CZ281903B6 - 2-ethyl-1H-imidazol(4,5-c)chinolin-4-aminy a protivirové farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents

2-ethyl-1H-imidazol(4,5-c)chinolin-4-aminy a protivirové farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ281903B6
CZ281903B6 CZ941081A CZ108194A CZ281903B6 CZ 281903 B6 CZ281903 B6 CZ 281903B6 CZ 941081 A CZ941081 A CZ 941081A CZ 108194 A CZ108194 A CZ 108194A CZ 281903 B6 CZ281903 B6 CZ 281903B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
imidazo
methylpropyl
compounds
quinolin
Prior art date
Application number
CZ941081A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ108194A3 (en
Inventor
John F. Gerster
Charles E. Weeks
Original Assignee
Minnesota Mining And Manufacturing Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minnesota Mining And Manufacturing Company filed Critical Minnesota Mining And Manufacturing Company
Publication of CZ108194A3 publication Critical patent/CZ108194A3/cs
Publication of CZ281903B6 publication Critical patent/CZ281903B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

2-Ethyl-1H-imidazo/4,5-c/-chinolin-4-aminy obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. představuje 2-methylpropylskupinu nebo 2-hydroxy-2-methylpropylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami. Dále jsou předmětem řešení protivirové farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I v množství účinném pro inhibici a/nebo zabránění postupu virové choroby a farmaceuticky vhodný nosič. Předmětem řešení jsou i meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, jejichž struktura odpovídá obecným vzorcům II a III. Sloučeniny obecného vzorce I vykazuje protivirovou účinnost. ŕ

Description

2-Ethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy jako takové a pro léčbu, protivirové farmaceutické přípravky na jejich bázi a meziprodukty pro jejich výrobu
Oblast techniky
Vynález se týká lH-imidazo[4,5-c]chinolinových sloučenin. Zejména se vynález týká 1Himidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminů, meziproduktů pro jejich přípravu, farmaceutických přípravků na bázi těchto sloučenin a farmakologických způsobů jejich použití. Vynález se také týká způsobu indukce biosyntézy faktoru nekrózy nádorů.
Dosavadní stav techniky
První spolehlivá zpráva o lH-imidazo[4,5-c]-chinolinovém kruhovém systému, Backman et al., J. Org. Chem., 15. 1278 až 1284 (1950), popisuje syntézu l-(6- methoxy-8-chinolinyl)-2-methyllH-imidazo[4,5-c]chinolinu a jeho možné použití jako antimalarického činidla. Později byly oznámeny syntézy různé substituovaných IH-imidazo-[4,5-c]chinolinů. Tak například Jain et al., J. Med. Chem. 11, str. 87 až 92 (1968), syntetizovali l-[2-(4-piperidyl)- ethyl]-lH-imidazo[4,5cjchinolin, jakožto potenciální antikonvulsivni a kardiovaskulární činidlo. Také Baranov et al., Chem. Abs., 85, 94362 (1976), oznámili syntézu několik 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolinů a Berenyi et al., J. Hetero- cyclyc Chem. 18, 1537 až 1540 (1981) rovněž oznámili syntézu určitých 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolinů.
Určité protivirové účinné lH-imidazo[4,5-c]- chinolin-4-aminy jsou popsány v US patentu č. 4 689 338 (Gerster). Tyto sloučeniny jsou substituovány v poloze 1 alkylskupinou, hydroxyalkylskupinou, acyloxyalkylskupinou, benzylskupinou, fenylethylskupinou nebo substituovanou fenylethylskupinou a v poloze 2 vodíkem, alkylskupinou, benzylskupinou nebo substituovanou benzylskupinou, fenylethylskupinou nebo fenylskupinou. Je dále známo, že tyto sloučeniny indukují biosyntézu interferonu. Jiné protivirové lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy, které jsou substituovány v poloze 1 alkenylovými substituenty, jsou popsány v US patentu č. 4 929 624 (Gerster).
V US patentu č. 4 698 348 (Gerster) jsou popsány IH-imidazo[4,5-c]chinoliny, které jsou účinnými bronchodilatanty, jako jsou 4-substituované-lH-imidazo[4,5-c]-chinoliny, v nichž je 4substituentem mj. vodík, chlor, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina a 2-substituentem mj. hydroxyalkylskupina, aminoalkylskupina nebo alkanamidoalkylskupina. Tento patent rovněž uvádí 3-amino- a 3-nitrochinolinové meziprodukty substituované v poloze 4 hydroxyalkylaminoskupinou nebo cyklohexylmethylaminoskupinou a lH-imidazo[4,5c]chino-lin-N-oxidové meziprodukty, substituované v poloze 2 mj. hydroxyalkylskupinou, aminoalkyl-skupinou nebo alkanamidoalkylskupinou.
Faktor nekrózy nádorů (TNF) je endogenní glykoprotein, který má schopnost selektivně ničit nádorové buňky. Z toho důvodu je na TNF, jakožto terapeutické činidlo vhodné pro léčbu rakoviny, upřen značný zájem.
Biosyntézu faktoru nekrózy nádorů vyvolávají imunomodulátory, jako je interleukin-2 a katabolické enzymy, jako jsou například látky zveřejněné v Evropské patentové přihlášce publikované pod č. 0 421 023 A (Ransberger et al.).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 2-ethyl- lH-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminy obecného vzorce I
- 1 CZ 281903 B6 (I)
kde
Rj představuje 2-methylpropylskupinu nebo 2-hydroxy- 2-methylpropylskupinu.
Předmětem vynálezu jsou také meziprodukty pro výrobu výše uvedených sloučenin, obecného vzorce II
(Π) kde Rj má výše uvedený význam.
Předmětem vynálezu jsou dále také meziprodukty pro výrobu výše uvedených sloučenin, obecného vzorce III
(ΠΙ) kde R] má výše uvedený význam.
Sloučeniny podle vynálezu je možno vyrábět způsoby, které jsou uvedeny v příkladech provedení.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno používat ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, jako je hydrochlorid, dihydrogensulfát, trihydrogenfosfát, hydrogennitrát, methansulfonát nebo sůl s jinou farmaceuticky vhodnou kyselinou. Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I je možno připravovat reakcí těchto sloučenin s ekvimolámím množstvím poměrně silné kyseliny, přednostně anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo organické kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, v polárním rozpouštědle. Izolace soli se usnadní přídavkem rozpouštědla, jako je například diethylether, v němž je sůl nerozpustná.
-2CZ 281903 B6
Sloučenin obecného vzorce I je možno používat pro dosažení žádoucího farmakologického účinku tak, že se podávají pacientovi v podobě vhodných farmaceutických přípravků. Vhodné farmaceutické přípravky obsahují z farmaceutického hlediska přijatelné nosiče a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I. Množství nebo koncentrace sloučeniny obecného vzorce I, které představuje terapeuticky účinné množství, bude přirozeně záviset na konkrétné požadovaném farmakologickém účinku, způsobu podávání a konkrétním přípravku, kterého se používá. Vhodné terapeuticky účinné množství může určit odborník v tomto oboru.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu zahrnují přípravky přizpůsobené pro orální, parenterální (subkutánní, intramuskulámí, intraperitoneální a intravenosní), bukální, rektální nebo transdermální podávání nebo pro inhalační podávání.
Farmaceutické přípravky pro orální podávání mohou mít podobu tablet, kapslí, suspenzí, roztoků nebo emulzí. Tablety mohou obsahovat farmaceuticky vhodné excipienty, jako jsou ředidla, pojivá, lubrikanty, disintegrační činidla, ochucovadla, barviva apod. Kapalné přípravky je možno vyrábět obvyklými způsoby za použití farmaceuticky vhodných excipientú, jako jsou suspenzní Činidla, emulgátory, vehikula, konzervační činidla, barvicí přísady, sladidla· apod. Přípravky pro orální podávání mohou být zpracovány na takovou formu, že se s nimi dosahuje regulova- ného uvolňování účinné sloučeniny. Přitom se používá vhodných, z farmaceutického hlediska přijatelných polymerů.
Farmaceutické přípravky pro parenterální podávání mohou mít podobu roztoků, suspenzí nebo emulzí ve vodných nebo olejových vehikulech a mohou obsahovat farmaceuticky vhodné excipienty, jako jsou pufry, látky upravující tonicitu, suspenzní činidla, emulgátory apod.
Farmaceutické přípravky pro bukální podávání mohou mít podobu tablet nebo pastilek. Alternativně je možno účinnou sloučeninu zapracovat do transmukosálního dávkovacího prostředku. Transmukosální dávkovači prostředek může obsahovat podkladovou vrstvu a matrici obsahující účinnou přísadu, bukální lepidlo a popřípadě látku zvyšující penetraci.
Farmaceutické přípravky pro rektální podávání mohou mít podobu čípků, které se vyrábějí smísením účinné sloučeniny s obvyklými základovými hmotami pro čípky.
Farmaceutické přípravky pro transdermální podávání mohou mít podobu krémů nebo lotionů obsahujících farmaceuticky vhodné excipienty, jako jsou masťové základy, oleje, konzervační činidla, emulgátory, látky zvyšující penetraci, apod. Alternativně lze účinnou sloučeninu zapracovat do transdermálního dávkovacího prostředku. Transdermální dávkovači prostředek může mít podobu obvazu zahrnujícího podkladovou vrstvu, zásobník účinné sloučeniny, popřípadě s jinými excipienty, případnou membránu pro regulaci rychlosti uvolňování účinné sloučeniny a prostředek pro upevnění dávkovacího prostředku na kůži. Alternativně může transdermální dávkovači prostředek zahrnovat podkladovou vrstvu s adhesivní matricí obsahující účinnou sloučeninu a popřípadě jeden nebo více excipientú.
Farmaceutické přípravky pro inhalační podávání mohou mít podobu roztoků, suspenzí nebo prášků, které je možno pacientovi dodávat prostřednictvím tlakového aerosolo- vého zásobníku nebo rozprašovače.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují protivirovou účinnost u savců. Proto jich lze používat pro potlačování virových infekcí. Tak například, sloučeniny obecného vzorce I je možno používat jako činidla pro potlačování infekcí, které jsou u savců vyvolány virem Herpes simplex typu II. Sloučeniny obecného vzorce I mohou také sloužit pro léčbu herpetických infekcí za použití orálního, topického nebo intraperitoneálního podávání.
Sloučeniny obecného vzorce I byly podrobeny zkoušení a zjistilo se, že indukují biosyntézu interferonu v humánních buňkách. Použité zkušební metody a dosažené výsledky jsou uvedeny dále. Tyto výsledky ukazují, že by sloučeniny podle vynálezu mohly být užitečné i při léčbě jiných chorob, jako je rheumatoidní arthritis, bradavice, ekzémy, Hepatitis B., psoriasis,
-3 CZ 281903 B6 sclerosis multiplex, esenciální thrombocythaemie, rakovina, jako je bazaliom nebo jiné neoplastické choroby.
Zkušebními metodami, které jsou uvedeny dále, bylo potvrzeno, že sloučeniny obecného vzorce I indukují biosyntézu faktoru nekrózy nádorů (TNF) v humánních buňkách. Kromě toho, sloučeniny obecného vzorce ί indukují tuto biosyntézu TNF při podávání v nižších dávkách než strukturně příbuzné sloučeniny známé z dosavadního stavu techniky. Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou tedy potenciálně užitečné jako terapeutická činidla pro léčbu rakoviny, která lze například podávat lokálně (například topicky, rektálně nebo vaginálně) nebo ve formě aerosolů.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, v nichž jsou uvedeny použité látky, jejich množství, stejně tak jako podmínky a další podrobnosti. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Ethyl-1 -(2-methylpropyl)-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin
16,55 g (0,077 mol) N4-(2-methylpropyl)-3,4-chinolindiaminu (viz US patent č. 4 689 338, příklad 16) se suspenduje v 100 ml kyseliny propionové a směs se asi 20 hodin zahřívá na 120 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, nalije do 300 ml vody, směs se zalka- lizuje koncentrovaným hydroxidem amonným, ochladí v ledové lázni a extrahuje diethyletherem. Objem etherového extraktu se zredukuje za sníženého tlaku. Výsledná sraženina se oddělí, promyje etherem a vysuší. Získá se 11 g krystalické pevné látky o teplotě tání 72 až 73,5 °C.
Analýza pro C [ gH j 9N3 vypočteno: C 75,8, H 7,6, N 16,6 nalezeno: C 75,6, H 7,7, N 16,5 %.
Příklad 2
2-Ethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-5-N-oxid
9,92 ml peroxooctové kyseliny se přidá k roztoku 10,65 g (0,042 mol) 2-ethyl-1 -(2-methylpropyl)- lH-imidazo[4,5-c]chinolinu v 100 ml ethylacetátu. Směs se asi 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se oddělí, promyje ethylacetátem a vysuší. Získají se 4 g žluté pevné látky o teplotě tání 177 až 180 °C. Této látky se použije bez čištění v dalším stupni.
Příklad 3
2-Ethyl-1 -(2-methylpropyl)-1 H-imidazo-[4,5-c]chinolin-4-amin
3,7 g (0,014 mol) 2-ethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo-[4,5-c]chinolin-5-N-oxidu se suspenduje v 35 ml methylenchloridu, suspenze se ochladí v ledové lázni a potom se k ní přidá 45 ml vychlazeného hydroxidu amonného. Vzniklá dvoufázová směs se intenzivně míchá za chlazení ledem a zároveň se k ní pomalu přidává roztok 2,87 g (0,015 mol) tosylchloridu ve 30 ml methylenchloridu. Potom se nechá reakční směs za míchání pomalu ohřát na teplotu místnosti. Methylenchlorid se odpaří a tak se získá oranžová pevná látka, která se oddělí, promyje vodou a usuší na vzduchu. Tato pevná látka se překrystaluje z methylenchloridu
-4CZ 281903 B6 obsahujícího stopové množství methanolu. Získá se 2,7 g bílé pevné látky o teplotě tání 233 až
234 °C.
Analýza pro CK5H20N4 vypočteno: C 71,6, H 7,5, N 20,9 nalezeno: C 71,3, H 7,3, N 20,6 %.
Příklad 4 a,a-Dimethyl-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol
Směs obsahující 15,4 g (0,067 mol) l-[(3-amino- 4-chinolinyl)amino]-2-methyl-2-propanolu (viz US patent č. 4 689 338, příklad 189) a 14,5 ml (0,07 mol) triethylorthopropionátu se po dobu asi 2 hodiny zahřívá na asi 165 °C. Vzniklá pevná látka se suspenduje ve směsi ethylacetátu a etheru, oddělí a vysuší. Tak se získá 15,2 g pevné látky. Této látky se použije v dalším stupni bez předběžného čištění.
Příklad 5
2-Ethyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropyI)-lH-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-N-oxid
Způsobem, který je obecně popsán v příkladu 2, se 15,2 g a,a-dimethyl-2-ethyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-ethanolu oxiduje, za vzniku 15,2 g surového N-oxidu. Vzorek získané látky se rozpustí ve vodě a potom vysráži přídavkem hydroxidu sodného. Sraženina se oddělí a vysuší. Získaná pevná látka má teplotu tání 245 až 250 °C.
Analýza pro CigHi9N3O2.0,5H2O vypočteno: C 65,3, H 6,8, N 14,3 nalezeno: C 65,2, H 6,4, N 14,0 %.
Příklad 6
4-Amino-a,a-dimethyl-2-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol
Způsobem, který je obecně popsán v příkladu 3, se 14,3 g (0,05 mol) 2-ethyl-l-(2-hydroxy-2methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]-chinolin-5-N-oxidu aminuje, za vzniku 8,2 g surového produktu. Tato látka se překrystaluje z 60 ml ethanolu a tak se získá 6,4 g pevné látky o teplotě tání 222 až 225 °C.
Analýza pro C16H20N4O vypočteno: C 67,6, H 7,1, N 19,7 nalezeno: C 67,6, H 7,1, N 19,7 %.
Srovnávací příklad Cl
4-Amino-a,a,2-trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol
Směs obsahující 1,5 g (0,0056 mol) l-[(3-amino-2-chlor-4-chinolinyl)amino]-2-methyl-2propanolu (viz US patent č. 4 988 815, příklad 13), 1,4 g (0,0085 mol) triethylorthoacetátu a 4 ml xylenové směsi se 6 hodin zahřívá na 135 až 140 °C. Roztok se odpaří a tak se získá béžový olej obsahující 4-chlor-a,a,2-trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]-chinolin-l-ethanol, kterého se bez dalšího čištění použije na následující reakci.
K této surové látce se přidá 15 ml 15% methanolického amoniaku a směs se v ocelovém autoklávu (typu bomby) zahřívá 7 hodin na asi 150 °C. Reakční směs se z části odpaří a potom
- 5 CZ 281903 B6 zředí malým množstvím vody. Výsledná sraženina se oddělí, postupně promyje methanolem, vodou a potom znovu methanolem a vysuší. Získá se 900 mg surového produktu. Tento surový produkt se překrystaluje ze směsi methanolu a methylenchloridu a tak se získá 500 mg bezbarvých krystalů o teplotě tání 290 až 293 °C.
Analýza pro C15H18N4O vypočteno: C 66,6, H 6,7, N 20,7 nalezeno: C 66,6, H 6,7, N 20,6 %.
Srovnávací příklad C2
2-Methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Tato sloučenina se připraví známými způsoby, viz například US patent č. 4 689 338, příklad 113.
Srovnávací příklad C3
1- (2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin
Tato sloučenina se připraví známými způsoby, viz například US patent č. 4 689 338, příklad 99 nebo US patent č. 4 988 815, příklad 10.
Srovnávací příklad C4
4-Amino-a,a-dimethy 1-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -ethanol
Tato sloučenina se připraví známými způsoby, viz například US patent č. 4 689 338, příklad 189.
2- Ethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle tohoto vynálezu a srovnávací sloučeniny byly zkoušeny dále uvedenými metodami.
Indukce tvorby faktoru nekrózy nádorů (a) v humánních buňkách
Tato zkušební metoda představuje stanovení indukce faktoru nekrózy nádorů (a) v humánních mononukleámích buňkách, přítomných v kultuře. Měření aktivity je založeno na stanovení humánního faktoru nekrózy nádorů (a), který je vyloučen do kultivačního media. Stanovení humánního faktoru nekrózy nádorů (a) se provádí radioimunoesejem.
Krvinkový přípravek pro kultivaci
Venipunkturou se odebere vzorek úplné krve do EDTA upravených trubek (K.3) vacutainer. Periferní krevní mononukleámí buňky (PBM) se získají v separačních trubkách LeucoPREPtR) Brand Cell Separation Tubes (výrobek firmy Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ, USA) a kultivují se v médiu RPMI 1640 (výrobek firmy GIBCO, Grand Island, NY, USA), doplněném 25mM HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonová kyselina) a Lglutaminem s přísadou 1% penicilin-streptomycinového roztoku a 10 % autologního séra (inaktivovaného teplem 30 minut při 56. Do 96°C) jamek s plochým dnem desek pro tkáňové kultury MicroTest(R> III (výrobek firmy Falcon Plastics, Oxnard, CA, USA) se přidá vždy 200 μΐ PBM v médiu.
-6CZ 281903 B6
Výroba přípravků na bázi sloučenin podle vynálezu
Zkoušené sloučeniny se rozpustí ve vodě, ethanolu nebo dimethylsulfoxidu a vzniklé roztoky se zředí destilovanou vodou, 0,0IN roztokem hydroxidu sodného nebo 0,0IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (volba rozpouštědla závisí na chemických vlastnostech zkoušené sloučeniny). Konečná koncentrace ethanolu nebo dimethylsulfoxidu, pokud se ho používá, přednostně nepřekračuje 1 %. Sloučeniny se nejprve zkoušejí v koncentračním rozmezí od asi 0,5 do asi 5 pg/ml. Sloučeniny, které vykazují indukci při koncentraci 0,5 pg/ml se potom znovu zkoušejí v koncentračním rozmezí 0,01 až 0,5 pg/ml.
Inkubace
Roztok zkoušené sloučeniny se přidá k předem určenému objemu (objem je nižší nebo rovný 50 pl), umístěnému v jamkách obsahujících 200 μΐ PBM v médiu. Do kontrolních jamek (tj. jamek, které neobsahují žádnou zkoušenou sloučeninu) se přidá rozpouštědlo a/nebo médium. Tyto látky se také přidávají podle potřeby do zkušebních jamek, za účelem nastavení koncového objemu v každé jamce na 250 pl. Desky se zakryjí plastovými víčky a obsah jednotlivých jamek se promíchá jemným vířením. Inkubace probíhá 18 hodin při teplotě 37 °C v atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého.
Separace
Po inkubaci se desky zakryjí fólií PARAFILM(R) a odstřeďují se 15 minut při frekvenci otáčení 1000 min'1 a 4 °C v odstředivce Damon IEC Model CRU-5000. Ze 4 až 8 jamek se odstraní médium (asi 175 pl), spojí se a umístí ve 2ml sterilních lahvičkách pro zmrazování. Vzorky se uchovávají až do provádění analýzy při - 70 °C.
Analýza faktoru nekrózy nádorů (a) a početní zpracování výsledků
Faktor nekrózy nádorů (a) se stanovuje za použití enzymového imunoeseje za použití soupravy dodávané firmou Biosource Intemational, Califomia, USA. Výsledky jsou vyjádřeny v jednotkách pg/ml na základě standardní křivky, sestrojené pro každé stanovení. Liposacharid, známá látka indukující faktor nekrózy nádorů (a), je zahrnuta v každém stanovení a používá se ho pro srovnání odpovědi u každé kultury a při každém stanovení. Liposacharid se zkouší při této metodě při koncentraci v rozmezí od 0,01 do 5 pg/ml a obvykle poskytuje odpověď 1000 až 3000 pg/ml.
Výsledky
Sloučeniny podle vynálezu a srovnávací sloučeniny se zkoušejí paralelně ve dvou separátních stanoveních. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 a 2. Krev použitá ke zkoušení sumarizovanému v tabulce 1 pochází od jiného dárce než krev použitá ke zkoušení sumarizovanému v tabulce 2.
Tabulka 1
Indukce tvorby faktoru nekrózy nádorů (a) v humánních buňkách
TNF(a)[pg/ml]
Sloučenina z příkladu Koncentrace dávky (pg/ml) Rozpuštědlo
03 1,0 5,0
3 1109 1519 1274 DMSO
6 950 1938 3740 DMSO
Cl 438 653 2186 DMSO
C2 617 849 1203 DMSO
C3 235 302 380 voda
C4 671 295 607 voda
LPS 2580 2681 2648 voda
kontrolní 90
Tabulka 2
Indukce tvorby faktoru nekrózy nádorů (a) v humánních buňkách
TNF(a)[pg/ml]
Sloučenina z příkladu Koncentrace dávky (gg/ml) Rozpuštědlo
0,01 0, 05 0,1 0,5
3 19 126 408 1742 DMSO
6 26 94 262 1554 DMSO
Cl 17 48 43 613 DMSO
C2 35 44 46 1076 DMSO
C3 15 51 39 53 voda
C4 25 32 37 39 voda
LPS 1620 1840 1812 1799 voda
kontrolní 42
Výsledky uvedené v tabulkách 1 a 2 ukazují, že sloučeniny z příkladů 3 a 6 indukují biosyntézu TNF v humánních buňkách při podání v nižší dávkové koncentraci než strukturně podobné sloučeniny známé z dosavadního stavu techniky.
-8CZ 281903 B6
Indukce biosyntézy interferonu (a) v humánních buňkách
Pro stanovení indukce tvorby interferonu (a) sloučeninami podle tohoto vynálezu se používá in vitro systému humánních krvinek. Účinnost sloučenin se měří na základě měření množství interferonu vyloučeného do kultivačního média. Množství interferonu se určuje biologickým stanovením (bioesej).
Krvinkový přípravek pro kultivaci
Úplná krev se odebere venipunkturou do zkumavek EDTA vacutainer. Periferní krevní mononukleámí buňky (PBM) se získají pomocí separačních trubic pro buňky LeucoPREPW Brand Cell Separation Tubes (od firmy Becton Dickinson) a kultivují se v médiu RPMI 1640 (od firmy GIBCO, Grand Island, NY, USA) s obsahem 25mM HEPES (4-(2-hydroxyethyl)piperazin-N'-2-ethansuIfonová kyselina] a L-glutaminu (přidává se 1% penicilin-streptomycinový roztok), k němuž se přidá 10 % autologního séra (tepelně inaktivovaného 30 minut při 56 °C). Do 96 jamek s plochým dnem kultivačních desek pro kultivaci tkání MicroTestWlII se přidá vždy 200 μΐ dávka PBM v médiu.
Výroba přípravků na bázi sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny se rozpustí ve vodě, ethanolu nebo dimethylsulfoxidu a potom se zředí destilovanou vodou, 0,0IN hydroxidem sodným nebo 0,0 IN kyselinou chloro- vodíkovou. (Volba rozpouštědla bude záviset na chemických vlastnostech zkoušeně sloučeniny. Sloučeniny se nejprve zkoušejí v koncentračním rozmezí od asi 0,1 do asi 5 gg/ml. Sloučeniny, které vykazují indukci při koncentraci 0,5 pg/ml se potom znovu zkoušejí v koncentračním rozmezí 0,01 až 0,5 pg/ml.
Inkubace
Roztok zkoušené sloučeniny se přidá (v objemu nižším nebo rovném 50 μΙ) do jamek obsahujících 200 μΐ PBM v médiu. Do kontrolních jamek (tj. do jamek, do kterých se nepřidává zkoušená sloučenina) se přidá rozpouštědlo a/nebo médium podle potřeby, aby se výsledný objem v každé jamce upravil na 250 μΐ. Desky se zakryjí plastovými víčky, promíchají se jemně vířením a potom se inkubují po dobu 24 hodin při 37 °C v atmosféře obsahující 5 % oxidu uhličitého.
Separace
Po inkubaci se desky zakryjí fólií PARAFILM(R) a odstřeďují se 15 minut při frekvenci otáčení 1000‘1 mina 4 °C v odstředivce Damon IEC Model CRU-5000. Ze 4 až 8 jamek se odstraní médium (asi 175 μΐ), spojí se a umístí ve 2ml sterilních lahvičkách pro zmrazování. Vzorky se uchovávají až do provádění analýzy při - 70 °C.
Analýza na interferon/výpočet
Interferon se stanovuje biologickým stanovením za použití buněk z humánního plicního karcinomu A549, které byly vyprovokovány pomocí viru encephalomyocarditis. Podrobnosti tohoto biologického stanovení jsou uvedeny v G. L. Brennan a L. H. Kronenberg, Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates, Biotechniques, červen/červenec; 78, 1983. Tento postup lze v krátkosti popsat takto. Zředěné interferonové vzorky a buňky A549 se inkubují 12 až 24 hodin při 37 °C. Inkubované buňky se infikují inokulem viru encephalomyocarditis.
-9CZ 281903 B6
Infikované buňky se inkubují další období při 37 °C a potom se kvantitativně vyhodnotí virový cytopathický účinek. Virový cytopathický účinek se kvantifikuje obarvením vzorku a následným spektrofotometrickým měřením absorbance. Výsledky jsou vyjádřeny v hodnotách referenční jednotky interferonu (a) na mililitr a jsou vztaženy na hodnotu získanou pro standard NIH HU IF-L. Interferon se identifikuje v podstatě jako všechen interferon (a) zkoušením pomocí šachovnicových neutralizačních stanovení proti králičímu anti-humánnímu interferonu (a) a kozímu anti-humánnímu interferonu (a) za použití monovrstev buněk A549, provokovaných virem encepha- lomyocarditis.
Výsledky
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 3, v níž chybějící údaj znamená, že sloučenina nebyla zkoušena v této konkrétní dávkové koncentraci. Výsledky označené značkou < před určitým číslem znamenají, že interferon nebyl detegovatelný v množstvích vyšších, než je nižší hladina citlivosti tohoto stanovení.
Tabulka 3
Indukce tvorby interferonu (a) v humánnhích buňkách
Referenční jednotky/ml
Koncentracedávky(pg/ml)
Sloučenina z příkladu 0,01 0,05 0,1 0,5 1,0 5,0
3 37 1200 190 1100 1000 640
6 4,3 67 110 150 150 110
Cl 4,2* 406* 619* 493* 557* 557*
C2 < 1,8 140 250 750 750 750
C3 10,5* 340* 550* 296*
C4 < 6,4 < 6,4 1200 1200
Průměrná hodnota získaná ze třech separátních stanovení.
Výsledky uvedené v tabulce 3 ukazují, že sloučeniny z příkladů 3 a 6 indukují biosyntézu interferonu v humánních buňkách.
Protivirová účinnost u morčat
Dále uvedené zkušební metody demonstrují schopnost sloučenin podle vynálezu snižovat počet a závažnost lézí, které se vyvinou u morčat infikovaných virem Herpes simplex typu II a indukovat biosyntézu interferonu o morčat.
Samice morčete Hartley o hmotnosti 200 až 250 g se anestetizují methoxyfluranem (tato látka je dostupná na trhu pod obchodním označením METAFANE(R), výrobek firmy Pitman - Moore, lne. Washington Crossing, NJ) a poté se jejich vaginální oblast otře chomáčkem suché vaty. Potom se morčata intravaginálně infikují chomáčkem vaty napuštěným virem Herpes simplex typu II, kmene 333 (1x1x10° plakotvor- ných jednotek na ml). Morčata se rozdělí do skupin po 7 zvířatech, přičemž na každou léčbu se používá jedné skupiny a jedna skupina slouží jako
- 10CZ 281903 B6 kontrolní (léčba samotným nosičem). Sloučeniny podle vynálezu se zpracují na vodné přípravky obsahující 5 % smáčedla Tween 80 (polyoxyethylen- sorbitanmonooleát, výrobek firmy Aldrich Chemical Company, lne., Milwaukee, WI). Morčatům se podává léčivo orálně jednou denně po dobu 4 následujících dnů, počínaje 24 hodin od infekce.
Protivirová účinnost se vyhodnocuje porovnáním vývoje lézí u morčat, která jsou léčena jednak sloučeninou a jednak pouze nosičem. Vnější léze se klasifikují 4, 7, 8 a 9 dnů po infekci za použití následující klasifikační stupnice:
- žádné léze 3 - několik velkých puchýřků
- zčervenání a otok 4 - velké vředy s nekrózou io 2 - několik malých puchýřků 5 - paralýza
- několikvelkých puchýřků
- velké vředy s nekrózou
- paralýza
Pro výpočet procentuální inhibice lézí se používá maximální hodnoty zjištěné u každého 15 morčete. Procentuální inhibice lézí se vypočítá podle následujícího vzorce:
součet maximálních hodnot léze u ošetřené skupiny x 100
100-součet maximálních hodnot léze u kontrolní skupiny x 100
Tabulka 4
Protivirová účinnost u morčete
Sloučenina z příkladu Dávka (mg/kg) Inhibice lézí (%)
3 03 56
3 0,1 13
3 0,03 37
6 1 100
6 0,5 100
6 0,3 93
6 0,1 0
Cl 0.5 100
Cl 0,1 50
C2 2 100
C3 3 96
C3 2 56*
C3 l 14
C4 1 100
- 11 CZ 281903 B6
Průměrná hodnota ze tří separátních stanovení.
Výsledky uvedené v tabulce 4 ukazují, že sloučeniny z příkladů 3 a 6 inhibují počet lézí u morčat, které jsou způsobeny virem Herpes simplex typu II.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2-Ethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy obecného vzorce I kde
    Rj představuje 2-methylpropylskupinu nebo 2-hydroxy-2-methylpropylskupinu a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Protivirový farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje 2ethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin podle nároku 1 v množství účinném pro inhibici a/nebo zabránění postupu virové choroby a farmaceuticky vhodný nosič.
  3. 3. 2-Ethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 1 pro léčbu savců infikovaných virem.
  4. 4. 2-Ethyl-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku l pro léčbu savců infikovaných virem Herpes simplex typu II.
  5. 5. 2-Ethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinoliny, jakožto meziprodukty pro výrobu 2-ethyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů podle nároku 1, obecného vzorce II
    - 12CZ 281903 B6 kde
    Rj představuje 2-methylpropylskupinu nebo 2-hydroxy-2-methylpropylskupinu.
  6. 6. 2-Ethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-5-N-oxidy, jakožto meziprodukty pro výrobu 2-ethyllH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů podle nároku 1, obecného vzorce ΙΠ (ΠΙ) kde
    R| představuje 2-methylpropylskupinu nebo 2-hydroxy-2-methylpropylskupinu.
CZ941081A 1991-11-06 1992-10-22 2-ethyl-1H-imidazol(4,5-c)chinolin-4-aminy a protivirové farmaceutické přípravky na jejich bázi CZ281903B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/788,565 US5266575A (en) 1991-11-06 1991-11-06 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ108194A3 CZ108194A3 (en) 1994-10-19
CZ281903B6 true CZ281903B6 (cs) 1997-03-12

Family

ID=25144881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941081A CZ281903B6 (cs) 1991-11-06 1992-10-22 2-ethyl-1H-imidazol(4,5-c)chinolin-4-aminy a protivirové farmaceutické přípravky na jejich bázi

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5266575A (cs)
EP (1) EP0641342B1 (cs)
JP (1) JP3447732B2 (cs)
KR (1) KR100242737B1 (cs)
AT (1) ATE169299T1 (cs)
AU (1) AU662569B2 (cs)
CA (1) CA2121249A1 (cs)
CZ (1) CZ281903B6 (cs)
DE (1) DE69226537T2 (cs)
DK (1) DK0641342T3 (cs)
ES (1) ES2118835T3 (cs)
HU (2) HU220514B1 (cs)
IL (1) IL103561A (cs)
MX (1) MX9206409A (cs)
NZ (1) NZ244906A (cs)
WO (1) WO1993009119A1 (cs)
ZA (1) ZA928300B (cs)

Families Citing this family (237)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US6608201B2 (en) * 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
AU681687B2 (en) * 1993-07-15 1997-09-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines
US5648516A (en) * 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) * 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
DE69737935T2 (de) 1996-10-25 2008-04-03 Minnesota Mining And Manufacturing Co., St. Paul Die Immunantwort modifizierende Verbindung zur Behandlung von durch TH2 vermittelten und verwandten Krankheiten
WO1998030562A1 (en) * 1997-01-09 1998-07-16 Terumo Kabushiki Kaisha Novel amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
SI1512685T1 (sl) * 1997-12-11 2006-12-31 Minnesota Mining & Mfg Imidazonaftiridini in njihova uporaba v induciranju biosinteze citokina
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) * 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
ATE304852T1 (de) 1999-01-08 2005-10-15 3M Innovative Properties Co Zubereitungen, umfassend imiquimod oder andere immunantwort modifizierenden verbindungen, zur behandlung von zervikaler dysplasie
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) * 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US6960585B2 (en) 2000-10-03 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same
KR100804885B1 (ko) * 2000-12-06 2008-02-20 라보라토리스 세로노 에스.에이. 경피증의 치료 또는 예방을 위한 ｓａｒｐ-1의 용도
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US20020110840A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
AU2006216669A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6664260B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
WO2003020889A2 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
EP1478371A4 (en) * 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHOD AND PRODUCTS FOR IMPROVING IMMUNE RESPONSES WITH IMIDAZOCHINOLINE COMPOUNDS
EP1719511B1 (en) * 2001-11-16 2008-12-10 3M Innovative Properties Company N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide, a pharmaceutical composition comprising the same and use thereof
ATE406164T1 (de) * 2001-11-29 2008-09-15 3M Innovative Properties Co Pharmazeutische formulierung umfassend ein die immunantwort modifizierendes mittel
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
DK1478327T3 (en) * 2002-02-22 2015-07-27 Meda Ab Method for reducing and treating UVB-induced immunosuppression
WO2003080114A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 Powdermed Limited Imidazoquinoline adjuvants for vaccines
US20050266024A1 (en) * 2002-03-19 2005-12-01 Powdermed Limited Adjuvant
NZ535952A (en) 2002-04-04 2009-01-31 Coley Pharm Gmbh Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides
AU2003237386A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 3M Innovative Properties Company Ether substituted imidazopyridines
EP2269632B1 (en) 2002-08-15 2014-01-01 3M Innovative Properties Co. Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
AU2003299082A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
AU2003287324A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
AU2003287316A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
US7091214B2 (en) 2002-12-20 2006-08-15 3M Innovative Properties Co. Aryl substituted Imidazoquinolines
EP2572714A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
EP1592302A4 (en) * 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS ASSOCIATED WITH IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS AND TOLL-LIKE RECEPTOR 8
JP2006519020A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節
CA2517528A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
BRPI0408125A (pt) * 2003-03-07 2006-03-01 3M Innovative Properties Co 1-amino 1h-imidazoquinolinas
EP1603510B1 (en) * 2003-03-13 2012-05-09 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
WO2004080292A2 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
EP1608282A4 (en) * 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
AU2004244962A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
JP2007500712A (ja) * 2003-07-31 2007-01-18 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー カプセル化および徐放のための組成物
US8221771B2 (en) * 2003-08-05 2012-07-17 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
TW200510412A (en) 2003-08-12 2005-03-16 3M Innovative Properties Co Oxime substituted imidazo-containing compounds
PL1653959T3 (pl) * 2003-08-14 2015-10-30 3M Innovative Properties Co Modyfikatory odpowiedzi immunologicznej modyfikowane lipidami
JP2007504145A (ja) * 2003-08-25 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
CA2536249A1 (en) 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
RU2006105101A (ru) 2003-08-27 2007-10-10 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины
AU2004268665A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
US20050054665A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
WO2005029037A2 (en) * 2003-09-17 2005-03-31 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr gene expression
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
KR20060120069A (ko) 2003-10-03 2006-11-24 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피라졸로피리딘 및 그의 유사체
SG149828A1 (en) 2003-10-03 2009-02-27 3M Innovative Properties Co Alkoxy substituted imidazoquinolines
CA2543685A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
WO2005048945A2 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
AU2004291101A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
AU2004293096A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
WO2005055932A2 (en) * 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
US7939526B2 (en) * 2003-12-04 2011-05-10 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
AU2004312510A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
US8802853B2 (en) 2003-12-29 2014-08-12 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
JP2007517055A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答の増強
AU2004312508A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20070167479A1 (en) * 2004-03-15 2007-07-19 Busch Terri F Immune response modifier formulations and methods
AU2005228150A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US20070166384A1 (en) * 2004-04-09 2007-07-19 Zarraga Isidro Angelo E Methods , composition and preparations for delivery of immune response modifiers
BRPI0510430A (pt) * 2004-04-28 2007-10-30 3M Innovative Properties Co composições e métodos para vacinação mucosal
WO2006078294A2 (en) 2004-05-21 2006-07-27 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Alphavirus vectors for respiratory pathogen vaccines
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
WO2005123079A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
AU2005283085B2 (en) * 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
WO2006002422A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Compounds for immunopotentiation
WO2006026470A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 3M Innovative Properties Company Hiv immunostimulatory compositions
EP1789042B1 (en) * 2004-09-02 2012-05-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
EP1784180A4 (en) 2004-09-02 2009-07-22 3M Innovative Properties Co 2-AMINO-1H-IMIDAZO RING SYSTEMS AND METHOD
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
WO2006031878A2 (en) * 2004-09-14 2006-03-23 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Imidazoquinoline compounds
EP1804583A4 (en) * 2004-10-08 2009-05-20 3M Innovative Properties Co ADJUVANT FOR DNA VACCINE
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
ES2392647T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos tetracíclicos quirales que inducen la biosíntesis de interferón
ES2538498T3 (es) 2004-12-30 2015-06-22 Meda Ab Utilización de Imiquimod para el tratamiento de metástasis cutáneas provenientes de un tumor de cáncer de mama
NZ556399A (en) * 2004-12-30 2009-03-31 Takeda Pharmaceutical 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-C][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-C][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
ES2392648T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
US8378102B2 (en) 2005-02-09 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods
US20080318998A1 (en) 2005-02-09 2008-12-25 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy Substituted Thiazoloquinolines and Thiazolonaphthyridines
CA2597446A1 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
EP1846405A2 (en) 2005-02-11 2007-10-24 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods
SG160329A1 (en) 2005-02-18 2010-04-29 Novartis Vaccines & Diagnostic Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
ATE552267T1 (de) 2005-02-18 2012-04-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Immungene von uropathogenen escherichia coli
WO2006091647A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
US8178677B2 (en) 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
WO2006091568A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
EP1851218A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
WO2006099275A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Method of treating actinic keratosis
AU2006232377A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
AU2006232375A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
EA200800782A1 (ru) 2005-09-09 2008-08-29 Коли Фармасьютикал Груп, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
US20110223197A1 (en) 2005-10-18 2011-09-15 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Mucosal and Systemic Immunization with Alphavirus Replicon Particles
PL1951299T3 (pl) 2005-11-04 2012-07-31 Novartis Ag Szczepionki przeciw grypie zawierające kombinacje adiuwantów cząsteczkowych i czynników wzmacniających immunogenność
HUE051122T2 (hu) 2005-11-04 2021-03-01 Seqirus Uk Ltd Sejttenyészetben növesztett influenzavírusból elõállított nemvirion anti-géneket tartalmazó adjuvált vakcinák
NZ567978A (en) 2005-11-04 2011-09-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
NZ592713A (en) 2005-11-04 2012-12-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Adjuvanted influenza vaccines including a cytokine-inducing agents other than an agonist of Toll-Like Receptor 9
WO2007056112A2 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
JP6087041B2 (ja) 2006-01-27 2017-03-08 ノバルティス アーゲー 血球凝集素およびマトリックスタンパク質を含むインフルエンザウイルスワクチン
WO2007100634A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
CA2646539A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
EP2010530A2 (en) * 2006-03-23 2009-01-07 Novartis AG Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
WO2007109812A2 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2382987A1 (en) 2006-03-24 2011-11-02 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Storage of influenza vaccines without refrigeration
WO2007126825A2 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
WO2009030978A2 (en) 2006-06-09 2009-03-12 Novartis Ag Conformers of bacterial adhesins
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
WO2008020330A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Novartis Ag Immunogens from uropathogenic escherichia coli
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
AU2007297178B2 (en) 2006-09-11 2014-07-24 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
PT2121011E (pt) 2006-12-06 2014-07-31 Novartis Ag Vacinas compreendendo um antigénio a partir de quatro estirpes do vírus da gripe
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
DK2185191T3 (da) 2007-06-27 2012-12-03 Novartis Ag Influenzavacciner med lavt indhold af tilsætningsstoffer
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
BRPI0816689B1 (pt) 2007-09-12 2021-08-24 Novartis Ag Composição de vacina, kit e método para a confecção de uma composição de vacina para a prevenção ou tratamento de infecção por streptococcus pyogenes
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
UY31545A1 (es) 2007-12-20 2009-08-03 Nuevos derivados de 2-carboxamida cianoaminourea, sus sales y profarmacos farmacéuticamente aceptables, procesos de preparacion y aplicaciones
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
DK2235046T3 (da) 2007-12-21 2012-10-29 Novartis Ag Mutante former af streptolysin-O
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
US8585505B2 (en) 2008-12-15 2013-11-19 Tetris Online, Inc. Inter-game interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure
MX2011007456A (es) 2009-01-12 2011-08-03 Novartis Ag Antigenos del dominio de proteina de superficie de union a colageno tipo b (can_b) en vacunas contra bacteria gram positiva.
EP2403526B1 (en) 2009-03-06 2019-05-15 GlaxoSmithKline Biologicals SA Chlamydia antigens
AU2010229835B2 (en) 2009-03-25 2015-01-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens
EP3263128A3 (en) 2009-04-14 2018-01-24 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions for immunising against staphylococcus aureus
USH2284H1 (en) 2009-04-27 2013-09-03 Novartis Ag Vaccines for protecting against influenza
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
HRP20220756T1 (hr) 2009-07-15 2022-09-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Proteinski pripravci rsv f i postupci za izradu istih
ES2526996T3 (es) 2009-07-16 2015-01-19 Novartis Ag Inmunógenos desintoxicados de Escherichia coli
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
US9597326B2 (en) 2010-04-13 2017-03-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Benzonapthyridine compositions and uses thereof
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
ES2943385T3 (es) 2010-08-17 2023-06-12 3M Innovative Properties Company Compuesto modificador de la respuesta inmunitaria lipidada y su uso médico
PL2667892T3 (pl) 2011-01-26 2019-09-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Schemat szczepień przeciwko rsv
MX343706B (es) 2011-01-31 2016-11-18 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novedosos.
BR112013029169B1 (pt) 2011-05-13 2021-09-28 Novartis Ag Polipeptídeo f pré-fusão do vírus sincicial respiratório (rsv), composição imunogênica e uso da mesma
WO2012167088A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 3M Innovative Properties Company Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom
AU2012261959B2 (en) 2011-06-03 2015-12-03 Solventum Intellectual Properties Company Hydrazino 1H-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
ES2656050T3 (es) 2011-07-06 2018-02-22 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones de combinación inmunogénica y usos de las mismas
US11058762B2 (en) 2011-07-06 2021-07-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic compositions and uses thereof
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
BR112014009890A2 (pt) 2011-10-28 2020-10-27 Novartis Ag derivados de purina e seu uso no tratamento de doença
CN104080479B (zh) 2011-11-07 2019-11-05 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 包括spr0096和spr2021抗原的运载体分子
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
SG11201406592QA (en) 2012-05-04 2014-11-27 Pfizer Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens
SG10201608469RA (en) 2012-05-16 2016-11-29 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
JP2015522580A (ja) 2012-07-06 2015-08-06 ノバルティス アーゲー 免疫学的組成物およびその使用
SMT202000597T1 (it) 2013-01-07 2021-01-05 Univ Pennsylvania Composizioni e metodi per la cura del linfoma cutaneo cellule t
US9919029B2 (en) 2013-07-26 2018-03-20 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
CR20160214A (es) 2013-11-05 2016-10-11 3M Innovative Properties Co Formulaciones de inyección con base en aceite de sésamo
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
AU2014358773A1 (en) 2013-12-06 2016-06-02 Novartis Ag Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
EP3094342A4 (en) 2014-01-15 2017-12-27 Nikolai Khodarev Anti-tumor therapy
EP3639850A1 (en) 2014-03-26 2020-04-22 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Mutant staphylococcal antigens
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
WO2017046675A1 (en) * 2015-09-14 2017-03-23 Pfizer Inc. Novel imidazo [4,5-c] quinoline and imidazo [4,5-c][1,5] naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors
US10526309B2 (en) 2015-10-02 2020-01-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pan-TAM inhibitors and Mer/Axl dual inhibitors
CA3002954A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
KR102847350B1 (ko) 2015-11-25 2025-08-19 주식회사 리가켐바이오사이언스 분지된 링커를 포함하는 항체-약물 접합체 및 이의 제조방법
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
CA3043480A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
CA3058360A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Legochem Biosciences, Inc. Pyrrolobenzodiazepine dimer prodrug and ligand-linker conjugate compound of the same
US11306083B2 (en) 2017-12-20 2022-04-19 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-C]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
MX387358B (es) 2018-02-28 2025-03-18 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas
PE20210127A1 (es) 2018-05-23 2021-01-19 Pfizer Anticuerpos especificos para cd3 y sus usos
WO2019224716A2 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Pfizer Inc. Antibodies specific for gucy2c and uses thereof
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
JP7773011B2 (ja) * 2019-10-29 2025-11-19 ユウチャン チョウ， ４－アミノ－イミダゾキノリン化合物及びその使用
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
PE20230160A1 (es) 2019-12-17 2023-02-01 Pfizer Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos
TW202216779A (zh) 2020-07-17 2022-05-01 美商輝瑞股份有限公司 治療性抗體類和彼等之用途
WO2023209441A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Legochem Biosciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine derivative compounds as tlr7/8 modulators
WO2025104289A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Medincell S.A. Antineoplastic combinations

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
DE69029212T2 (de) * 1989-02-27 1997-05-22 Riker Laboratories Inc 4-Amino-1H-Imidazo(4,5-c)chinoline als antivirale Mittel
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
HU222250B1 (hu) * 1991-03-01 2003-05-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek

Also Published As

Publication number Publication date
US5266575A (en) 1993-11-30
HU220514B1 (hu) 2002-02-28
NZ244906A (en) 1995-03-28
ES2118835T3 (es) 1998-10-01
HU211306A9 (en) 1995-11-28
AU2893892A (en) 1993-06-07
CZ108194A3 (en) 1994-10-19
CA2121249A1 (en) 1993-05-13
KR100242737B1 (ko) 2000-03-02
ATE169299T1 (de) 1998-08-15
DK0641342T3 (da) 1999-05-10
JPH07500835A (ja) 1995-01-26
IL103561A (en) 1996-06-18
HUT68251A (en) 1995-06-28
ZA928300B (en) 1993-05-04
EP0641342B1 (en) 1998-08-05
EP0641342A1 (en) 1995-03-08
DE69226537D1 (de) 1998-09-10
JP3447732B2 (ja) 2003-09-16
WO1993009119A1 (en) 1993-05-13
MX9206409A (es) 1993-05-01
AU662569B2 (en) 1995-09-07
HU9401317D0 (en) 1994-08-29
DE69226537T2 (de) 1999-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281903B6 (cs) 2-ethyl-1H-imidazol(4,5-c)chinolin-4-aminy a protivirové farmaceutické přípravky na jejich bázi
EP0603251B1 (en) 1-substituted 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines; intermediate and pharmaceutical compositions
US6348462B1 (en) 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
EP0145340B1 (en) 1H-Imidazo[4,5-c]quinolines and 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US6608201B2 (en) Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
EP0582581B1 (en) 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES
SK286304B6 (en) Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosynthesis
HU221430B (en) Imidazo[4,5-c]quinoline amines, their use for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them
KR100235389B1 (ko) 1-치환된, 2-치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
HK1070655B (en) Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosythesis

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20041022