JPH0737455B2 - 光学活性カルボン酸の製造方法並びに光学活性カルボン酸アミド及び光学カルボン酸 - Google Patents

光学活性カルボン酸の製造方法並びに光学活性カルボン酸アミド及び光学カルボン酸

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JPH0737455B2
JPH0737455B2 JP4176923A JP17692392A JPH0737455B2 JP H0737455 B2 JPH0737455 B2 JP H0737455B2 JP 4176923 A JP4176923 A JP 4176923A JP 17692392 A JP17692392 A JP 17692392A JP H0737455 B2 JPH0737455 B2 JP H0737455B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ*又は式Ｉ
Ｉ*：
【０００２】
【化５】
【０００３】［式中、Ｘは酸素原子及び硫黄原子、及び
ｎは１又は２であってもよい］で示される光学活性カル
ボン酸を製造する方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】ラセミ分解により光学活性カルボン酸を
製造するためには、従来は一般に分離すべきラセミ体の
カルボン酸を光学活性アミンと反応させ、かつ形成され
たジアステレオマー塩を分別結晶化により分離した。こ
の方法は、前記光学活性複素環式カルボン酸の若干のも
のを製造する際にも使用された。
【０００５】例えば、ベランガー他(Belanger et al.)
（Can. J. Chem. 61 (1983)）は、ブルシン（Brucin)も
しくはシンコニジン(Cinchonidin)を用いた（Ｒ）−又
は（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（式Ｉ
Ｉ*：ｎ＝１，Ｘ＝Ｏ）の製造方法を記載した。しか
し、これらの反応体は、その毒性及び大量の物質を取得
するための高い費用のために使用することができない。
セルビンカ他(Cervinka etal.)(Collect,. Czech. Che
m. Commun. 51 (1986) 404)は、キニン(Chinin)を用い
たテトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ分解を
記載した。しかしながら、この方法では、（Ｓ）−エナ
ンチオマーが得られるにすぎず、その収率は必要な数回
の再結晶後に約１０％にすぎない。特開平１−２１６９
８３号公報に、光学活性４−ブロム−又は４−クロル−
１−フェニルエチルアミンを用いたテトラヒドロフラン
−２−カルボン酸のラセミ分解が記載された。しかしな
がら、この光学活性アミンの出所は、知られていない。
【０００６】ブルシン又はシンコニジン(Claeson et a
l., Ark. Kemi 26 (1957) 247; Stock及びKreft III,
J. Am. Chem. Soc. 99 (1977))及びまたＮ−メチル−
（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン(Cervinka et a
l., Collect. Czech. Chem. Commun. 51 (1986) 404)を
用いたテトラヒドロチオフェン−２−カルボン酸（式Ｉ
Ｉ：ｎ＝１，Ｘ＝Ｓ）のラセミ分解は、僅かな収率で両
者のラセミ体のそれぞれ一方を提供したにすぎない。同
じことは、キニンを用いた（２Ｈ）−テトラヒドロピラ
ン−２−カルボン酸（式ＩＩ：ｎ＝２，Ｘ＝Ｏ）のラセ
ミ分解（（Ｓ）−エナンチオマー、収率４％で、Cervin
ka et ai., Czech. Chem. Commun. 51 (1986)404)、キ
ニンを用いたテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（式
Ｉ：ｎ＝１，Ｘ＝Ｏ）のラセミ分解（カツラ，Chem. Ab
str. 56 (1962) 9950; カネコ他, Chem.& Ind. 1960, 1
187; Hill et al. J. Org. Chem. 27, (1962) 921）並
びにＮ−メチル−（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンを
用いたテトラヒドロチオフェン−３−カルボン酸（式
Ｉ：ｎ＝１，Ｘ＝Ｓ）のラセミ分解(Cervinka. et al.,
Collect. Czech. Chem. Commun. 51 (1986) 404)に関
しても当てはまる。
【０００７】前記欠点は、工程内での大量の物質の形成
にあり、かつ合成基礎成分としての光学活性複素環式カ
ルボン酸の、例えば液晶における使用を制限する（欧州
特許公開第３５５５６１号明細書参照）。更に、（２
Ｈ）−テトラヒドロチオピラン−２−カルボン酸（式Ｉ
Ｉ：ｎ＝２，Ｘ＝Ｓ）、（２Ｈ）−テトラヒドロピラン
−３−カルボン酸（式Ｉ：ｎ＝２，Ｘ＝Ｏ）及び（２
Ｈ）−テトラヒドロチオピラン−３−カルボン酸（式
Ｉ：ｎ＝２，Ｘ＝Ｓ）は従来なお光学活性形では製造さ
れなかった。しかし、これらの最後に挙げた従来公知で
ないカルボン酸に対する必要が生じた。それというの
も、これらはその前記の公知のカルボン酸との構造類似
性に基づき同様に液晶のための基礎成分として使用する
ことができるからである。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、光学アンチポードを簡単に良好な収率で得ることが
できる、式ＩＶ*及びＶ*を有する光学活性化合物を取得
する簡単な方法を提供することであった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
る方法により、カルボン酸のラセミ分解のためにジアス
テレオマー塩の結晶化による一般的分離の代わりにラセ
ミ体と光学活性アミンとの間の共有結合生成物の分離を
行うことにより解決される。本発明では、一般的に使用
される光学活性アミンの代わりに、光学活性２−アミノ
カルボン酸エステルを使用する。即ち、驚異的にも、光
学活性２−アミノカルボン酸エステルを一般式Ｉ又はＩ
Ｉのラセミ体のカルボン酸とアミド結合を介して結合さ
せることにより製造したカルボン酸アミドが、特にカル
ボン酸の光学的アンチポードを製造するためのジアステ
レオマー分離のために好適であることが判明した。該ジ
アステレオマー分離は、前記のカルボン酸アミドで特に
簡単にかつ高い収率で達成される。
【００１０】本発明の対象は、一般式Ｉ*又は式ＩＩ*：
【００１１】
【化６】
【００１２】［式中、Ｘは酸素原子及び硫黄原子、及び
ｎは１又は２を表す］で示される光学活性カルボン酸を
製造する方法であり、該方法は、ラセミ体カルボン酸Ｉ
又はＩＩもしくはそれらの誘導体を光学活性２−アミノ
カルボン酸エステルと反応させてジアステレオマーのカ
ルボン酸アミドを形成し、該ジアステレオマーを分離し
かつアミノ結合の分解後に一般式Ｉ*又は式ＩＩ*を単離
することを特徴とする。
【００１３】本発明のもう１つの対象は、式ＩＶ*及び
Ｖ*：
【００１４】
【化７】
【００１５】の光学活性カルボン酸である。
【００１６】最後に、本発明の対象は、式Ｉ*及びＩ
Ｉ*：
【００１７】
【化８】
【００１８】［式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表
す］の光学活性カルボン酸である。
【００１９】一般式：
【００２０】
【化９】
【００２１】［式中、Ｘ＝Ｏ又はＳ及びｎ＝１又は２で
あってもよい］のラセミ体カルボン酸は、文献から公知
方法で製造することができる。
【００２２】テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（式
ＩＩ：ｎ＝１，Ｘ＝Ｏ）は、例えばフラン−２−カルボ
ン酸をラネー・ニッケルを用いて水素添加することによ
り製造することができる(Paul 及び Hilly, Comp. ren
d. 208 (1939) 359)。テトラヒドロチオフェン−２−カ
ルボン酸（式ＩＩ：ｎ＝１，Ｘ＝Ｓ）は、２，５−ジブ
ロモバレリアン酸メチルエステルを硫化ナトリウムと反
応させ、引き続きエステル基を鹸化することにより入手
される（Claeson 及びJonsson, Ark. Kemi 26(1967) 24
7）。（２Ｈ）−テトラヒドロピラン−２−カルボン酸
（式ＩＩ：ｎ＝２，Ｘ＝Ｏ）は、（２Ｈ）−２−ヒドロ
キシメチル−テトラヒドロピランを三酸化クロムで酸化
することにより得ることができる（Pasto 及びServe,
J. Am. Chem. Soc. 87 (1965) 1515）。（２Ｈ）−テト
ラヒドロチオピラン−２−カルボン酸（式ＩＩ：ｎ＝
２，Ｘ＝Ｓ）は、例えば２，６−ジブロモヘキサン酸か
ら硫化ナトリウムで閉環することにより製造可能である
（Roush et al., J. Am. Chem. Soc. 101 (1979) 297
1）。
【００２３】テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（式
Ｉ：ｎ＝１，Ｘ＝Ｏ）は、フラン−３−カルボン酸をラ
ネー・ニッケルで水素添加することにより製造すること
ができる（Bokelheide 及び Morrison, J. Am. Chem. S
oc. 80 (1958) 3905）。テトラヒドロチオフェン−３−
カルボン酸（式Ｉ：ｎ＝１，Ｘ＝Ｓ）は、１，４−ジブ
ロモブタン−２−カルボン酸メチルエステルを硫化ナト
リウムと反応させ、引き続きエステル基を鹸化すること
により入手可能である（Kapovis 及び Kucsman, Acta C
him. Acad. Sci. Hung. 34 (1962) 79）。（２Ｈ）−テ
トラヒドロピラン−３−カルボン酸（式Ｉ：ｎ＝２，Ｘ
＝Ｏ）は、２，３−ジヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−５−
カルボン酸をラネー・ニッケルを用いて水素添加するこ
とにより得ることができる（Silberman, J. Org. Chem.
25 (1960) 151）。（２Ｈ）−テトラヒドロトピラン−
３−カルボン酸（式Ｉ：ｎ＝２，Ｘ＝Ｓ）は、例えば
１，５−ジブロモペンタン−２−カルボン酸−エチルエ
ステルから硫化ナトリウムで閉環し、引き続き鹸化する
ことにより製造可能である（Kapovis 及び Kucsman,Act
a Chim. Acad. Sci. Hung. 34 (1962) 79）。
【００２４】光学活性２−アミノカルボン酸エステルと
の反応のためには、一般式Ｉ又はＩＩのラセミ体カルボ
ン酸の他にそれらの誘導体、例えば酸ハロゲン化物、特
に酸塩化物、エステル、無水物、又はアミドを使用する
ことができる。一般式Ｉ又はＩＩのラセミ体のカルボン
酸を使用するのが有利である。ラセミ体のカルボン酸か
らの酸塩化物の製造は、有利には塩化チオニルを用いて
行う（Wrobel 及びHejchman, Synthesis 1987, 452）。
【００２５】光学活性アミン成分としては、一般式ＩＩ
Ｉ*：
【００２６】
【化１０】
【００２７】［式中、基Ｒは線状、枝分れ鎖状又は環式
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基を表し、該基において場合により
炭素原子は酸素原子又は基＝ＮＲ″によって置換されて
おり、該式中、Ｒ″メチル基又はエチル基を表す、又は
Ｒは線状、枝分れ鎖状又は環式Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基を
表し、該基は基−ＯＨ，−ＳＨ，−ＳＣＨ3，−ＮＨ2，
−ＣＯＯＲ′″，−ＣＯＮＨ2又は場合により−ＣＨ3，
−ＯＨ又は−ＯＣＨ3によって置換されたフェニル基に
より置換されており、上記Ｒ′″はメチル、エチル、ｎ
−プロピル又ｉ−プロピル基を表すか、又は基Ｒは置換
されていないか又は−ＣＨ3，−ＯＨ又は−ＯＣＨ3によ
って置換されたフェニル基を表す］で示される（Ｓ）−
又は（Ｒ）−２−アミノカルボン酸エステルが適当であ
る。基Ｒ′は、場合によりフェニル基で置換された線
状、枝分れ鎖状又は環式Ｃ1〜Ｃ20−アルキル基又はＣ1
〜Ｃ20−アルコキシアルキル基、又はフェニルである。
【００２８】有利な基Ｒは、線状又は枝分れ鎖状Ｃ1〜
Ｃ6−アルキル基、−ＣＨ2ＯＨ，−ＣＨＯＨ（Ｃ
Ｈ3），−ＣＨ2ＳＨ，−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3，−ＣＨ
2（ＣＨ2）2ＮＨ2，−ＣＨ2（ＣＨ2）3ＮＨ2，−ＣＨ2
ＣＯＯＲ′″，−ＣＨ2ＣＯＮＨ2，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ
Ｒ′″，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2，フェニル、４−ヒド
ロキシ基及び４−メトキシフェニル基、及びベンジルで
あり、該式中のＲ′″は前記のものを表す。特に有利な
基Ｒは、−ＣＨ3，−ＣＨ（ＣＨ3）2，−ＣＨ2ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2，−ＣＨ2ＣＨ2（ＣＨ3）2，−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ
3及びベンジルである。
【００２９】有利な基Ｒ′は、線状、枝分れ鎖状又は環
式Ｃ1〜Ｃ10−アルキル基又はＣ1〜Ｃ10−アルコキシア
ルキル基であり、特に有利であるのは、−ＣＨ3，−Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ3，−ＣＨ2ＣＨ3，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3及び−
ＣＨ（ＣＨ3）2である。
【００３０】一般式ＩＩＩ*の光学活性アミン成分とし
ては、特にＳ配位の光学活性２−アミノカルボン酸エス
テルが挙げられる、それというのもＳ配位の２−アミノ
カルボン酸及びその誘導体は自然に存在するからであ
る。このための例は、（Ｓ）−アニリン−メチルエステ
ル、（Ｓ）−バリン−メチルエステル、（Ｓ）−ロイシ
ン−メチルエステル、（Ｓ）−メチオニン−メチルエス
テル及び（Ｓ）−フェニルアラニン−メチルエステルで
ある。
【００３１】一般式ＩＩＩ*の光学活性２−アミノカル
ボン酸エステルは、文献から公知の方法に基づきその塩
酸塩の形で容易に相応する２−アミノカルボン酸エステ
ル、アルコール及びＨＣｌガスから製造することができ
る（Freudenberg et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 63
(1930) 2380, Schwyzer et al., Helv. Chim. Acta 41
(1958) 1272, Grassmann et al., Chim. Ber. 91 (195
8) 455, Rowlands及びYoung, J. Chem. Soc. 1952, 193
7, Flowers及びReith, Biochem. J. 53 (1953)657)。メ
チオニンメチルエステル塩酸塩は、塩化チオニルを用い
て製造することができる（Brenner et al., Helv. Chi
m. Acta 33 (1950) 568)。
【００３２】一般式Ｉ又はＩＩのラセミ体カルボン酸も
しくはその誘導体と光学活性２−アミノカルボン酸エス
テルとの反応は、直接的に別の添加物を用いずに又は不
活性溶剤、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、メチ
ル−ｔ−ブチルエーテル、エステル又は塩素化炭化水素
の存在下に実施することができる。有利な溶剤は、テト
ラヒドロフラン及びメチル−ｔ−ブチルエーテルであ
る。場合により、酸塩化物の反応の際には付加的に塩基
性助剤、例えば炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム又は炭酸マグネシウムもしくは第三アミン、例え
ばトリエチルアミン又はピリジンを使用することができ
る。第三アミンを使用する際には、生成する難溶性のｔ
−アミン塩酸塩の存在下でもなお十分な混合が保証され
るように、不活性溶剤の存在下に作業するのが有利であ
る。
【００３３】ラセミ体カルボン酸もしくはその誘導体の
光学活性２−アミノカルボン酸エステルに対するモル比
は、有利には１：２〜２：１であり、反応パートナーを
等モル量で使用するのが特に有利である。該反応は、撹
拌下に有利には２０〜１００℃、特に２０〜７０℃の温
度で実施する。該反応は、両者の反応成分の装入後、一
方の反応体の装入及び第２の反応成分の計量供給後又は
両者の反応成分の計量供給後に行う。有利には、作業の
際には第三アミンを添加しないで第１の成分を装入しか
つ第２の成分を計量供給する。第三アミンを添加する際
には、該アミンは溶剤中の光学活性２−アミノカルボン
酸エステルと一緒に装入しかつ酸塩化物を計量供給す
る。反応時間は、反応温度及び撹拌強度に応じて２〜２
０時間である。
【００３４】反応の停止後に、第三アミンを添加せずに
作業する際には反応バッチを更に後処理することなくジ
アステレオマー分離工程に供給する。場合により、該バ
ッチは反応終了後に水と混和しない不活性溶剤、例えば
メチル−ｔ−ブチルエーテル又はトルエンで希釈し、か
つ酸を除去するために水又は炭酸塩溶液で処理すること
ができる。第三アミンを使用する際には、該アミンを反
応終了後にその塩酸塩の形でます濾別しかつ濾液を水で
洗浄した後に希塩酸及び炭酸塩溶液をジアステレオマー
分離工程に供給するのが有利である。
【００３５】ジアステレオマー分離は、蒸留、クロマト
グラフィーを用いて又は分別結晶化により行うことがで
きる。本発明の有利な１実施態様では、ジアステレオマ
ー分離は、蒸留法で行う。
【００３６】一般式ＩＶ又はＶ：
【００３７】
【化１１】
【００３８】［式中、ｎ，Ｘ，Ｒ及びＲ′は前記のもの
を表す］で示されるジアステレオマーカルボン酸アミド
をガスクロマトグラフィー調査すると、驚異的にも、保
持時間に大きな差異が見られた、該保持時間はここで調
査したジアステレオマーにおいても実験的に立証された
ように、沸点差と直接的に相関関係にある。従って、本
発明による方法では、後続の分取蒸留分離の計画（圧力
／温度、必要な棚段数）のためにガスクロマトグラフィ
ー調査を先に行うのが好適である。
【００３９】一般式ＩＶ又はＶのジアステレオマーカル
ボン酸アミドはガスクロマトグラフィー分離において著
しく異なる保持時間を示す、従ってまた大きな沸点差を
有しているので、分離は常用の蒸留装置及び塔を用いて
実施することができる。真空蒸留のために適当である
塔、例えばランダムな堆積物（例えば充填体）又は規則
的な組込み物（例えば織物パッキング、Sulzer−パッキ
ング）を有する塔、又は回転ベルト塔が有利である。特
に有利であるのは、分離棚段数１〜１００、特に５〜６
０を有する蒸留装置である。
【００４０】蒸留は、大気圧又は減圧下で実施すること
ができる。減圧下での方法が有利である、それというの
も、これにより分離すべき物質が沸点降下に基づき低い
熱的負荷を受けるからである。減圧下で作業する場合に
は、０．０１〜５０ｍｍＨｇ、特に０．１〜２０ｍｍＨ
ｇの圧力が有利である。塔頂温度は、有利には３０〜１
８０℃、特に有利には８０〜１６０℃である。塔底温度
は、有利には５０〜２００℃である。
【００４１】本発明による方法のもう１つの有利な実施
態様では、一般式ＩＶ又はＶのジアステレオマーの分離
は、既に述べたように、クロマトグラフィー法、特にガ
スクロマトグラフィー法で行うことができる。このため
に適当な塔は、例えば定置相としてシリコーン又はポリ
エチレングリコール、例えば７０〜２５０℃の温度での
SE 54又はCarbowax 20M(Fa. Macherey-Nagel, W-5160 D
ueren-Roelsdorf)を有する石英毛細管塔である。
【００４２】本発明による方法のもう１つの実施態様に
よれれば、一般式ＩＶ又はＶのジアステレオマーは結晶
化により分離することができる。溶剤としては、炭化水
素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキ
サン又はメチルシクロヘキサン、四塩化炭素或いはまた
前記溶剤の混合物、又はアルコール、例えばメタノー
ル、エタノールを使用することができる。有利な溶剤
は、ペンタン、ヘキサン、メチルシクロヘキサン及びメ
タノールである。
【００４３】有利には、結晶化によるジアステレオマー
分離の前に、水又は水及び酸と反応させることにより、
一般式ＩＶ又はＶの化合物のエステル基を遊離カルボン
酸基に転化するのが有利である。有利には、塩酸は０．
５〜３Ｍのモル濃度である。特に有利であるのは、４０
〜７０℃、特に０〜６０℃での１Ｎ塩酸である。同様
に、例えば０．１〜２Ｎ ＮａＯＨ又は炭酸塩溶液を使
用して３０〜６０℃の温度でアルカリ性水溶液中で反応
させることも可能である。しかし、アルカリ性条件は、
酸性条件に比してあまり有利でない、それというのもそ
の際には後処理のためにまず酸性化しなければならず、
この場合生じる塩を分離しなければならないからであ
る。一般式ＩＶ又はＶを有する化合物の溶解性を高める
ためる添加物としては、水溶性有機溶剤、例えばテトラ
ヒドロフラン又は１，４−ジオキサンを５０容量％以下
又はアルコール、例えばメタノール、エタノール又はイ
ソプロパノール２０容量％以下の量で使用することがで
きる。反応時間は、１２時間〜４日間である。有利な条
件下（１Ｎ ＨＣｌ，５０〜６０℃）では、反応時間は
２〜３日間である。
【００４４】反応後に、酸性反応溶液を、一般式ＩＶ又
はＶ（Ｒ′＝Ｈ）を有する遊離カルボン酸の単離のため
に蒸発濃縮し、かつジアステレオマーを分離するために
適当な溶剤から再結晶させる。適当な溶剤は、水、水と
塩酸、メタノール又はエタノールもしくはそれらの水と
の混合物、更に炭化水素、四塩化炭素又は最後に挙げた
両者の溶剤からなる混合物である。適当な炭化水素の例
は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、
メチルシクロヘキサン、キシレン、トルエン、ベンゼン
又はメシチレンである。
【００４５】式Ｉ*及びＩＩ*のそれぞれの光学活性複素
環式カルボン酸を単離するためには、ジアステレオマー
分離を行った後にアミン結合を分解する。該分解は、水
相内で５〜５０倍重量の水を添加して行う。酸、有利に
は塩酸を添加することにより、ｐＨ値を１〜６に調整す
る。分解は、８０〜２００℃、有利には８０〜１２０℃
の温度で実施する。特に有利であるのは、１００〜１２
０℃の温度での１Ｎ塩酸中での分解である。それという
のも、この条件下では光学活性２−アミノカルボン酸を
ラセミ化せずに回収できるからである。
【００４６】分解を促進するために、場合によりなお金
属塩を、それぞれカルボン酸アミドの単離されたフラク
ションに対して、有利には１〜２０モル％、特に４〜６
モル％で添加することができる。この場合、２価の遷移
金属の塩化物、例えばＺｎＣｌ2，ＮｉＣｌ2又はＣｕＣ
ｌ2、特にＺｎＣｌ2が有利である。分割反応の時間は、
一般に２〜１０日間である。
【００４７】後処理のためには、反応混合物を分解後に
１〜２のｐＨ値で蒸発濃縮しかつその残留物を光学活性
２−アミノカルボン酸の分離のために不活性溶剤トルエ
ン、テトラヒドロフラン又はメチル−ｔ−ブチルエーテ
ル中に分散させる。不溶性残留物は、塩酸塩の形の光学
活性２−アミノカルボン酸からなり、該塩酸塩はそのま
まで回収し、既に述べたように、再び相応するエステル
に転化することができる。有機相を、溶剤の蒸発後に式
Ｉ*及びＩＩ*の光学活性カルボン酸を精製するために
０．０１〜２０ｍｍＨｇの圧力で分別蒸留する。
【００４８】本発明による方法に基づき製造された光学
活性カルボン酸は、液晶化合物を製造する際に使用する
ために適当である。更に、本発明による方法は、得られ
た光学活性複素環式カルボン酸を用いて高純度の形の光
学活性アミノ酸を製造するために使用することができ
る。
【００４９】
【実施例】次に実施例につき本発明を詳細に説明する。
【００５０】例１（複素環式カルボン酸塩化物の製造） 酸塩化物に転化するために、トルエン４００ｍｌ中のテ
トラヒドロフラン−２−カルボン酸（式ＩＩ，Ｘ＝Ｏ，
ｎ＝１）４４０ｇ（３．７９モル）に２〜３時間以内で
塩化チオニル５８０ｇ（４．８８モル）を加えた。引き
続き、６５℃でなお１時間更に反応させ、分別結晶化に
より反応生成物を得た：収量４００ｇ（８２％）、沸点
７０〜７２℃／１２〜２０ｍｍＨｇ（文献：Mooradian,
J. Am.Chem. Soc. 71 (1949) 3372):８０〜８１℃／３
０ｍｍＨｇ）、ＩＲ（フィルム）：１８００ｓ（ＣＯ）
ｃｍ-1。
【００５１】同様にして、以下の化合物が得られた：テ
トラヒドロチオフェンー２−カルボン酸塩化物（収率：
５６ｇ、沸点７０℃／１．５ｍｍＨｇ（文献：Wrebel及
びHejchman, Synthesis 1987, 452):１１３〜１１４℃
／２５ｍｍＨｇ）、ＩＲ（フィルム）：１７８６ｓ（Ｃ
Ｏ）ｃｍ-1））。
【００５２】（２Ｈ）−テトラヒドロピラン−２−カル
ボン酸塩化物（収率：８３％、沸点５２〜５６℃／１．
１ｍｍＨｇ、ＩＲ（フィルム）：１８０６ｓ（ＣＯ）ｃ
ｍ-1、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１，４８−２．
００（ｍ，５Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），３．５７
（ｍｃ，Ｈ−６），４．０７及び４．２７（ｍｃ，Ｈ−
６及びＨ−２））。
【００５３】（２Ｈ）−テトラヒドロチオピラン−２−
カルボン酸塩化物（収量：５６ｇ（９２％）、沸点７５
〜８０℃／０．２ｍｍＨｇ、ＩＲ（フィルム）：２９３
０ｍ（ＣＨ），２８５０ｗ（ＣＨ），１７８９ｓ（Ｃ
Ｏ）ｃｍ-1、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１，５６
−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１９（ｍ，１
Ｈ），２．４１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．７２−
２．９１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，ＣＨ）。
【００５４】テトラヒドロピラン−２−カルボン酸塩化
物（収率：４５％、沸点５５〜５８℃／１５ｍｍＨｇ、
ＩＲ（フィルム）：１７９２ｓ（ＣＯ）ｃｍ-1、1Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．１−２．５（ｍ，Ｃ
Ｈ2），３．５５（ｍｃ，ＣＨ），３．８７−４．０３
（ｍ，ＣＨ2），４．０８（ｍｃ，ＣＨ）。
【００５５】例２（式ＩＶ又はＶ：Ｘ＝Ｏ，Ｓ及びｎ＝
１，２の複素環式カルボン酸アミドの製造） （Ｓ）−バリンメチルエステル塩酸塩６１７ｇ（３．６
８モル）をテトラヒドロフラン約２．２ｌ中に懸濁させ
かつトリエチルアミン７４５ｇ（７．３８モル）を加え
た。撹拌下に、ＴＨＦ２００ｍｌ中のテトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸塩化物４５１ｇ（３．３５モル）を
滴加し、その際反応温度は６５℃まで上昇した。添加の
終了後に、なお室温で１２時間撹拌した。沈殿物を吸引
濾過し、テトラヒドロフランで徹底的に洗浄しかつ合し
た有機相を蒸発濃縮した。残留物を過剰の（Ｓ）−バリ
ンメチルエステルを除去するためにエーテル中に溶か
し、水で震盪しかつ通常の方法で乾燥した。真空蒸留に
より、バリンメチルエステル（式Ｖ：Ｘ＝Ｏ及びｎ＝
１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）が無色の液
体として得られた：沸点９８〜１０３℃／０．０１ｍｍ
Ｈｇ、収量：６１１ｇ（８０％）。
【００５６】前記方法に基づき、以下のカルボン酸アミ
ドが得られた： Ｎ−（２−テトラヒドロフロイル）−（Ｓ）−バリンエ
チルエステル（式Ｖ：Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ
3）2及びＲ′＝Ｃ2Ｈ5）、収率８７％、沸点１０７〜１
１０℃／０．０１ｍｍＨｇ。
【００５７】Ｎ−（２−テトラヒドロフロイル）−
（Ｓ）−アラニンメチルエステル（式Ｖ：Ｘ＝Ｏ，ｎ＝
１，Ｒ＝ＣＨ3及びＲ′＝ＣＨ3）、沸点９２〜９６℃／
０．０１ｍｍＨｇ。
【００５８】Ｎ−（２−テトラヒドロフロイル）−
（Ｓ）−アラニンエチルエステル（式Ｖ：Ｘ＝Ｏ，ｎ＝
１，Ｒ＝ＣＨ3及びＲ′＝Ｃ2Ｈ5）、沸点１０３〜１０
７℃／０．０１ｍｍＨｇ。
【００５９】Ｎ−（２−テトラヒドロフロイル）−
（Ｓ）−ロイシンメチルエステル（式Ｖ：Ｘ＝Ｏ，ｎ＝
１，Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）及びＲ′＝Ｃ2Ｈ5）、収率
８０％、沸点１０８〜１１５℃／０．０１ｍｍＨｇ。
【００６０】Ｎ−（２−テトラヒドロフロイル）−
（Ｓ）−メチオニンメチルエステル（式Ｖ：Ｘ＝Ｏ，ｎ
＝１，Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3及びＲ′＝ＣＨ3）、沸点
１５３〜１５６℃／０．０１ｍｍＨｇ。
【００６１】Ｎ−（２−テトラヒドロフロイル）−
（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル（式Ｖ：Ｘ＝
Ｏ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5及びＲ′＝ＣＨ3）、沸
点１６２℃／０．０１ｍｍＨｇ。
【００６２】Ｎ−（２−テトラヒドロチオフェノイル）
−（Ｓ）−バリンメチルエステル（式Ｖ：Ｘ＝Ｓ，ｎ＝
１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）、融点５１
〜５８℃、沸点１３５〜１４４℃／０．０５ｍｍＨｇ。
【００６３】Ｎ−（２−テトラヒドロチオフェノイル）
−（Ｓ）−アラニンエチルエステル（式Ｖ：Ｘ＝Ｓ，ｎ
＝１，Ｒ＝ＣＨ3及びＲ′＝Ｃ2Ｈ5）、融点４５〜５０
℃。
【００６４】Ｎ−（２−テトラヒドロチオフェノイル）
−（Ｓ）−ロイシンメチルエステル（式Ｖ：Ｘ＝Ｓ，ｎ
＝１，Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）、収
率６６％。
【００６５】Ｎ−（（２Ｈ）−２−テトラヒドロピラノ
イル）−（Ｓ）−バリンメチルエステル（式Ｖ：Ｘ＝
Ｏ，ｎ＝２，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）、
収率８０％、沸点１２０〜１２５℃／０．０５ｍｍＨ
ｇ。
【００６６】Ｎ−（（２Ｈ）−２−テトラヒドロピラノ
イル）−（Ｓ）−ロイシンメチルエステル（式Ｖ：Ｘ＝
Ｏ，ｎ＝２，Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝Ｃ
Ｈ3）、沸点１１６〜１２０℃／０．０５ｍｍＨｇ。
【００６７】Ｎ−（（２Ｈ）−２−テトラヒドロピラノ
イル）−（Ｓ）−メチオニンメチルエステル（式Ｖ：Ｘ
＝Ｏ，ｎ＝２，Ｒ＝ＣＨ2ＣＨＳＣＨ3及びＲ′＝Ｃ
Ｈ3）、収率８３％、沸点１５２〜１５６℃／０．０５
ｍｍＨｇ。
【００６８】Ｎ−（（２Ｈ）−２−テトラヒドロチオピ
ラノイル）−（Ｓ）−バリンメチルエステル（式Ｖ：Ｘ
＝Ｓ，ｎ＝２，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝Ｃ
Ｈ3）、収率７３％、融点４５〜５０℃、沸点１２３〜
１３２℃／０．０５ｍｍＨｇ。
【００６９】Ｎ−（（２Ｈ）−２−テトラヒドロチオピ
ラノイル）−（Ｓ）−バリンエチルエステル（式Ｖ：Ｘ
＝Ｓ，ｎ＝２，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝Ｃ
2Ｈ5）、収率７９％、沸点１４７〜１５５℃／０．２ｍ
ｍＨｇ。
【００７０】Ｎ−（（２Ｈ）−２−テトラヒドロチオピ
ラノイル）−（Ｓ）−ロイシンメチルエステル（式Ｖ：
Ｘ＝Ｓ，ｎ＝２，Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝
ＣＨ3）。
【００７１】Ｎ−（３−テトラヒドロフロイル）−
（Ｓ）−バリンメチルエステル（式ＩＶ：Ｘ＝Ｏ，ｎ＝
１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）、沸点１０
７〜１０９℃／０．０１ｍｍＨｇ。
【００７２】Ｎ−（３−テトラヒドロフロイル）−
（Ｓ）−ロイシンメチルエステル（式ＩＶ：Ｘ＝Ｏ，ｎ
＝１，Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）。
【００７３】例３（Ｎ−（２−テトラヒドロフロイル）
−（Ｓ）−バリンメチルエステル） テトラヒドロフラン−２−カルボン酸塩化物３０．４ｇ
（０．２２６モル）をトルエン５０ｍｌ中の（Ｓ）−バ
リンメチルエステル塩酸塩４１ｇ（０．２４６モル）と
一緒に撹拌下に５０℃に、ＨＣｌ発生が終了するまで
（約２０時間）加熱した。僅かな水と一緒に震盪しかつ
蒸留した。Ｎ−（２−テトラヒドロフロイル）−（Ｓ）
−バリンメチルエステル（式Ｖ：Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ＝
ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）の収量：４８．４ｇ
（９４％）。
【００７４】例４（Ｎ−（２−テトラヒドロチオフェノ
イル）−（Ｓ）−バリンメチルエステル） トルエン３５０ｍｌ中の（Ｓ）−バリンメチルエステル
塩酸塩２１０ｇ（１．２６モル）の懸濁液中に、６０℃
でテトラヒドロチオフェン−２−カルボン酸塩化物１３
４ｇ（０．８９モル）を撹拌下に滴加した。添加終了後
に、７０℃で更に２０時間撹拌し、固体成分からデカン
トし、該溶液をそれぞれ水約３０ｍｌと一緒に２回震盪
しかつ蒸留した。Ｎ−（２−テトラヒドロチオフェノイ
ル）−（Ｓ）−バリンメチルエステル（式Ｖ：Ｘ＝Ｓ，
ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）の収量
１８３ｇ（７９％）、融点５５〜６５℃、沸点１１５〜
１２８℃／０．０１ｍｍＨｇ。
【００７５】例５（式ＩＶ及びＶのカルボン酸アミドの
ガスクロマトグラフィー調査） 式ＩＶ及びＶのカルボン酸アミドをガスクロマトグラフ
ィーにより、無極性シリコーン相 SE 54（Fa. Macherey
-Nagel, W 5160 Dueren-Roelsdorfの２５ｍ石英キャピ
ラリ；条件：２分間、７０℃で等温、加熱速度１２℃／
分２５０℃まで）及び極性相Carbowax 20M（Fa. Macher
ey-Nagel, W 5160 Dueren-Roelsdorfの２５ｍ石英キャ
ピラリ；条件：加熱速度８℃／分で７０〜２３０℃）で
調査した。保持時間の差異（第１表参照）を、必要な蒸
留費用の判定に利用した。
【００７６】例６（Ｎ−（２−テトラヒドロフロイル）
−（Ｓ）−バリンメチルエステルの蒸留分離） 式Ｖ（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝
ＣＨ3）を有する例３からのカルボン酸アミドの蒸留分
離を、自動液体分配器を備えた塔頂部を有する１ｍ充填
塔（４ｍｍガラススパイラル、内径５ｃｍ）で実施し
た。１時間当たり還流比５：１〜約１０：１で、蒸留物
約５０ｍｌを取り出した。０．０５〜０．０１ｍｍＨｇ
の圧力で作業した。
【００７７】カルボン酸アミド２．７ｋｇから、記載の
条件下での蒸留で以下のフラクションが得られた： ａ）低沸点のＲＳ−ジアステレオマー（Ｖ*：Ｘ＝Ｏ，
ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）；括弧
内光学的純度：８６ｇ（９９．９％），６３７ｇ（９
９．０％，［α］D 23＝＋１６．２７塊状）、２２０ｇ
（９８．５％）、１９２ｇ（９７．０％）。
【００７８】ｂ）中間フラクション：混合物４２２ｇ； ｃ）高沸点のＳＳ−ジアステレオマー（Ｖ*：Ｘ＝Ｏ，
ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）；２３
５ｇ（９９．９％，［α］D 23＝−１０．３塊状）、４
１９ｇ（９８．５％）。
【００７９】沸点は第１表、分析データは第２表及び分
光分析データは第３表に記載されている。
【００８０】例７（Ｎ−（２−テトラヒドロフロイル）
−（Ｓ）−バリンメチルエステルの蒸留分離） １ｍ充填塔（充填物：４ｍｍウィルソンスパイラル；内
径３ｃｍ、還流比１０：１、圧力０．０１ｍｍＨｇ）
で、式Ｖ（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及び
Ｒ′＝ＣＨ3）の実施例３からのカルボン酸アミド６２
０ｇを蒸留することにより、式Ｖ*（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１，
Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）の低沸点のＲＳ
−ジアステレオマー（光学的純度９５％）２０６ｇ及び
式Ｖ*（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′
＝ＣＨ3）の高沸点のＳＳ−ジアステレオマー（光学的
純度９８％）１４７ｇが得られた。
【００８１】例８（Ｎ−（２−テトラヒドロフロイル）
−（Ｓ）−バリンメチルエステルの蒸留分離） １ｍ充填塔（充填物：ステンレススチールからなるサル
ツアーパッキング、内径５ｃｍ、還流比１０：１、圧力
０．０１ｍｍＨｇ）で、式Ｖ（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）の実施例３からのカル
ボン酸アミド６２０ｇを蒸留することにより、式Ｖ
*（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝Ｃ
Ｈ3）の低沸点のＲＳ−ジアステレオマー（光学的純度
８５％）４６８ｇ及び式Ｖ*：Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）の高沸点のＳＳ−ジア
ステレオマー（光学的純度９７％）１３７ｇが得られ
た。
【００８２】例９（Ｎ−（２−テトラヒドロチオフェノ
イル）−（Ｓ）−バリンメチルエステルの蒸留分離） 式Ｖ（Ｘ＝Ｓ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝
ＣＨ3）の実施例４からのカルボン酸アミド１８３ｇを
加熱される１ｍ充填塔（直径５ｃｍ、５ｍｍガラススパ
イラル、圧力０．０５ｍｍＨｇ）で蒸留した。式Ｖ
*（Ｘ＝Ｓ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝Ｃ
Ｈ3）の低沸点の光学活性成分が９１％（ガスクロマト
グラフィー）の光学的純度で得られた。
【００８３】例１０（Ｎ−（２−テトラヒドロチオフェ
ノイル）−（Ｓ）−バリンメチルエステルの蒸留分離） 式Ｖ（Ｘ＝Ｓ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝
ＣＨ3）のカルボン酸アミド（例２）を回転ベルト塔で
蒸留した。０．０５ｍｍＨｇ及び１１０〜１１７℃の塔
底温度で、低沸点の（ＲＳ）−ジアステレオマーが１０
０％（ガスクロマトグラフィー）の光学的純度で得られ
た。
【００８４】［α］D 23＝−１４．０７，ｃ＝１．０
（ＣＨＣｌ3）、融点６０〜６２℃ 例１１（Ｎ−（（２Ｈ）−２−テトラヒドロチオピラノ
イル）−（Ｓ）−バリンメチルエステルの蒸留分離） 式Ｖ（Ｘ＝Ｓ，ｎ＝２，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝
ＣＨ3）のカルボン酸アミド（例２）１０５ｇを、加熱
されるウィドマー塔（長さ３０ｃｍ）で０．０１ｍｍＨ
ｇで蒸留した。式Ｖ*（Ｘ＝Ｓ，ｎ＝２，Ｒ＝ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）の低沸点（沸点１３４℃）の
光学活性成分が６２％の光学的純度で得られた。
【００８５】例１２（蒸留分離） １ｍ−回転ベルト塔（テフロンベルト、還流比約３０：
１、圧力約０．０１ｍｍＨｇ）での蒸留により、光学活
性カルボン酸アミドＶ*（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ
（ＣＨ3）2及びＲ′＝Ｃ2Ｈ5）、Ｖ*（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝
１，Ｒ＝ＣＨ3及びＲ′＝ＣＨ3）、Ｖ*（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝
１，Ｒ＝ＣＨ3及びＲ′＝Ｃ2Ｈ5）、Ｖ*（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝
１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝ＣＨ3）（低沸点の
ジアステレオマー：［α］D 22＝−５１．４，ｃ＝１．
０２（ＣＨＣｌ3）；高沸点のジアステレオマー：
［α］D 21＝−１６．７，ｃ＝１．０２（ＣＨＣｌ3）及
びＩＶ*（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及び
Ｒ′＝ＣＨ3）が、それぞれ相応するジアステレオマー
混合物ＩＶ及びＶ（例２に基づき製造）から得られた。
【００８６】達成された光学的純度及び沸点は、第１表
に記載されている。分離した物質対ＩＶ*及びＶ*の分析
データ及び分光分析データは、第２表及び第３表に記載
されている。
【００８７】例１３（光学活性（Ｒ）−テトラヒドロフ
ラン−２−カルボン酸の単離） ジアステレオマー比ＳＳ：ＲＳ＝１．３：９８．７を有
する式Ｖ*（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及び
Ｒ′＝ＣＨ3）カルボン酸アミド（例６に基づき製造）
１００ｇ（０．４３７モル）を１Ｎ ＨＣｌ４００ｍｌ
中で１００℃でＺｎＣｌ2約３ｇ（２２モル）を添加し
て約４日間撹拌した。該反応溶液を蒸発濃縮し、かつ残
留物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出
した。濾過したＭＴＢＥそう分留した。沸点８３℃／
０．３ｍｍＨｇを有する（Ｒ）−テトラヒドロフラン−
２−カルボン酸（式ＩＩ*：Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１）３６ｇ
（７８％）が得られた［Pasto及びServe, J. Am. Chem.
Soc. 87 (1965) 1515: ９７〜１００℃／１，０５ｍｍ
Ｈｇ、［α］D 27＝＋３３．３，ｃ＝１．２３（ＣＨＣ
ｌ3）；文献（Belanger et al., Can. J. Chem. 61 (19
83) 1383): ３０．１， ｃ＝１．２１（ＣＨＣｌ3）
（Ｓ）−エナンチオマーに関して。
【００８８】［α］D 23＝＋３３．３，［α］D 27＝＋３
５．１，ｃ＝１．０７（ＣＨＣｌ3）；文献（Belanger
et ak.,): ＋３０．４，ｃ＝１．０１（ＣＨＣｌ3）。
【００８９】エナンチオマー比を測定するために、得ら
れたテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を、ＬｉＡｌ
Ｈ4で還元して２−テトラヒドロフルフリルアルコール
にしかつ該生成物をガスクロマトグラフィー調査した
（Fa. Chrompak, Muenchenのキラール静止相キラール-X
E-60-S-Val）。Ｒ：Ｓ＝９８．７：１．３であることが
判明した。
【００９０】例１４（光学活性テトラヒドロチオフェン
−２−カルボン酸の単離） 式Ｖ*（Ｘ＝Ｓ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′
＝ＣＨ3）のカルボン酸アミド（例９に基づき単離）
（光学的純度９１％を有する低沸点のＲＳ−ジアステレ
オマー）５．２ｇを１Ｎ塩酸１００ｍｌで塩化亜鉛０．
３ｇを添加して１００℃に３０時間加熱した。引き続
き、蒸発濃縮し、トルエンで抽出し、濾過しかつ蒸留し
た。沸点９３〜９４℃／０．１ｍｍＨｇ、［α］D 22＝
−１１２．４（ｃ＝０．４４２（９６％のエタノー
ル））（文献：Claeson及びJonson): ［α］D 25＝−１
５４．９（ｃ＝０．４７（９６％のエタノール））を有
する（Ｒ）−テトラヒドロチオフェン−２−カルボン酸
（式ＩＩ*：：Ｘ＝Ｓ及びｎ＝１）１．７５ｇ（７０
％）が得られた。
【００９１】例１５（光学活性（２Ｈ）−テトラヒドロ
ピラン−２−カルボン酸の単離） 式Ｖ*（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝２，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′
＝ＣＨ3）のカルボン酸アミド（例９に基づき単離）
（光学的純度５４％を有する低沸点のＲＳ−ジアステレ
オマー）５．４ｇを１Ｎ塩酸１００ｍｌで塩化亜鉛０．
３５ｇを添加して１００℃に４０時間加熱した。引き続
き、蒸発濃縮し、トルエンで抽出し、濾過しかつ蒸留し
た。沸点７９〜８０℃／０．１ｍｍＨｇ、［α］D 23＝
＋１５．９８、［α］D 23＝＋１５．９８（ｃ＝１．０
２（ＣＨＣｌ3））を有する（Ｒ）−（２Ｈ）−テトラ
ヒドロピラン−２−カルボン酸（式ＩＩ*：：Ｘ＝Ｏ及
びｎ＝２）２．２５ｇ（８５％）が得られた。
【００９２】例１６（光学活性（２Ｈ）−テトラヒドロ
チオピラン−２−カルボン酸の単離） 式Ｖ*（Ｘ＝Ｓ，ｎ＝２，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′
＝ＣＨ3）のカルボン酸アミド（例１１に基づき単離）
２．０ｇを２Ｎ塩酸１００ｍｌで塩化亜鉛０．２ｇを添
加して１００℃に４０時間加熱した。引き続き、蒸発濃
縮し、トルエンで抽出し、濾過しかつ蒸留した。（２
Ｈ）−テトラヒドロチオピラン−２−カルボン酸（式Ｉ
Ｉ*：Ｘ＝Ｓ及びｎ＝２）が得られた。
【００９３】ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２８ｓ（ＣＨ），１
７０４ｓ（ＣＯ）ｃｍ-1，1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：
δ＝１．４２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．
２１（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．６９（ｍ，１Ｈ），
２．７９−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｃ
Ｈ），１０．９（ｓ，広幅，ＣＯＯＨ）。
【００９４】例１７（Ｎ−（２−（Ｓ）−テトラヒドロ
フロイル−（Ｓ）−バリンの結晶化） 式Ｖ（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）2及びＲ′＝
ＣＨ3）のカルボン酸アミド（例２に基づき製造）２
３．０ｇ（０．１０モル）を、１Ｎ塩酸１００ｍｌで５
０〜６０℃で３日間撹拌し、次いで該反応溶液を約５０
ｍｌに蒸発濃縮しかつ冷却した。この際に、ＳＳ−ジア
ステレオマーＶ*（Ｘ＝Ｏ，ｎ＝１，Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3）
2及びＲ′＝ＣＨ3）が１２．７ｇ（５９％）の収量で得
られた。該ジアステレオマー純度は、メチルエステルに
転化下後にガスクロマトグラフィー調査し、＞９９．９
％であった。融点１４３〜１４９℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：
３４００ｍ（ＮＨ），２９６０ｍ（ＣＨ），１７３３ｓ
（ＣＯ），１６２５（ＣＯ）ｃｍ-1，1Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＬ3）：δ＝０．９９（２ｄ，２ＣＨ3），１．９
２，２．０７，２．３０（３ｍｃ，それぞれ２Ｈ），
３．９４（ｍｃ，２Ｈ），４．４３，４．５４（２ｍ
ｃ，それぞれ１Ｈ），７．２３（２ｓ，広幅，ＮＨ），
９．６（ｓ，広幅，ＣＯＯＨ）。
【００９５】
【表１】
【００９６】
【表２】
【００９７】ａ）ＳＥ５４でのＧＣ保持時間、２５ｍ石
英キャピラリ、７０℃で２分間、加熱速度１２℃／分で
２５０℃まで； ｂ）カルボワックス２０ＭでＧＣ保持時間、２０ｍ石英
キャピラリ、加熱速度８℃／分で７０−２３０℃； ｃ）圧力約０．０１〜０．０５ｍｍＨｇで； ｄ）分取分離での光学的純度％； ｅ）ＦＫＫ：充填塔、ＤＢＫ：１ｍ回転ベルト塔、Ｗ
Ｋ：ウィドマー塔、括弧内の数字は実施例の番号を示
す； ｆ）第２のジアステレオマーは塔底で富化されていた。
【００９８】
【表３】
【００９９】ａ）配位、括弧内はガスクロマトグラフィ
ーで測定した光学的純度、 ｂ）“１”は、低沸点を有するジアステレオマーに関す
る；
【０１００】
【表４】
【０１０１】
【表５】
【０１０２】
【表６】
【０１０３】
【表７】
【０１０４】
【表８】
【０１０５】ａ）ＮＨ−，ＣＨ−及びＣＯ−結合； ｂ）配属、１．ジアステレオマー参照； ｃ）ジアステレオマー混合物。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ＊又は式ＩＩ＊： 【化１】 ［式中、Ｘは酸素原子及び硫黄原子、及びｎは１又は２
    を表す］で示される光学活性カルボン酸を製造する方法
    において、ラセミ体のカルボン酸Ｉ又はＩＩもしくはそ
    れらの誘導体を光学活性２−アミノカルボン酸エステル
    と反応させてジアステレオマーのカルボン酸アミドを形
    成し、該ジアステレオマーを分離し、かつアミノ結合の
    分解後に一般式Ｉ又は式ＩＩを単離することを特徴とす
    る、光学活性カルボン酸の製造方法。
  2. 【請求項２】 式ＩＶ＊又は式Ｖ＊： 【化１２】 ［式中、 Ｒは線状、枝分れ鎖状又は環式Ｃ １ Ｃ ６ −アル
    キル基を表し、該基において炭素原子は置換されていな
    いか又は酸素原子又は基＝ＮＲ″によって置換されてお
    り、該式中、Ｒ″メチル基又はエチル基を表し、又はＲ
    は線状、枝分れ鎖状又は環式Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルキル基を
    表し、該基は置換されていないか又は基−ＯＨ，−Ｓ
    Ｈ，−ＳＣＨ ３ ，−ＮＨ ２ ，−ＣＯＯＲ′″，−ＣＯＮ
    Ｈ ２ 又は非置換の又は−ＣＨ ３ ，−ＯＨ又は−ＯＣＨ ３
    によって置換されたフェニル基により置換さ れており、
    上記Ｒ′″はメチル、エチル、ｎ−プロピル又ｉ−プロ
    ピル基を表すか、又は基Ｒは置換されていないか又は−
    ＣＨ ３ ，−ＯＨ又は−ＯＣＨ ３ によって置換されたフェ
    ニル基を表し、 Ｒ′は、非置換の又はフェニル基で置換
    された線状、枝分れ鎖状又は環式Ｃ １ 〜Ｃ ２０ −アルキ
    ル基又はＣ １ 〜Ｃ ２０ −アルコキシアルキル基、又はフ
    ェニルを表し、 Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し、 ｎは
    １又は２である］で示される光学活性カルボン酸アミ
    ド。
  3. 【請求項３】 式： 【化１３】 で示される光学活性（２Ｈ）−テトラヒドロチオピラン
    −３−カルボン酸。
  4. 【請求項４】 式： 【化１４】 で示される光学活性（２Ｈ）−テトラヒドロチオピラン
    −３−カルボン酸。
  5. 【請求項５】 式： 【化４】 で示される光学活性（２Ｈ）−テトラヒドロチオピラン
    −２−カルボン酸。
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