させ、蒸発し、シロップ
状の生成物を得た。これをさらに精製することなく使用
した。
些亘旦 １−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５
−ベンジルオキシフェニル）−４−（３゜４．５−トリ
メトキシフェニル）ブタン−１，４−ジ才−ル 本化合物は（−）−（Ｉｓ）−１−（３−メチルスルホ
ニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタ
ン−１−オル−４−オン（工程Ｆ）に関して示されてい
るように、１−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロ
ポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）　−４−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）ブタン−１，４−ジオ
ンより調製し、さらに精製することなく使用した。
Ｌ程１ （−）−１−ランス−（２Ｓ、５Ｓ）−２−（３−メチ
ルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキ
シフェニル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル　テトラヒドロフラン（−）−（Ｉｓ）−１−（３−
メチルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジル
オキシフェニル）−４−（３，４，５−）−リメトキシ
フェニル）ブタン−１，４−ジオール（工程Ｆ）３７ｇ
が溶けているクロロホルム（エタノールで安定化）１８
５ｍＬに、１０％ＴＦＡを含むクロロホルムを滴下して
加え、０℃で１６時間撹拌した０反応混合物を５％Ｎａ
ＯＨ１水、塩水で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ
、蒸発して無色シロップ状生成物３５．１ｇを得た１次
にこれをシリカカラム（３０％酢酸エチル含有ヘキサン
）を用いて、シス及びトランス異性体に分離した。エー
テルよりトランス異性体を結晶化した。
［（２１、−６２，４；ＮＭ旧２００　　ＭＨｚ、　　
ＣＤＣＩ−）　　δ０．９８（ｔ。
ＣＨｔＣＨｚすｓ）、１．８２（Ｉｌ、　ＣＨｓＣＨｇ
ＣＨａ）、１．９−２．６（１１゜３−ＣＨ，＆４−Ｃ
Ｉ（、）　、　３．２７（ｓ、　ＳＯ＊ＣＨ，）、３．
８５（ｓ、　ＯＣＨ，）。
３．９４（ｓ、　２０ＣＨａ）、４．１６（ｔ、　０Ｃ
ＬＣＬＣＨｓ）、５．１７（ｓ。
ＯＣＨ，Ａｒ１．５．０６−５．２８（ａ＋、　２−Ｃ
Ｈ＆５−ＣＩＩ、６．６１（ｓ。
５−ＡｒＨｌ　、　７．２８−７．５４　（ｍ、　Ａｒ
Ｈ）　。
こ互ニ ラセミツク　トランス−２−（３−メチルスルホニル−
４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）−
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒド
ロフラン 本化合物を上記工程Ｈにおいて示されているように、１
−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−
ベンジルオキシフェニル）−４−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）ブタン−１，４−ジオール（工程Ｇ）
より調製した。
些旦旦 トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル］　−５−（３
，４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラン トランス−２−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロ
ポキシ−５−ベンジルオキシフェニル）−５−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（工
程ｒ）２．７ｇが溶けているＴ）（Ｆ１５ｍＬを一７８
℃まで冷却し、１．６Ｍｎ−ＢｕＬｉ５．３ｍＬで処理
する。約５分間の撹拌後に、得られた薄黒い溶液に無水
酢酸１．０ｍＬを加えた。黄色反応混合物を室温にまで
温めて、固形塩化アンモニウム３−４ｇ、水及びエテー
ルで処理した。ＮＭＲにより、所望のケトスルホンが８
０％程度形成されていることが示された。エーテル層を
分離し、ＮａｚＳＯ＋で乾燥し蒸発後シリカ（２０％酢
酸エチル含有ヘキサン）を用いたクロマトグラフにかけ
、エーテルにより結晶化されてくる標記化合物を得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　　δ０．９８
ｆｔ、　ＣＨ，Ｃｌ２ＣＨ，）。
１．８３　（ＩＩｌ、　Ｃ１１ｚ団２Ｃ１１，１，１，
９−２，６（ｍ、　３−ＣＨ，＆４−ＣＩＩ＝）、２．
３８（ｓ、　ＣＨｚＣｆＯ）ＣＨｚ）、３．８６（ｓ、
　０Ｃｔ（３１゜３．８８（ｓ、　　２　　ロＣ，）１
３１．４．１８　ｆｔ、ＯＣＨ，ＣＬＣＨ３１，４，４
８（Ｓ。
Ｃ１，Ｃｆ０ＩＣＨ，１，５，１８（ｓ、　０ＣＩ１．
Ａｒ）、５．０６−５．２８（ｍ。
２−ＣＨ＆　５−ＣＨＩ、６．６１（ｓ、　　５−Ａｒ
Ｈ）、７．３２−７．５４（ｍ。
ＡｒＨｌ　。
Ｌ捏上 （−）−トランス−（２Ｓ、５Ｓ）−２−［３−（１−
モルホリノ）−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキ
シフェニル）−５−（３，４，，５−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフランドロフラン 本化合物を上記ラセミの場合（工程Ｊ）において示され
ているように、（−）−トランス−（２Ｓ、５Ｓ）−２
−（３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−
ベンジルオキシフェニル）−５−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフランより調製した。
こ塁上 トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−ヒドロオキシフェニル］　−５−（３，
４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラン ２−　［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プロポキシ
−５−ベンジルオキシフェニル］　−５−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（工程Ｊ
）１．２ｇ、 １０％Ｐｄ／Ｃ４００ｍｇ、酢酸１〜２滴が混ざってい
る酢酸エチル１００ｍＬを、４０ｐｓｉＨ２下、４５分
間撹拌した。反応混合物をセライトのベツドを用いて濾
過を行ない、減圧下で蒸発し標記化合物を得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　Ｃ：ＤＣｌｓｌ　　δ１．１
０（ｔ、　Ｃｌ２ＣＨ２ＣＨ１１゜１．９Ｈｍ、　（：
Ｈ，Ｃｌ２ＣＨ（ａ）、１．９−２．６（ｍ、　３−Ｃ
ＨＩ　＆４−ＣＨｚ）、２．４０ｈ、　ＣＨｉＣ（０）
ＣＨｚ）、３．８６（ｓ、　０ＣＨ３１゜３．９０ｆｓ
、　２０ＣＨ，）、４．１２（ｔ、　０ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ，ｔｌ、４．４２（ｓ。
ＣＨ，Ｃｆ０１（Ｊ１２１．５．１０−５．２８ｆｎ＋
、　　２−ＣＩ　＆　５−ＣＩ）、６．６４（ｓ、　　
５−Ａｒ１１）、７．３５　＆　７．４Ｈ２ｄ、　　２
−ＡｒＨｌ。
Ｌ程上 トランス−（−）−（２Ｓ、５Ｓ）−［３−（１−モル
ホリノ）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニ
ル］　−５−（３゜−イミダゾリル）ブトキシ）テトラ
ヒドロフラン ラン 本化合物を上記ラセミツクの場合の工程りにおいて示さ
れているように、（−）−１−ランス−２Ｓ、５Ｓ）　
−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プロポキシ
−５−ベンジルオキシフェニル）−５−（３，４，５−
トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（工程Ｋ）
より調製した。
ＮＭＲ（２００１ＪＨｚ、　　ＣＤＣｌ５）　　６１．
１０　ｆｔ、　　Ｃｌ２ＣＩ２ＣＩ３１　。
１．９Ｈｍ、　　Ｃｌ２ＣＨ，ＣＨ３１，１，９−２，
６（ｍ、　　３−ＣＨ，＆４−ＣＨ２１，２，４０（ｓ
、　ＣＨａＣｆｏｌＣＨｉ）、３．８６（Ｓ、　０ＣＨ
３１゜３．９０（ｓ、　２０ＣＨ３１，４，１２ｆｊ、
　０ＣＨｚＣＨｚＣＨｓ）、４．４２（Ｓ。
ＣＬＣ（０）ＣＬｌ、５．ｌｏ−５，２８℃ｍ、　　２
−ＣＨ＆　５−ＣＨ）、６．６４（ｓ、　　５−ＡｒＨ
）、７．３５　ｋ　７．４７（２ｄ、　　２−ＡｒＨ）
。
ステップＮ トランス−（−）−（２Ｓ、５Ｓ）−［３−（１−モル
ホリノ）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−モル
〕オリノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］　−５−（３
，４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラン （−）−（２Ｓ、５Ｓ）−［３−（１−モルホリノ）−
４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル］　−５
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
フラン（工程Ｍ）３００ｒａｇ、アセトン６ｍＬ、３−
ブロモプロピルモルフォリンヒドロクロリド Ｋ　ｘ　Ｃ　０　３１　５　０　ｍｇの混合物を５０℃
で１６時間加熱し、濾過を行なった。　濾液を蒸発させ
、調製用ＴＬＣのシリカプレート（酢酸エチル）で精製
し、標記化合物を無色ガム状生成物として得た。
［ａＪｏ−５７．８　　’　　；Ｎ＆ｌＲ（２０Ｏ　　
ＭＨｚ，　　ＣＤＣｌｓｌ　δ　１．０６　（ｔ。
ｃＨａｃＨ．ｃＨ．１．１．８８（ｍ，　ＣＨＩＣＨ＊
ＣＨ３）、１．９　−　２．６（ｍ。
３−ＣＭ、＆　４−ＣＨａ）、２．３８ｆｓ、Ｃｌ５Ｃ
ｆＯ）ＣＨ２）、２．４０−２．６６［ａ＋、　　ＣＨ
ｚＮ［（ＣＨ）ｚｌ、、３．７５（ｂｒ　ｔ、　　ＣＩ
（，０ＣＨ２１，３，８５（ｓ、　　ＯＣＩ＋３１．３
．８８（Ｓ、　　２０ＣＨ３１，４，１３＆　４．１４
（２ｔ。
Ａｒ０Ｃ）Ｉ２）、４．４６　（ｓ、　　ＣＨｓＣ（ｏ
ｌ　ｅ旦２）、　　５．１０−５．３０ｆｍ。
２−（：Ｈ＆　５−ＣＨｌ、６．６２（ｓ、　　５−Ａ
ｒＨｌ、７．３０　＆　７．４５（２ｄ。
２−Ａｒ［Ｉｌ。
ステップＯ トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−４３−（１−モルフォリノ）−ｎ−ｎ−
プロポキシ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）テトラヒドロフラントラヒドロフラン 本化合物を工程Ｎで概説した方法により、２−［３−（
１−モルホリノ）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキ
シフェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン（工程Ｌ）より調製した。ＮＭ
Ｒはキラル化合物のものと同様であった。
丈旌皿−ｌ トランス−（２Ｓ、５Ｓ）−［３−（２−ヒドロキフェ
ニル］−４−ｎ−プロポキシ−５−４３−（１−モル）
オリノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］　−５−（３，
４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラン トランス−（２Ｓ、５Ｓ）−［３−（１−モルホリノ）
−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−モルフォリノ
）−ｎ−プロポキシ）フェニル］　−５−（３，４，５
−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラン （実施例１、工程Ｎ）８０ｍｇを含むメタノール２ｍｌ
と水素化ホウ素ナトリウム４０＋ａｇとの還元反応によ
り、以下通常の操作を経て、標記化合物を得た。
ＮＭＲ（２００＆ｌＨｚ、　ＣＤＣＬｓ）　　δ１．０
４（ｔ、　ＣＨ，Ｃｌ２ＣＬ）。
１．２４（ｄ、　Ｃ１ＨｚＣＨ（ＯＨＩＣＨａｌ、１．
８７ｆｍ、　ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ２１゜１．９−２．６（
ｍ、　３−ＣＨｇ　＆　４−ＣＨ，１，２，７０（ｍ。
ＣＨａＮ［（ＣＨ）ｉｈ、３．４−３．６４（ｍ、　Ｃ
Ｈ（０＋Ｉ）ＣＨａＳＯ□）。
３．７４（ｂｒ　ｔ、　ＣＨｚＯＣＨａ）、３．８６（
ｓ、　０ＣＨｓ）、３．８８（ｓ。
２０ＣＨｓ）、　４．１０　＆　４．１２（２ｔ、　Ａ
ｒ０ＣＨ，１，５，１４−５，２６（ｍ、　２−ＣＨ＆
　５−ＣＨ）、６．６３（ｓ、　５−ＡｒＨ）、７．３
０　＆　７．５０（２ｄｄ、２−ＡｒＨ）。
犬馬」Ｌ−工Δ トランス−（２Ｓ、５Ｓ）−［３−（２−ヒドロキフェ
ニル］−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−モルフ
ォリノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］　−５−（３，
４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラン キラル対掌体の調製 り立Ａ トランス−（２Ｓ、５Ｓ）−２−［３−（２−ヒドロキ
フェニル］−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシ
フェニル）−５−（３゜４．５−トリメトキシフェニル
）テトラヒドロフランラン アルコールのラセミ混合物としての標記化合物を、実施
例２記載の方法に従かいメタノール中で、（−）−トラ
ンス−（２Ｓ、５Ｓ）−２−（３−（１−モルホリノ）
−４−ｎ−ブトキシー５−ベンジルオキシフェニル）−
５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒド
ロフランと過剰の水素化ホウ素ナトリウムとの還元反応
により得た。ＮＭＲは実施例１７と同様であった。
と同様であった。
こ塁旦 トランス−（２Ｓ、５Ｓ）−２−［３−（２−ヒドロキ
フェニル］−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシ
フェニル）−５−（３゜４．５−トリメトキシフェニル
）テトラヒドロフランのランの 標記化合物０．２８ｇ＋ａを、（Ｒ）　−（−）　−３
−〇−メチルマンデル酸０．０９ｇｍ、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（Ｅ
　Ｄ　Ａ　Ｃ）　Ｏ、ｌ　ｇｎ＋及び４−ジメチルアミ
ノ−ピリジン１結晶が含まれている塩化メチレン５ｍＬ
に合わせた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水及び塩水で洗浄して、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ
ａで乾燥し及び蒸発することにより油状物質を得た。こ
れは溶離液として塩化メチレン：ヘキサン：酢酸エチル
、５０：３５：１５を用いたシリカゲルクロマトグラフ
によって、別々の対掌体として得られる。エステル基を
０℃で水素化リチウムアルミニウムを用いたＴＨＦ中の
エステルの還元反応により自由なアルコールを遊離させ
て除去した。粗生成物をシリカゲルのショートカラムに
よるクロマトグラフで単離した。
Ｌ畏玉 トランス−（２Ｓ、５Ｓ）−２−［３−（２−ヒドロキ
フェニル］−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−モ
ルフォリノ）−ｎ−ｎ−プロポキシ−５−（３，４，５
−）リメトキシフェニル　テトラヒドロフラン キラル対掌体の調製 標記対掌体を実施例１８及びｌの工程Ｎにおける方法の
概説に従がい適切な出発物質より調製した。
極性の多い対掌体：　ＮＭＲ（ＣＤＣＬｉ）δ１−０５
　（ｔ。
ＣＨｇＣＨａＣＨａｌ　、　１．２４　ｆｄ、　ＣＨ（
ＯＨＩ　ＣＨａ）　、　１．８６　（１１゜ＣＩ　、　
ＣＨ，Ｃ１，）、１．９−２．６（市、　　Ｃ−３Ｃ１
，、Ｃ−４ＣＨり、２．４７（巾、　　ＣＨｔＮ（ＣＨ
，Ｃ１，ＬＯｌ、３．４−３．６（＠。
ＣＩ　（ＯＨＩ　Ｃｊｊ、ＳＯ，）　、　３．７４　（
ｍ、　ＣＨＪ　（Ｃ１，Ｃ！！、１．０）　、　３．８
６（ｓ、０ＣＨ−）、３．８８ｆｓ、０ＣＩ（−１，４
，１１（ｍ、２ＡｒＯＣＨ２１゜５．１４　−　５．２
６（ｍ、　　Ｃ−２Ｈ，Ｃ−５１１）、６．６３（ｓ、
　　５ＡｒＨ１゜７．１１（ｄ、２ＡｒＨ１，７，３０
（ｍ、　　ＡｒＨ１極性の少ない対掌体：　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＬｓ）δ１．０５（ｔ。
ＣＨ，Ｃ１，ＣＨ，）、１．２４（ｄ、　Ｃ旧ＯＨ）　
ＣＨ３）　、　１．８６　（ｍ。
ＣＨｚＣＨｚＣＨｓ）、１．９−２．６（ｍ、　　Ｃ−
３ＣＨ−、Ｃ−４ＣＨｉ）、２．４７（Ｉｌ、　　ＣＨ
ｚＮ　（ＣＨｇＣＨａ）　ｓｏｌ　、　３．４−　３．
６　（Ｗｌ。
ＣＩ　（ＯＨ）　Ｃ１，ＳＯ□１．３．７４（ｍ、　Ｃ
ＨＪ（ＣＨｇＣＨ２ＬＯ）、３．８６（ｓ、ＱＣ）Ｉ−
）、３．８８（ｓ、０ＣＨａ）、４．１１（ｍ、２Ａｒ
ＯＣＨ，）。
５．１４−５．２６＋０１．　Ｃ−２Ｈ，Ｃ−５旧、６
．６３（ｓ、　５ＡｒＨ）。
７、０８　（ｄ、　２ＡｒＨ）　、　７．３０　（ｍ、
　　ＡｒＨ１以下の化合物を実施例１及び２において概
説した方法により適切な出発物質から調製した。
１且盟−旦 トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−（２−（１−モル〕オリノ）−エトキシ
）フェニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフランドロフラン ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　　ＣＤＣＬｓ）　　δ　１．
０６（ｔ、　　ＣＨ２ＣＨｔＣＨ３）−１，８８（ａｔ
、　　Ｃ１，ＣＨ，ＣＩ（３）、　　１．９　−　２．
６（ｍ、　　３−Ｃ１，＆４−ＣＩ−１．２．３８（ｓ
、　　ＣＨ−（：（ＯＩＣＭ−）、２．６０（ｍ、Ｎ［
（ＣＨ）ｄａ。
２．８６（ｔ、ＯＣＨ，Ｃ１，Ｎ１．３．７４（ｂｒ　
　ｔ、ＣＨ２０ＣＨ，）、３．８６（ｓ、　　０ＣＨ−
１，３，８９ｈ、　　２０ＣＨ，１，４，１８＆　４．
１９（２ｔ。
Ａｒ０ＣＨｚｌ　、　４．４６　（ｓ、　　ＣＨａＣ（
ｏｌ　ＣＨｚ）　、　５．１０−５．３０　（ｍ。
２−ＣＨ＆　５−ＣＨ）、６．６２（ｓ、　　５−Ａｒ
Ｈ）、７．３２　＆　７．４６（２ｄ。
２−ＡｒＨ）。
１逓Ｌｆ２Ｌ−１ トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−４３−（１−ピペリジニル）−ｎ−ｎ−
プロポキシ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）テトラヒドロフラントラヒドロフラン ＮＭＲｆ２０Ｇ　ＭＨｚ、　ＣＤＣＬ−）　　δ１．０
６（ｔ、　ＣＨｚＣＨｚＣＨｓ）−１，８８Ｔ叱ＣＨ，
ＣＨ２Ｃｌ、１．１．９−２．６（ｍ、　３−ＣＨｇ　
＆４−ＣＨｚ）　、　２．３６　（ｓ、　ＣＨｓＣ（０
）　ＣＨ，ｌ　、　２．６０　（ｍ、　ＣＨ２Ｎ　（Ｃ
ＬＩ　ｚ。
３．８５（ｓ、　ＯＣＨｇ）、３．８８ｆｓ、　２０Ｃ
Ｈ，）、　４．０４−４．２４（ｍ、　　２　Ａｒ０Ｃ
Ｈｚ１．４．４６（ｓ、　　ＣＨ３Ｃ（０）ＣＨ，１，
５，１０−５，３０（ｍ、　　２−にＨ＆　５−ＣＩ）
、６．６２［３，５−ＡｒＨ）、７．３０　＆　７．４
５（２ｄ、　２−ＡｒＨｌ　。
尖逓艷り一旦 トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−（２−（１−ピペリジニル）−エトキシ
）フェニル］　−５−（３，４，５，トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフランドロフラン ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　　ＣＤＣＬ、）　　δ　１１
口６１ｔ、　　ＣＨ−ＣＨｇＣＨａ）−１，３６−１，
５（＋＋＋、ピペリジン４−ＣＨ）、　１．５−１．７
（ｍ。
ピペリジン３−ＣＨ＆　４−ＣＨ）、１．８８（ｍ、Ｃ
ＨａＣＨ−ＣＨａｌ。
ｔ、９−２．６（Ｄｌ、　３−ＣＨＩ　＆　４−ＣＩ−
１，２，３８（Ｓ。
ぴ＊Ｃ（０）　ＣＨｔ）　、　２．７４　（ｍ、　　Ｎ
　［（ＣＨ）　、１□、２．８２（ｔ。
０ＣＨｚＣＨＪ）　、　３．８５　（ｓ、　０ＣＨｘｌ
　、　３．８８　（ｓ、　２０ＣＨａｌ　。
４．０８　＆　４．２４（ｍ、　２　Ａｒ０ＣＨｚ１．
４．４６（ｓ、ＣＨ−Ｃ（ＯＩＣＨｚ）。
５．１０−５．３０（＋ａ、２−ＣＨ＆　５−ＣＨ）、
６．６２（ｓ、　５−ＡｒＨ）。
７．３０　＆　７．４５（２ｄ、　２−ＡｒＨ）。
実逓艷り一旦 トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキトランス−１−モルフォリノ）−ｎ−ブトキシ）
フェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）テトラヒドロフランラヒドロフラン ＮＭＲｆ２００　ＭＨｚ、　ＣＤＣＬｓ）　　δ１．０
８ｆｔ、　ＣＨ２ＣＨ２邸、）。
１．８８（ｍ、ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，）、２．３８（ｓ、
　ＣＭ３Ｃ（０１ＣＨり、３．６４（ｂｒ　ｔ、　ＣＨ
ｚＯＣＨｚ）、３．８６（ｓ、０ＣＨ−１，３，８９（
ｓ、２０ＣＨｘ）。
４．４４（Ｓ、ＣＨ３Ｇ＋０１ＣＩ２１．５．１０−５
．３０ｆ国、２−ＣＨ＆５−（，１１）、６．６２ｈ、
　５−ＡｒＨ）、７．４３　＆　７．５０（２ｄ。
２−ＡｒＨｌ　。
叉丑沙Ｌ−ヱ トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−（２−（１−ピロリジノ）−エトキシ）
フェニル］−５−（３，４，５−）−リメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフランドロフラン ＮＭＲｆ２００　ＭＨｚ、　　ＣＤＣＬ、）　　δ１．
０６（ｔ、　　Ｃ１，ＣＨ２Ｃｌ、）。
２、３８　（ｓ、　ＣＨ−ＣｆＯ）　Ｃ１，）　、　２
．６８（ｍ、　ＣＨ，ＮｆＣＨ，）、３．００ｆｔ、、
　ＣＨｚＮ（ＣＩ！２）、３．８６ｆｓ、　０ＣＨ３）
、３．８９＋３．２０ＣＨ−１゜３、Ｒ２は、１−４．
２６　ｆｍ、　　Ａｒ０ＣＨｉ）　、　４．４６　（ｓ
、　ＣＭ３Ｃ（０）　ＣＨ２）　。
５．１０−５．３０（ｍ、　２−ＣＨ＆　５−ＣＩ［）
、６．６３ｆｓ、　５−ＡｒＨ）。
７．３４　＆　７．４Ｈ２ｄ、　　２−ＡｒＨ）。
丈遊渉り一旦 トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−（３−（１−ピロリジノ）−ｎ−ｎ−プ
ロポキシ−５−（３，４，５−）−リメトキシフェニル
）テトラヒドロフランラヒドロフラン ＮＭＲ（２００Ｍｎ２．　　にＤＣＬ３）　　δ　ｌ、
口６　（ｔ、、　　Ｃ１（２ＣＨ２Ｃ巴、）。
２．３８（ｓ、　Ｃ１，Ｃ（０）ＣＨ，）、２．６２ｆ
ｔ、　０ＣＩ（、Ｃ１，Ｃ１，Ｎ］。
Ｃ８６（ｓ、　０ＣＨｓ）、３．８９（ｓ、　２０ＣＨ
３１，４，１６ｆｔ。
２　Ａｒ０ＣＨ２）、４．４７（ｓ、　　Ｃ１１，Ｃ（
０）Ｃ１（−）、５．ｌＯ’　−５，３０（ｎ＋、　２
−ＣＨ＆　５−ＣＩ）、６．６３（ｓ、　５−ＡｒＨ）
、　７．３２　＆　７．４６（２ｄ、　２−ＡｒＨｌ− 叉逓艷り一旦 トランス−２−［３−（２−ヒドロキフェニル］−４−
ｎ−プロポキシ−５−４２−（１−モル）オリノ）−ｎ
−エトキシ）フェニル］　−５−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル　テトラヒドロフラン ＮＭＲ（２００１ＪＨｚ、　　ＣＤＣＬａ）　　δ　１
．０６ｆｔ、　　ＣＨ２ＣＨ２旦旦、）。
１．２５（ｄ、ＣＨｘＣＨ（ＯＨＩＧＨａｌ、１．９０
ｆｍ、　（：Ｈ，ＣＨ，ＣＨ，）。
２．６０（ｂｒ　ｔ、　　Ｃｌ２ＮｆＣＨｚ）−）、２
．８６（ｔ、　　ＣＨ−Ｎ（ＣＨｚｌＪ。
３．４−３．６４（ｍ、　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２）
、３．７４（ｂｒ　ｔ。
Ｃ：ＨｚＯＣＨｚ）、３．８６（ｓ、　　０Ｃ４１ｓ）
、３．８８（ｓ、２０ＣＨｓ）。
３、Ｒ２は、夏０　−　４．２８ｆｔ、　　２　　Ａｒ
０ＣＨａ）、５．１４　−　５．２６（ａ＋。
２−ＣＩ　　＆　　５−ＣＨ）、６．６３（ｓ、　　５
−ＡｒＨｌ、７．３０　＆　　７．５２（２ｄｄ、　２
−ＡｒＨ）。
大違」Ｌ−Ｌ旦 トランス−２−（３−（２−ヒドロキフェニル］−４−
ｎ−プロポキシ−５−４３−（ｌ−ピペリジニル）−ｎ
−プロポキシ）フェニル］　−５−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル　テトラヒドロフラン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ２．５８（ｍ、　　Ｃｌ２ＮＨ
ＣＨ，）、３．０４（ＣＨ，Ｎ（ＣＨ，１ｍ１．３．９
０（３，０ＣＩ３）、３．９４（ｓ、　　２−ＯＣＨｓ
）。
４．１６（ｍ、　Ａｒ−０ＣＲ２）、５．２２（ｍ、　
２−ＣＨ，５−ＣＨ）、６．６２ｆ５−ＡｒＨ）、７．
３−７．５ｆ２−Ａｒ−Ｈ）。
犬馬４＠Ｉ　　１± トランス−２−［３−（２−オキジプロピルスルホニル
）−４−ｎ−プロポキシ−５−（Ｗ−ブロモアルコキシ
）フェニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル　テトラヒドロフランジブロモアルカン（１００μ
Ｌ）をトランス−２−（３−（１−モルホリノ）−４−
ｎ−プロポキシ−５−（ヒドロキシ）フェニル］　−５
−（３，４，５−トリメトキシフェニルコテトラヒドロ
フラン（１００１ＩＩｇ）［実施例１、工程Ｌ］　、　
Ｋ　ａ　ＣＯ−（１００ｍｇ）を含むアセトン（］、Ｏ
ＯｍＬ）溶液に加えた。混合物を５０℃で１６時間加熱
した後、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得た。これ
は調製用ＴＬＣ（ヘキサン酢酸エチル：３：２．ｖ／ｖ
）で精製し、所望の生成物を得た。
以下の化合物を実施例１１の概説にある方法を用いて適
切な出発物質より調製した。
Ｘ息盈−土工ム トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−（２−ブロモエトキシ）フェニル］　−
５−（３，４，５−）−リメトキシフェニル　テトラヒ
ド口フラン ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１．Ｎｔ、　　ＣＨＩＣｌ−Ｃ
Ｈ，ｔ）、１．８５（ｌ。
Ｃ１，ＣＨ，ＣＨ３）、２．０　＆　２．４９（２ｍ、
Ｈ−３＆　Ｈ−４）、２．４（ｓ。
Ｃ１，Ｃ０ＣＨ，）、３．７ｆｔ、　　ＣＨＩＣｌ、Ｂ
ｒ１．３．８１　＆　３．８６（２３゜３０ＣＨ，１，
４，２ｆｔ、　ＣＨ２ＣＨ２８ｒ）、４．４ｆｔ、ＣＨ
，ＣＨＩＣＨｌｌ。
４．４６（ｓ、ｃＨ，ｃＯｃＨ，）、５．２０（２ｍ、
Ｈ−２＆　Ｈ−５）、６．６０（ｓ。
Ｃ５ＡｒＨ）、７．２２　＆　７．４５（２ｄ、　　Ｊ
　・１．５　Ｈｚ、　　ＣＪｒＨ）。
支部」Ｌ−ヒ上旦 トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］　
−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル　テトラ上
１０フ９フ８ ８ １、８４（ｍ．　ＣＨｇＣＨｚＣＨ３）１．９４（ｌ　
ＣＨＩＣｌ．ＣＨ．１．２．０　＆２、４Ｈ２　ｍ，　
Ｈ−３　＆　Ｈ−４）、２．４（ｓ．　ＣＨ．Ｃ０ＣＨ
．）、３．７（２　ｔ．ｃＨ．Ｂｒ１．３．８１　＆　
３．８６（２　ｓ．　３　０ＣＨ３］．４．１４（ｔ。
Ｃ１．ＣＩ（、ＣＨ．Ｂｒ１．４．２５（ｔ．　ＣＨ．
ＣＨ．ＣＩｌ．）、４．４６（Ｓ。
Ｃ１．ＣＯ）、５．２０ｆｍ．　　Ｈ−２　　＆　　Ｈ
−５１．６．６０（ｓ．　　Ｃ５ＡｒＨ１。
７、３６　＆　７．５０（２　ｄ．　Ｊ　＝１．５　Ｈ
ｚ．ＣＪｒＨ）−笈星量一土土工 トランス−２−　［３−　（１−モルホリノ）−４−ｎ
−プロポキシ−５−（４−ブロモブトキシ）フェニル］
　−５−　（３．４．５−）−リメト　ジフェニル　テ
トラ上１０フ９フ ８ Ｃ１．Ｃ１１．Ｃｌ３１１．９４（ｍ．ｃＨ．ｃＨ２ｃ
Ｈり．２．０　＆　２．４９＋２　ｍ。
Ｈ−３　＆　Ｈ−４１．２．０５＋Ｉｌｌ，Ｃｌ−ＣＨ
２（：ＨｇＣＨ２）、２．４（Ｓ。
ＣＨ．ＧＯＣＩ−１．３．５（ｔ．　Ｃ１．Ｂｒ１．３
．８１　＆　３．８６（２　ｓ。
３　０ＣＨｓ１．４．ｌ（ｍ．　　ＣＨ．ＣＨ．Ｃ１．
ＣＩ（、Ｂｒ　＆　ＣＨ．Ｃ１．ＣＨ．ｌ。
３、Ｒ２は、４６（ｓ．ｃＨ２ｃｏ）、５．２０ｆｍ．
　Ｈ−２　＆　Ｈ−５）、６．６０（ｓ。
Ｃ５ＡｒＨ１，７．２４　＆　７．４３（２　ｄ．　Ｊ
　＝１．５　Ｈｚ．ＣａＡｒＨｌ。
１遣ｍ トランス−２−　（３−　（１−モルホリノ）−４−ｎ
−プロポキシ−５−　（３−　（１−イミダゾリル）ｎ
−ｎ−プロポキシ−５−　（３，４．５）−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラントラヒドロフラン トランス−２−　［３−　（１−モルホリノ）−［３−
ブロモプロポキシ）フェニル］　−５−　（３，４．５
−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（７０ｍ
ｇ）　　（実施例１１Ｂ）、イミダゾール（７０ｍｇ）
及びに２ＣＯ３　（７０ｍｇ）がアセトン中（　５　ｍ
Ｌｌに含まれている．これを５０℃で９６時間撹拌加熱
を行なった．混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を
得た．これを調製用ＴＬＣ　（クロロホルム−メタノー
ル−水：９０：　１０：　１，ｖ／ｖ）で精製して、標
記化合物を得た。
精製して、標記化合物を得た。
Ｒ，　　０．４　：　ＭＳ，　ｍ／ｚ　６１６　Ｍ”：
　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ−）：δ１．０９（ｔ．　ＣＩＩ
ｚＣＨ＊ＣＨａｉ　、　ｌ　、　９０　（ｍ．　ＣＨｇ
ＣＨｘＣ■ｓ）　、　１．　９４　（ｍ。
ＣＨＩＣｌ．ＣＨ２（：Ｈｇ）、２．０＆　　２．４９
　（２ｍ．　Ｈ−３　＆　Ｈ−４１。
２、３（ｍ．　ＣＨｚＣＨｚＣＩＩｚ）、２．４（Ｓ．
　ＣＨｇＣ０ＣＨｓ）、３．８４　＆３、８８　（２　
８．　３　０Ｃ１．）、　４．０５（ｔ．　ＣＨｇＣＨ
２Ｃ１．）。
３、Ｒ２は、２　（ｍ，　ＯＣＨ．ＣＩ（、Ｃ１．Ｎ）
、４．５（Ｓ．ＣＨ．ＣＯｌ．　５．２（ｍ。
Ｈ−２　Ｌ　Ｈ−５）、６．６２ｆｓ，　Ｃ５ＡｒＨ１
．　６．９５．７．１　＆　７．５５（３　ｓ．　１ｍ
１ｄａｚｏｌｅ１．７．２３　＆　７．５（２　ｄ．Ｊ
　＝　１．５　Ｈｚ。
ＣＪｒＨ）　。
Ｘ星型−エニ ドランス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［３−　（１−モル
ホリノ）−４−ｎ−プロポキシ−５−　（３−　（１−
イミダゾリル）プロポキシ）フェニル］　−５−　（３
，−イミダゾリル）ブトキシ　テトラヒドロフラン 本化合物を上記ラセミ体に関する記載と同様の方法で、
トランス−（２Ｓ，５Ｓ）−２−　［３−（１−モルホ
リノ）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−ブロモプロポ
キシ）フェニル］　−５−　（３，４．５−）−リメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン［この化合物は（−
）−２　（Ｓ）−　［５−ヒドロキシ−３−（１−モル
ホリノ）−４−ｎ−プロポキシフェニル］　−５　（Ｓ
）−　（３．４．５−）−リメトキシフェニル）テトラ
ヒドロフラン（実施例１、工程Ｍ）を実施例１１Ｂの方
法に従い、１．３−ジブロモプロパンでアルキル化して
、調製した物質である］と、イミダゾールとから調製し
た．標記化合物は［α］　、−５８°　（ＣＩ、Ｏ，Ｃ
ＨＣｌ３）を示した。
を示した。
実（」［−Ｌｌ トランス−２−　［３−　（１−モルホリノ）−４−ｎ
−プロポキシ−５−　（３−（１−イミダゾリル）ｎ−
プロポキシ−５−（３゜４．５−）−リメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン ラン ３−（３−ブロモプロピル）ピリジンヒドロプロミド（
５１ｍｇ、　Ｏ，ｌ　８ｍｎ＋ｏｌ）をトランス−２−
［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プロポキシ−５−
（２−ヒドロキシ）フェニル］　−５−（３，４，５−
）リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（５０，８
ｍｇ。
０、　１　　ｍａｏｌ）　Ｅ実施例１、工程Ｌ］及び炭
酸カリウム（２８ａ＋ｇ、　０　、２　ｍ＋ｏｏｌｌ　
を含むＤＭＦ　（２ｍＬｌに加え、反応混合物を７０℃
で１時間加熱する。常法により生成物をエチルエーテル
で抽出した後、調製用ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル：
１　：２．ｖ／ｖ）Ｒｔｏ、１５で精製した。
ＭＳ、ｎＩ／ｚ　６２８（ｋ４＋１）’″・：ＮＭＲ（
ＣＤＣＩりδｄ　ｌ−０９（ｔ、　Ｊ　＝７．５　Ｈｌ
、　ＣＨｚＣＨｚＣＨｓ）、１．９２（ｍ、　ＣＨｚＣ
ＨｔＣＨ３）、２．１８（ａ、　Ｃ１，Ｃ１，ＣＨ，Ｐ
ｙｔ−１，２，３７（８，ＣＨ＊Ｃ０ＣＨｓ１．２．８
７（ｔ。
ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＰｙｒ）、３．３８（ｓ、　０ＣＨ
ｓ）、３．８８（ｓ、　２０ＣＨｓ）−３、Ｒ２は、０
８（ｔ、　ＣＨｘＣＨｚＣＩＬａＰｙｒ）　、　４．１
８　ｆｔ、　ＣＨｉＣＨｚＣＨａｌ　。
４．４８（ｓ、　　Ｃ１，ＣＯ）、５．１３　−　５．
２７ｆｍ、　　Ｈ−２１）ｌ−５）。
６．６１（ｓ、　　２　Ｈ，Ｃ５ＡｒＨ）。
衷適ＪＩＬ旦 トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−（３−（１Ｈ−１，２，４−）−リアゾ
リル−３−チオ）ｎ−プロポキシ）フェニル］　−５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフ
ラン工程１５Ａ工程１５Ａ トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−（３−ヒドロキシルｎ−ｎ−プロポキシ
−５−（３゜４．５−トリメトキシフェニル）テトラヒ
ドロフラン ラン トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−プロポ
キシ−５−ヒドロキシフェニル］　−５−（３，４，５
−）−リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（３０
ｍｇ、　０．０５９ｍｍａｌｌ　、　３−ブロモ−１−
プロパノール（１２μＬ、０．　１３ｍｍｏｌ）及び炭
酸カリウム（１７ｍｇ。
０、　１２＋＋ｎ＋ａｌｌ　を含むＤＭＦ　（０，５ｍ
Ｌ）の混合液を８０℃、窒素気流下、１時間、撹拌しな
がら加熱した９反応部合物を冷却後、エチルエーテルで
希釈した。それを水（２ｘ）、塩水、で洗浄し、乾燥、
濾過、蒸発を行なって残留物を得た。
これを調製用ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル：７　：　
３．　ｖ／ｖｌにより精製し、標記化合物を得た。
Ｒ，ｏ、３；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６２．３８（Ｓ、
　ＳＯ，ＣＨ，ＣＯ邸、）。
４．１５　＆　４．２４（２ｔ、　０すｇｃ）Ｉｔ）　
、　４−４８　（ｓ、　Ｓｏ□ＣＨＩ）。
５５−２２（、Ｈ−２＆　Ｈ−５）。
Ｌ塁上旦１ トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−４３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリ
ル−３−チオ）プロポキシ）フェニル］　−５−（３，
４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラン 塩化メタンスルホニル（０，０３ｏ＋Ｌ、０．３８ｍｍ
ａｌｌをトランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４
−ｎ−プロポキシ−５−（３−ヒドロキシ−ｎ−ｎ−プ
ロポキシ−５−（３，４，５−）−リメトキシフェニル
）テトラヒドロフラン（１４３ｍｇ、　０　、２５ｍｍ
ｏｌ）を含む乾燥ピリジン（０，５ｍＬｌ溶液に０℃、
窒素気流下で撹拌しながら加えた。９０分後、少量の氷
を加えて反応混合物を室温でさらに３０分撹拌した。酢
酸エチルを加えた後、有機層を２Ｎ）１ｃＩ　（２ｘ）
、１０％ＮａＨＣＯ，、及び塩水で洗浄し、乾燥、蒸発
を行なってメシレート中間体（１５８ｍｇ、９８％）を
無色泡状物として得た。
た。
Ｒｔ　Ｏ，５（ｈｅｘａｎｅ−ｅｔｈｙｌ　ａｃｅｔａ
ｔｅ：　３　：　７．　ｖ／ｖ；ＮｕＲ（ＣＤＣ１３１
６２，３８（（：ＬＣＯす３１　、３．０４　（０５０
□ＣＩ（，１゜上記メシレート（１５５ｍｇ、　０．２
４ｍｍｏｌ）　、ヨウ化ナトリウム（０，１９ｇ、１．
２６ｍｍｏｌ）を含むエチルメチルケトン（２ｎ＋Ｌ）
の混合液を、８０℃、窒素気流下で７５分間、撹拌しな
がら加熱した。溶媒を蒸発し、残留物をエチルエーテル
と水の分配にかけた。エーテル層を、チオ硫酸ナトリウ
ム、及び水で洗浄後、乾燥、蒸発してヨウ化物誘導体（
１４０ｎ＋ｇ、８６％）を得た。
Ｒ，０，７５（ヘキサン−酢酸エチル：　１　：　ｌ　
、ｖ／ｖ）：ＮＭＲ［ＣＤＣ１５ｌ　５２．３８　（Ｃ
Ｈ２ＣＯＣＨ３１、３，４０（ＣＨｚＩｌ　、４．４８
（ＣＨ，ＣＯ）。
水素化ナトリウム（４Ｂ、　０　、　１　ｍｍｏｌ　：
鉱油中６０％懸濁）を室温、窒素気流下で、撹拌した１
Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−３−チオール（１１
ａ＋ｇ、　０．　　ｌ　１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ　（
０，２５ａ＋Ｌｌ溶液へ加えた。５分後、ヨウ化物誘導
体（６７Ｉ１ｇ、　０　、　１　ｍｍａｌｌを含むＤＭ
Ｆ　（０，７５ｍＬ）の溶液を加えて、混合物を１時間
、撹拌した。酢酸エチル−エーテル（１：１）及び水を
加えた後、有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥及び蒸発
により、残留物を得た。調製用ＴＬＣ（ＣＨ−Ｃ１ｚ　
　ＭｅＯＨ：　９　：　ｌ、　ｖ／ｖｌによる精製から
標記化合物を無色泡状物として得た６ＲｆＯ，６；ＭＳ
、　ｍ／ｚ　６４９　Ｍ”：　ｌ’ｌｌＲ［ｃＤｃ１＋
）δ２．３６（ｓ、　ＣＨ３ＣＯＣＨ３）　、　３．３
４　（ｂ、　ＣＨ２５）　、　４．４８　Ｉｓ。
Ｃ１，ＧＯＣｌ、）、７．９８（Ｓ、　　トリアズ−Ｃ
Ｈ）　。
藍亘園−土旦 トランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１Ｈ
−１，２，４−１−リアゾリル−３−チオ）プロポキシ
）フェニル］　−５−（３，４゜５−トリメトキシフェ
ニル　テトラヒドロフラントランス−２−［３−（１−
モルホリノ）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾリル−３−チオ）プロポキシ）
フェニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン（２０ｍｇ、　０．０３ｍｍｏ
ｌ）　　［実施例１５］と水素化ホウ素ナトリウム（３
ｍｇ、　０　、０８　ｍ＋＊ｏｌ］を含むエタノール（
０，５ｍＬ）の混合物を６０℃、窒素気流下で、１時間
加熱した。次に混合物をＣＨ２ＣＩ　２（２ｍＬ）及び
水（２ｍＬ）で希釈し、ＩＮ　　ＨＣＩを用いて中性に
した。有機層を分離後、水及び塩水で洗浄して、乾燥、
蒸発により残留物（２１ｍｇ）を得た。調製用Ｔ　Ｌ　
Ｃ（ＣＨ，Ｃ１゜ＭｅＯＨ；　９２　：　８．ｖ／ｖｌ
を用いた精製より標記化合物を無色泡状物として得た。
Ｒｅ　Ｏ，６（ＣＨｚＣＬｚ　−ＭｅＯＨ：　９　：　
１．ｖ／ｖｌ　：　ＮＭＲ（ＣＯＣＨ３１δ１．２５　
（ｄ、　ＣＩｒ、ＣＨＯＨ四３）。
叉部」［−Ｌニ ドランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−〇−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ベンジ
ルオキシ）フェニル］　−５−（３゜４．５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン アセトアルデヒド（０，７ｏ＋Ｌ、　　１２．４１１Ｉ
ｍｏｌ）を、窒素気流下、−７０℃でトランス−２−［
３−メチルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２
−ベンジルオキシ）フェニル］　−５−（３，４，５−
）−リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（１，１
５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）（実施例１、工程Ｉ）及びＬ
ＤＡ　（２，５ｎ＋Ｌ、２．５ｍｍｏｌ　；シクロヘキ
サン中で１．５Ｍ）を含むＴＨＦ（１５ｎ＋Ｌ）に加え
た。混合物をこの温度のまま１０分間撹拌した後、室温
にまで温めた。ジクロロメタンを加え、溶液をＮＨ，Ｃ
ＩＩ溶液で洗浄し、乾燥及び蒸発して乾固した。残留物
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチル：　２　：　１　、　ｖ／ｖ）で精製すること
により標記化合物を結晶物質として得た。
ｍｐ　１０３−１１０℃：　ＲＪ、１７（ｓ、　ｍ、　
ｈａｄ　Ｒｅ　Ｏ，２７：ｈｅｘａｎｅ−ｅｔｈｙｌ　
ａｃｅｔａｔｅ；３：２．ｖ／ｖ）：ＮｕＲ（ＣＤＣ１
ｘ）δ０．９８（ｔ、　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ、　ＣＨ
ｚＣＩＩａＣＨ３１，１，２５（ｄ、　、Ｊ　＝６．５
Ｈｚ、　ＣＨｇＣＨＯＨＣＨｓ）、３−８６（ｓ、　０
ＣＲｓ）、３．８９ｆｓ、　２０ＣＨｉ１．５．１８（
ｓ、　（Ｊｊｉｐｈ）、６．６３（ｓ、　２　Ｈ，（：
５ＡｒＨ）。
笈五園−１１ トランス−２−［３−（２−ヒドロキフェニル］−４−
ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル］　−５−（
３，４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラ
ン トランス−２−（３−（２−ヒドロキシ−〇−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ベンジ
ルオキシ）フェニル］−５−（３゜４．５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラン（１，０７ｇ、１．７
８ｍｍｏｌ）（実施例１７）を含む酢酸エチル（５ｍＬ
）溶液を１０％パラジウム−炭素（２００＋ｔ＋ｇ）で
ｌｖｆ間、水素化反応を行なった。その後、触媒を濾過
除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を集めた後、蒸発
してシロップ状物質を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　δ１．０８（ｔ、、　Ｊ　＝　
７．５　Ｈｚ、　ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ１ｌ、ｉ）。
１．２５（ｄ、　Ｊ　＝　６．５　Ｂ２．ＣＨ２ＣＨＯ
ＨＣＩ（、）、３．８６（Ｓ。
０ＣＲ３１，３，８８（ｓ、　２０ＣＨ３１，５，１５
−５，２６（ｍ、　Ｈ−２＆ト５）、６．６２（ｓ、　
２　Ｈ，（：５ＡｒＨ）、７．３４　＆　７．５０（２
ｄ、ｄ。
２　Ｈ，Ｃ，ＡｒＨ）。
笈権旦−エ遣込 トランス−２−［’３−（２−ヒドロキシ−〇−プロピ
ルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ブロ
モエトキシ）フェニル］　−５−（３゜−イミダゾリル
）ブトキシ）テトラヒドロフランラン １．２−ジブロモエタン（１，１２ｍＬ、１３；ｍｏｌ
）をトランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−〇−プロ
ピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキ
シフェニル］　−５−（３，４゜５−トリメトキシフェ
ニル）テトラヒドロフラン（３３１ｍｇ、　０．６５ｍ
ｍｏｌ）　　（実施例１８）、及び炭酸カリウム（５５
０ｍｇ、　３　、　９＋ｉｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）溶液中へ加えた。反応混合物を７０℃で７時間、撹
拌しながら加熱した後、冷却して、エチルエーテルと水
による分配にかけた。
エーテル層を分離して、水層をエーテルで２回、再度抽
出した。有機抽出物を集め、乾燥及び蒸発乾固した。生
成物は溶離液としてヘキサン−酢酸エチル（２：　１　
、　ｖ／ｖｌを用いフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。
Ｒ，０，４２（ヘキサン−酢酸エチルａｃｅｔａｔｅ：
１　　：　　２．ｖ／ｖ）：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　
　δ１．０６　（ｔ、　Ｃ１，ＣＨ２ＣＨ２）　。
１．２５（ｄ、　　（：Ｈ，ＣＨＯＩ（リー１．１．９
０（ｍ、　ＣＨ２す、ＣＬ）、３．７４（ｔ、　Ｃ１，
ＣＨ，Ｂｒ）、３．８３ｆＳ、　０ＣＨ３）、３．８８
（ｓ、　２０ＣＨ３）。
５．１６−５．２８（ｍ、　Ｈ−２＆　Ｈ−５）、６．
６２（ｓ、　２　Ｈ。
Ｃ３Ａｒｌ１１．７．２８　ａｎｄ　７．５４（２ｄ、
　　２　Ｈ，Ｃ２ＡｒＨ）。
笈髭園−エユ１ トランス−２−［３−（２−ヒドロキフェニル］−４−
ｎ−プロポキシ−５−（３−ブロモ−ｎ−ｎ−プロポキ
シ−５−（３゜４．５−トリメトキシフェニル）テトラ
ヒドロフ１．３−ジブロモプロパン（［１０５復り。
１、Ｏｍｏｌｌをトランス−２−［３−（２−ヒドロキ
フェニル］−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェ
ニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
テトラヒドロフラン（Ｉ　Ｏ２ｍｇ、　　０　、　２０
ｍｍａｌｌ　　と、炭酸カリウム（１０５ｍｇ、　０　
、　７６１ｍｍａｌｌ　を含むＤＭＦ　（１ｍＬ）溶液
へ加えた。反応混合物を窒素気流下、 ７０℃で２時間撹拌しながら加熱した。その後、冷却し
てエチルエーテルと水で分配した。エーテル層を分離後
、水層を２回エーテルで再度抽出した。有機抽出物を集
め、乾燥及び蒸発して、残留物（１４３ｍｇ）を得た。
調製用ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル；　ｌ　：　１　
、　ｖ／ｖ）で精製することにより標記化合物を無色泡
状物として得た。
Ｒ，０，５；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１６１−２６（ｄ、
　Ｃ１，ＣＨＯＨＣＩ（、）、３．６６（ｔ、、　　Ｃ
Ｈ２０ｒｌ。
笈菟園−工塁上 トランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（４−ブロモ
ブトキシ）フェニル］　−５−（３゜４．５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン １．４−ジブロモブタン（７５μＬ、０．６３ｍｍｏ　
ｌ　）をトランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−
プロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒド
ロキシフェニル］　−５−（３，４゜５−トリメトキシ
フェニル）テトラヒドロフラン（７５ｍｇ、０．１５ｍ
ｏｌ）　　と炭酸カリウム（７５Ｂ、　０　、５４ｍｍ
ｏｌ）を含むＤＭＦ　（０，５ｍＬｌ溶液に加えた０反
応部合物を、窒素気流下、７０℃で１．５時間撹拌しな
がら加熱した。次にこれを冷却し、エチルエーテルと水
で分配した。エーテル層を分離し、水層に対しては２回
エーテルで再度抽出を行なった。これらの有機抽出物を
集め、乾燥及び蒸発して残留物を得た。調製用ＴＬＣ（
ヘキサン−酢酸エチル；　ｌ　：　ｌ　、　ｖ／ｖｌを
用いた精製より標記化合物を無色で粘性のある油状物と
して得た。
Ｒ，０，５；　ＮＭＲ（（：ＤＣｌ、）６１．２５（ｄ
、　（Ｈ２ＣＨＯＨＣＩＩ３）。
叉韮土１１　２旦 トランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２，５−ト
リメトキシフェニル）エトキシ）フェニル］　−５−（
３，４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラ
ン トランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ブロモ
エトキシ）フェニル］−５−（３゜４．５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラン（４５ｍｇ、　０．０
７３ｍｍａｌｌ　　（実施例１９Ａ）、イミダゾール（
２５ｍｇ、　０．３６ｍｍａｌｌ及び炭酸カリウム（５
０ｍｇ　、０．３６ｍｍａｌｌ　を含むアセトン（２ｍ
Ｌｌの混合液を窒素気流下、５５℃で４２時間、撹拌し
ながら加熱した０反応混合物を蒸発させ、残留物をジク
ロロメタンと水で分配した。有機層を水及び塩水で洗浄
し、乾燥及び蒸発して、残留物を得た。これを調製用Ｔ
ＬＣ（ＣＨ，Ｃ１ａ−ＭｅＯＨ：９：　ｌ、ｖ／ｖ）で
精製して、標記化合物を得た。
Ｒ，０，５：　ＭＳ、　ｍ／ｚ　６０４　Ｍ”：　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩｓ）δ７．０６（ｂｄ。
ＮＣＨ：ＣＨＮｌ、７．７６（ｂｓ、　　ＮＣＨ＝　Ｎ
）。
藁適」［−４上 トランス−２”−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピ
ルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３，５−
トリメトキシフェニル）プロポキシＹフェニル］　−５
−（３，４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロ
フラン トランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５（３−ブロモプ
ロポキシ）フェニル１−５−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラン（８７ｍｇ、　０　、
　１４ｍｍａｌｌ　　（実施例１９Ｂ１．イミダゾール
（４７ｍｇ、０１６９＋ｎｍｏｌ）及び炭酸カリウム（
９５ｍｇ、　０．６９ｍｍｏｌ）を含むアセトン（２０
ＩＬ）の混合液を窒素気流下、５５℃で２８時間、撹拌
しながら加熱した。反応混合物を蒸発させ、得られた残
留物をジクロロメタンと水の分配にかけ、有機層を、水
及び塩水で洗浄後、乾燥及び蒸発により残留物を得た。
これを調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃ１□　ＭｅＯＨ；　９　
：　１゜ｖ／ｖｌで精製して標記化合物を得た。
Ｒ，０，６：　ＭＳ、１１／３６１８　Ｍ”：　ＮＭＲ
ＣＤＣｌ５）　　δ１．２８（ｂｄ、　ＣＨ２Ｃｌ１０
１１ＣＨ３）、６．９４　＆　７．０８（ｂｓ、　ＮＣ
ＩＩ　：ＣＨＮ）。
７．５４（ＮＣＨ＝　Ｎｌ。
及狂量−ヱｌ トランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキトランス−１−イミダ
ゾリル）ブトキシ）フェニル］　−５−（３，４，５−
）−リメトキシフェニル　テトラヒドロフラン トランス−２−（３−（２−ヒドロキシ−〇−プロピル
スルホニル）−４〜ｎ−プロポキシ−５−（４−ブロモ
ブトキシ）フェニル］−５−（３゜−イミダゾリル）ブ
トキシ）テトラヒドロフラン（６４ｍｇ、　０．　１０
ｍｍｏｌ）　　（実施例１９Ｃ１゜イミダゾール（２７
ｎ＋ｇ、　０．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５
ｍｇ、　　０　、　４０　ｍｍｏｌｌ　を含むアセトン
（３ｍＬ）　　の混合液を窒素気流下、６０℃で２４時
間、撹拌しながら加熱した。その後、反応混合物を蒸発
させて、得られた残留物をジクロロメタンと水で分配し
、有機層を水及び塩水で洗浄後、乾燥及び蒸発により残
留物を得た。これを調製用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃ１２−Ｍｅ
ＯＨ：　９２　：　８゜ｖ／ｖ）で精製して、標記化合
物を得た。
Ｒｒ　Ｏ，５；　ＩＪＳ、　ｍ／ｚ　６３２　Ｍ”：　
ＮＭＲ（（：Ｄに１３１δ１．２８（ｂｄ、　（：Ｈｚ
ＣＨＯＨＣＨａｌ、６．９４　＆　７．０８１ｂｓ、　
ＮＣＲ・ＣＨＮ）。
Ｋ血量−ヱニ ドランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−〇−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−（１−
モルホリノ）エトキシ）フェニル］　−５−（３，４，
５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラン トランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−〇−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ブロモ
エトキシ）フェニル］−５−（３゜−イミダゾリル）ブ
トキシ）テトラヒドロフラン（４７ｍｇ、　０．０７ｍ
ｍｏｌ）　　（実施例１９Ａ）を含むＤＭＦ（２５０ｍ
Ｌｌの溶液を窒素気流下で２−メルカプトイミダゾール
（２５ｍｇ、０．２５ｍｎ１ｏｌ）及びＮａＨ（５６％
：　１０ｍｇ、　０．２５ＩＩ＋１ｏｌ）を含むＤＭＦ
　（０，５ｍＬ）の混合液へ加えた。ひき続き、混合物
を室温で３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）及びエチルエ
ーテル（５ｍＬｌ　を加え、混合物をさらに５分間撹拌
した。エーテル層を分離し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜で乾燥後
、濾過した。濾液を蒸発させ残留物を得た。そして、こ
れを調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）を用いた精製にかけ、
標記化合物を得た。
Ｒ−０，５；　ＭＳ、　ｍ／ｚ　６３６　Ｍｏ；　Ｎ＆
１ＲｆＣＤＣ１ｓ）　　δ１．０２（ｔ、　Ｃ）ＩｚＣ
ＨｚＣＨａ）、１．２４（ｄ、　ＣＨｚＣｔｌＯＨＣＨ
ｓ）、１．８５（Ｉｎ、　ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ１，１，２，
０＆　２．４９（２ｍ、　Ｈ−３＆　Ｈ−４１゜３．４
２（ｍ、ＣＨｚＳ）、３．５４（ＩＩｌ、　ＣＨｚＣＨ
ＯＨｌ　３．８４　＆　３．８８（２ｓ、　３０ＣＨ３
１，４，１８（ｍ、　ＣＨ２ＣＨ２Ｓｔ　、　４．３　
ｆｍ。
Ｃｌ２ＣＨＯＨ）　、　４．３８　（ｔ、　ＣＨ２Ｃｌ
−ＣＨ３１、５，２２ｆｍ、　Ｈ−２＆１ｌ−５）、６
．６２（ｓ、　Ｃ３ＡｒＨ）、６．９６（ｓ、　ＮＨ）
、７．１１ｓ。
１ｍ１ｄａｚｏｌｅ）、７．３２　＆　７．５０（２ｄ
、　Ｊ　：１．５　Ｈｚ。
ＣＪｒＨｌ。
裏亘盟−１１ トランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−
モルホリノ）ｎ−プロポキシ）フェニル］　−５−（３
，４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラン 標記化合物を実施例２３の概説による方法に従い適切な
出発物質から調製した。
ＭＳ、　　ｍ／ｚ　　６５１　　ｋＡ”　　：　ＮＭＲ
（ＣＤＣ１ｘｌ　　　δ　１．０２（ｔ。
Ｃ１１２ＣＨ２ＣＨ，）、１．２４（ｄ、　ＣＨＯＨＣ
）１．Ｃ１，）、１．８５（ｆｆｉ。
Ｃ１，ＣＨ，ＣＨ，）、２．０　＆　２．４９（２ｎ＋
、　Ｈ−３＆　Ｈ−４１，２，２ｆｍ。
Ｃ１１ＣＨ２ＣＨａ１．３．２（ｍ、　ＣＨ２５）、３
．５（ｍ、　Ｃ１，ＣＨＯＨｌ、３．８４＆　３．８８
（２３，３０ＣＨ３１，４，１（ｍ、　０ＣＨａＣＨｚ
ＣＨｚＳｌ、４．２（ｔ、　Ｃ１，Ｃ１，ＣＨ３１，４
，２２（ｍ、　ＣＨ，Ｃ１ｒＯＨ）、５．２２　（ｍ、
　Ｈ−２＆　Ｈ−５）、６．６２（ｓ、　Ｃ５ＡｒＨ）
、６．９６ｆｓ、　ＮＨｌ、７．０５（ｓ、イミダゾー
ル、７．３　＆　７．５０ｆ２　ｄ、　Ｊ　＝１．５　
Ｈｚ。
ＣＪｒＨ）　。
【巖豊−１亙 トランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（フェ
ニルアミノｎ−プロポキシ−５−（３，４，５−’）−
リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 本化合物を、イミダゾールの代わりにアニリンを用いて
、実施例２２に概説されている方法で調製した。
実施例２６か６２８における化合物を実施例２３に概説
されている方法で適切な出発物質より調製した。
笈巖皿−１亙 トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ＝プ
ロポキシ−５−（２−（１−モルホリノ）エトキシ）フ
ェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
テトラヒドロフランヒドロフラン ＭＳ、　　ｍ／ｚ　　６３４　　「　：　　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ−）：δ　１．０２（ｔ。
ＣＩ−ＣＨｚＣｊｊｊａ）　、　１　、８５　（Ｉｎ、
　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）　、　１　、９４　（ｍ。
ＣＨ２ＣＨ２Ｃ）Ｉｎ１．２．０　＆　２．４９（２ｍ
、　Ｈ−３＆　Ｈ−４１，２，４（ｓ。
Ｃ０ＣＨ，）、３．２（ｍ、　ＣＨ，Ｓｌ、３．８４　
＆　３．８８（２ｓ。
３０ＣＨａ）　、　４．１　（ｔ、　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
ユ）、４．４（ｔ、０ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）。
４．４６（ｓ、ｃＯｃＨｚ）、５．２２（ｍ、　　Ｈ−
２＆　Ｈ−５１，６，６２（ｓ。
Ｃ５ＡｒＨ）、７．１（ｓ、　　ｉ＋ｗｉｄａｚｏｌｅ
１．７．３２　＆　７．４４（２ｄ。
Ｊ　　＝　　１．５　Ｈｚ、　　Ｃ，ＡｒＨｌ。
尖し」［−４１ トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキシ−５−（３−（１−モルホリノ）ｎ−プロポキ
シ−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラ
ヒドロフラン ラヒドロフラン ＭＳ、　　ｍ／ｚ　６４８　ｋＡ”　；　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１ｘｌ　　δ１．０２（ｔ。
ＣＨｔＣＨｘＣＨｓ）　、　１．８５　（ｍ、　ＣＨ，
Ｃ１，Ｃｌ５）　、　１．９４　（ｆｆｉ。
ＣＨｚＣＨｇＣＨｚ）、２．０　＆　２．４９（２ｍ、
　　Ｈ−３＆　Ｈ−４１，２，４（ｓ。
ＣＨａ（：０ＣＲ３１，３，２（＋Ｌ　Ｃ１（２Ｓ１．
３．８４　＆　３．８８ｆ２　ｓ。
３０ＣＨｉｌ　、　４．１　（ｔ、　　東ａｃＨｚｃＨ
ａ）　、　４．２　（ｔ。
０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ，Ｓｌ、　　４．４６（ｓ、ｃＨｚ
ｃＯ）、５．２２（ｍ、　　ｎ−ｚ　＆Ｈ−５）　、　
６．６２　（ｓ、　Ｃ５ＡｒＨ）　、　７．１　（ｓ、
イミダゾール）。
７．３２　＆　？、４４（２ｄ、　Ｊ　＝　１．５　Ｈ
ｚ、　Ｃ＊ＡｒＨ）。
医北」Ｌ−４旦 トランス−２−［３−（１−モルホリノ）−４−ｎ−プ
ロポキトランス−１−モルホリノ）ブトキシ）フェニル
］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラ
ヒドロフラン ヒドロフラン ＮＭＲ（ＣＤＣ１，ｌδ１．ＯＨｔ、　　Ｃｌ２ＣＨ２
東、）、１．８５（ｏ＋。
ＣＨｚＣＨｚＣＨ＊１．１．９４ｆｌ１１．　　ＣＨ２
ＣＨ２（：Ｉ（２ＣＨり、２．０　＆　２．４９（２ｍ
、　　ト３　＆　１ｌ−４）、２．４（ｓ、ｃＨ，ｃＯ
ｃＨｍ）、３．１５ｆｔ。
ＣＩ（□Ｓ）、３．８４　＆　３．８８（２ｓ、３０Ｃ
Ｈ３１，４，１（２ｔ。
ＣＨ，ＣＨ，Ｃ１，＆　ＯＣＨ，ＣＢ、Ｃｌ２）、４．
４８（Ｓ、ＣＨ，ＣＯ）、５．２２（ｍ、　Ｈ−２＆　
Ｈ−５）、６．６２（ｓ、ｃｓＡｒＨｌ、７．０５（ｓ
、イミダゾール１．７．２８　＆　７．４５（２ｄ、　
Ｊ　；１．５　Ｈｚ、　Ｃ，ＡｒＨ）。
実韮」Ｌ−４旦 トランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−（２−
チアゾリル）エトキシ）フェニル］−５−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン トランス−２−［３−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル
スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−ブロモ
メトキシ）フェニル］−５−（３゜４．５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラン（５０ｍｇ、　０．０
８ｍｍｏｌ）　　（実施例１２）を、ヨウ化ナトリウム
を含むＤＭＦとの処理により、対応するヨウ化物に転換
した。このヨウ化物中間体とチアゾール（０，１７ｍＬ
、　２．４ｍｍａｌｌを含むトルエン（５ｍＬ）を−昼
夜加熱還流した。
溶液を蒸発乾固して、調製用ＴＬＣ（クロロホルム−メ
タノール：　９　：　１　、　ｖ／ｖ）より生成物を単
離した。
Ｒｆ　０．０８ 文選」Ｌ−工旦 トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
２−（４−ジメチルアミノフェニルチオ）エトキシ）−
５−メトキシフェニル］−５−（３゜４．５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフ３−ヨード−４−ベンジ
ルオキシ−５−メトキシベンズアルデヒド 塩化ベンジル（３０ｇ、　０．２４ｍｏｌ）を５−ヨー
ドバニリン（６０ｇ、　　０．　２１６ｍａｌｌと、炭
酸カリウム（５０％）を含むＤＭＦ（２５０ｍＬｌに加
えた。混合物を、８０℃で１．５時間撹拌するか、ＴＬ
Ｃ（ヘキサン−酢酸エチル；４：１゜ｖ／ｖ　；ＲｒＯ
−５）で反応の完了が示されるまで撹拌する。その後、
混合物を冷却して、溶媒を氷−水（ＩＬ）中ヘデカンテ
ーションする。生成物をエチルエーテルで抽出した後、
このエーテル層を、水で洗浄、乾燥及び減圧下で蒸発さ
せて静置しておくと固形化してくる油状物を得た。
ｍｐ５３−５４℃ Ｌ援１旦１ ｌ−（３−ヨード−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ
フェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル
　−ｌ　４−ブタンジオン３−ヨード−４−ベンジルオ
キシ−５−メトキシベンズアルデヒド（６９ｇ、０．１
９＋ａｏｌｌを含むＤＭＦ（１５０ｍＬ）をシアン化ナ
トリウム（３ｇ）を含むＤＭＦ　（５０ｍＬｌの懸濁液
へ加えた。ただちにマンニッヒ塩基（４６ｇ、０．１８
ｍｏｌ）を含むＤＭＦ　（１５０ｍＬ）溶液を加え、こ
の混合液を室温で１６５時間、あるいはＴＬＣ（ヘキサ
ン−酢酸エチル；　３　：　１．　ｖ／ｖ　：　Ｒｒ　
Ｏ，２２）でモニターしながら、反応が完了するまで撹
拌した。オレンジ色の混合物を２．５ＮＨＣ１及び氷（
２Ｌ）上へそそぎ沈殿形成物を濾過し、吸引乾燥した。
（固形物が粘着性のものである場合には、ＣＨ−Ｃｌ　
ｍで溶解し、水で洗浄、乾燥、濾過を行ない、濾液を蒸
発乾固した。）エチルエーテルからの再結晶化により純
生成物が得られた。
ｍｐ１３４−１３５℃。
こ旦ｌ旦工 １−（３−ｎ−プロピルチオ−４−ベンジルオキシ−５
−メトキシフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−１，４−ブタンジオン １−（３−ヨード−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ
フェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）−１，４−ブタンジオン（５０ｇ）、ｎ−プロビルジ
スルヒト（５０ｍＬ）及び銅粉末（５０ｇ）を含むＤＭ
Ｆ　（３００ｍＬ）の混合液を２４時間加熱還流した後
、冷却し、セライト上で濾過を行なった。濾液を濃縮乾
固して、残留物をＣＨ、ＣＩ□で溶解させ、水洗浄の後
、乾燥及び蒸発乾固した。エチルエーテルより結晶化し
て純生成物を得た。ｍｐＨ４−１１５℃に琵ユｌ旦 ！−（３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ベンジルオキ
シ−５−メトキシフェニル）−４−（３゜４．５−トリ
メトキシフェニル）−１，４−ブタンジオン ３−クロロ過安息香酸（８０％：１４ｇ）を１−（３−
ｎ−プロピルチオ−４−ベンジルオキシ−５−メトキシ
フェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）−１，４−ブタンジオン（１６，５ｇ）を含むジクロ
ロメタン（２０゜ｎｕｌｌ溶液に加えて、室温で、３時
間撹拌した。固形物を濾過除去した後、濾液を濃縮して
容量を少なくした。エチルエーテルを加えて結晶物を得
た：ｍｐＬ４８−１５０℃。
工程３０Ｅ トランス−２−（３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ベ
ンジルオキシ−５−メトキシフェニル）−５−（３，４
，５−）−リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン １−（３−プロピルスルホニル−４−ベンジルオキシ−
５−メトキシフェニル）−４−（３゜３、Ｒ２は、５−
トリメトキシ）−１，４−ブタンジオン（１３，５ｇ）
及びＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４（１、５ｇ　）を含むエタノール
（１７０ｍＬ）の懸濁液を７０℃で１時間、撹拌しなが
ら加熱した。溶媒を濃縮乾固して、残留物をジクロロメ
タンに溶解して、水で洗浄後、乾燥及び蒸発によりジオ
ールを得た。クロロホルム（９０ＩＩＬ）を加えて、溶
液を０℃に冷却後、１０％トリフルオロ酢酸を含むクロ
ロホルム（９０ｍＬ）を加えた。溶液を３時間静置の後
、Ｎａ　２　Ｃｏ　ｓ　　（５ｏ　ｇ）を加えて２０分
間撹拌した。固形物を濾過し、濾液は濃縮乾固した。生
成物をＨＰＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル；３：１゜ｖ／
ｖ）で精製し、標記化合物及び対応するシス−異性体を
得た。標記化合物をジクロロメタン−エーテルからの再
結晶で純物質として得た。ＭＳ。
ｍ／ｚ　５５６Ｍ”　：ｍｐ１７６−１７７℃。
些３≦Ｌ」旦 トランス−２−（３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ヒ
ドロキシ−５−メトキシフェニル）−５−（３，４，５
−）−リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン トランス−２−（３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ベ
ンジルオキシ−５−メトキシフェニル）−５−（３，４
，５−１リメトキシフエニル）テトラヒドロフラン（５
，０ｇ）を含む酢酸エチル（１００ｍＬｌの溶液を１０
％パラジウム−炭素（２５０ｍｇ）により、１時間水素
添加した。触媒を濾過除去し、濾液を濃縮して結晶物質
とした。
エチルエーテルから再結晶化により純化合物を得た。
ｍｐ　３６８−１６９℃；　　Ｎ＆１Ｒ（ＣＤＣ１３１
δ１．０（ｔ、　　ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ，）。
１、Ｈｍ、　　Ｃｌ１２（：ＨｚＣＨｚｌ、２．０　＆
　２．４９ｆ２　ｍ、　　Ｈ−３＆Ｈ−４１．：１．４
（ｎ＋、　（：Ｉｌ、ＣＨ，ＣＩ＋３）、３．８４．３
．８９　＆　３．９３（３ｓ、　　４０ＣＨ３）、５．
２０（ｍ、　　Ｈ−２＆　ｌｌ−５１，６，６２（ｓ。
Ｃ５ＡｒＨ）、７．２４　＆　７．４７ｆ２　ｄ、　Ｊ
　＝１．５　ｆｉｚ、　Ｃ２ＡｒＨ１゜些丑≦Ｌ史旦 トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
２−ブロモエトキシ）−５−メトキシフェニル）−５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフ
ラン トランス−２−（３−ｎ−プロピルスルホニル−４−ヒ
ドロキシ−５−メトキシフェニル）−５−（３，４，５
−）−リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（４，
６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１．２−ジブロモエタン（１
，８４ｍＬ、２０．５ｎ＋＋＋ｏｌ）及びに、ＣＯ３（
４，０ｇ）を含むＤＭＦ　（２０ｍＬｌの混合液を８０
℃で１時間、撹拌しながら加熱した０反応混合物を冷却
後、エチルエーテルと水で分配した。有機層を分離、乾
燥、及び蒸発させて、結晶物質を得た。エチルエーテル
−ヘキサンによる再結晶化で、標記化合物を得た。
ｍｐ１３５−１３６℃ こ旦ユ旦１ トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
２−（４−ジメチルアミノフェニルチオ）エトキシ）−
５−メトキシフェニル］−５−（３゜４．５−Ｆ−リメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
２−ブロモエトキシ）−５−メトキシフェニル）−５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン（ｌＯＯｍｇ）（工程３０Ｇ）を４−ジメチルアミ
ノチオフェノール（７６ｍｇ、　０　、５ｍｍａｌｌ及
び水素化ナトリウム（５６％；　２０Ｂ、　０．５ｍｍ
ｏｌ）を含み撹拌しているＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へ加え
た６反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、エチルエ
ーテルと水で分配した。有機層を分離、乾燥、及び蒸発
して結晶物質を得た８エチルエーテル−ヘキサンによる
再結晶化で純化合物とした。
ｍｐ　１１３−１１５℃：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，ｌδ１
．０　（ｔ、　ＣＬＣｌｌ、ＣＩ（，１。
１．７０（ｍ、　ＣＨ，Ｃ１，ＣＨａ）、２．０　＆　
２．−４９（２ｒｓ、　Ｈ−３＆Ｉｆ−４１，３，０［
ｍ、　　（Ｃｆ（ｓｌＪｌ、３．４（ｍ、　ＣＬ（Ｊ（
□ＣＨ３１、３，８４゜３．８８　＆　３．９　（３ｓ
、　３０ＣＨ３）、４．３０（ｔ、　ＳＣＨ，Ｃ１，Ｏ
）。
５．２２ｆｍ、　ｌｌ−２＆　Ｈ−５）、６．６２（ｓ
、Ｃ３ＡｒＨ）、７．２３　＆　７．４７（２ｄ、　Ｊ
　＝１．５１［ｚ、　　（：、ＡｒＨ）、７．４２（ｍ
、　ＡｒＨｌ。
実施例３１から３４にかけての化合物を実施例３０にお
ける方法の概説に従って適切なる出発物質から調製した
。
髪凰園−旦ユ トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
２−（４−アミノフェニルチオ）エトキシ）−５−メト
キシフェニル］　−５−（３，４゜５−トリメトキシフ
ェニル　テトラヒドロフランＵＳ、　ｍ／ｚ　６１７　
Ｍ＋：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　δＯ，’Ｊ８（ｔ。
ＣＨ２ＣＨ２制、）、１．７０＋１！１．ｃＨ２健２Ｃ
Ｈ３）、１．９７　＆　２．４７（２ｔｔｒ、　Ｈ−３
＆　Ｈ−４１，３，２（ｔ、　ＣＨｚＣＨｚＳｌ、３．
３６ｆｍ。
ＣＨ，ＣＨ，Ｃ１，ＳＯ□）　３．８２．３．８４　＆
　３．７（３ｓ、　３０ＣＨｓ）。
４．２４（ｔ、　５ＣＨａＣＨＪ）、５．２２ｆｍ、　
Ｈ−２＆　ｌｌ−５）、６．６０（ｓ。
Ｃ５ＡｒＨ１，６，６１７，３（２ｄ、　　Ｊ　＝　９
．ＯＡｒＨｌ、７．２　＆　７．４４（２ｄ、　Ｊ　＝
　１．５　Ｈｚ、　ＣＪｒＨ）。
藍旌盟−ユｌ トランス−２−［３−プロピルスルホニル−４−（２−
（４−ヒドロキシフェニルチオ）エトキシ）−５−メト
キシフェニル］　−’５−　（３，４゜５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフランＭＳ、　ｍ／ｚ　６１
８　「；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａｌ　　δ０−９８　（ｔ
。
Ｃ１１２Ｇ１１２Ｃ１１ｆｉ）、１．７０ｉｎ＋、Ｃ１
，Ｃ１，Ｃｌ３１．１．９８　＆　２．４７（２ｍ、　
Ｈ−３＆　Ｈ−４１，３，２（ｔ、　ＣＨ２ＣＨ２Ｓ１
．３．３６（１１＋。
ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ３１，３，８４，３，８６＆　３．８
８＋３９．３０ＣＨ３）。
４．２４（ｔ、５Ｃ）Ｉ２坦ｇＯ）　、　５．２１　（
曙、　Ｈ−２＆　ｌｌ−５１，６，６０（ｓ。
Ｃ５ＡｒＨ）、６．６８７．３８（２ｄ、　Ｊ　＝８．
ＯＡｒＨ）、７．２３　＆７．４６（２ｄ、　Ｊ　＝　
１．５　Ｈｚ、　ＣｚＡｒＨ）、８．０（ｓ、　Ａｒ０
Ｈ）。
叉部」Ｌ−工旦 トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−４
２−（４−ピリジルチオ）エトキシ）−５−メトキシフ
ェニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル
　テトラヒドロフランＭＳ、　ｍ／ｚ　６０４　Ｍ”　
：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ０．９８　（ｔ。
Ｃ）１．（Ｊｌ、ＣＨ，）、１．７０（ｍ、ｃＨｇ旦旦
１Ｃｌ５）、１．９８　　＆　　２．４７（２ｒｔｒ、
　Ｈ−３＆　Ｈ−４）、３．３６（ｍ、邸、Ｃ１，ＣＨ
，）、　３．４５（ｔ。
ＣＨ，ＣＨａＳ１．３．８２．３．８７　＆　３．８９
（３８，３ｏｃｎｓ）。
３、Ｒ２は、３４　（ｔ、　５ＣＨｚＣＨ＊Ｏ１、５，
２（ｍ、　Ｈ−２＆　Ｈ−５１、６，６０（ｓ。
Ｃ，ＡｒＨ）、７．２１　＆　８．４（２ｄ、　Ｐｙｒ
Ｈｌ、７．２６　＆　’１４７（２ｄ、　Ｊ　＝　１．
５　Ｈｚ、　ＣｚＡｒＨ）。
尖適土し一亀４ トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
２−（４−シアノフェニルチオ）エトキシ）−５−メト
キシフェニル］　−５−（３，４゜５−トリメトキシフ
ェニル　テトラヒドロフランＭＳ、　ｍ／ｚ　６２７　
Ｍ＋：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１δ０．９８（ｔ。
ＣＩ’１ｚＣＨｘＣＨ，）、１．７２（ｍ、ｃＨ，ｃＨ
，ｃＨ，）、１．９８　＆　２．４９（２ｍ、　Ｈ−３
＆　Ｈ−４１，３，３７（ｍ、　ＣＨｚ（：Ｈ２ＣＨｓ
）。
３．４５（ｔ、　（Ｊｌ、ＣＨ，Ｓ）、　３．８４．３
．８６　＆　３．８９（：ｌ　８゜３０ＣＩｆ、１．４
．３５（ｔ、　ＳＣＨ，ＣＨ，０）、５．２２（ＩＩｌ
、　Ｈ−２＆Ｈ−５）、６．６２（ｓ、ｃｓＡｒＨｌ、
７．２６　＆　７．４９（２ｄ、　Ｊ　＝１．５　Ｈｚ
、　Ｃ，ＡｒＨ）、７．４２　＆　７．５６ｆ２　ｄ、
　Ｊ　＝　９．０　Ｈｚ。
ＡｒＨｌ　。
大違」Ｌ−１互 トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
２−（４−アミジノフェニルチオ）エトキシ）−５−メ
トキシフェニル］　−５−（３，４゜５−トリメトキシ
フェニル　テトラヒドロフランナトリウムメトキシド（
０，５４ｍＬ、５４ｍｇ／ｍｌ含有ＭｅＯＨ）をトラン
ス−２−［３−ｎ−プロピル−スルホニル−４−（２−
（４−シアノフェニルチオ）エトキシ）−５−メトキシ
フェニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）テトラヒドロフラン（５０ｍｇ）を含むメタノール
（１ｍＬｌ溶液へ加えた。引き続き、ＮＨ，ＣＩ（２０
ｍｇ）を加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌した。
溶媒を蒸発させて、残留物を調製用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ
）で精製することにより標記化合物を得た。
ＭＳ、　ｔｒｒ／ｚ　６４５　Ｍａｌｌ　”　；　ＮＭ
ＲｆＣＤＣＩ３）　δ０．９８（ｔ。
Ｃ１１，（：Ｈ，Ｃ！！、）、１．６６（１１，ｃＨ２
ｃ■２ＣＨ，）、１．９８　＆　２．４９ｆ２　ｍ、　
Ｈ−３＆　ｌｌ−４）、：１．３６（ｍ、　Ｃｊｐ２Ｃ
１（ｚＣＨ３１゜３．４４（ｔ、　ＣＨ−ＣＡｊｚＳ）
、　３．８３．３−８８　＆　３．９３（３ｓ。
３０ＣＩ（，１，４，２６（ｔ、ＳＣＨ，ｃ！！、０）
、５．２２（ｍ、　Ｈ−２！１ト５１．６．６２（ｓ、
Ｃ５ＡｒＨ）、７．２６　＆　７．４６ｆ２　ｄ、　Ｊ
　＝１．５　１１ｚ、　　（：２ＡｒＨ）、７．４０　
　＆　　７．８０（２ｄ、　　Ｊ　　＝８　　Ｈｚ。
ＡｒＨｌ　。
Ｘ置皿−旦旦 トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
２−（４−（２−テトラゾ）フェニルチオ）エトキシ）
−５−メトキシフェニル］−５＝（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
２−（４−シアノフェニルチオ）エトキシ）−５−メト
キシフェニル］　−５−（３，４゜５−トリメトキシフ
ェニル）テトラヒドロフラン（１００ｍｇ）とＮａＮｘ
　（５０ｍｇ）を含むＤＭＦ（１ｍｌ、）の混合液を５
０℃で５時間撹拌しながら加熱した後、冷却して、Ｅｔ
ｚＯと水で分配した。有機層を乾燥及び蒸発して、得ら
れた残留物を調製用ＴＬＣで精製することにより標記化
合物を得た。
ＭＳ、　ｎ＋／ｚ　６７１　（ｌＪ＋ｌｌ”。
１息盟−旦旦 トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−４
２−（２−イミダシルチオ）エトキシ）−５−メトキシ
フェニル］　−５−（３，４，５−）−リメトキシフェ
ニル　テトラヒドロフラン本化合物を先に記載されてい
ると同様の方法で調製した。
ＩＪｓ、　ｍ／ｚ　５９２　Ｍ”　：　ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉ−）　　δ１−０４　（ｔ。
ＣＨ，ＣＨ，Ｃ１，）、１．８０＋ｆｆ、ｃＨ，ｃ！ｉ
、１ｃＨ３）、１．９８　＆　２．４９（２ｒｎ、　Ｈ
−３＆　Ｈ−４）、３．２４（ｔ、　Ｃｌ２Ｃｉｉ＊Ｓ
）、　３．６８１ｍ。
ＣｊｊｚＣ■ｚＣＨｉ１．３．８４，３．８６　＆　３
．８９（３Ｓ、３　ｏｃｕｚｌ。
４．２６（ｔ、　ＳＣＨ，Ｃｌ−０）、５．２２（ｍ、
　Ｈ−２＆　Ｈ−５）、６．６２（ｓ。
Ｃ，ＡｒＨｌ、７．１２ｆｓ、　　ｉｎ＋１ｄａｚｏｌ
ｅ）、７．３　＆　７．５６（２ｄ。
Ｊ　＝１−５　Ｈｚ、　ＣａＡｒ１（ｌ。
Ｘ置皿−ｌ１ トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
２−（３−１−リアゾルチオ）エトキシ）−５−メトキ
シフェニル］　−５−（３，４，５−）−リメトキシフ
ェニル　テトラヒドロフラン本化合物を上記記載にある
と同様の方法で調製した。
ＩＪＳ、　ｒｓ／ｚ　５９３　Ｍ”　：　　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ−１６１，０（ｔ。
ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−）、１．７２（ｍ、ＣＩ−ＣＨａ（
：Ｈ−１，１，９８＆　２．４９（２ｍ、　Ｈ−３＆　
Ｈ−４）、３．４４（ｍ、　（ＪｊｚＣｌｂＣＨｓ）、
３．５（ｔ。
ＣＬＣＨＪ）、３．８４，３．８６　＆　３．８９（３
ｓ、３０ＣＨ＊）。
３、Ｒ２は、３８　（ｔ、　５ＧＨｚ（Ｊ！−０）　、
　５．２２　（ｍ、　Ｈ−２＆　Ｈ−５）　、　６．６
２　（ｓ。
Ｃ５ＡｒＨ）、７．２８　＆　７．４８（２ｄ、　　Ｊ
　＝１．５　Ｈｚ、　　ＣｔＡｒＨ）。
８、０８　（ｓ、　　トリアゾール） ！度量−１１ トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
２−（フェニルチオ）エトキシ１−５−メトキシフェニ
ル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル　テ
トラヒドロフラン 本化合物を先に記載されていると同様の方法で調製した
。
ＭＳ、　ｒａ／ｚ　６０２　Ｍ””：　Ｎ＆１Ｒ（ＣＤ
（：１３）：δ０．９８（ｔ。
ＣＨｚＣＨｔＣＩＩｉ）　、　１．７２　（ｆｆｉ、　
ＣＨｚＣＨｚＣＨｓ）　、　１．９８　＆　２．４９（
２ｒｔｒ、　Ｈ−３＆■−４）、３．４（ｍ、　Ｃｆｉ
、ＣＨ，ＣＨ３）。
３．４２ＴＬ、　ＣＨ，ＣＨ２５）、　３．８２．３．
８６　＆　３．８８（３Ｓ。
３０ＣＨ，）、　４．３２（ｔ、　５Ｃ１１２Ｃ■、ｏ
ｌ　、　５．２２　（ｍ、　ｌｌ−２１Ｈ−５）　、　
６．６０　（ｓ、　Ｃ５ＡｒＨ）　、　７．２−７．４
９（ｍ、ＡｒＨ）。
１眞皿−１１ トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
２−（フェニルスルフィニル）エトキシ）−５−メトキ
シフェニル］　−５−（３，４，５−トリメト　ジフェ
ニル　テトラヒドロフランｍ−クロロ過安息香酸（５０
ｍｇ、１．Ｉｅｑｌ　をトランス−２−［３−プロピル
スルホニル−４−（２−（フェニルチオ）エトキシ）−
５−メトキシフェニル］　−５−（３，４，５−）−リ
メトキシフェニル）テトラヒドロフラン（３００＋ａｇ
）を含むジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液へ加えて、室
温で１時間撹拌した。固形物を濾過除去して、濾液をＩ
Ｎ　　ＮａＯＨで洗浄した後、乾燥、濃縮によって、残
留物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル１：２）によって精製し、標
記化合物を得た。
実過饗引−」」２ トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
２−（フェニルスルホニル）エトキシ）−５−メトキシ
フェニル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル　テトラヒドロフランｍ−クロロ過安息香酸（ｌＯＯ
ｍｇ、　２．２ｅｑｌをトランス−２−［３−ｎ−プロ
ピルスルホニル−４−（２−（フェニルチオ）エトキシ
）−５−メトキシフエニル］　−５−（３，４，５−）
リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（３００ｍｇ
）を含むジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液へ加え、室温
で１時間撹拌した。固形物を濾過除去した後、濾液をＩ
Ｎ　　ＮａＯＨで洗浄、そして乾燥及び濃縮を行ない残
留物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチルｌ：１）で精製して、標記化
合物を結晶物質とした。エチルエーテル−ヘキサンによ
る再結晶化で純生成物を得た。
ＭＳ、　ｍ／ｚ　６３４　Ｍ”　：　ＮＭＲ（ＣＤＣｂ
）：δ０．９４　（ｔ。
ＣＨＩＣＨ２＋４３１　、１．６３　（ｍ、ｃＨｔｃ■
、Ｃ１１，）、１．９６　＆　２．４７（２ｔｎ、　Ｈ
−３＆　Ｈ−４）、３．４（ｗ、　ＣＨ２ＣＨｚＣＨ３
）−３，１６（ｔ、　ＣＩ（、ＣＨ２５Ｏ□）、　３．
８２，３．８６　＆　４．０（３ｓ。
３０ＣＨ，）、　４．４９（ｔ、　ＳＯ，ＣＨ＊ＣＨ２
０）、５．２０（ｍ、　Ｉト２　＆Ｈ−５）　、　５．
９５　（ｓ、　ＣｇＡｒＨ）　、　７．２４　＆　７．
４３　（２ｄ、　ＡｒＨｌ　。
？、６（ｍ、　ＡｒＨ）８．０（ｄ、　ＨＡｒＳＯ，）
。
Ｘ且抗−１１ トランス−２−［３−（２−Ｎ−ピロリジニルエチルス
ルホニル）−４，５−ジプロポキシフェニル］　−５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフ
ラン １−　［３−（２−ヒドロキシエチルチオ〕−４−ヒド
ロキシ−５−ベンジルオキシフェニル］−４（３，４，
５−トリメトキシフェニル）ブタン−１４−ジオン ｌ−［３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキ
シフェニル］　−４−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）ブタン１．４−ジオン（３０ｇ、５６．７ｍｍｏ
ｌ）、２−ヒドロキシエチルジスルフィド（３０１１＋
１．２４４ｍｍｏｌ）　、及び銅粉末（３０ｇ）を含む
乾燥ピリジン（２００ｍＬｌの混合液を窒素気流下で強
く撹拌しながら加熱還流した。反応の進行状態なＴＬＣ
（ヘキサン−酢酸エチル、　１　：、１　、　ｖ／ｖ）
でモニターした。反応完了後、混合物をセライト上で加
熱濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を合せ蒸発
して得た残留物をジクロロメタンと２Ｎ　　ＨＣＩで分
配した。
有機層を水で洗浄後、乾燥、及び濃縮して容量を少なく
したら、シリカゲル（ｔｏｏｇ）の入った半融濾過器に
通過させた。生成物はジクロロメタン次にヘキサン−酢
酸エチル（１：　ｌ、　ｖ／ｖ）によって溶出されてく
る。所望の生成物を含む画分を合せ、蒸発乾固させ、残
留物を少量のジクロロメタンに溶解した。エチルエーテ
ルを加えた後。
結晶物質を集め乾燥した。
Ｒ，０，２３（ヘキサン−酢酸エチル、　１　：　２゜
ｖ／ｖ）　：　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ−）　　δ３．０７
（ｔ、　Ｊ　：６．０１１ｚ。
ＳＣＨ，）、３．４１（ＣＯＣＨ，ＣＨ，ＣＯｌ、３．
７１（ｔ、　ＳＣＨ，Ｃｌ２）、３．９３（ｓ、　３０
ＣＩ［ｓ）、５．１８（ｓ、　ＯＣＨ＊Ｃ，Ｈｓ）、７
．３０（ｓ、　２　Ｈ。
Ｃ，ＡｒＨ）、７．３７−７．４５（０（：Ｈ，ＣＪ、
１．７．６１　＆　７．８７（２ｄ、　Ｊ　＝１．５　
Ｈｚ、２　Ｈ，Ｃ＋ＡｒＨ）。
ＴＬＣにより母液中には、まだいくらかの生成物が含ま
れている事が示されているが、これ以上の操作は行なわ
なかった。
些互工ｌ± １−　［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４
−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシフェニル］　−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル　ブタン−１４−
ジオン ３−クロロ過安息香酸（８０−８５％：８．５ｇ、３９
−４ｍ＋ｎｏｌｌを１−　［３−（２−ヒドロキシエチ
ルチオ）−４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシフェニ
ル］　−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブ
タン−１，４−ジオン（９，４ｇ、　　１７．９ｍｍａ
ｌｌ　を含むジクロロメタン（８０ｍＬ）の溶液に加え
た。この混合物を室温で６時間撹拌した後、濾過し、濾
液を濃縮して容量を少なくした。エチルエーテルを加え
て、結晶物質を集め、Ｅ上２０で洗浄した。
ｍｐ　１２９−１３０℃；　Ｒ，０，２６（クロロホル
ム−メタノール；　９：１　、ｖ／ｖ）：　ＮＭＲｆＣ
ＤＣｌｓ）　　δ３．４４ｆｃＯｃＨｚｃＨ−ＣＯＩ　
、　３．６４　ｆｔ、　５ＯＣＨ＊ｌ　、　４．０８　
（ｔ。
５ＯＣＩ（、Ｃ１，１，３，９４ｆ３．３０ＧＨｓ）、
５．２２（ｓ、　０ＣＨ２Ｃ，１ＩＳｌ。
７．３０（ｓ、　２　Ｈ，Ｃ４ＡｒＨ）、７．４３（Ｏ
ＣＨｚＣ６Ｈ−）、７．８７　＆８．２０（２ｄ、　Ｊ
　：１．５　Ｈｚ、　２　Ｈ，ＣｌＡｒＨ１−Ｌ払±ｌ
工 １−　［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４
−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル］　−
４−（３，４，５−トリメトキシフェニル　ブタン−１
４−ジオン 臭化ｎ−プロピル（１，６３＋ｉＬ、１７．８ｍｎ＋ａ
　ｌ　ｌ　を１−　［３−（２−ヒドロキシエチルスル
ホニル）−４−ヒドロキシ−５−ベンジルオキシフェニ
ル］　−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブ
タン−１，４−ジオン（５，５３ｇ。
９、　９１ｍｍａｌｌ　、及び炭酸カリウム（２，７４
ｇ。
１９、９ｍｍａｌｌ　を含むＤＭＦ　（１０ｍＬ）の溶
液に加え、７５℃で２時間撹拌した後、エチルエーテル
と水で分配を行なった。水層に対しては、エーテル（２
ｘ）及び酢酸エチルを用いた再抽出を施した。有機抽出
物を合せて、乾燥及び蒸発乾固した。残留物をＥｔｉＯ
で摩砕し、結晶物を得た。
これは少量のアセトンを含んだＥｔｉＯで洗浄した。得
られた本物質は、Ｒ，０，５３（ヘキサン−酢酸エチル
；　ｌ　：　２．　ｖ／ｖ）、他の精製操作をすること
なしに、次の実験に用いた。
こ琵±１里 １−　［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４
−ｎ−ブトキシー５−ベンジルオキシフェニル］　−４
−（３，４，５−トリメトキシフェニル　ブタン−１４
−ジオール 水素化ホウ素ナトリウム（０，６６ｇ）を１−［３−（
２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４−プロポキシ−
５−ベンジルオキシフェニル］−４−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）ブタン−１，４−ジオン（先の実
験で調製したもの）を含むエタノール（１２５ｍＬｌの
懸濁液中へ加えた。混合液は７５℃で２時間加熱した後
、冷却し、ジクロロメタンで希釈した。次に２．５ＮＨ
ＣＩ（２ｘ）及び水で洗浄したら、乾燥し、蒸発後にシ
ロップ状物質を得た。Ｒ，０，１１（ヘキサン−酢酸エ
チル：　１　：　１．　Ｖ／Ｖ）、この物質を他の精製
操作を用いる事なく、次の実験で使用した。
こ山しヒ１旦 トランス−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニ
ル］　−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル　テ
トラヒドロフラン １−　［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−４
−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル］　−４−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタン−１，４
−ジオール（先の実験より）を含むクロロホルム（２０
ｍＬ）溶液を１０％トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処
理した。反応をＴＬＣでモニターした。１時間後、無水
炭酸ナトリウムを加え、固形物を濾過除去しクロロホル
ムで洗浄する。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリ
カゲル（ヘキサン−酢酸エチル：２：Ｉ。
ｖ／ｖｌのフラッシュカラムに通した。次にＨＰＬＣ（
ヘキサン−酢酸エチル：　１　：　１　、　ｖ／ｖ）で
シス−及びトランス異性体に分離した。
ｍｐ　１１２−１１３℃：Ｒ，０，３３（ヘキサン−酢
酸エチルａｃｅｔａｔｅ；　　１　二１．ｖ／ｖ）：　
　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓｌ　　　δ　０．９８　（ｔ。
Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ、　Ｃ）１２Ｃ１，ＣＨ，）、１
．８３（ｍ、　ＣＨ，Ｃ）１．Ｃｌｌ３）。
２．８５［ｔ、　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ、　ＯＨ）、３
．６７（ｑ、　５ＯａＣＩ−）、３．９８（Ｑ、　５Ｏ
２ＣＩＩ２ＣＨ２１、４，１７Ｉｆ、、　ＣＩＩｚＣＨ
ｚＣ１ｆ３）　、　５．１８　（Ｓ。
ＣＩ（２ＣＪ、１．６．６３（３，２Ｈ，ＣａＡｒＨ）
。
こ旦工ｌ工 トランス−２−ｒ３−　（２−ヒドロキシエチルスルホ
ニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル
］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル　テトラ
ヒドロフラン トランス−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニ
ル］　−５＝　（３，４，５−トリメトキシフェニル）
テトラヒドロフラン（４４０Ｉｌ１ｇ）を含む酢酸エチ
ル（６ａ＋Ｌｌを１０％パラジウム−炭素（１２０ｍｇ
）　、　３．　１ａｔｅ　　（４５ｐｓｉ）、１時間水
素添加を行なった。触媒を濾過除去した後、酢酸エチル
で洗浄した６濾液を合せて、蒸発後、標記化合物を得た
。
Ｒ，０，１（ヘキサン−酢酸エチル、　１　：　１゜ｖ
／ｖｌ　；　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　　δ１．０７（
ｔ、　ＣＨ，（：１１２Ｃ１，）、３．６０（ｑ、　ｓ
ｏ□ＣＨｚ）　、　３．９５　ｆｑ、　ＳＯ□ＣＨ２す
２１．３．８４（Ｓ。
ＱＣＨｉｌ、３．８８（ｓ、　２０ＣＩ３１．４．１ｌ
（ｔ、　ＣＬＣ）１．ＣＬ）。
５．１３−５．２５（ｍ、　Ｈ−２＆　Ｈ−５）、６．
６１（ｓ、　２　Ｈ。
に５ＡｒＨ）、７．３２　＆　７．４Ｈ２ｄ、　、１　
＝　２．０　Ｈｚ、　Ｃ２ＡｒＨ）　。
Ｌ旦±ｌ互 トランス−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニ
ル）−４，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル］　−５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
ラン トランス−２−［３−（２−ヒドロキシエチルスルホニ
ル）−４−ｎ−プロポキシ−５−ヒドロキシフェニル］
　−５−（３，４，５−）−リメトキシフェニル）テト
ラヒドロフラン（３６６ｍｇ。
０、７４１１Ｉｍａｌｌ　、臭化ｎ−プロピル（０，１
２ｍＬ、　　１　、３３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（
２５５ｍｇ。
１　、３５ｍｍａｌｌ　を含むＤＭＦ（３ｍＬｌの混合
物を７５℃で１時間加熱した後、冷却してエチルエーテ
ルと水で分配した。水層をエーテル（２Ｘ）で再抽出し
た。有機抽出物を合せ、乾燥、蒸発、乾固した。残留物
をクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得
た。
Ｒ，０−４３（ヘキサン−酢酸エチル：に２゜ｖ／ｖｌ
　：　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ１−０５　＆　１．
０９（２ｔ、　Ｊ　＝　７．５Ｈｚ、２　ＣＨ，ＣＨ，
Ｃｌ−１，２，８５（ｔ、　Ｊ　＝６．５．　Ｈｚ、　
０８１゜３．６５（ｍ、　ＳＯ，ＣＨ２１，３，９５（
ａ、　ＳＯ，ＣＨ，ＣＨ，）、４．０３　＆４．１５Ｔ
２　ｔ、　　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ、２　ＣＨ，Ｃ１，
ＣＨ，）、　　６．６４１（ｓ。
２　Ｈ，ＣｓＡｒ１１ｌ、７．２７−　７．４９（２ｄ
、　　Ｊ　＝１．．５　Ｈｚ。
ＣａＡｒ旧。
こ１しＬ４旦 トランス−２−［３−（２−０−メタンスルホニルエチ
ルスルホニル）−４，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル
］　−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル　テト
ラヒドロフラン 塩化メタンスルホニル（０，０９１ｒａＬ、　１．２５
ｍｍａｌｌ　をトランス−２−［３−（２−ヒドロキシ
エチルスルホニル）−４，５−ジ−ｎ−プロポキシフェ
ニル］　−５−（３，４，５−）−リメトキシフェニル
）テトラヒドロフラン（３３８Ｂ、　０．６３ｍｍａｌ
ｌ　を含むジクロロ−メタン（３＠Ｌｌ及びピリジン（
１，３ｍＬｌの溶液に加えて室温で２時間撹拌した。通
常の後処理を行ないシロップ状物質を得た。　Ｒ，０，
５２（ヘキサン−酢酸エチル：ｌ：２、ｖ／ｖ）、この
物質は、他の精製操作なしに直ちに次の実験に使用した
。
Ｌ旦エヱユ トランス−２−（３−ビニルスルホニル−４，５−ジ−
ｎ−プロポキシフェニル）−５−（３，４゜５−トリメ
トキシフェニル　テトラヒドロフラントランス−２−［
３−（２−０−メタンスルホニルエチルスルホニル）−
４，５〜ジーｎ−プロポキシフェニル］　−５−（３，
４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン（
３８７ｍｇ。
先の実験より）を含むジクロロメタン（５ｍＬｌの溶液
をトリエチルアミノ（０，２４ｍＬ）で室温、３０分処
理した。溶液を蒸発させて、残留物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル：　３　：
　Ｉ　、　ｖ／ｖｌで精製した。
Ｒ，０，３８（ヘキサン−酢酸エチル：　１　：　１゜
ｖ／ｖｌ　：　　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　　δ１．０６
　＆　１．０９（２ｔ、　Ｊ　＝　７．５Ｈｚ、２　Ｃ
ＨｚＣＨｚＣＨｓ）、４．０１　＆　４．１５（２ｔ、
　Ｊ　＝６．５　Ｈｚ。
Ｊ　＝７．０　Ｈｚ、　２　ＣＨｚＣＨｚＣＨ−）、　
５．１６−５．２７（ｍ、　Ｈ−２＆　Ｈ−５１，６，
０３＆６．４６（２ｄ、　Ｊ　＝　１０．０　Ｈｚ、　
Ｊ　：１７．０　Ｈｚ、５ＯｚＣＩ＝ＣＨ２１，６，６
４（ｓ、　２　Ｈ，Ｃ５ＡｒＨ）、７．０４（２ｄ、　
５Ｏ２ＣＩ＝ＣＨ，）、７．２４　＆　７．５１（２ｄ
、　Ｊ　＝１．５　Ｈｚ、　ＣＪｒＨ）− こ遁ヒＬ乙ニ ドランス−２−［３−（２−Ｎ−ピロリジニルエチルス
ルホニル）−４，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル］　
−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒ
ドロフラン トランス−２−（３−ビニルスルホニル−４゜５−ジ−
ｎ−プロポキシフェニル）−５−（３゜４．５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン（３０ｍｇ、Ｏｌ
ｏ　６　ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０，０３ｎ＋Ｌｌ
　を含むアセトニトリル（３ｍＬ）の溶液を室温で６時
間静置しておき、その後蒸発乾固した。調製用ＴＬＣ（
ＣＨＣＩ　、−ＭｅＯＨ；９５　：　５．　ｖ／ｖｌに
よる精製から、標記化合物を得た６ Ｒ，０，２９：　　ＭＳ、　　ｍＨｚ　　５９２（ＭＨ
Ｉ”：　　ＮＭＲｆＣＤＣＩ−）　　　δ１．０５　＆
　　１．０９［２ｔ、　　Ｊ　＝　７．５　Ｏ２，２（
：１１．ＣＨ，Ｃ１１，）。
１．７２　＆　２．４９［２ｂ、　　ＮｆＣＨ，１４］
、２．８６（Ｑ。
ＳＯ，ＣＨ，ＣＨ，）、３．６５ｆｑ、　　５Ｏ２ＣＨ
，ＣＨｚ）、３−８６（ｓ、　　ＯＣＨ，）。
３．８９ｆｓ、　２０ＣＨ３）、４．０２　＆　４．１
４ｆ２　ｔ、Ｊ：６．０　Ｈｚ。
Ｊ−６，５Ｈｚ、　　２　ＣＨｚＣＨｚＣＨ−１，５，
１６−５，２８（ｍ、　　Ｈ−２＆　１（−５）、６．
６４（ｓ、　　２　　Ｈ，Ｃ５ＡｒＨ）、７．２５　＆
　７．４Ｈ２ｄ。
Ｊ　　＝　　１．５　Ｈｚ、　　２　　Ｈ，Ｃ，Ａｒ１
ｆ）。
尖１ｍ−±旦 トランス−２−［３−（２−Ｎ−モルフォリノエチルス
ルホニル）−４，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル］　
−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒ
ドロフラン トランス−２−（３−ビニルスルホニル−４゜５−ジ−
ｎ−プロポキシフェニル）−５−（３゜４．５−トリメ
トキシフェニル）テトラヒドロフラン（３０ｍｇ、　０
．０６＋＋＋＋＋＋ｏｌ）及びモルフォリン（０，０２
ｓＬｌを含むアセトニトリル（３ｍＬｌの溶液を室温に
４時間静置後、蒸発乾固した。調理用Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨ
Ｃｌ　２　　Ｍ　ｅ　ＯＨ：　９５　：　５　。
ｖ／ｖ）で精製して標記化合物を得た。
ＭＳ、　ｍＨｚ　６０７（Ｍ＋ｌｌ”　：　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ−１６１，０５＆　１．０９（２ｔ、　Ｊ　＝　
７．５　Ｈｌ、　２　ＧＨｚＣＨ２Ｃ＋ｒｓ）、２．３
７　＆　３−５０［２ｂ、　Ｎ（ＣＨ，１，０ｆＣＨＩ
）２１．２．７７（ａｔ、　ＳＯ，ＣＨ，ＣＨ，ｌ。
３．６３　（ｍ、　ＳＯ□ＣＨｉＣＨｚ）、４−０２　
＆　４．１４（２ｔ、　Ｊ　：６．５Ｈ１，２ＣＨ，Ｃ
Ｈ，ＣＩ（、）、５．１６−５．２Ｈ恥Ｈ−２＆　Ｉ（
−５１゜６．６３（ｓ、　　２　Ｈ，Ｃ５ＡｒＨ）、７
．２５　＆　７．４６（２ｄ、２　Ｈ。
ＣＪｒＨ）。
犬馬」［−±１ トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
６−ヒドロキシ−ｎ−へキシルオキシ）−５−（２−（
１−モルフォリノ）−エトキシ）フェニル］　−５−（
３’、４．５−トリメトキシトランス−２−［３−ｎ−
プロピルスルホニル−４−（カルボエトキシ−〇−ペン
チルオキシ）−５−ヒドロキシフェニル］　−５−（３
，４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラン
本化合物を実施例１の工程りに概説されている方法に従
って、適切な出発物質より調製した。
ＭＳ、　ｍＨｚ　５９４１Ｊ”：　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３
．２００　ＭＨｚ）δ１．０（Ｌ。
（：１１．ＣＨ，＋４．１，１．２８ｆｔ、　−ＧＯ，
Ｃｌ２ＣＨ，）、１．６−１．８ｉｎ＋。
０−ＣＨ，（：ｐ、ｃＩＩ２ｃＨ２ｃＨ，ｃＯ，Ｅｔ）
、１．９（ｎ＋、　ＣＨ，Ｃ）１．（：Ｈｌ）。
２．０．２．４５（２ｍ、　Ｈ−３，ｌｌ−４１，２，
４（ｔ、　Ｃｌ２ＣＯ，Ｅｔ）、３．３ｆｍ、　ＳＱ、
（Ｊｊ、Ｃ１，ＣＨ３１，３，８６，３，９２ｆ２ｓ、
　３０ＣＨ３）。
３、Ｒ２は、１６　（ｑ、　　−０ＣｉＬ　（ＣＨｉ）
４−ＣＯｚＣＨｚＣＨａ）　、　５．２２　（ＩＩｌ、
　Ｈ−２゜Ｈ−５）、　　６．６２（ｓ、　　Ｃ５Ａｒ
Ｈ）、７．３．７．５ｆ２ｄ、　　Ｊ　＝　　１．５Ｈ
ｚ。
ＣＪｒＨ１− 玉名じＬ±旦 トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
カルボエトキシ−〇−ペンチルオキシ）−５−（２−（
１−モルフォリノ）エトキシドフェニル］−５−（３，
４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラン 本化合物を実施例１の工程Ｎに概説されている方法に従
い適切な出発物質より調製した。
ＭＳ、　ｍＨｚ　７０７　Ｍ”：　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３
．２００ＭＨｚｌ　δ１．０（ｔ。
ＣＨ，ＣＩ（、ＣＨり、１．２８（ｔ、　−Ｃｌ２ＣＨ
，（Ｊ（ｓｌ、１．６−２．０６１ｍ。
０−ＣＨＩＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１，ＧＯ，Ｅｔ、（：
Ｈ，１Ｃｊ４２Ｃ１，、Ｈ−４１，２，３６（ｔ、　（
Ｊｊ＊Ｃ０ｚＥｔ１．２．５（：ｌｎ＋、　−Ｃ！！Ｊ
（ＣＨｉ−ＣＨｚ）Ｊ。
Ｈ−３）　、　３．３６　ｆｎ＋、　Ｓｏ□１ｊｊｚｃ
ＨｚｃＨ１）　、　３．７２　（１１゜−ＣＨＪ　ｆｃ
Ｈ２−ＩＪ！２１　ｇｏｔ　、　３．８６．３．９２　
（２ｓ、　３０ＣＨ−１−４，０８−４，２２ｆ３ｎ＋
、　−０ＣＨｚ（ＣＨｚ）−−ＣＯｚＣＨｚＣＨ−。
０（Ｊ！ｚＣＨＪ）　、　５．２２　（ｍ、　Ｈ−２，
Ｈ−５）　、　６．　Ｅｒ２　（ｓ、　Ｃ５ＡｒＨ）　
−７，３゛、７．５（２ｄ、　Ｊ　＝　１．５Ｈｚ、　
Ｃ，ＡｒＨ）。
こ１ミＬ（旦 トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
６−ヒトロキシヘキシルオキシ）　−５（２−（１−モ
ル〕オリノ）エトキシ）フェニル］−５−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン 本化合物をトランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニ
ル−４−（カルボエトキシ−ｎ−ペンチルオキシ）−５
−（２−（１−モル〕オリノ）−エトキシ）フェニル］
　−５−（３，４，５−）リメトキシフェニル）テトラ
ヒドロフランをＬｉＡ１Ｈ，と−緒にＴＨＦ中、０℃で
反応させ、溶離液として酢酸エチルを用いたシリカゲル
のクロマトグラフィーで精製することにより調製した。
ＭＳ、　ｌＩＩ／ｚ　６６５　Ｍ”、　ＮＭＲｆＣＤＣ
Ｉ３．２００　Ｍｌｒｚ）δ１．０　（ｔ。
ＣＩｌ、Ｃ１，Ｃ！ｉ３１　、１．４−２．０４　（ｌ
、　−０−ＣＩｌ２−　（にＨ，ｌ　、−ＣＩｌ、−Ｏ
Ｈ。
ＳＯ□ＣＨ２Ｃｌ、ＣＩ−、Ｈ−４）、２．４−２．６
４（ｍ。
−Ｃ１１，Ｎ（Ｃｊｉ、−ＣＨ２１，０，Ｈ−３）、２
．８６（ｍ。
−Ｃ！！、Ｎ　（ＣＨ２−ＣＨ２）　２０１　、３．３
８　ｈｔ＋、　ＳＯ□Ｃ！！ｚＣＨ＊ＣＨｓｌ、　３．
６３、８　ｆｆｆｉ、　　−０−ＣＨ２−（ＣＨｚ）　
＜−Ｃ１，−ＤＨ。
−ＣＨｚＮ（ＣＬ−ＣＬ）２０）、３．８６．３．９２
（２ｓ、３０ＣＨ３１，４，０８−４，２（ｍ、−０−
Ｃ１（、−（ＣＩＩ）、−（：Ｈ，−ＯＨ，０ＣＨＩＣ
１，Ｎｌ。
５．２２（ｍ、　　Ｈ−２，Ｈ−５）、６．６２１ｓ、
　　Ｃ５ＡｒＨ）、７．３．７．５（２ｄ。
Ｊ　　＝　１．５Ｈｚ、ＣｘＡｒＨＬ 叉し」［−１旦 トランス−２−（３−ｎ−プロピルスルホニル−４−（
６−ヒトロキシヘキシルオキシ）−５−（３−（１−モ
ル〕オリノ）ｎ−プロポキシ）フェニル］　−５−（３
，４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラン 本化合物を実施例４４で概説されている方法に従い適切
な出発物質より調製した。
１４５、　ｍ／ｚ　６７９　Ｍ”：　ＮＩＪＲ（ＣＤＣ
１３，２００ＭＨｚ）δ１．　Ｏｆｔ。
−０１１□Ｎ（ＣＩ、−ＣＩ、）、０．　　Ｈ−３）、
３．３８（ｒａ、ｓＯ，ｃＨ２ｃＨ２ｃ１１．）。
３．６−３．８（ｍ、−０−ＣＨ−−（ＣＨｚｌ　４−
ＣＨ２−ＯＨ。
−ＣＨ２Ｎ（ＣＩｌ−Ｃ１１２１２０）、３．８６，３
．９２ｆ２Ｓ、３０ＣＨ，）、４．０６５．２２（ｍ、
　　Ｈ−２，１ｌ−５）、６．６２（ｓ、　　Ｃ５Ａｒ
Ｈ）、７．３．７．５（２ｄ。
Ｊ　＝１　、５Ｈｚ、　（：２ＡｒＨ）　。
Ｘ適ＩＬ−１旦 トランス−２−［３−（３−ヒドロキシブチル）スルホ
ニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（ｌ−モル〕オ
リノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］　−５−（３，４
，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラン 工程４６Ａ トランス−２−［３−（３−ヒドロキフェニル］−４−
ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル］　−５
−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
フラン トランス−２−［３−メチルスルホニル−４−ｎ−ブト
キシー５−ベンジルオキシフェニルＪ−５−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン８３４
ｍｇが溶けている乾燥ＴＨＦ８ｎ＋Ｌを一７８℃まで冷
却し、そこへｎ−ブチルリチウム（１，６Ｎ溶液含有Ｔ
ＨＦ）２ｍＬを窒素気流下で加えた。１５分後、ブロモ
エタノール１４０ＩＩＩｇの溶けているＴＨＦ２ｍＬを
加え黄色溶液を室温まで温めた後、飽和ＮＨ４ＣＩ溶液
で急冷した。
標記化合物を後処理及びシリカゲルのクロマトグラフィ
ーによって得た。
ＭＳ、　ｒａ／ｚ　６００１４”；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１
ｓ、２００　ＭＨｚｌδ１．０（ｔ。
ＯＣＨ，Ｃ）１．ＣＨ，）、１．８２（ｑ、　０ＣＩ１
．Ｃ１，Ｃ１，）−，１，９−２，４（ｍ。
ＳＯ，ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ−ＯＨ，Ｈ−４）、２．５（ｍ
、　Ｈ−３１，３，５８ｆｔ。
ＳＯ□ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ−ＯＨ）、３．７２（ｍ、　Ｃ
１，ＯＨ１，３，８６，３，９２（２ｓ、　３０ＣＨ３
）、４．１８（ｔ、ＯｃＨ，ｃＨ２ｃＨ，ｌ、５．１８
（Ｓ。
ＯＣＨ，Ａｒ）、５．０８−５．２２（ｍ、Ｈ−２，Ｈ
−５１，ｆｉ、６２（ｓ。
Ｃ５ＡｒＨ）　、　７．２８−７．５４　（ｍ、　Ａｒ
Ｈ）　。
Ｌ援」１里 トランス−２−［３−（３−オキソプロピル）スルホニ
ル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル
］　−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル　テト
ラヒドロフラン 室温に置いて、トランス−２−［３−（３−ヒドロキシ
プロピルスルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジ
ルオキシフェニル］　−５−（３゜４．５−トリメトキ
シフェニル）テトラヒドロフラン６００ｍｇを含む塩化
メチレンの溶液にクロロクロム酸ピリジニウム６５０ｍ
ｇを加えてから４時間後、反応物を水、希ＭＣ１，塩水
で洗浄してＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４により乾燥させ、蒸発する
ことにより標記化合物を得た。これを、それ以上の精製
をせずに使用した。
工程４６Ｃ トランス−２−［３−（３−ヒドロキシブチル）スルホ
ニル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニ
ル］　−５−（３，４，５−）−リメトキシフェニル　
−テトラヒドロフラン トランスー２−　［３−（３−オキソプロピルスルホニ
ル−４−ｎ−プロポキシ−５−ベンジルオキシフェニル
］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラ
ヒドロフラン４００＋ｗｇを含む０℃の”ｒＨＦＨＦ溶
液５巳Ｌチルマグネシウムプロミド（３，０Ｍ溶液含有
エーテル）０．５ｍＬを加えた１反応物を１時間撹拌し
た後、室温にまで温めたら、飽和Ｎ８４Ｃｌ溶液で急冷
した。通常の後処置を行ない、溶離液として酢酸エチル
：ヘキサン、２：３を用いたシリカゲルのクロマトグラ
フィーで精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ、　ｍ／ｚ　６１４　Ｍ”；　ＮＭＲ（ＣＤ（１；
１３．２００　ＭＨｚ）δ１．０（ｔ。
ＯＣＨ，Ｃ１，ＣＨ３）、１．２２（ｄ、　　Ｃ１（、
ＣＩ（ＯＨ）Ｃ１，）、１．６６２．０４（ｍ、　０Ｃ
Ｈ２（４２ＣＨ，、ＳＯ□ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）　
ＣＨ，。
Ｈ−４）　、　２．５　ｆｍ、　Ｈ−３）　、　３．５
８　（ｔ。
ＳＯ□ＣＲ，Ｃ１，ＣＨｆ０Ｈ）Ｃ１１，）、３．８６
，３．９２（２ｓ、　３０Ｃ１，ｌ。
４．１８（ｔ、　０Ｃ１（、（１：Ｈ２Ｃｌ３１．５．
１８ｆｓ、　ＯＣＨ，Ａｒ）、５．０８−５．２４（ｍ
、　　＋１−２．　　Ｈ−５）、６．６２ｆｓ、　　Ｃ
５ＡｒＨ）、７．２８−７．５６（ｍ、　ＡｒＨｌ　。
Ｌ援工旦里 トランス−２−［３−（３−ヒドロキシブチル）スルホ
ニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−モルフォ
リノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］　　５　　（３，
４，５−トリメトキシフェニル　テトラヒドロフラン 標記化合物を実施例１、工程Ｎ記載の方法に従がい調製
した。
ＭＳ、　ｎ＋／ｚ　６５１　Ｍ＋：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３，２００ＭＨｚｌ　　δ１．０（ｔ。
ＯＣＨ，Ｃ１，ＣＨ，１，１，２２ｆｄ、　ＣＨＩＣＨ
（ＯＨＩＧＨ，１１，７０−２，１６（ｍ、　０ＣＨ２
ＣＨ，ＣＨ，、５Ｏ２ＣＨ，Ｃｌ２Ｃ）ｆｆＯＨ１ｃＨ
，、Ｈ−４１゜２．４　−２．６２（ｍ、Ｈ−３，ＣＬ
ＮｆＣＬＣＬＬＯ）、３．５６（ｔ。
ＳＯ□ＣＨ２ＣＨｚＣＨｆＯＨ］　にＨ３１、３，７４
（ｎｌ、　Ｃｌ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２）　Ｊ）　。
：１．８６．３．９２（２ｓ、　　３０ＣＨ１１，４，
０８−４，１８ｆｔ。
ＯＣＲ，ＣＨ２Ｃｌ１３．　０ＣＲ２ＣＨ，Ｃ）ｆ２Ｎ
）、　　５．２２（１１１，Ｈ−２，Ｈ−５＋。
６．６２（ｓ、　　Ｃ３ＡｒＨ１，７，２８−７，５（
ｍ、　　ＡｒＨ）。
尖適」Ｌ−乞ユ トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル）スル
ホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−イミダゾリル
）メトキシフェニル］−５−（３゜−イミダゾリル）ブ
トキシ）テトラヒドロフランラン 標記化合物を実施例１及び２記載の方法と同様にして調
製したが、アルキル化には、１−ベンジル−２−クロロ
ーメチルイミグゾールを用い、ベンジル基をその後の接
触水素化反応により除去した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　２１１０　ＭＨｚ）　　δ１．
０（ｔ、　　ＯＣＲ，Ｃ１，Ｃ１ｊ３１゜１．３６ｆｄ
、　Ｃｌ２ＣＨ（ＯＨＩＧＨ３１１，６５−２，１６（
ｍ。
０ＣＩＩｚＣＩＩ＊ＣＨａ、　　Ｈ−４）、２．４６（
ｍ、　　Ｈ−３１，３，５（ｍ。
５０２ＣＩ２ＣＩ（（ＯＨＩＣＨｓｌ、３．８５．３．
８９ｆ２ｓ、　　３０ＣＨ−１゜４．１（ｍ、　ＯＣＨ
，Ｃ１，ＣＨａ）、４．３ｆｍ、　Ｃ旧０ＨＩＧ）１３
１５．１−５、４　ｆｍ、　　Ｈ−２，Ｈ−５，−ＣＨ
２−１１１１１、６，６２（ｓ、　　Ｃ５ＡｒＨ１。
７、１−７．５９　（ｍ、　ＡｒＨ，イミダゾールプロ
トン）。
手続補正書 （１）別紙の通り 明細書１通を提出致します。
平成２年８月１７日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾４は、 （ａ）Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＾２（式中、ｎは０、１又は２で
    あり）、Ｒ＾２は （１）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （２）置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル（置換基はヒ
    ドロキシとアミノからなる群より選ばれる）、 （３）Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、 （４）Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿−
    ＿６アルキル、 （５）Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿６アミノアルキル（置換基
    はＣ＿１＿−＿６アルキルである）、 （６）Ｎ，Ｎ−ジ−置換Ｃ＿１＿−＿６アミノアルキル
    （置換基は各々独立にＣ＿１＿−＿６アルキルを表す）
    、 （７）イミダゾリル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （８）ピロリジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （９）モルホリニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （１０）チアゾリニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （１１）ピペリジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキルからな
    る群より選ばれる）、 （ｂ）イミダゾリルカルボニル、 （ｃ）モルホリニルカルボニル、 （ｄ）モルホリニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキルアミノカ
    ルボニル、 （ｅ）Ｎ−ピリール、及び （ｆ）チアゾリルカルボニルであり： Ｙは、 （ａ）Ｃ＿１＿−＿１＿２アルキル、 （ｂ）置換されたＣ＿１＿−＿８アルキル（置換基はヒ
    ドロキシとアミノからなる群より選ばれる）、 （ｃ）Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ−Ｃ＿１＿−＿６アル
    キル、 （ｄ）Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、 （ｅ）Ｃ＿１＿−＿６アルキルＳ（Ｏ）＿ｍ−Ｃ＿１＿
    −＿６アルキル（ｍは０、１又は２である）、 （ｆ）ピリジル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｇ）ピリジルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｈ）モルホリニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｉ）ヒドロキシフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキ
    ル、 （ｊ）シアノフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｋ）イミダゾリルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｌ）トリアゾリルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｍ）トリアゾリルフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アル
    キル、 （ｎ）テトラゾリルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｏ）テトラゾリルフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アル
    キル、 （ｐ）アミノフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｑ）Ｎ，Ｎ−ジ−置換アミノフェニルチ オ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル（置換基は各々独立にＣ＿
    １＿−＿６アルキルを表す）、 （ｒ）アミジノフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル
    、 （ｓ）フェニルスルフィニルＣ＿１＿−＿６アルキル、
    及び （ｔ）フェニルスルホニルＣ＿１＿−＿６アルキルから
    なる群より選ばれ： Ｒ＾６は、 （ａ）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｂ）置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル（置換基はヒ
    ドロキシとアミノからなる群より選ばれる）、 （ｃ）Ｃ＿１＿−＿６アルキル−Ｏ−Ｒ＾１＾０（Ｒ＾
    １＾０は、（１）−ＰＯ＿２（ＯＨ）＾−Ｍ＾＋（Ｍ＾
    ＋は医薬的に受容可能なカチオンである）、 （２）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ＿２）＿２−ＣＯ＾−＿２Ｍ＾
    ＋、又は （３）−ＳＯ＾−＿３Ｍ＾＋である）、 （ｄ）Ｃ＿１＿−＿６−アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿
    −＿６アルキル、 （ｅ）Ｃ＿１＿−＿６カルボキシアルキル、 （ｆ）Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミノ−Ｃ＿１＿−＿６
    アルキル、 （ｇ）Ｎ，Ｎ−ジ−置換Ｃ＿１＿−＿６アミノアルキル
    （置換基は各々独立にＣ＿１＿−＿６アルキルを表す）
    、 （ｈ）ピリジル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｉ）イミダゾリル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｊ）イミダゾリル−Ｘ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル（Ｘ
    はチオ又はアミノである）、 （ｋ）モルホリニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｌ）ピロリジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｍ）チアゾリニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｎ）ピペリジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｏ）モルホリニル−Ｃ＿１＿−＿６ヒドロキシアルキ
    ル、 （ｐ）Ｎ−ピリール、 （ｑ）ピペラジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｒ）Ｎ−置換ピペラジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル
    （置換基はＣ＿１＿−＿４アルキルである）、 （ｓ）トリアゾリル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｔ）テトラゾリル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｕ）テトラゾリルアミノ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、
    及び （ｖ）チアゾリル−Ｃ＿１＿−＿６アルキルからなる群
    より選ばれ、 但し、Ｒ＿４、ＹおよびＲ＾６の少なくとも１つは複素
    環、ヘテロアリール又は置換されたフェニルチオ部分を
    含む）の化合物。 ２、テトラヒドロフランの２位と５位の置換基は互いに
    トランスの関係にあり； Ｒ＾４はＳ（Ｏ）＿ｎＲ＾２（ｎは２であり）、Ｒ＾２
    は、 （ａ）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｂ）置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル（置換基はヒ
    ドロキシ、オキソ及びアミノからなる群より選ばれる）
    、 （ｃ）Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿６アミノアルキル（置換基
    はＣ＿１＿−＿６アルキルである）、 （ｄ）Ｎ，Ｎ−ジ−置換Ｃ＿１＿−＿６アミノアルキル
    （置換基は各々独立にＣ＿１＿−＿６アルキルを表す）
    からなる群より選ばれる）であり； Ｙは、Ｃ＿１＿−＿１＿２アルキル又はヒドロキシＣ＿
    １＿−＿８アルキルであり、及びＲ＾６は、 （ａ）ピリジル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｂ）イミダゾリル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｃ）イミダゾリル−Ｘ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル（Ｘ
    はチオ又はアミノである）、 （ｄ）モルホリニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｅ）ピロリジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｆ）モルホリニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｇ）チアゾリニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｈ）ピペリジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｉ）モルホリニル−Ｃ＿１＿−＿６ヒドロキシアルキ
    ル、 （ｊ）Ｎ−ピリール、 （ｋ）ピペラジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｌ）Ｎ−置換ピペラジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル
    （置換基はＣ＿１＿−＿４アルキルである）、 （ｏ）トリアゾリル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｐ）テトラゾリル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｑ）テトラゾリルアミノ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、
    及び （ｒ）チアゾリル−Ｃ＿１＿−＿６アルキルからなる群
    より選ばれる請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＿２は、 （ａ）Ｃ＿１＿−＿３アルキル、 （ｂ）Ｃ＿１＿−＿３アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿−
    ＿３アルキル、及び （ｃ）ヒドロキシＣ＿１＿−＿４アルキルからなる群よ
    り選ばれ； Ｙは、ｎ−プロピルであり：及び Ｒ＾６は、 （ａ）ピリジル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｂ）イミダゾリル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｃ）イミダゾリル−Ｘ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル（Ｘ
    はチオ又はアミノである）、 （ｄ）モルホリニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｅ）モルホリニル−Ｃ＿１＿−＿６ヒドロキシアルキ
    ル、 （ｆ）チアゾリル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｇ）ピペラジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｈ）ピロリジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、及び （ｉ）ピペリジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキルからなる
    群より選ばれる請求項２記載の化合物。 ４、（ａ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピル
    スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−
    モルホリノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（３
    ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
    、 （ｂ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
    −スルホニル）−４−プロポキシ−５−（３−（１−モ
    ルホリノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（３，
    ４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｃ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−（１−モル
    ホリノ）−ｎ−エトキシ）フェニル］−５−（３，４，
    ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｄ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（４−（１−モル
    ホリノ）−ｎ−ブトキシ）フェニル］−５−（３，４，
    ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｅ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−ピペ
    リジニル）−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（３，
    ４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｆ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−（１−ピロ
    リジノ）−ｎ−エトキシ）フェニル］−５−（３，４，
    ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｇ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−ピロ
    リジノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（３，４
    ，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｈ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−（１−ピペ
    リジニル）−ｎ−エトキシ）フェニル］−５−（３，４
    ，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｉ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
    スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−（１−
    モルホリノ）−ｎ−エトキシ）フェニル］−５−（３，
    ４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｊ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
    スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−
    ピペリジニル）−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（
    ３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
    ン、 （ｋ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−プロポキシ−５−（３−（１−イミダゾ
    リル）プロポキシ）フェニル］−５−（３，４，５−ト
    リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｌ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−プロポキシ−５−（３−（３−ピリジル
    ）プロポキシ）フェニル］−５−（３，４，５−トリメ
    トキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｍ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−プロポキシ−５−（３−（１Ｈ−１，２
    ，４−トリアゾリル−３−チオ）プロポキシ）フェニル
    ］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラ
    ヒドロフラン、 （ｎ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
    スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１Ｈ
    −１，２，４−トリアゾリル−３−チオ）プロポキシ）
    フェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル
    ）テトラヒドロフラン、 （ｏ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
    スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−（１−
    イミダゾリ）エトキシ）フェニル］−５−（３，４，５
    −トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｐ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
    スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−
    イミダゾリル）プロポキシ）フェニル］−５−（３，４
    ，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｑ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
    スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（４−（１−
    イミダゾリル）ブトキシ）フェニル］−５−（３，４，
    ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｒ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
    スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−（２−
    イミダゾリルチオ）エトキシ）フェニル］−５−（３，
    ４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｓ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
    スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（２−
    イミダゾリルチオ）プロポキシ）フェニル］−５−（３
    ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
    、 （ｔ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−（２−イミ
    ダゾリルチオ）エトキシ）フェニル］−５−（３，４，
    ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｕ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（２−イミ
    ダゾリルチオ）プロポキシ）フェニル］−５−（３，４
    ，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｖ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（４−（２−イミ
    ダゾリルチオ）ブトキシ）フェニル］−５−（３，４，
    ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｗ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
    ４−（６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシルオキシ）−５−（
    ２−（１−モルホリノ）エトキシ）フェニル］−５−（
    ３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
    ン、 （ｘ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
    ４−（６−ヒドロキシ−ヘキシルオキシ）−５−（３−
    （１−モルホリノ）プロポキシ）フェニル］−５−（３
    ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
    、 （ｙ）トランス−２−［３−（３−ヒドロキシブチル）
    スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−モ
    ルホリノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（３，
    ４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｚ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
    ）スルホニル−４−ｎ−プロポキシ−５−（２−イミダ
    ゾリル）メトキシ−フェニル］−５−（３，４，５−ト
    リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、又はその（
    ２Ｓ，５Ｓ）配置にある立体化学的異性体である請求項
    ３記載の化合物。 ５、（ａ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピル
    スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−
    モルホリノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（３
    ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
    、 （ｂ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−プロポキシ−５−（３−（１−イミダゾ
    リル）プロポキシ）フェニル］−５−（３，４，５−ト
    リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、及び （ｃ）トランス−２−［３−（２−ヒドロキシプロピル
    スルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−
    モルホリノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（３
    ，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン
    である請求項４記載の化合物。 ６、（ａ）（−）−（２Ｓ、５Ｓ）−２−［３−（２−
    オキソプロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５
    −（３−（１−モルホリノ）−ｎ−プロポキシ）フェニ
    ル］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テト
    ラヒドロフラン、 （ｂ）（−）−（２Ｓ、５Ｓ）−２−［３−（２−オキ
    ソプロピルスルホニル）−４−プロポキシ−５−（３−
    （１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル］−５−（
    ３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラ
    ン、及び （ｃ）（２Ｓ，５Ｓ）−２−［３−（２−ヒドロキシプ
    ロピルスルホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−
    （１−モルホリノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５
    −（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロ
    フランである（−）−（２Ｓ，５Ｓ）配置にある請求項
    ５記載の化合物。 ７、２位と５位の置換基は互いにトランスの関係にあり
    、 Ｒ＾４は、 （ａ）Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＾２（ｎは２であり）、Ｒ＾２は
    、 （１）イミダゾリルＣ＿１＿−＿６アルキル、（２）ピ
    ロリジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、（３）モルホリ
    ニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、（４）チアゾリニル−
    Ｃ＿１＿−＿６アルキル、又は （５）ピペリジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキルである）
    、 （ｂ）イミダゾリルカルボニル、 （ｃ）モルホリニルカルボニル、 （ｄ）モルホリニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキルアミノカ
    ルボニル、 （ｅ）Ｎ−ピリール、及び （ｆ）チアゾリルカルボニルである請求項１記載の化合
    物。 ８、Ｒ＾４はＳ（Ｏ）＿ｎＲ＾２（ｎは２であり）、Ｒ
    ＾２は、 （ａ）ピロリジニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、及び（
    ｂ）モルホリニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキルである）で
    あり： ＹはＣ＿１＿−＿６アルキルであり： Ｒ＾８は、 （ａ）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｂ）置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル（置換基はヒ
    ドロキシとアミノからなる群より選ばれる）、 （ｃ）Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿−
    ＿６アルキル、 （ｄ）Ｃ＿１＿−＿６カルボキシアルキル、及び（ｅ）
    Ｎ，Ｎ−ジ−置換Ｃ＿１＿−＿６アミノアルキル（置換
    基はＣ＿１＿−＿６アルキルである）からなる群より選
    ばれる請求項７記載の化合物。 ９、Ｒ＾８は、 （ａ）Ｃ＿１＿−＿３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシＣ＿１＿−＿４アルキルからなる群よ
    り選ばれ； Ｙは、エチル又はｎ−プロピルである請求項８記載の化
    合物。 １０、（ａ）トランス−２−［３−（２−Ｎ−ピロリジ
    ニルエチルスルホニル−４，５−ジ−ｎ−プロポキシフ
    ェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
    テトラヒドロフラン、 （ｂ）トランス−２−［３−（１−モルホリノエチルス
    ルホニル）−４，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル］−
    ５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒド
    ロフラン、又はその（２Ｓ，５Ｓ）配置にある立体化学
    的異性体である請求項９記載の化合物。 １１、２位と５位の置換基は互いにトランスの関係にあ
    り、 Ｙは、 （ａ）ピリジル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｂ）ピリジルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｃ）モルホリニル−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｄ）ヒドロキシフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキ
    ル、 （ｅ）シアノフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｆ）イミダゾリルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｇ）トリアゾリルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｈ）トリアゾリルフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アル
    キル、 （ｉ）テトラゾリルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｊ）テトラゾリルフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アル
    キル、 （ｋ）アミノフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｌ）Ｎ，Ｎ−ジ−置換アミノフェニルチ オ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル（置換基は各々独立にＣ＿
    １＿−＿６アルキルを表す）、 （ｍ）アミジノフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル
    、 （ｎ）フェニルスルフィニルＣ＿１＿−＿６アルキル、
    及び （ｏ）フェニルスルホニルＣ＿１＿−＿６アルキルから
    なる群より選ばれる請求項１記載の化合 物。 １２、Ｒ＾４は、Ｓ（Ｏ）＿ｎＲ＾２（ｎは２であり）
    、Ｒ＾２は、 （ａ）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｂ）置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル（置換基はヒ
    ドロキシとアミノからなる群より選ばれる）、 （ｃ）Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、 （ｄ）Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿−
    ＿６アルキル、及び （ｅ）Ｃ＿１＿−＿６ジアミノアルキルからなる群より
    選ばれる）であり： Ｙは、 （ａ）ピリジルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｂ）ヒドロキシフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキ
    ル、 （ｃ）シアノフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｄ）イミダゾリルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｅ）トリアゾリルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｆ）テトラゾリルフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アル
    キル、 （ｇ）Ｎ，Ｎ−ジ−置換アミノフェニルチ オ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル（置換基は各々独立にＣ＿
    １＿−＿６アルキルを表す）、 （ｈ）アミジノフェニルチオ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル
    、及び （ｉ）フェニルスルホニルＣ＿１＿−＿６アルキルから
    なる群より選ばれ： Ｒ＾６は、 （ａ）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｂ）置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル（置換基はヒ
    ドロキシとアミノからなる群より選ばれる）、 （ｃ）Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿−
    ＿６アルキル、 （ｄ）Ｃ＿１＿−＿６カルボキシアルキル、及び （ｅ）Ｎ，Ｎ−ジ−置換アミノ−Ｃ＿１＿−＿６アルキ
    ル（置換基は各々独立にＣ＿１＿−＿６アルキルを表す
    ）である請求項１１記載の化合 物。 １３、Ｒ＾２は、 （ａ）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｂ）置換されたＣ＿１＿−＿６アルキル（置換基はヒ
    ドロキシである）、及び （ｃ）Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿−
    ＿６アルキルからなる群より選ばれ、 Ｒ＾６は、 （ｄ）Ｃ＿１＿−＿６アルキル、 （ｅ）Ｃ＿１＿−＿６ヒドロキシアルキル、及び （ｆ）Ｃ＿１＿−＿６アルキルカルボニル−Ｃ＿１＿−
    ＿６アルキルからなる群より選ばれる請求項１２記載の
    化合物。 １４、（ａ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホ
    ニル−４−（２−（４−ジメチルアミノフェニルチオ）
    エトキシ）−５−メトキシフェニル］−５−（３，４，
    ５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｂ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
    ４−（２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）エトキシ）
    −５−メトキシフェニル］−５−（３，４，５−トリメ
    トキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｃ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
    ４−（２−（４−ピリジルチオ）エトキシ）−５−メト
    キシフェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシフェ
    ニル）テトラヒドロフラン、 （ｄ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
    ４−（２−（４−シアノフェニルチオ）エトキシ）−５
    −メトキシフェニル］−５−（３，４，５−トリメトキ
    シフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｅ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
    ４−（２−（４−アミジノフェニルチオ）エトキシ）−
    ５−メトキシフェニル］−５−（３，４，５−トリメト
    キシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｆ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
    ４−（２−（４−（２−テトラゾ）フェニルチオ）エト
    キシ）−５−メトキシフェニル］−５−（３，４，５−
    トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｇ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
    ４−（２−（２−イミダゾールチオ）エトキシ）−５−
    メトキシフェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）テトラヒドロフラン、 （ｈ）トランス−２−［３−ｎ−プロピルスルホニル−
    ４−（２−（３−トリアゾールチオ）エトキシ）−５−
    メトキシフェニル］−５−（３，４，５−トリメトキシ
    フェニル）テトラヒドロフラン、及び その（２Ｓ，５Ｓ）配置にある立体化学的異性体である
    請求項１３記載の化合物。 １５、請求項１記載の化合物の無毒の治療的に有効な量
    と、医薬的に受容可能な担体とからなるＰＡＦの効果と
    拮抗するための医薬組成物。 １６、活性化合物は、 （ａ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−モル
    ホリノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（３，４
    ，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｂ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−プロポキシ−５−（３−（１−イミダゾ
    リル）プロポキシ）フェニル］−５−（３，４，５−ト
    リメトキシフェニル）テトラヒドロフランからなる群よ
    り選ばれ、前記活性化合物は（２Ｓ，５Ｓ）配置にある
    請求項１５記載の組成物。 １７、請求項１記載の化合物の無毒の治療的に有効な量
    を、ＰＡＦの効果と拮抗する必要のある患者に投与する
    ことからなる患者におけるＰＡＦの効果と拮抗する方法
    。 １８、活性化合物は、 （ａ）トランス−２−［３−（２−オキソプロピルスル
    ホニル）−４−ｎ−プロポキシ−５−（３−（１−モル
    ホリノ）−ｎ−プロポキシ）フェニル］−５−（３，４
    ，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフラン、 （ｂ）トランス−２−［３−２−オキソプロピルスルホ
    ニル）−４−プロポキシ−５−（３−（１−イミダゾリ
    ル）プロポキシ）フェニル］−５−（３，４，５−トリ
    メトキシフェニル）テトラヒドロフランからなる群より
    選ばれ、前記活性化合物は（２Ｓ，５Ｓ）配置にある請
    求項１７記載の方法。
JP2151422A 1989-06-08 1990-06-08 Ｐａｆ拮抗物質としての新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフラン及びその類似体 Pending JPH0363269A (ja)

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