JPH07500835A - 抗ウィルス性２−エチル−ｉｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミン - Google Patents

抗ウィルス性２−エチル−ｉｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミン

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JPH07500835A JP5508475A JP50847593A JPH07500835A JP H07500835 A JPH07500835 A JP H07500835A JP 5508475 A JP5508475 A JP 5508475A JP 50847593 A JP50847593 A JP 50847593A JP H07500835 A JPH07500835 A JP H07500835A
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗ウィルス性２−エチル−Ｉｌ＋−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン−４−アミ ン 発明の背景 発明の分野 本発明は、Ｉ）Ｉ−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン化合物に関する。
他の観点から、本発明は、ＩＩ＋−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン−４−アミ ン、そのような化合物の調製のための中間体、そのような化合物を含む医薬組成 物及びそのような化合物を用いての薬理学的方法に関する。本発明はまた、腫瘍 壊死因子の生合成を誘発するための方法にも関する。。
関連文献の記載 Ｂａｃｋｍａｎなど、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１５．１２７８〜１２ ８４　（１９５０）　ＬこよるＩＨ〜イミダゾ−ｌ：４．５−Ｃ）キノリン環シ ステムの最初の信頼できるレポートは、抗マラリア剤としての可能な使用のため の１−（６−メドキソー８−キノリニル）−２−メチル−１１１−イミダゾ〔４ ，５−Ｃ）キノリンの合成を記載する。続いて、種々の置換された１ｌＩ−イミ ダゾＣ４，５−Ｃ）キノリンの合成が報告されてし）る。たとえＬよ′、Ｊａｉ ｎなど、、Ｊ、門ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１１．　８７〜９２ページ（１９６８） 　４よ、可能な鎮厘薬及び心血管剤として化合物１−　（２−（４−ピベＩＪジ イル）エチル）−１１１−イミダゾ（４，５−Ｃ〕キノリンを合成してし）る。
また、Ｂａｒａｎｏｖなと、、　Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓ、　８５．９４３６２　（ １９７６）はし）くつ力）の２−オキソイミダゾ（４，５−Ｃ〕キノリンを報告 しており、そしてＢｅｒｅｎｇ　：など、、　Ｊ、　ＨｅＬｅｒｕｃｙｃｌｉｃ 　Ｃｈｅｍ、　１８．１５３７〜１５４０（１９８１）［よ、ある２−オキソイ ミダゾ（４，５−Ｃ）キノリンを報告している。
抗ウィルス性Ｉｌ＋−イミダゾＣ４，５−Ｃ）キノリン−４−アミンは、アメリ カ特許第４，６８９，３３８号（Ｇｅｒｓ　ｔｅｒ）に記載されている。それら の化合物は、１−位上で、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキ ル、ヘンシル、フェニルエチル又は置換フェニルエチルにより１、及び２−位上 で、水素、アルキル、ヘンシル又は置換ヘンシル、フェニルエチル又はフェニル により置換される。さらに、それらの化合物は、インターフェロン生合成を誘発 することが知られている。■−位上でアルケニル置換基により置換されている他 の抗ウィルス性ＩトーイミダゾＣ４，５−Ｃ）キノリン−４−アミンは、アメリ カ特許第４，９２９，６２４号（Ｇｅｒｓ　ｔｅｒ　）に記載されている。
アメリカ特許第４，６９８，３４８号（Ｇｅｒｓ　ｔｅｒ　）は、気管支拡張剤 として活性化するＩＩ＋−イミダゾ（４，５−Ｃ〕キノリン、たとえば４−置換 ｌｌｌ−イミダゾ［４，５−Ｃ）キノリンを開示し、ここで４＝置換基は、中で も、水素、クロロ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、そして２− ｆｆ１ａ基は、中でも、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル又はアルカンアミ ドアルキルである。前記特許はまた、４−位で、ヒドロキシアルキルアミノ又は シクロヘキシルメチルアミノにより置換されている３−アミノ及び３−ニトロキ ノリン中間体、及び２−位で、中でもヒドロキシアルキル、アミノアルキル又は アルカンアミドアルキルにより置換されているｌ１ｌ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ キノリンＮ−オキシド中間体を開示する。
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、ＩＩｌ瘍細胞を選択的に破壊する能力を有する内因 性垢タンパク質である。このために、癌治療剤としてＴＩＪＦに相当の興味が存 在する。
腫瘍壊死因子の生合成は、免疫調節剤、たとえばインターロイキン−２により、 及び異化酵素、たとえばヨーロッパ特許出願第０．４２１，０２３Ａ号（Ｒｏｎ ｓｂｅｒＨｅｒなど、）に開示される醇素により誘発される。
発明の特定の記載 本発明は、下記式１： 〔式中、Ｒ１は２−メーｙ−ルプ１．ｊピル又は２−ヒトｌ：Ｉキシー２−メチ ルプロピルである〕で表わされる化合物を提供する。
本発明はまた、下記式■； 〔式中、Ｒ１は上記の通りである〕で表わされる中間体化合物を提木発明はまた 、下記式■： 〔式中、Ｒ，は上記の通りである〕で表わされる中間体化合物を提供する。
本発明の化合物は、下記例に示されるようにして調製され得る。
式Ｉの化合物は、遊離塩基の形で使用され、又はそれは医薬的に許容できる酸付 加塩、たとえば塩酸塩、硫酸二水素、リン酸三水素、硝酸水素、メタンスルホネ ート又は他の医薬的に許容できる酸の塩の形で使用され得る。
式Ｉの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩は、前記化合物と等モル量の比較的 強い酸、好ましくは無機酸、たとえば塩酸、硫酸、又はリン酸、又は有機酸、た とえばメタンスルホン酸との極性溶媒における反応により調製され得る。塩の単 離は、溶媒、たとえばジエチルエーテル（ここにおいて塩は不溶性である）の添 加により促進される。
弐Ｉの化合物は、適切に配合された医薬組成物での患者への投与により所望する 薬理学的効果を達成するために利用され得る。適切な医薬組成物は、医薬的に許 容できるキャリヤー及び治療学的に効果的な量の式Ｉの化合物を含んで成る。治 療的に効果的な量を構成する式■の化合物の量又は濃度は、もちろん特定の所望 する薬理学的効果、投与の経路、及び使用される特定の配合に依存するである。
適切な治療的に効果的な量は、当業者により選択され得る。
適切な医薬組成物は、経口、非経口（たとえば皮下、筋肉内、腹腔内及び静脈内 ）、頬内、直腸又は経皮投与、又は吸入による投与のために適切である。
経口投与のための医薬組成物は、錠剤、カプセル、懸濁液、溶液又はエマルジョ ンの形を取ることができる。錠剤は、医薬的に許容できる賦形剤、たとえば希釈 剤、結合剤、滑剤、粉壊剤、風味剤、着色剤及び同様のものを含むことができる 。液体調製物は、医薬的に許容できる賦形剤、たとえば懸濁液、乳化剤、ビーク ル、保存剤、着色剤、甘味剤及び同様のものと共に従来の手段により調製され得 る。経口投与のための組成物は、医薬的に許容できる適切なポリマーの使用によ り活性化合物の調節された開放性を付与するように配合され得る。
非経口投与のための医薬組成物は、溶液、懸濁液、又は水性又は油状ビークルに おけるエマルジョンの形を取ることができ、そして医薬的に許容できる賦形剤、 たとえば緩衝剤、張度調節剤、懸濁剤、乳化剤及び同様のものを含むことができ る。頬内投与のための医薬組成物は、錠剤又はロガンジの形を取ることができる 。他方、活性化合物は、粘膜投与装置中に導入され得る。粘膜投与装置は、支持 体、及び活性化合物、頬用接着剤及び場合によっては侵入エンハンサ−を含むマ トリックスを含んで成る。
経口投与のだめの医薬組成物は、従来の坐剤基材と共に活性化合物を組合すこと によって調製された坐剤の形を取ることができる。
経皮投与のための医薬組成物は、医薬的に許容できる賦形剤、たとえば軟膏基材 、オイル、保存剤、乳化剤、皮膚透過エンハンサ−及び同様のものを含んで成る クリーム又はローシヨンの形を取ることができる。他方、活性化合物は、経皮投 与装置中に組込まれ得る。
その経皮投与装置は、支持層、活性化合物及び場合によっては他の賦形剤、場合 によっては速度調節膜を含むレザーバー及び皮膚にその装置を固定するための手 段を含んで成る包帯の形で存在し得る。
他方、経皮投与装置は支持層、及び活性化合物及び場合によっては１又は複数の 賦形剤を含む接着性マトリックスを含んで成る。
吸入による投与のための医薬組成物は、加圧されたエアゾール容器又は噴霧器に より供給され得る溶液、懸濁液又は粉末の形を取ることができる。
弐Ｉの化合物は、哺乳類において抗ウィルス活性を示す。従って、それらはウィ ルス感染を制御するために使用され得る。たとえば、式Ｉの化合物は、タイプ■ 単純ヘルペスウィルスにより引き起こされる哺乳類における感染を制御するため の剤として使用され得る。
式■の化合物はまた、経口、局所又は腹腔内投与によりヘルペス感染を処理する ためにも使用され得る。
式Ｉの化合物は、ヒト細胞におけるインターフェロンの生合成を誘発することが 試験され、そして見出された。その試験方法及び結果は下記に示される。それら の結果は、本発明の化合物が、他の疾病、たとえばリウマチ様関節炎、いぼ、： ／！ｉ疹、Ｂ型肝炎、乾磨、多発性硬化症、本態性血小板減少症、癌、たとえば 基礎細胞癌及び他の腫瘍性成５俄の処理に有用であることを示唆する。
式Ｉの化合物は、ヒト細胞において腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生合成を誘発する ことが下記試験方法により示された。さらに、式Ｉの化合物は、投与される場合 、従来技術の構造的に関連する化合物よりも低い投与濃度でＴＮＦ生合成を誘発 する。従って、式Ｉの化合物は、局部（たとえば、局所、直腸、膣）投与又はエ アゾール投与のために癌治療剤として可能性を有する。
次の例においても、特定の材料及びその量並びに他の条件及び詳細は、本発明を 不当に制限するものではない。
■−１ ２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−Ｉ！（−イミダゾ　４５−Ｃ−キノ リン Ｎ４−（２−メチルプロピル）−３，４−キノリンジアミン（アメリカ特許第４ ，６８９．３３８号の例１６）　１６．５５　ｇ　（０，０７７モル）を、プロ ピオン酸１００ｍｊ！に懸濁し、そして次に、１２０°Ｃで約２０時間加熱した 。
室温に冷却した後、その反応混合物を３００１ｄの水中に注ぎ、濃水酸アンモニ ウムにより塩基性にし、水浴において冷却し、そして次にジエチルエーテルによ り抽出した。そのエーテル抽出物の体積を真空下で減じた。得られた沈殿物を集 め、エーテルによりすすぎ、そして乾燥し、ｌ１ｇの結晶性固形物（ｗ、ｐ、＝ ７２〜７３．５°Ｃ）を得た。分析：　ＣｒｂＨ＋ｑＮｓについての計算値：％ Ｃ，７５，８；％Ｈ，７，６↓％Ｎ。
１６．６　ｉ実測値：％Ｃ，７５，６；％Ｈ，７，７，％Ｎ、　１６．５゜■− （ ２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−１）１−イミ　ゾ　４５−Ｃキノリ ン５Ｎオキシド 過酢酸９．９２Ｊ＋ｆを、酢酸エチル１００ｄ中、２−エチル−１−（２−メチ ルプロピル）−１１１−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン１０．６５　ｇ（０， ０４２モル）の溶液に添加した。その混合物を約２時間、加熱還流し、そして次 に室温に冷却した。沈殿物を集め、酢酸エチルによりすすぎ、乾燥し、黄色の固 形物（ｍ、ｐ、＝　１７７〜１８０°Ｃ）４ｇを得た。
この材料は追加の精製を伴わないで使用された。
■−１ ２−エチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ　４．５−Ｃ−キノ リン−１７えＺ ２−エチル−１−（２−メチルプロビルフーＩＨ−イミダゾ〔４，５−Ｃ）キノ リン５Ｎオキシド３．７　ｇ　（０，０１４モル）を、塩化メチレン３５Ｒ歪に 懸濁し、水浴において冷却し、そして次に冷却された水酸化アンモニウム４５ｄ と共に組合した。得られた２相混合物を、水浴において冷却しながら、激しく撹 拌し、ここで塩化メチレン３０ｍ中、塩化トシル２．８７　ｇ　（０，０１５モ ル）の溶液をゆっくりと添加した。その反応混合物を、攪拌しながら、室温にゆ っくりと暖めた。塩化メチレンを蒸発し、オレンジ色の固形物を得、水によりす すぎ、そして空気乾燥した。次にその固形物を、微量のメタノールを含む塩化メ チレンから再結晶し、白色固形物（ａ＋、ｐ、−２３３〜２３４°Ｃ）２．７ｇ を得た。分析：　Ｃ＋ＪｚｏＮ４ニツイテ（７）計算値：％Ｃ，７１，６；％Ｈ ，７，５゜％Ｈ，２０，９；実測値：％Ｃ，７１，３；％Ｈ，７，３；％Ｎ、　 ２０．（ｉ。
１−（（３−アミノ−４−キノリニル）アミノコ−２−メチル−２−プロパツー ル（アメリカ特許第４，６８９，３８８号の例１８９　）　１５．４ｇ（０，０ ６７モル）及びトリエチルオルトプロピオネ−）１４．５ｄ　（０，０７モル） を含む混合物を、約１６５°Ｃで約２時間加熱した。その得られた固形物を、酢 酸エチル及びエーテルの混合物においてスラリーし、集め、そして乾燥し、固形 物１５．２ｇを得た。この材料は、追加の精製を伴わないで使用された。
斑一旦 ２−エチル−１−Ｊ２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル　−ＩＨ−イミダゾ　 ４．５−　Ｃキノリン５Ｎオキシド例２の一般方法を用いて、α、α−ジメチル ー２−エチルーＩＨ−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン−１−エタノール１５． ２ｇを酸化し、ＰｆｉＮオキシド１５．２ｇを得た。サンプルを水に溶解し、次 に水酸化ナトリウムの添加により沈殿せしめた。沈殿物を集め、そして乾燥し、 固形物（ｗ、ｐ、　＝　２４５〜２５０°Ｃ）を得た。分析：　Ｃｌ６ＨＩ９Ｎ ３０Ｚ　＋　ｙ２ＨｚＯについての計算値：％Ｃ，６５，３；％Ｈ，６，８；％ Ｎ、　ｆ４．３；実測値：％Ｃ，６５，２；％Ｈ，６，４；％Ｎ、　１４．０゜ ■一旦 （二１」ノニコし」Ｌ１佐とチル−２−エチル−１）１−イミ　ゾ　４，５−Ｃ キノリン−１−毛ｍ／二五 例３の一般的方法を用いて、２−エチル−１，−（２−ヒドロキシ−２−メチル プロピル）−１）１−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン５Ｎオキシド１４．３ｇ 　（０，０５モル）をアミノ化し、粗生成物８．２ｇを得た。
この材料をエタノール６０Ｉｄから再結晶化し、固形物（＋ｍ、ｐ、＝　２２２ 〜２２５°Ｃ）６．４ｇを得た。分析：　Ｃｌａｌ（ｚ。Ｎ４０についての計算 値；％Ｃ２６７，６、％Ｈ，７，１；％Ｎ、　１９．７．実測値二％Ｃ，６７， ６ｉ％Ｈ，７，１；％Ｎ、　１９．７゜ 止較撚一旦土 （：１喬ヱ暑二り一主工」−トリメチル−ＩＨ−イミ　ゾ」土エニにキノリン− １−エタノール １（（３−アミノ−２−クロロ−４−キノリニル）アミノコ−２−メチル−２− プロパツール（アメリカ特許第４，９８８，８１５号の例１３）　１．５ｇ　（ ０，００５６モル）、トリエチルオルトアセテ−）　１．４ｇ（０，００８５モ ル）及びキシレン４−を含む混合物を、１３５〜１４０°Ｃで６時間加熱した。
その溶液を蒸発し、４−クロロ−α、α、２−トリメチルーＴＨ−イミダゾ（４ ，５−Ｃ）キノリン−１−エタノールを含むベージュ色の油状物を得、これは追 加の精製なしに使用された。
その粗材料を、１５％メタノール性アンモニア１５　ｒａｌと共に組合し、そし て約１５０°Ｃで７時間、鋼製ボンベにおいて加熱した。その反応混合物を一部 蒸発し、次に少量の水により希釈した。得られた沈殿物を集め、メタノール、水 火にメタノールにより連続的にすすぎ、そして乾燥し、９００１ｇの粗生成物を 得た。その粗生成物をメタノール／塩化メチレンから再結晶化し、５００■の無 色結晶（ｍ、ｐ、　−２９０〜２９３°Ｃ）を得た。分析：　Ｃｌ５Ｈ１８Ｎ４ ０についての計算値：％Ｃ９６６，６、％Ｈ，６，７；％Ｎ、２０．７；実測値 ：％Ｃ，６６，６；％ｔ−（，６，７；％Ｈ，２０，６゜ 几煎朋−工１ にメチル−１−（ｌニメチルプロビルＬＴ−ＩＨ−イミダゾ　４，５〜Ｃキノリ ン−４−イｌ翅Ｚ この化合物は既知方法により調製され得る。たとえばアメリカ特許第４，６８９ ，３３８号の例１１３を参照のこと。
この化合物は、既知方法により調製され得る。たとえばアメリカ特許第４，６８ ９，３３８号の例９９又はアメリカ特許第４，９８８，８１５号の例１０を参照 のこと。
この化合物は、既知方法により調製され得る。たとえばアメリカ特許第４，６８ ９，３３８号の例１８９を参照のこと。
本発明の２−エチル−ＩＩ−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン−４−アミン及び 比較化合物を、下記に示される方法に従って試験した：腫瘍壊死因子（α）のヒ ト細胞における誘発この試験方法は、培養物におけるヒト単核細胞における腫瘍 壊死因子（α）の誘発についてのアッセイである。活性は、培養培地に分泌され るヒ）Ｉｌｌ瘍壊死因子（α）の測定に基づかれる。ヒト腫瘍壊死因子（α）は 、ラジオイムノアッセイにより測定される。
府ｉ少失汝９１１賃茄濶）官 完全な血液を、ＥＤＴＡ　（Ｋ３）　ハキュテイナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ） 管中に、静脈を刺すことにより採取する。末梢血液単核細胞（ＰＢＭ　）を、Ｌ ｅｕｃｏＰＲＥＰ”　Ｂｒａｎｄ　Ｃｅ１ｌ　５ｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｔｕｂｅ ｓ　（Ｂｅｃｔｏｎ　ＤｉｃｋｉｎｓｏｎＬａｂｗａｒｅ、　Ｌｉｎｃｏｌｎ　 Ｐａｒｋ、　ＮＪから人手できる）により調製し、そして２５ｎＭのＨＥＰＥＳ （Ｎ　−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２＝エタンスルホン酸）及び Ｌ−グルタミン（１％ペニシリソーストレブトマイシン溶液が添加される）によ り補充されたＲＰＭ［１６４０培地（ＧＩＢＣＯ，Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ、 　ＮＹから入手できる）において培養し、そして１０％自己由来の血液（５６° Ｃで３０分間、熱不活性化された）が添加された。培地中、ＰＢＭの２００μｌ を、９６ウエル（平らな底）のＭｉｃｒｏＴｅｓｔ”ＩＩＩ組織培養プレート（ Ｆａｌｃｏｎ　Ｐｌａｓｔｉｃｓ、　０ｘｎａｒｄ、　ＣＡから入手できる）に 添加する。
化金立豊恩袈 試験化合物を、水、エタノール又はジメチルスルホキシドに溶解し、次に蒸留水 、０．０ＩＮの水酸化ナトリウム又は０．０ＩＮの塩酸により希釈する（溶媒の 選択は、試験される化合物の化学特徴にに依存するであろう）。好ましくは、使 用される場合、エタノール又はジメチルスルホキシドの最終濃度は１％を越えな い。化合物はまず、約０．５ｌｇ　／　ｄ〜約５μｇ　／　ｍｌの濃度範囲で試 験される０次に、０．５ｌｇ／ｄ０４４度で誘発を示す化合物を、０．０１　ｔ ｔ　ｇ　／１ｎｌ−０，５ｌｇ／ｄの濃度範囲で試験する。
インキュベーション 試験化合物の溶液を、培地に２００μｌのＰＢＭを含むウェルに予定された体積 （５０μ！以下又は５０μりで添加する。溶媒及び／又は培地を、対照ウェル（ すなわち試験化合物を含まないウェル）及び必要な場合、個々のウェルの最終体 積を２５０μｌに調節するために試験ウェルに添加する。プレートをプラスチッ ク製蓋により被覆し、軽く振盪し、そして次に５％二酸化炭素雰囲気下で、３７ °Ｃで１８時間インキュヘーションに続いて、プレートをＰＩＩＲＡＰＩＬＭ” 実験用フィルムにより被覆し、そして次に、Ｄａｍｏｎ　ＩＥＣＭｏｄｅｌ　Ｃ ＲＵ−５０００遠心分離機を用いて、４°Ｃで１５分間、１１０００ｒｐで遠心 分離する。培地（約２００μＰ）を４〜８のウェルがら除去し、そして２Ｈ１の 殺菌冷凍バイアル中にプールする。サンプルを分析まで一７０’Ｃで保持する。
旧ｌ贋五辺予ｍ分肯／赴互 ！１１に壊死因子（α）を、Ｅｎｚ）ｎｗｅ　ｌ５ｓｕｎｏ　Ａｓ５ａｙ　（Ｂ ｉｏｓｏｕｒｃ。
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａから入手できる）を用い て測定する。
結果は、個々のアッセイのために行なわれる標準曲線に基づいてピコグラム／　 ｍｌとして表わされる。リボポリサツカリド、すなわち腫瘍壊死因子（α）の既 知インデユーザーが、個々のアッセイに包含され、そして個々の培養及びアッセ イについての応答の比較を得るために使用される。リボポリサツカリドは、０． ０１〜５ｌｇ／ａｔ！の範囲にわたってこの試験方法において評価され、そして 典型的には、１０００〜３０００ヒコグラム／ｒＲ１の応答を与える。
結果 本発明の化合物及び比較化合物は、２種の別々のアッセイにおいて並んでスクリ ーンされた。その結果は、第１表及び第２表に示される。第１表のアッセイを行 なうために使用される血液は、第２表のアッセイを行なうために使用されるドナ ーとは異なったドナーがら得られた。
第一」−一表 ヒト細胞における！ｉＩ瘍壊死因子（α）の誘発」鼾〕」Ｊ（ｔ？ニゲｊ祷ｌ） け− 例の化合物　投与量濃度（μｇ　／ｒｄ）　溶媒」」」副　」」 ３　１１０９　１５１９　１２７４　ＤＭＳＯ６９５０１９３８３７４０Ｄ門Ｓ Ｏ Ｃ１４３８６５３２１８６ＤＭＳＯ Ｃ２６１７８４９１２０３ＤＭＳＯ Ｃ３２３５３０２３８０水 Ｃ４６７１２９５６０７水 ＬＰＳ　２５Ｂ０２６８１２６４Ｂ水 対照　９０ １−」−鷹 ヒト細胞における腫瘍壊死因子（α）の誘発１吐り（ピコグプ塾／負り 例の化合物　投与量濃度（μｇ　／　ｍｆｌ　）　溶媒り男、振部　」」」 ３　１９　１．２６　４０８　１７４２　Ｄ門Ｓ０６　２６　９４　２６２　１ ５５４　ＤＭＳＯＣｌ　１７　４８　４３　６１３　ＤＭＳＯＣ２３５４４４６ １０７６０Ｍ５Ｏ Ｃ３１５５１３９５３水 Ｃ４２５３２３７３９水 ＬＰＳ　１６２０１８４０１８１２１７９９水対照　４２ 第１表及び第２表の結果は、例３及び６の化合物が、従来技術の構造的に関連す る化合物よりも低い投与量濃度で投与される場合、ヒト細胞においてＴＮＦの生 合成を誘発することを示す。
ヒト細胞におけるインターフェロン（α）の誘発インビトロヒト血液細胞系を用 いて、本発明の化合物によるインターフェロン誘発を評価した。活性は、培養培 地中に分泌されるインターフェロンの測定に基づかれる。インターフェロンはパ イオアンセイにより測定される。
囲１■太汝久皇戒豊胞貞袈立 完全な血液を、ＥＤＴＡ　（Ｋｚ　）バキュテイナー（ｖａｃｕ　ｔａ　１ｎｅ ｒ　）管中に、静脈を刺すことにより採取する。末梢血液単核細胞（ＰＢＭ）を 、ＬｅｕｃｏＰＲＥＰ”ｐ′Ｂｒａｎｄ　Ｃｅ１ｌ　５ｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｔ ｕｂｅｓ　（Ｂｅｃｔｏｎ　ＤｉｃｋｉｎｓｏｎＬａｂｗａｒｅ、　Ｌｉｎｃｏ ｌｎ　Ｐａｒｋ、　ＮＪから入手できる）により調製し、そして２５ｍＭのＨＥ ＰＥＳ（Ｎ　−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’　−１エタンスルホン酸 ）及びＬ−グルタミン（１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液が添加される ）により補充されたＲＰＭ１１６４０培地（ＧＩＢＣＯ，Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａ ｎｄ、　ＮＹから入手できる）において培養し、そして１０％自己由来の血液（ −５６°Ｃで３０分間、熱不活性化された）が添加された。培地中、ＰＢＭの２ ００μ！を、９６ウエル（平らな底）のＭｉｃｒｏＴｅｓｔＴ″■組織培養プレ ート（Ｆａｌｃｏｎ　ＰｌａｓＬｉｃｓ＋　０ｘｎａｒｄ＋　ＣＡから入手でき る）に添加する。
止金隻公皿製 試験化合物を、水、エタノール又はジメチルスルホキシドに溶解し、次に蒸留水 、０．０１　Ｎの水酸化ナトリウム又は０．０１Ｎの塩酸により希釈する（溶媒 の選ｔＲは、試験される化合物の化学特徴にに依存するであろう）。化合物はま ず、約０．１ｌｇ　／　ｍｆｔ〜約５μｇ／ｌｎＲの濃度範囲で試験される。次 に、０．５　μｇ／ｄの濃度で誘発を示す化合物を、０．０１μｓ／ｄ〜０．５ μｇ／ｍ１の濃度範囲で試験する。
インキュベーション 試験化合物の溶液を、培地に２００ｕｉ！のＰＢＭを含むウェルに予定された体 積（５０ｕｌ！以下又は５０１１１）で添加する。溶媒及び／又は培地を、対照 ウェル（すなわち試験化合物を含まないウェル）及び必要な場合、個々のウェル の最終体積を２５０μｉに調節するために試験ウェルに添加する。プレートをプ ラスチック製蓋により被覆し、軽く振盪し、そして次に５％二酸化炭素雰囲気下 で、３７°Ｃで２４時間インキュヘーションに続いて、プレートをＰＡｌ？ＡＦ ＩＬＭＴＭ実験用フィルムにより被覆し、そして次に、Ｄａｍｏｎ　ＩＥＣＭｏ ｄｅｌ　ＣＲＵ−５０００遠心分離機を用いて、４　”Ｃで１５分間、ｌｏｏｏ ｒｐｍで遠心分離する。培地（約１７５μりを４〜８のウェルから除去し、そし て２ｄの殺菌冷凍バイアル中にプールする。サンプルを分析まで一７０°Ｃで保 持する。
インターフェロンノｕ１ インターフェロンを、脳心筋炎により攻撃されたヒト肺癌細胞Ａ３４９を用いて バイオアッセイにより測定する。そのバイオアッセイ方法の詳細は、Ｇ、Ｌ、Ｂ ｒｅｎｎａｎ　ａｎｄ　Ｌ、Ｈ，Ｋｒｏｎｅｎｈｅｒｇ　（”Ａｕｔｏｍａｔｅ ｄＢｉｏａｓｓａｙ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ　ｉｎ　Ｍｉｃｒｏ−ｔｅ ｓｔ　Ｐｌａｔｅｓ”、　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ＋６月／７月、７８．１ ９８３）により記載されている。手短に言及すれば、その方法は次の通りである ：インターフェロン希釈溶液及びＡ３４９細胞を３７°Ｃで１２〜２４時間イン キュベートする。そのインキュへ−１・された細胞を、脳心筋炎ウィルスの接種 により感染せしめる。その感染された細胞を、３７°Ｃでさらに一定期間インキ ュベートし、その後、ウィルス細胞変性効果について定量化する。そのウィルス 細胞変性効果は、染色により、続いて分光光度吸光度測定により定量化される。
結果は、ＮＩ）ｌ　ＨＵ　ＩＦ−Ｌ標準のために得られた値に基づいて（α）対 照単位／ｄとして表わされる。インターフェロンは、脳心筋炎ウィルスにより攻 撃されたＡ３４９細胞の単層を用いてウサギ抗−ヒトインターフェロン（β）及 びヤギ抗−ヒトインターフェロン（α）に対するチェッカー盤中和アンセイでの 試験により実質的にすべてのインターフェロン（α）として同定された。
結果 結果は第３表に示され、ここで、記入の不在は、化合物が特定の投与Ｉ濃度で試 験されなかったことを示す。′°＜”一定数として示される結果は、インターフ ェロンがアッセイの低い感受性レヘル以上の差で検出され得なかったことを示唆 する。
第一１−表 ヒト細胞におけるインターフェロン（α）の誘発・　１　ｒｄ 例の化合物　投与量濃度（μｇ／ｍ） 」　仮部　０．１　０．５　１．０　５．０６　４．３　６７　１１０　１５０ 　１５０　１１０Ｃ１４，２＊　４０６＊６１９＊４９３＊　５５７＊　５５７ ＊Ｃ２＜１．８　１４０　２５０　７５０　７５０　７５０Ｃ３１０，５＊　３ ４０　＊　５５０　＊　２９６　＊Ｃ４＜６．４　＜６．４　１２００　１２０ ０＊：３回の別々のアッセイで得られた値の平均。
第３表に示される結果は、例３及び６の化合物がヒト細胞においてインターフェ ロンの生合成を誘発することを示す。
テンジクネズミにおける抗ウイルス活性下記に示される試験方法は、■型ヘルペ ス単純ウィルスにより感染されたテンジクネズミにより進行される病巣の数及び 程度を減じる本発明の化合物の能力を示す。
体重２００〜２５０ｇの雌の１ｌａｒｔｌｅｙテンジクネズミを、メトキシフル ラン（商標門ｅｔａｆａｎｅとしてＰｉｔｍａｎ−Ｍｏｏｒｅ、　ｒｎｃ、＋　 ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＣｒｏｓｓｉｎｇ、　ＮＪから入手できる）により麻酔を かけ、その後、膣部分を乾燥綿棒によりふく。次に、そのテンジクネズミを、■ 型ヘルペス単純ウィルス株３３３により飽和された綿棒（ＩＸＩＯ’プラーク形 成単位形成単位上り膣内感染せしめる。テンジクネズミを７匹から成るグループ に分け；１つのグループは個々の処置のためであり、そして１つのグループは対 照（ビークルにより処理された）として存在する。本発明の化合物を、５％Ｔｗ ｅｅｎ　８０　（八Ｉｏｌｒｉｃｈ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｅ＋ｐａｎｙ、　Ｉ ｎｃ、＋　Ｍｉｌｕａｕｋｅｅ、　［から入手できるポリオキシエチレンソルビ タンモノオレエート）を含む水において配合する。テンジクネズミを、感染の２ ４時間後に開始して、４日の連続した日の間、毎日１度経口処理する。
抗ウィルス活性を、本発明の化合物により処理されたテンジクネズミ対ビークル 処理されたテンジクネズミにおける病巣の進行を比較することによって評価する 。外部病巣は、次の規定を用いて、感染の４．７．８及び９日後、評価される二 〇−病巣なし、■−赤みがかっており且つ膨張している、２〜少数の小さな水泡 、３−いくつかの大きな水泡、４−壊死を伴っての大きな潰瘍及び５−麻酔。
個々のテンジクネズミの最大病巣評価を用いて、％病巣阻害率を計算する。％病 巣阻害率は次の通りに計算される：結果は第４表に示される。
第−土一表 テンジクネズミにおける抗ウィルス活性３　０．０３　３７ ６　０．５　１００ Ｃ１Ｏ，５１００ ＊：３回の別々のアッセイからの平均値第４表における結果は、例３及び６の化 合物が、■型ヘルペス単純ウィルスにより感染されたテンジクネズミにより進行 された病巣の数を減じることを示す。
国際調査報告 フロントページの続き 、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ セントボール、ポスト　オフィス　ボツクス　３３４２７　（番地なし）

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. １．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は２−メチルプロピル又は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルで ある〕で表わされる化合物又は医薬的に許容できるその酸付加塩。
  2. ２．ウィルス感染の進行を阻害し、そして／又は妨げるのに有効な量で存在する 、請求の範囲第１項記載の化合物及び医薬的に許容できるビークルを含んで成る 抗ウィルス性医薬組成物。
  3. ３．ウィルス感染された哺乳類の処理方法であって、請求の範囲第１項記載の化 合物を、感染を阻害し、そして／又は妨げるのに有効な量、哺乳類に投与するこ とを含んで成る方法。
  4. ４．前記ウィルスがＩＩ型ヘルペス単純ウィルスである請求の範囲第３項記載の 方法。
  5. ５．哺乳類にインターフェロン生合成を誘発するための方法であって、請求の範 囲第１項記載の化合物を、インターフェロン生合成を誘発するのに十分な量、哺 乳類に投与することを含んで成る方法。
  6. ６．哺乳類に腫瘍壊死因子の生合成を誘発するための方法であって、請求の範囲 第１項記載の化合物を、腫瘍壊死因子の生合成を誘発するのに十分な量、哺乳類 に投与することを含んで成る方法。
  7. ７．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は２−メチルプロピル又は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルで ある〕で表わされる化合物。
  8. ８．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は２−メチルプロピル又は２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルで ある〕で表わされる化合物。
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