HU215844B

HU215844B - Eljárás BHT-ómega-piridil-éterek előállítására

Info

Publication number: HU215844B
Application number: HUP9401820A
Authority: HU
Inventors: Markus R. Gold; Panayiotis Jarglis; Heinz Junglas; Jürgen H. Leimner; Dezsö Peteri; Günter P. Quack; Josef Strohmeier; Petra M. Wülfroth
Original assignee: Merz + Co. Gmbh. Und Co.
Priority date: 1991-12-19
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1999-04-28
Also published as: MX9207427A; NO942307D0; PL171225B1; FI942908A; IL104123A; FI942908A0; AU662193B2; JPH07502271A; CZ135294A3; US5254549A; ZA929867B; NO942307L; TW221289B; AU3159293A; HU9401820D0; CZ283456B6; IL104123A0; EP0619807A1; RU2120938C1; CA2085687A1

Abstract

A találmány tárgya eljárás hipőlipidémiás és antiaterőszklerőtikűsvegyületek előállítására. A vegyületeket az (I) általánős képletábrázőlja – a képletbenm értéke 1, n értéke 4–7 vagy m értéke 3 és nértéke 1–7, 3-Pir jelentése (a) képletű csőpőrt,és a (CH2)n általánősképletű c őpőrt piridingyűrűhöz legközelebb elhelyezkedő kétszénatőmja közötti kötés egyszeres, kétszeres vagy hárőmszőrős kötés. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás hipolipidémiás és antiateroszklerotikus vegyületek előállítására.

Az orvostörténelem kezdete óta az ateroszklerózist súlyos betegségként írták le. Csak a XX. században fedezték fel, hogy a miokardiális infarktus mindig koronáriás ateroszklerózishoz és trombózishoz kapcsolódik. A 70-es években végzett epidemiológiai vizsgálatok alapján a nyugati ipari államokban az elhalálozások 50%-át kardiovaszkuláris megbetegedések okozzák.

Az ateroszklerózis kifejlődésének két fontos tényezője van. A magas koleszterin- és trigliceridkoncentrációk fontosságát korábban felfedezték. A koleszterin és a trigliceridek úgynevezett lipoproteinek formájában a koleszterinben gazdag, alacsony sűrűségű (LDL) és a trigliceridekben gazdag, nagyon alacsony sűrűségű (VLDL) frakciók formájában kerülnek továbbításra, és ezek aterogének, ha koncentrációjuk a vérben megnő. Nemrég felfedezték, hogy az LDL „minősége” is lényeges. Állatkísérletekben megmutatták, hogy azonosan magas koncentrációjú LDL-koleszterin nagyobb vagy kisebb mértékben aterogén a megnőtt LDL-koleszterin-szint csökkentésére alkalmazott hatóanyag tulajdonságaitól függően. Ennek a jelenségnek az okát a szerzők meg is magyarázták, azaz az olyan hatóanyag, amely az LDL-oxidációt csökkentette, volt a leghatásosabb az ateroszklerózissal szemben [Carew és munkatársai, Proc. Nat. Acad. Sci. Amerikai Egyesült Államok 84, 7725—7729 (1987. november)]. Ez a kísérlet hatásosan mutatja be az LDL „minőségének” a fontosságát. A testben az LDL és a VLDL folyamatosan oxidálódik, és ezt a természetes, úgynevezett antioxidánsok, így a tokoferol és az aszkorbinsav tartja fiziológiai egyensúlyban. Megemelkedett LDL- (koleszterin) és VLDL(triglicerid) értékek esetén ez a hemosztázis megbomlik, és az oxidációval szembeni megnövekedett tendencia felé tolódik el.

így tehát az ateroszklerózis kifejlődésének és kialakulásának a lehetőségét két tényező növeli meg:

- az úgynevezett aterogén lipoproteinek (LDL, VLDL) koncentrációjának a növekedése, és

- ezek oxidált termékeinek (például oxidált lipidek) a koncentrációja.

Az eseti kezelések során tehát mindkét tényezőt befolyásolni kell.

A humorális tényezők, azaz a lipoproteinek mellett az érfal sejtalkotói is fontos szerepet játszanak az aterogenezisben. így a belső érbevonatnak, azaz az endoteliumnak a mechanikai vagy kémiai károsodása esetén szaporodási impulzus jön létre, és ez stimulálja a simaizomsejtek alatti réteget. Ez a folyamat különösen kifejezett érgörcsöt követő endoteliális sérülés után. Viszonylag rövid idő alatt az indukált szaporodás a véredényt elzárja oly mértékben, hogy infarktus jöhet létre. A mechanikai endoteliális sérülések mellett kóros behatások, így az oxidált LDL hatása szintén fontos szerepet játszik.

Ezért az előzőekben említett két lehetőség mellett hatásos ateroszklerózisellenes beavatkozásra van szükség az endotelium védelmével és a simaizomsejtek felesleges szaporodásának a csökkentésével.

Az előzőekben említett követelményeknek megfelelő vegyületek két, farmakológiai szempontból különböző hatásirányú csoportot kell tartalmazzanak, mégpedig legalább

- egy nikotinsavat vagy ennek megfelelő származékát lipidcsökkentő anyagként, és

- antioxidánst antiateroszklerotikus hatású részként.

A nikotinsav fontos hatóanyag, mivel nemcsak a lipidekre hatásos, de saját maga is antiateroszklerotikus tulajdonságú.

Gyógyászatban történő alkalmazása során figyelni kell azonban a nikotinsav mellékhatásaira, például a vérben túl gyorsan megnövekvő nikotinsav-koncentráció esetén kivörösödés lép fel. Azt tapasztaltuk, hogy a nikotinsav mennyiségének gyors növekedése és magas szintje nem szükséges a lipidcsökkentő hatás eléréséhez. így tehát az alacsony nikotinsav-koncentráció és a lipidek mennyiségének megfelelő csökkentése jelenti a két fő követelményt az előbb említett típusú megfelelő vegyületek megtalálásának szempontjából.

A DE 2 716125 előnyös vegyületként említi a (IV) általános képletű BHT (butilezett hidroxi-toluol) éterszármazékát (ezeket Mrz 3/156 jelöléssel jelöljük).

A kívánt tulajdonságok vizsgálata során fokozottan magas nikotinsavszinteket figyeltünk meg (1. táblázat), így ezek a vegyületek nem felelnek meg a kívánt követelményeknek.

Kiterjedt szintetikus és farmakológiai kutatások alapján megállapítottuk, hogy több szerkezeti előfeltételnek kell ahhoz teljesülnie, hogy minden szempontból megfeleljen egy vegyület.

Azt tapasztaltuk, hogy csak a későbbiekben bemutatott általános képletű vegyületek megfelelőek.

A találmány szerinti vegyületek

- hatásosak a lipidszint csökkentésében feleslegesen magas nikotinsavszint indukálása nélkül,

- hatásosak a lipidek és lipoproteinek oxidálásával szemben,

- hatásosak az oxidált LDL jelenlétének következtében fellépő endoteliális sérülések csökkentésében, és

- hatásosak az érfalak simaizomsejtjei szaporodásának csökkentésében.

Találmányunk tárgyát képezi eljárás új és hatásos hipolipidémiás és antiateroszklerotikus vegyületek előállítására.

Találmányunk a következő tárgyakat foglalja magában :

Eljárás (I) általános képletű BHT-ómega-piridil-éterek - a képletben m értéke 1, n értéke 4-7 vagy m értéke 3 és n értéke 1-7, 3-Pir jelentése (a) képletű csoport, és a (CH₂)_n általános képletű molekularészben a píridingyűrűhöz legközelebb elhelyezkedő két szénatom közötti kötés egyszeres, kétszeres vagy háromszoros kötés valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.

Találmányunk tárgya eljárás a hipolipidémiás és antiateroszklerotikus hatású BHT-éterek (butilezett

HU 215 844 Β hidroxi-toluol-származékok) és ómega-piridil-alkil-, -alkenil- vagy alkinil-alkoholok előállítására. Találmányunk különösen az (I) általános képletű éterekre vonatkozik, ahol

3-Pir jelentése az (a) általános képletű csoport, m= 1 és n=4-7, vagy m=3 és n= 1 -7, és a (CH₂)„ általános képletű csoport tartalmazhat kétszeres vagy háromszoros kötést, és a piridingyűrű 3-as helyzetéhez kapcsolódik, azaz a piridingyűrűhöz legközelebb lévő (CH₂)_n általános képletű csoport két szénatomja közötti kötés lehet egyszeres, kétszeres vagy háromszoros kötés, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat.

Farmakológia

a) A nikotinsav kinetikája

A vizsgált vegyületekből szabaddá váló nikotinsav kinetikáját patkányokon vizsgáltuk. Éheztetett normál zsírszintű patkányoknak gyomorszondán át a vizsgált anyag egyszeri mennyiségét (0,2 mmol/kg) adagoltuk. Ezt követően 240 és 360 perccel vérmintákat vettünk, és a szérumban meghatároztuk a nikotinsav koncentrációját GC/MS módszerrel (n=5 patkány/időtartam).

Az adatokat az 1. táblázatban adjuk meg.

1. táblázat

Nikotinsav-koncentráció (mg/1) a hatóanyag egyszeri adagolása után összegyűjtött szérummintákban

Nikotinsav
Vizsgált vegyület	Időtartam 240’	Időtartam 360’
3/156	4,8	5,0
3/161	0,2	0,2
3/187	0,58	0,23
3/192	0,54	0,85
3/179	0,21	0,15
3/188	0,17	0,18
3/124	0,67	0,61
3/190	0,18	0,13
3/191	0,47	0,44
3/181	0,23	0,12

b) Lipidszintcsökkentő tulajdonságok

A találmány szerinti vegyületek lipidszintcsökkentő tulajdonságait patkányokban vizsgáltuk. Eheztetett normál zsírszintű patkányoknak orálisan a vizsgált vegyületek egyszeri adagját (0,2 mmol/kg) adagoltuk. Az adagolás után 240 és 360 perccel vérmintákat vettünk, a trigliceridkoncentrációt standard módszerrel (GPO-PAP módszer, E. Merck-system, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság) vizsgáltuk (n=5 patkány időtartamonként).

A 2. táblázatban megadjuk az oldószerkontrolihoz (cremophor, 30%-os desztillált vízben készített oldat) viszonyított százalékos változások átlagát.

2. táblázat

Százalékos átlagos változás a trigliceridkoncentrációban egyszeri adagolást követően 240 és 360 perccel a hordozóval kezelt kontrolihoz viszonyítva (Δ a csökkentést jelenti)

Trigliccridek
Vizsgált vegyület	Időtartam 240’	Időtartam 360’
3/161	60	67
3/187	65	55
3/192	44	53
3/179	57	70
3/188	53	40
3/124	73	76
3/190	56	28
3/191	37	32
3/181	57	57
Kontroll	0	0

c) Antioxidáns tulajdonságok

A találmány szerinti vegyületek antioxidáns tulajdonságait in vitro vizsgáltuk. A vizsgálatokban a hatóanyagot az oxidálásra kerülő szubsztrátummal (szintetikus triglicerid, telítetlen zsírsavval, azaz trilinolenin vagy humán LDL) együtt inkubáltuk. Az inkubációs idő letelte után meghatároztuk az oxidáció fokát úgynevezett tiobarbitursavas (TBA) vizsgálattal. A TBA reagál a malon-dialdehiddel (MDA), amely az egyik fő oxidációs termék. A reakcióterméket fotometriásan határoztuk meg.

cl) Trilinoleninvizsgálat

400 μΐ trilinolenint 3 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáltunk 2 ml HAM F 10 közeggel és hordozóval (azaz etanollal 0,5%-os végső koncentrációban), illetve vizsgált vegyülettel (koncentrációja 5x10 ⁵ mól) (az oxidációt speciális katalizátor nélkül folytattuk el).

Az összes TBA-val reagáló anyag mennyiségét 1 ml inkubátumban határoztuk meg 1,5 ml 0,67%-os TBA-oldatnak 0,05 n NaOH-oldathoz és 1,5 ml mennyiségnek 20%-os diklór-ecetsav-oldathoz való adagolásával. Az elegyeket 60 percen át reagáltattuk forró vízfürdőn. Lehűlés után az abszorpciót 532 nmnél határoztuk meg.

Három készítményt vizsgáltunk minden vegyületnél.

c2) LDL-vizsgálat

LDL-t (d= 1,019-1,063) nyertünk humán plazmából EDTA adagolásával végzett ultracentrifugálással.

100 pg LDL-t 0,5 ml HAM F 10 közeggel inkubáltunk 24 órán át 37 °C hőmérsékleten hordozóanyaggal (azaz etanollal, 0,5%-os végső koncentrációban) vagy vizsgált anyaggal (koncentráció: 5 χ 10 ⁵ mól) 10 pmol Cu²⁺ jelenlétében.

Az összes TBA-val reagáló anyagot a trilinoleninvizsgálatban leírtak szerint határoztuk meg.

HU 215 844 Β

Három készítményt alkalmaztunk minden vizsgált vegyületnél.

A 3a) táblázat (trilinoleninvizsgálat) és a 3b) táblázat (LDL-vizsgálat) a százalékos átlagos változásokat mutatja az oldószerkontrollhoz képest.

3. táblázat

Százalékos átlagos változás a TBA-val reagáló anyagok koncentrációjában 3 órás (a: trilinoleninvizsgálat) és 24 órás (b: LDL-vizsgálat) inkubálás után a hordozóval kezelt kontrollkészítményhez viszonyítva (Δ a csökkenést jelenti)

Vizsgált vegyület	a) Trilinolenin- vizsgálat%	b) LDL-vizsgálat%
3/161	58	79
3/187	71	82
3/192	74	86
3/179	79	73
3/188	66	71
3/124	76	90
3/190	72	89
3/191	76	86
3/181	76	76
Kontroll	0	0

d) Endotéliális védelem az oxidált LDL citotoxikus hatásával szemben

Kollagenázzal végzett vaszkuláris kezelést követően köldökvénából vett humán endotéliális sejteket tenyésztettünk.

Vizsgálat céljából a sejteket 50000/edény sűrűségben diszpergáltuk és tenyésztettük 4 napon át Ham-féle F 12/DMEM közegben (arány: 4:1) 15% magzati borjúszérum, 5% lószérum és 10 ng/ml ECGF heparin adagolásával.

nap elteltével a sejteket szérummentes közeggel mostuk, és használtuk fel ezt követően a citotoxikus vizsgálatban.

A vizsgálatban a sejteket 24 órán át inkubáltuk 37 °C hőmérsékleten 1 ml Ham-féle F 10 közegben (+ ECGF heparin) LDL-lel (200 pg/ml). Ez idő alatt vagy hordozóanyag, azaz etanol 0,5%-os végső koncentrációban (1. kontrollkészítmény), vagy a vizsgálati vegyület (2x 10 ⁵mól) volt jelen. Ezzel párhuzamosan LDL és bármely más anyag nélküli készítményt inkubáltunk hordozóanyaggal (0,5% etanol), és így határoztuk meg a maximális szaporodási sebességet (2. kontrollkészítmény).

óra elteltével meghatároztuk a közegben lévő TBA-val reagálni képes anyagot, illetve megszámoltuk a sejteket.

Három készítményt alkalmaztunk minden vizsgált vegyület esetén.

A 4a) táblázat mutatja az 1. kontrollkészítményhez viszonyított átlagos százalékos változásokat.

A 4b) táblázat mutatja a sejtek számát a 2. kontrollkészítményhez viszonyítva.

4a) táblázat

Százalékos átlagos változás a TBA-val reagálni képes anyagok koncentrációjában az endotéliális sejteknek 24 órán át LDL-lel történő inkubálását követően az 1. kontrollkészítményhez képest (Δ a csökkenést jelenti) 4b) táblázat

Az átlagos sejtszámszázalékban LDL-lel végzett 24 órás inkubálást követően a 2. kontrollkészítményhez képest viszonyítva

a) TBA-val reagálni képes anyag vizsgálata 0/ /0	b) Az endotéliális sejtek száma %
3/187	53	80
3/192	47	79
3/161	64	107
3/181	65	122
3/179	43	76
3/188	54	79
3/124	57	118
3/190	36	65
3/191	33	63
Kontroll	0	100

e) In vitro szaporodást gátló hatás simaizomsejteken

Felfújással kateterizált patkányok aortájából nyert simaizomsejteket DMEM talajban tenyésztettünk 10%os magzati borjúszérum adagolásával.

Egy-egy tenyésztésből származó 10000 sejtet oltottunk be edényenként, és inkubáltunk 3 napon át hordozóanyaggal (azaz DMSO-val 0,5%-os végső koncentrációban), vagy vizsgált vegyülettel (5 χ 10 ⁵ mól) 4 órával a beoltás után. 3 nap elteltével megszámoltuk a sejteket. 6 készítményt vizsgáltunk vegyületenként.

Az átlagos százalékos változásokat az oldószerkontrolihoz képest az 5. táblázat tartalmazza.

5. táblázat

Százalékos átlagos változás a simaérizomsejtek számában a vizsgált vegyületekkel 3 napon át történő inkubálás után a hordozóval kezelt kontrollkészítményhez viszonyítva (Δ a csökkenést jelenti)

Vizsgált vegyületek	Sejtek száma
3/161	98
3/187	93
3/192	95
3/179	55
3/188	63
3/124	71
3/190	91
3/191	79
3/181	81

HU 215 844 Β

A találmány szerinti vegyületek szintézise

A találmány szerinti vegyületeket ómega-piridil-alkil-, -alkenil-, vagy -alkinil-alkoholokból állítjuk elő, amelyeket 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzil-alkohollal reagáltatunk acetátja formájában. A reakciót az a) reakcióvázlat mutatja.

A reakcióvázlatban a szubsztituensek jelentése a megadott.

Az ω-piridil-alkil-alkoholt Wittig-reakcióval állítjuk elő piridil-3-aldehidből és foszfóniumsóból, amelyet a megfelelő halogén-alkil-alkoholból szintetizálunk. A kapott ω-piridil-alkil-alkoholt közvetlenül vagy hidrogénezés után - alakítjuk a találmány szerinti éterré. A reakciót a b) reakcióvázlat mutatja.

Az ω-piridil-alkil-alkoholt előállíthatjuk 3-bróm-piridinnek és a megfelelő ω-alkinil-alkoholnak a reagáltatásával is. A kapott ω-piridil-alkinil-alkoholt közvetlenül - vagy hidrogénezés után - alakítjuk az (I) általános képletü ω-piridil-alkenil- vagy ω-ρίridil-alkilalkohollá. A reakciót a c) reakcióvázlat mutatja.

Találmányunk magában foglalja a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is.

Az (I) általános képletü vegyületek közül külön megemlítjük a következőket:

1. 2,6-di-terc-butil-4-[8-(3-piridil)-2-oxa-oktil]-fenol (Mrz 3/161)

2. 2,6-di-terc-butil-4-[6-(3-piridil)-2-oxa-hexil]-fenol (Mrz 3/187)

3. 2,6-di-terc-butil-4-[7-(3-piridil)-2-oxa-heptil]-fenol (Mrz 3/192)

4. (Z)-2,6-di-terc-butil-4-[8-(3-piridil)-2-oxa-okt-7enilj-fenol (Mrz 3/181)

5. 2,6-di-terc-butil-4-[9-(3-piridil)-2-oxa-nonil]-fenol (Mrz 3/188)

6. 2,6-di-terc-butil-4- [5-(3-piridil)-2-oxa-pentil]-fenol (Mrz 3/124)

7. 2,6-di-terc-butil-4-[7-(3-piridil)-2-oxa-heptil]-fenol (Mrz 3/190)

8. 2,6-di-terc-butil-4-[9-(3-piridil)-2-oxa-nonil]-fenol (Mrz 3/191)

9. 2,6-di-terc-butil-4-[8-(3-piridil)-2-oxa-okt-7-inil]-fenol (Mrz 3/179), ezek közül előnyös a 2,6-di-terc-butil4-[8-(3-píridil)-2-oxa-oktil]-fenol és a 2,6-di-terc-butil4-[5-(3-piridil)-2-oxa-pentil]-fenol.

A következő nem korlátozó példákkal találmányunkat szemléltetjük.

7. példa

2,6-Di-terc-butil-4-[8-(3-piridil)-2-oxa-oktil]-fenol szintézise

1. lépés

3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-benzil-acetát

102,1 g (1 mól) ecetsavanhidridet lassan, keverés közben hozzáadunk 0 °C hőmérsékleten 3,5-di-tercbutil-4-hidroxi-benzil-alkoholnak 90 ml piridinben készített oldatához. 15 perc elteltével a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a kapott oldatot további 2 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet erélyes keverés közben jeges vízbe öntjük. 15 perc elteltével a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és hexánból átkristályosítjuk, így 110 g (80%) 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzil-acetátot kapunk sárgás kristályos anyagként, olvadáspont: 108 °C (C₁₇H₂₆O₃; molekulatömeg: 278,2).

Rf.=0,57 (SiO₂ 60; n-hexán/dietil-éter 3:1).

2. lépés

6-(3-Piridil)-hexanol ml (0,47 mól) 3-bróm-piridinnek és 52 g (0,53 mól) 5-hexin-l-ólnak 150 ml trietil-aminban és 500 ml diklór-metánban készített oldatát argonnal 15 percen át átöblítjük, majd hozzáadunk 3 g (4,3 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot és 450 mg réz-jodidot. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet 1 liter diklór-metánnal hígítjuk, és vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk (K₂CO₃), bepároljuk, desztilláljuk (forráspont: 120-130 °C/0,05 mbar), így 63 g 6-(3-piridil)-hex-5inolt kapunk sárga olajként, amelyet feloldunk 300 ml izopropanolban, és 6 g 10%-os, szénre felvitt palládiumon hidrogénezünk Parr-berendezésben 16 órán át. A kapott nyersterméket lepárlással desztilláljuk (forráspont: 120-130 °C/0,05 mbar), így 61,8 g (65%) 6-(3piridil)-hexanolt kapunk halványsárga viszkózus folyadékként C_nH|₇NO; molekulatömeg: 179,3).

3. lépés

2.6- Di-terc-butil-4-[8-(3-piridil)-2-oxa-oktil]-fenol

1,53 g (5,5 mmol) 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzil-acetátnak, 895 mg (5 mmol) 6-(3-piridil)-hexanolnak és 30 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)nak 60 ml gázmentesített száraz acetonitrilben készített oldatát nitrogénlégkörben keverjük 5 napon át szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot megosztjuk éter és telített vizes hidrogén-karbonát-oldat között, és a szárított extraktumot szilikagélen oszlopkromatográfiás kezeléssel választjuk el bepárlás után. így kapjuk a 2,6-di-terc-butil-4-[8-(3-piridil)-2-oxa-oktil]-fenolt 59%-os kitermeléssel sárgás viszkózus olajként, amely lassan kristályosodik [olvadáspont: 63 °C (C₂₆H₃₉NO₂; molekulatömeg: 397,6)]. Rf.: 0,6 (SiO₂ 60; n-hexán/etil-acetát 3:1).

2. példa

2.6- Di-terc-butil-4-[6-(3-piridil)-2-oxa-hexil]-fenol szintézise

1. lépés

2-(3-Bróm-propil-oxi)-tetrahidropirán g (0,251 mól) 3-bróm-propanolnak és 1 g p-toluolszulfonsavnak 500 ml dietil-éterben készített oldatához jeges vízzel történő hűtés közben hozzácsepegtetünk

32,5 ml (0,357 mól) 3,4-dihidro-2H-piránt, és a reakcióelegyet 2 órán át keveijük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet telített vizes hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük, sóoldattal mossuk, és szárítás előtt bepároljuk, így 56 g 2-(3-bróm-propil-oxi)-tetrahidropiránt kapunk gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel viszkózus folyadékként, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel (C₈H₁₅BrO₂: molekulatömeg: 223,1).

Rf.: 0,9 (SiO₂ 60; «-hexán/etil-acetát 1:1).

HU 215 844 Β

2. lépés

3- (Tetrahidropiranil-oxi)-propil-trifenilfoszfönium-bromid

66.5 g (0,298 mól) 2-(3-bróm-propil-oxi)-tetrahidropiránt 82 g (0,312 mól) trifenil-foszfinnal és 1 g tetrabutil-ammónium-jodiddal 500 ml acetonitrilben 24 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot többször forró dietiléterrel trituráljuk. így 144 g (100%) 3-(tetrahidropiraniloxi)-propil-trifenil-foszfónium-bromidot kapunk nehéz olajként (C₂₆H₃₀BrO₂P; molekulatömeg: 485,4).

3. lépés

2-[4-(3-Piridil)-but-3-én-oxi]-tetrahidropirán

33.6 ml (0,24 mól) diizopropil-aminhoz 300 ml száraz tetrahidrofuránban nitrogénlégkörben 78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 149 ml (0,244 mól; 15%os, hexánban készített oldat) butil-lítiumot. A reakcióelegyet további 15 percen át keverjük, majd lassan hozzáadunk 115 g (0,237 mól) 3-(tetra-hidropiraniloxi)-propil-trifenil-foszfónium-bromidot 400 ml száraz tetrahidrofuránban oldva, majd 30 perc elteltével 19 ml (0,199 mól) frissen desztillált piridin-3-aldehid-oldatot. A kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd további 16 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Szokásos módon történő feldolgozás után 87 g (79%) 2-[4-(3-piridil)-but-3-én-oxi]-tetrahidropiránt izolálunk viszkózus folyadékként a nyerstermék kromatográfiás elválasztását követően (C₁₄H₎₉NO₂; molekulatömeg: 233,3).

Rf.: 0,2 (SiO₂ 60; n-hexán/dietil-éter 1:1).

4. lépés

4- (3-Piridil)-butanol g (43 mmol) 2-[4-(3-piridil)-but-3-én-oxi]-tetrahidropiránt 200 ml metanol/víz (1:1 térfogat/térfogat) elegyben 2 M sósavoldattal megsavanyítunk, és 2 g 10%-os, szénre felvitt palládium felett 16 órán át hidrogénezünk. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot telített vizes hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük, és a kapott terméket többször éterrel extraháljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 15,7 g (87%) 4(3-piridil)-butanolt kapunk színtelen viszkózus olajként (C₉H₁₃NO; Rf.=151,2).

Rf.: 0,2 (SiO₂ 60; «-hexán/etil-acetát 1:1).

5. lépés

2.6- Di-terc-butil-4-[6-(3-piridil)-2-oxa-hexil]-fenol

Az 1. példa 3. lépése szerint 2,6-di-terc-butil-4-[6(3-piridil)-2-oxa-hexil]-fenolt állítunk elő ámbraszínű olajként a végső éterezési lépésre számítva 62%-os kitermeléssel (C₂₄H₃₅NO₂; molekulatömeg: 369,6).

Rf.: 0,42 (SiO₂ 60; «-hexán/etil-acetát 3:2).

3. példa

2.6- Di-terc-butil-4-[7-(3-piridil)-2-oxa-heptil]-fenol szintézise

Az 1. példa 2. lépése szerint [kiindulási vegyület 4-pentin-l-ol; E. R. H. Jones és munkatársai, Org.

Synthesis Coll. 4. kötet, 755. oldal (1963)] és 3. lépése szerint járunk el, így kapjuk a 2,6-di-terc-butil-4-[7-(3piridil)-2-oxa-heptil)-fenolt nehéz, sárga szirupként a végső éterezési lépésre számítva 59%-os kitermeléssel (C₂₅H₃₇NO₂; molekulatömeg: 383,6).

Rf.: 0,49 (SiO₂, 60; «-hexán/etil-acetát 3:2).

4. példa (Z)-2,6-Di-terc-butil-4-[8-(3-piridil)-2-oxa-okt-7enil]-fenol szintézise

1. lépés (Z)-6-(3-Piridil)-hex-5-enol ml (0,47 mól) 3-bróm-piridinnek és 52 g (0,53 mól)

5- hexin-l-ólnak 150 ml trietil-aminban és 500 ml diklórmetánban készített oldatát argonnal 15 perc alatt gázmentesítjük, majd hozzáadunk 3 g (4,3 mmol) bisz(trifenil-foszfm)-palládium-(II)-kloridot és 450 mg rézjodidot. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet 1 liter diklórmetánnal hígítjuk, és vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk (K₂CO₃), bepároljuk, és desztilláljuk (forráspont: 120-130 °C/0,05 mbar), így 63 g 6-(3-piridil)-hex-5-inolt kapunk sárga olajként, amelyet feloldunk 500 ml etil-acetátban, majd 15 ml kinolin beadagolása után 5 órán át 6 g Lindlar-katalizátor felett (ólommal mérgezett palládiumkatalizátor) hidrogénezzük Parr-hidrogénezőberendezésben. A kapott nyersterméket bepárlással desztilláljuk (forráspont: 120-130 °C/0,05 mbar), így 61 g (73%) (Z)6- (3-piridil)-hex-5-enolt kapunk színtelen viszkózus folyadékként (C_UH|₅NO; molekulatömeg: 177,3).

Rf.: 0,21 (SiO₂ 60; CH₂Cl₂/MeOH 97:3).

2. lépés (Z)-2,6-Di-terc-butil-4-[8-(3-piridil)-2-oxa-okt-7enil]-fenolt állítunk elő az 1. példa 3. lépése szerint alkoholkomponensként (Z)-6-(3-piridil)-hex-5-enolt használva az éterezési reakcióban. így kapjuk a (Z)-2,6di-terc-butil-4-[8-(3-piridil)-2-oxa-okt-7-enil]-fenolt 49%-os kitermeléssel sárgás viszkózus olajként, amely lassan kristályosodik. Olvadáspont: 44 °C (C₂₆H₃₉NO₂; molekulatömeg: 397,6).

Rf.: 0,4 (SiO₂ 60; «-hexán/etil-acetát 2:1).

5. példa

2.6- Di-terc-butil-4-[9-(3-piridH)-2-oxa-nonil]-fenol szintézise

A kiindulási 7-(3-piridil)-heptanolt Wittig-reakcióban állítjuk elő 6-bróm-hexanolból és nikotin-aldehidből a 2. példa 1-4. lépése szerint. Az éterezési lépést az 1. példa 3. lépése szerint folytatjuk le, így kapjuk a

2,6-di-terc-butil-4-[9-(3-piridil)-2-oxa-nonil]-fenolt (43%); ámbraszínű viszkózus folyadékként (C₂₇H₄₁NO₂; molekulatömeg: 411,6).

Rf.: 0,48 (SiO₂ 60; n-hexán/etil-acetát 3:2).

6. példa

2.6- Di-terc-butil-4-[5-(3-piridil)-4-oxa-pentil]-fenol szintézise

1. lépés

3-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-propanol

HU 215 844 Β

57,76 g (0,2 mól, 70%-os, toluolban készített oldat) nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridnek 100 ml száraz toluolban készített oldatát állítjuk elő háromnyakú, mechanikus keverővei, nitrogénbevezetéssel rendelkező hűtővel és 500 ml-es nyomáskiegyenlítő csepegtetőtölcsérrel felszerelt 1 literes lombikban. A reakcióelegyet jégfürdővel való hűtés közben keveijük, és nitrogénlégkörben tartjuk, miközben lassan 30 perc alatt beadagoljuk 29,24 g (0,1 mól) metil-3-(3,5-di-terc-butil4-hidroxi-fenil)-propionátnak (lonox 520; Shell Chemie GmbH) 300 ml vízmentes toluolban készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keveijük szobahőmérsékleten, majd 80 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet, amely viszkózus üvegszerű csapadékként rakódik le a reakció során, óvatosan 1 liter 3 M sósavoldattal elegyítjük. Szokásos módon végzett feldolgozás után az olajos nyersterméket bepárlással desztilláljuk 145-150 °C hőmérsékleten (133,322 Pa), így 25,7 g (97%) 3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)propanolt kapunk színtelen szilárd anyagként. Olvadáspont: 69-70 °C n-hexánból történő átkristályosítás után (C₁₇H₂₈O₂; molekulatömeg: 264,4).

Rf.: 0,49 (SiO₂ 60; toluol/i-PrOH 9:1).

2. lépés

3-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-l-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-propán

31,06 g (0,117 mól) 3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-propanolnak és 500 mg piridinium-p-toluolszulfonátnak (PPTS) 120 ml vízmentes diklór-metánban készített jéghideg oldatát keverés közben 15 perc alatt cseppenként 11,91 g (0,142 mól) 3,4-dihidro-2H-piránnal kezeljük, majd további 30 percen át reagáltatjuk jégfürdőn, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet telített vizes hidrogén-klorid-oldattal és sóoldattal mossuk, Na₂SO₄ felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, így 40,74 g (gyakorlatilag 100%) 3-(3,5di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-1 -(tetrahidropirán-2-il-oxi)propánt kapunk sárga olajként, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel (C₂₂H₃₆O₃; molekulatömeg: 348,5).

Rf.=0,57 (SiO₂ 60; toluol/i-PrOH 9:1).

3. lépés

3-(4-Acetoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-l-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-propán

40,74 g (0,117 mól) 3-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-l-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-propánnak és 5,85 g (16,7 mmol) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátnak 250 ml diklór-metánban és 250 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban készített elegyét erélyes keverés közben 0 °C hőmérsékleten részletekben 14,32 g (0,140 mól), 100 ml diklór-metánban oldott ecetsavanhidriddel kezeljük nitrogénlégkörben. Az adagolása befejezése után a reakcióelegyet további 4 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Szokásos extrakciós feldolgozás után 42,69 g (93%) 3-(4-acetoxi-3,5-di-tercbutil-fenil)-1 -(tetrahidropirán-2-il-oxi)-propánt kapunk barna viszkózus folyadékként, amelyet a következő, védőcsoport-eltávolítási reakcióban további tisztítás nélkül használunk fel (C₂₄H₃₈O₄; molekulatömeg: 390,6).

Rf.: 0,52 (SiO₂ 60; toluol/i-PrOH 9:1).

4. lépés

3-(4-Acetoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-propanol

14,6 g (37,38 mmol) 3-(4-acetoxi-3,5-di-terc-butilfenil)-l-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-propánnak 80 ml vízmentes metanolban készített oldatát 1 g amberlyst 15 (H+-alak) katalizátorral keverjük 2 órán át 45 °C hőmérsékleten, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A kapott szuszpenziót 100 ml metanollal hígítjuk, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 11,53 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen flash-kromatográfiásan tisztítunk, eluálószerként H/AcOEt 3:1 arányú elegyét használva. így 6,96 g (61%) 3-(4-acetoxi-3,5-di-tercbutil-fenil)-propanolt izolálunk a terméket tartalmazó frakcióból halványsárga olajként, amely állás közben fokozatosan kristályosodik. Olvadáspont: 93-95 °C. (C₁₉H₃₀O₃; molekulatömeg: 306,4).

Rf.: 0,47 (SiO₂ 60; toluol/i-PrOH 9:1).

5. lépés

2,6-Di-terc-butil-4-[5-(3-piridil)-4-oxa-pentil-fenol 19,74 g (64,42 mmol) 3-(4-acetoxi-3,5-di-tercbutil-fenil)-propanolnak, 12,68 g (77,3 mmol) 3-pikolil-klorid-hidrokloridnak és 5 g tetrabutil-ammóniumhidrogén-szulfátnak 250 ml toluolban készített oldatát 250 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük erélyes keverés (>400 fordulat/perc) közben nitrogén légkörben, és vízfürdővel történő külső hűtés közben. A sötét reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Szokásos extrakciós feldolgozás után a nyersterméket (26,3 g) flash-kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként AcOEt/H 2:1 arányú elegyét használva, így 16,9 g (66%) 2,6-di-terc-butil-4-[5(3-piridil)-4-oxa-pentil]-fenil-acetátot kapunk színtelen olajként, amelyet feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, és hozzácsepegtetünk a kapott szuszpenzióhoz keverés közben inért körülmények között -78 °C hőmérsékleten (aceton/szárazjég) 1,77 g (46,76 mmol) lítium-alumínium-hidridet 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, és fokozatosan hűtőfürdővel felmelegítjük, és 2 órán át tartjuk 40 °C hőmérsékleten, majd erélyes keverés és külső jeges-vizes hűtés közben egymást követően óvatosan 1,77 g vízzel, 1,77 g 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és végül 5,31 g vízzel elegyítjük. 1 óra elteltével a kapott szuszpenziót 200 ml tetra-hidrofuránnal elegyítjük, 20 g Na₂SO₄-tal szárítjuk, a kiváló aluminátcsapadékot üveg frittszűrőn eltávolítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 12,9 g nyers 2,6-di-terc-butil-4- [5-(3 -piridil)-4-oxa-pentil)-fenolt kapunk sárga szilárd anyagként, amelyből 11,49 g (76%-os kitermelés a védőcsoport-eltávolítási lépésre számítva) tiszta terméket kapunk. Olvadáspont: 105 °C n-hexán/etil-acetát elegyéböl történő átkristályosítás után (C₂₃H₃₃NO₂; molekulatömeg: 355,5).

Rf.: 0,37 (SiO₂ 60; toluol/i-PrOH 9:1).

HU 215 844 Β

7. példa

2.6- Di-terc-butil-4-[7-(3-piridil)-4-oxa-heptil] -fenol szintézise

1. lépés

3-(4-Acetoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-l-(tozil-oxi)propán

8,41 g (27,44 mmol) 125 ml vízmentes piridinben oldott 3-(4-acetoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-propanolhoz (6. példa, 3-4. lépés) 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,49 g (28,80 mmol) p-toluolszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 1,5 órán át keveqük ezen a hőmérsékleten, és egy éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk, majd szokásos módon extrakciós úton feldolgozzuk. A kapott nyers 3-(4-acetoxi-3,5-di-terc-butil-fenil)-l(tozil-oxi)-propánt flash-kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként «-hcxán/AcOEt 4:1 arányú elegyét használva, így 8,28 g (66%) tiszta tozilátot kapunk színtelen viszkózus folyadékként (C₂₆H₃₆SO₅; molekulatömeg: 460,6).

Rf.=0,42 (SiO₂ 60; toluol/i-PrOH 9:1).

2. lépés

2.6- Di-terc-butil-4-[7-(3-piridil)-4-oxa-heptil]fenol

3,66 g (26,68 mmol) 3-(3-piridil)-propanolnak 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 3,5 ml száraz HMPA-ban készített oldatát injekciós tűvel hozzáadjuk 2,56 g (60%-os olajos diszperzió, 53,33 mmol) NaH-nak 35 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához keverés közben inért légkörben 0 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott nátriumalkoholátos oldatot ismét lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadjuk 10,68 g (23,19 mmol) 3-(4-acetoxi3,5-di-terc-butil-fenil)-l-(tozil-oxi)-propánnak 35 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatát, és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, és egy éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten. Szokásos feldolgozás után a nyersterméket (9,88 g barna olaj) flash-kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként «-hexán/etil-acetát 3:1 arányú elegyét használva. így 2,88 g (62%) 2,6di-terc-butil-4-[7-(3-piridil)-4-oxa-heptil]-fenolt kapunk ámbraszínű olajként (C₂₅H₃₇NO₂; molekulatömeg: 383,6).

Rf.=0,44 (SiO₂ 60; «-hexán/etil-acetát 3:2).

8. példa

2.6- Di-terc-butil-4-[9-(3-piridil)-4-oxa-nonil] -fenol szintézise

2.6- Di-terc-butil-4-[9-(3-piridil)-4-oxa-nonil]fenol

5-(3-Piridil)-pentanol (előállítása 1. példa 2. lépése szerint 4-pentin-l-ólból [E. R. H. Jones és munkatársai, Org. Synthesis Coll. 4, 755 (1963)] kiindulási vegyület felhasználásával kapjuk a 2,6-di-terc-butil-4-[9(3-piridil)-4-oxa-nonil]-fenolt 57%-os kitermeléssel sárgás viszkózus olajként (C₂₇H₄₁NO₂; molekulatömeg: 411,6).

Rf.=0,52 (SiO₂ 60; «-hexán/etil-acetát 3:2).

9. példa

2,6-Di-terc-butil-4-[8-(3-piridil)-2-oxa-okt-7-inil]fenol szintézise

Az 1. példa 2. (hidrogénezési lépés nélkül) 3. lépése szerint állítjuk elő a 2,6-di-terc-butil-4-[8-(3piridil)-2-oxa-okt-7-inil]-fenolt sárga viszkózus olajként a végső lépésre számított 62%-os kitermeléssel (C₂₆H₃₅NO₂; molekulatömeg: 393,6).

Rf.: 0,48 (SiO₂ 60; «-hexán/etil-acetát 2:1).

Savaddíciós sók

A találmány szerinti eljárásban a savaddíciós sók képzésére alkalmas savak lehetnek ásványi savak, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, metánszulfonsav, izotionsav, kénsav, foszforsav és szulfaminsavak, továbbá szerves savak, így ecetsav, propionsav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, oxálsav és benzoesav. Előnyös a hidrogén-klorid, a citromsav és a maleinsav. További gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók állíthatók elő kívánt esetben, és egyik savaddíciós só másik savaddíciós sóvá alakítható semlegesítéssel, például a hidrogén-klorid megsavanyítható más ásványi vagy szerves savval, és így másik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só állítható elő.

Gyógyászati készítmények

A találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítményekké alakíthatók, amelyek a találmány szerinti hatóanyag mellett gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és hígítóanyagot tartalmaznak. A készítményeket adagolhatjuk élő állatoknak, különösen élő embereknek orálisan vagy parenterálisan. így például az orális adagolásra szolgáló szilárd készítmények vagy gyógyászati készítmények lehetnek kapszulák, tabletták, pirulák, porok vagy granulátumok. A szilárd gyógyászati készítményekben a hatóanyagot vagy ennek prodrug alakját legalább egy gyógyászatilag elfogadható hígítóanyaggal vagy hordozóanyaggal, így nádcukorral, laktózzal, keményítővel, talkummal vagy szintetikus vagy természetes gumikkal, kötőanyaggal, így zselatinnal, síkosítóanyaggal, így nátium-sztearáttal és/vagy szétesést elősegítő anyaggal, így nátrium-hidrogén-karbonáttal keverjük össze. A szabályozott hatóanyag-leadású készítményekben például hidrokloridot vagy más polimert építünk be a készítménybe. További anyagok, így síkosítóanyagok vagy pufferanyagok szintén adagolhatok a készítménybe. A tablettákat, pirulákat és granulátumokat bevonhatjuk enterális bevonattal. Az orális adagolásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek liposzómák, emulziók, oldatok vagy szuszpenziók, amelyek szokásos inért hígítóanyagot, így vizet tartalmaznak. A folyékony gyógyászati készítmények tartalmazhatnak nedvesítőszereket, emulgeálószereket, diszpergálószereket vagy általában felületaktív szereket, továbbá édesítőanyagot, ízesítőanyagot és illatanyagot.

Parenterális adagolásra alkalmas készítmények többek között a steril vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók, liposzómák és emulziók. Ezek további gyógyászatban ismert segédanyagot, így hígítószert vagy hordozóanyagot tartalmazhatnak.

HU 215 844 Β

Az adagolás módjától és a kezelés időtartamától függően a hatóanyag mennyisége a készítményben változhat, ezt főként az orvos vagy az állatorvos határozza meg. A találmány szerinti hatóanyagokat az adagolás során kombinálhatjuk más gyógyászatilag hatásos anyaggal.

A fenti gyógyászati készítményekben a hatóanyag vagy hatóanyagok mennyisége széles határok között változhat, ennek, illetve a hatóanyag prodrug alakjának a mennyisége a hatásos mennyiséget el kell érje, azaz megfelelően hatásos mennyiséget alkalmazunk az adagolási formában. Természetesen különböző adagolási formák és különböző hatóanyagok adagolhatok egyidejűleg vagy majdnem egyidejűleg, és ugyanabban vagy különálló készítményben.

Mint már említettük, a találmány szerinti vegyületeket különösen gyógyászati készítmények formájában, orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk az egyes esetekben az adagolási mennyiségeket, illetve a napi adagolási mennyiséget orvos és/vagy állatorvos határozza meg.

Az orális és parenterális adagolás mellett rektális és/vagy intravénás adagolás is alkalmazható, parenterális adagolás esetén az adagolási mennyiséget csökkentjük, és előnyös az orális adagolási mód. Mintegy 1-3 g napi mennyiségeket alkalmazunk előnyösen ismételt adagokban. Szélesebb adagolási mennyiségek, mintegy 0,5 és mintegy 10 g közötti mennyiségek is alkalmazhatók naponta az egyes esetektől függően. Tabletták esetén különösen előnyös az 500 mg mennyiségű hatóanyag, de az egyes adagolási mennyiségek tartalmazhatnak mintegy 200 és 1000 mg közötti mennyiséget, a tablettákban javasolt 500 mg-nyi mennyiséget adagolhatjuk orálisan, például 1 -3-szor naponta.

Egy egyszeri adagban egynél több tabletta is adagolható, a napi 1 -3 g-nyi mennyiség elérésének céljából.

Mint már említettük, a találmány szerinti vegyületeket vagy prodrug alakjaikat adagolhatjuk élő állatoknak, élő embereknek a felsorolt módokon, így orálisan, kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan, steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, vagy pelletek implantációja útján, és bizonyos esetekben intravénásán steril oldatok formájában. Ezenkívül kután, szubkután, bukkális, intramuszkuláris vagy intraperitoneális adagolási módot is alkalmazhatunk, ezt mindig az orvos, illetve az állatorvos határozza meg.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONT

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására a képletben m értéke 1, n értéke 4-7 vagy m értéke 3 és n értéke 1 -7, 3-Pir jelentése (a) képletű csoport, és a (CH₂)_n általános képletű csoport piridingyűrűhöz legközelebb elhelyezkedő két szénatomja közötti kötés egyszeres, kétszeres vagy háromszoros kötés - azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben m értéke 1 vagy 3, és R jelentése hidrogénatom vagy O-védőé söpört, például észterezőcsoport, előnyösen rövid szénláncú alkanoilcsoport, így acetilcsoport - vagy észterezett származékát, például rövid szénláncú alkanoátszármazékát, így acetátszármazékát vagy alifás vagy aromás szulfonátszármazékát, így tozilátját egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben n értéke és a -3-Pir szubsztituens jelentése a fentiekben megadott és a -(CH₂)_n- általános képletű csoport abban az esetben, ha n értéke nagyobb 1-nél, lehet piridingyűrűvel konjugált cisz- vagy transz-kettőskötés vagy -hármaskötés - vagy valamely reakcióképes származékával, például a megfelelő halogenidjével, így kloridjával, vagy alkálifém-alkoholát-származékával reagáltatunk, majd adott esetben az R helyén álló O-védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a -(CH₂)_n- általános képletű csoportban adott esetben jelentős kettős vagy hármas kötést egyszeres kötéssé hidrogénezzük, és/vagy savaddíciós sót képezünk, és/vagy egyik savaddíciós sót egy másik sóvá alakítunk.