JPH0466860B2

JPH0466860B2 -

Info

Publication number: JPH0466860B2
Application number: JP1290996A
Authority: JP
Inventors: Takashi Abe; Eiji Hayashi; Haruhiko Fukaya; Kota Oomori; Kunio Oomura; Mitsuo Kurumaya
Original assignee: Agency of Industrial Science and Technology
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 1989-11-10
Filing date: 1989-11-10
Publication date: 1992-10-26
Also published as: JPH03153651A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は新規な光学活性含窒素ペルフルオロカ
ルボン酸及びその製造方法に関するものである。
さらに詳しくいえば、本発明は光学活性なアミン
やアルコールのエナンチオマー混合物の光学純度
決定試薬として、あるいは医薬、農薬、液晶など
に利用できるキラル化合物の出発原料などとして
有用な光学活性含窒素ペルフルオロカルボン酸及
びこのものを簡便で有利に製造する方法に関する
ものである。従来の技術近年、医薬品や農薬などの生理活性物質におい
ては、光学異性体間で生理作用が異なる例が多く
見い出されており、特に医薬品の場合には、時と
して深刻な問題を引き起こすことが知られてい
る。このため、医薬品については、安全性の点か
ら、可能な限り純粋な光学活性体を使用するか、
あるいは光学異性体のそれぞれの薬理作用の違い
を明らかにした上で実用に供するという傾向が強
まつている。したがつて医薬品の開発のために
は、それらの光学活性体の光学純度を決めること
は不可欠の操作であり、多くの場合のをために光
学純度検定試薬が使用されている。従来、この目的のための試薬としては、α−メ
トキシ−α−トリフルオロメチルフエニル酢酸
（Mosher試薬）が最も多く使用されている〔「ジ
ヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
（J.Org.Chem.）」第33巻、第4242ページ（1968
年）〕。ところで光学活性なペルフルオロカルボン酸
は、(1)強固なＣ−Ｆ結合のために使用中にラセミ
化しない、(2)揮発性の高い誘導体を与え、分析操
作を容易にする、(3)ケミカルシフト差が¹H−
NMRより大きい¹⁹F−NMRを分析の手段として
用いることができる、などの特徴を有することか
ら、光学純度検定試薬として極めて有用である
上、それ自体医薬品、農薬、液晶などの合成原料
として用いうるなど、重要な化合物である。このような光学活性なペルフルオロカルボン酸
としては、これまで光学活性ペルフルオロ−２−
プロポキシプロピオン酸が知られている。この化
合物は不斉炭素に隣接して酸素原子を有する光学
活性な含酸素ペルフルオロカルボン酸である
〔「ジヤーナル・オブ・フローリン・ケミストリー
（J.Fluor.Chem.）」第20巻、第475ページ（1982
年）〕。光学活性試薬としては、不斉炭素原子上にかさ
高さの異なるアルキル基が結合すればさらに高性
能になることが示唆されており、したがつて、前
記ペルフルオロアルコキシ基の代りに、ペルフル
オロジアルキルアミノ基を置換させればこの目的
が達成できると考えられるが、光学活性含窒素ペ
ルフルオロカルボン酸類については、これまで全
く知られていなかつた。発明が解決しようとする課題本発明は、このような事情のもとで、光学純度
検定試薬として、あるいはそれ自体医薬品、農
薬、液晶などの合成原料として有用な新規な光学
活性含窒素ペルフルオロカルボン酸を提供するこ
とを目的としてなされたものである。課題を解決するための手段本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意
研究を重ねた結果、２−位にペルフルオロジアル
キルアミノ基を有するペルフルオロプロピオン酸
フルオリド又は３−位にペルフルオロジアルキル
アミノ基を有するペルフルオロ−イソ酪酸フルオ
リドのラセミ体、あるいは、これらをそれぞれ加
水分解することにより得られるペルフルオロ−２
−ジアルキルアミノ基置換プロピオン酸又はペル
フルオロ−３−ジアルキルアミノ基置換イソ酪酸
のラセミ体を特定の光学分割剤を用いて光学分割
することにより、それぞれに対応する新規な光学
活性含窒素ペルフルオロカルボン酸が容易に得ら
れ、その目的を達成しうることを見い出し、この
知見に基づいて本発明を完成するに至つた。すなわち、本発明は、一般式（式中のR¹f及びR²fは、それぞれ同一又はたが
いに異なる炭素数１〜５のペルフルオロアルキル
基であつて、それらは直接に、あるいは酸素原子
又は窒素原子を介して結合し、両者が結合してい
る窒素原子とともに複数環を形成していてもよ
く、ｎは０又は１である。なお、C^*は不斉炭素
原子を示す。以下同じ）で表わされる光学活性含窒素ペルフルオロカルボ
ン酸を提供するものである。前記光学活性含窒素ペルフルオロカルボン酸
は、本発明に従えば、一般式（式中のR¹f、R²f及びｎは前記と同じ意味をも
つ）で表わされる含窒素ペルフルオロカルボン酸ラセ
ミ体に、（＋）−１−フエニルエチルアミン又は
（−）−１−フエニルエチルアミンを反応させて塩
を形成させ、次いで光学活性塩を分離したのち、
加水分解することにより、あるいは、一般式（式中のR¹f、R²f及びｎは前記と同じ意味をも
つ）で表わされる含窒素ペルフルオロカルボン酸フル
オリドラセミ体に、（＋）−１−フエニルエチルア
ミン又は（−）−１−フエニルエチルアミンを反
応させてアミド体を形成させ、次いで光学活性ア
ミド体を分離したのち、加水分解することにより
製造することができる。以下、本発明を詳細に説明する。前記一般式（）で表わされる本発明の光学活
性含窒素ペルフルオロカルボン酸は、文献未載の
新規な化合物であつて、該一般式（）中のR¹f
及びR²fは、それぞれ炭素数１〜５のペルフルオ
ロアルキル基であり、それらは同一であつてもよ
いし、たがいに異なつていてもよく、また直接に
あるいは酸素原子又は窒素原子を介して結合し、
両者が結合している窒素原子とともに五員環、六
員環又は七員環を形成していてもよい。すなわ
ち、該一般式（）における

【式】の例としては、以のものがある。

【式】

【式】（ただし、ｍ及びｌは１〜５の整数である）本発明の光学活性含窒素ペルフルオロカルボン
酸は、前記一般式（）のｎが０の場合は、一般
式（式中のR¹f及びR²fは前記と同じ意味をもつ）で表わされる光学活性ペルフルオロ−２−ジアル
キルアミノ基置換プロピオン酸であり、ｎが１の
場合は、一般式（式中のR¹f及びR²fは前記と同じ意味をもつ）で表わされる光学活性ペルフルオロ−３−ジアル
キルアミノ基置換イソ酪酸である。本発明の前記一般式（）で表わされる光学活
性含窒素ペルフルオロカルボン酸は、本発明方法
によると、一般式（式中のR¹f、R²f及びｎは前記と同じ意味をも
つ）で表わされる含窒素プルフルオロカルボン酸ラセ
ミ体、又は一般式（式中のR¹f、R²f及びｎは前記と同じ意味をも
つ）で表わされる含窒素ペルフルオロカルボン酸フル
オリドラセミ体を、光学分割剤として（＋）−１
−フエニルエチルアミン又は（−）−１−フエニ
ルエチルアミンを用いて処理することにより、製
造することができる。すなわち、前記一般式（−ａ）で表わされる
光学活性ペルフルオロ−２−ジアルキルアミノ基
置換プロピオン酸は、一般式（式中のR¹f及びR²fは前記と同じ意味をもつ）で表わされるペルフルオロ−２−ジアルキルアミ
ノ基置換プロピオン酸ラセミ体、又は一般式（式中のR¹f及びR²fは前記と同じ意味をもつ）で表わされるペルフルオロ−２−ジアルキルアミ
ノ基置換プロピオン酸フルオリドラセミ体を、前
記光学分割剤を用いて処理することにより製造す
ることができるし、また、前記一般式（−ｂ）
で表わされる光学活性ペルフルオロ−３−ジアル
キルアミノ基置換イソ酪酸は、一般式（式中のR¹f及びR²fは前記と同じ意味をもつ）で表わされるペルフルオロ−３−ジアルキルアミ
ノ基置換イソ酪酸ラセミ体、又は一般式（式中のR¹f及びR²fは前記と同じ意味をもつ）で表わされるペルフルオロ−３−ジアルキルアミ
ノ基置換イソ酪酸フルオリドラセミ体を、前記光
学分割剤を用いて処理することにより製造するこ
とができる。前記一般式（）で表わされる含窒素ペルフル
オロカルボン酸ラセミ体は、前記一般式（）で
表わされる含窒素ペルフルオロカルボン酸フルオ
リドラセミ体を加水分解することにより容易に製
造することができる。また、前記一般式（）で
表わされる含窒素ペルフルオロカルボン酸フルオ
リドラセミ体は、例えば一般式（式中のR¹及びR²は、それぞれ同一又はたがい
に異なる炭素数１〜５のアルキル基であつて、そ
れらは直接に、あるいは酸素原子又は窒素原子を
介して結合し、両者が結合している窒素原子とと
もに複数環を形成していてもよく、Ｘはハロゲン
原子又はアルコキシ基、ｎは前記と同じ意味をも
つ）で表わされる含窒素カルボン酸のエステル又
は酸ハライドを、フツ化水素中において電解フツ
素化することにより、容易に製造することができ
る（特開昭61−260047号公報、特開平01−70449
号公報）。本発明においては、前記一般式（）で表わさ
れる光学活性含室素ペルフルオロカルボン酸を、
前記一般（）で表わされる含窒素ペルフルオロ
カルボン酸ラセミ体を用いて製造する場合には、
まず、このラセミ体に（＋）−１−フエニルエチ
ルアミン又は（−）−１−フエニルエチルアミン
を反応させて、ジアステレオマー塩混合物を形成
させ、次いでこのジアステレオマー塩混合物を適
当な溶媒に溶解し、選択的に晶析させてジアステ
レオマー塩を分離する。この際、使用する溶媒については、該ジアステ
レオマー塩を溶解し、かつ溶液中から化学的に変
質することなく析出させうるものであればよく、
特に制限はないが、例えばペンタン、ヘキサン、
ヘプタン、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン
などの炭化水素及びこれらの炭化水素とジエチル
エーテル、プロピルエーテルなどのエーテルとの
混合溶媒などが好ましく用いられる。また、晶析
操作は、０〜60℃程度の温度において行うのが望
ましい。分離されたジアステレオマー塩の光学的純度が
十分に高くない場合は、該塩を再度溶媒に溶解さ
せて選択的晶析を行う操作を繰り返すことによ
り、所望の光学的純度まで高めることができる。
この際、使用する溶媒の種類、組成、濃度、晶析
温度などを変化させてもよい。このようにして分離されたジアステレオマー塩
を、公知の方法により加水分解することにより、
前記一般式（）で表わされる光学活性含窒素ペ
ルフルオロカルボン酸が得られる。一方、前記一般式（）で表わされる光学活性
含窒素ペルフルオロカルボン酸を、前記一般式
（）で表わされる含窒素ペルフルオロカルボン
酸フルオリドラセミ体を用いて製造する場合に
は、まず該ラセミ体に（＋）−１−フエニルエチ
ルアミン又は（−）−１−フエニルエチルアミン
を反応させてジアステレオマーアミド混合物を形
成させ、次いでこの混合物を分離して各種ジアス
テレオマーアミドを得る。前記ジアステレオマーアミド混合物を分離する
ための手段としては、例えばカスクロマトグラフ
イー法、カラムクロマトグラフイー法、液体クロ
マトクラフイー法、薄層クロマトグラフイー法な
どのクロマトグラフイー法を用いることができ
る。カラムクロマトグラフイー法、液体クロマト
グラフイー法、薄層クロマトグラフイー法を実施
する際の展開溶媒については、該ジアステレオマ
ーアミド混合物に対し、不活性なものであればよ
く、特に制限はない。分離されたジアステレオマーアミドの光学的純
度が十分に高くない場合には、前記分離方法を繰
り返すことにより、所望純度まで高めることがで
きる。この際、分離方法は同一であつてもよい
し、異なつていてもよい。このようにして分離されたジアステレオマーア
ミドを、公知の方法に加水分解することにより、
前記一般式（）で表わされる光学活性含窒素ペ
ルフルオロカルボン酸が得られる。発明の効果本発明方法によると、新規な光学活性含窒素ペ
ルフルオロカルボン酸を、簡単なプロセスにより
容易に製造することができるので、該方法は光学
活性含窒素ペルフルオロカルボン酸の工業的製法
として有用である。また該光学活性含窒素ペルフルオロカルボン酸
は文献未載の新規化合物であつて、光学活性なア
ミンやアルコールのエナンチオマー混合物の光学
純度決定試薬として、あるいは医薬、農薬、液晶
などの合成原料として工業的価値の極めて高いも
のである。実施例次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明はこれらの例によつてなんら限定
されるものではない。実施例１２−ピロリジノプロピオン酸メチルを電解フツ
素化して得た生成物を蒸留することにより得られ
たペルフルオロ（２−ピロリジノプロピオン酸フ
ルオリド）5.00ｇ（13.8ｍmol）を、（−）−１−
フエニルエチルアミン1.68ｇ（13.8ｍmol）及び
トリエチルアミン1.4ｇ（13.8ｍmol）をアセトニ
トリル10mlに溶解して成る氷冷した溶液に滴下し
た。滴下終了後、反応液を室温にもどし、さらに
30分間かきまぜたのち、反応混合物を水にあけ、
ジエチルエーテル（30ml、10ml×３回）で抽出し
た。エーテル抽出液を1N−塩酸、５重量％炭酸
ナトリウム液及び水で洗浄したのち、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いでエーテルを減圧下で流去す
ると、ほぼ純粋なジアステレオマーアミド混合物
6.00ｇ（収率94％）を得た。このジアステレオマ
ーアミド混合物1.0ｇを、展開液として、ヘキサ
ン−ベンゼン（３：１）混合物を用い、2.0cm×
50cmのカラムに約30倍量のシリカゲルを充てんし
たものを使用して、分離精製すると、純粋な
（−）（−）体のアミドが第１のフラクシヨンとし
て0.43ｇ得られた〔融点57.0〜58.0℃、［α］²⁰ _D−
69.8（ｃ 1.00、CHCl₃）〕。また第２のフラクシヨ
ンとして（＋）（−）体が0.39ｇ得られた〔融点
85.0〜86.0℃、［α］²⁰ _D−63.1（ｃ 1.00、CHCl₃）〕
。同様の操作を５回行い、生成した前記の（−）
（−）体のアミド2.1ｇ（4.5ｍmol）に濃硫酸3.0
mlを加え、室温で１時間かきまぜたのち、反応液
を氷にあけ、油層をエーテルで抽出した。この抽
出液を減圧下で濃縮したのち、残留物に6N−水
酸化ナトリウム水溶液4.0mlを加え２時間加熱還
流させ、次いで反応液を6N−塩酸により酸性に
し、生成したカルボン酸をジエチルエーテル15ml
（５ml×３回）で抽出した。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥したのち、濃縮し、さらに濃硫酸
1.0mlを加えて減圧蒸留することにより、（−）−
ペルフルオロ−２−ピロリジノプロピオン酸1.2
ｇ（3.3ｍmol）を得た（収率74％）。（＋）−体も
同様の操作により得られた。実施例２２−ピペリジノプロピオン酸メチルを電解フツ
素化して得たペルフルオロ（２−ピペリジノプロ
ピオン酸フルオリド）を加水分解することにより
得られたペルフルオロ（２−ピペリジノプロピオ
ン酸）10.0ｇ（24.4ｍmol）を、（−）−１−フエ
ニルエチルアミン2.95ｇ（24.4ｍmol）のジエチ
ルエーテル溶液（10ml）に加え、30分間室温で放
置したのち、溶媒を減圧下で留去し、ジアステレ
オマー塩混合物（12.95ｇ）を得た。生成したジ
アステレオマー塩混合物にｎ−ヘキサン−イソプ
ロピルエーテル（95：５）混合溶液100mlを加え、
50℃に加熱し、完全に溶解させたのち、この溶液
を徐々に冷却し、５℃で10時間放置後、析出した
沈殿をろ別乾燥し、針状結晶3.5ｇを得た。この
結晶に6N−塩酸30mlを加え分解してきた油層を
ジエチルエーテル30ml（10ml×３回）で抽出し、
次いで抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、濃縮し、さらに濃硫酸1.0mlを加えて減圧蒸
留することにより、光学的にほぼ純粋な（＋）−
ペルフロオロ−２−ピペリジノプロピオン酸1.4
ｇを得た。（−）−１−フエニルエチルアミンの代りに
（＋）−１−フエニルエチルアミンを用いて、同様
の操作により、光学的にほぼ純粋な（−）−ペル
フルオロ−２−ピペリジノプロピオン酸を得た。なお、このようにして分離（分割）した数種の
光学活性含窒素ペルフルオロカルボン酸の特性を
以下に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中のR¹f及びR²fは、それぞれ同一又はたが
いに異なる炭素数１〜５のペルフルオロアルキル
基であつて、それらは直接に、あるいは酸素原子
又は窒素原子を介して結合し、両者が結合してい
る窒素原子とともに複数環を形成していてもよ
く、ｎは０又は１である）で表わされる光学活性含窒素ペルフルオロカルボ
ン酸。２一般式（式中のR¹f及びR²fは、それぞれ同一又はたが
いに異なる炭素数１〜５のペルフルオロアルキル
基であつて、それらは直接に、あるいは酸素原子
又は窒素原子を介して結合し、両者が結合してい
る窒素原子とともに複数環を形成していてもよ
く、ｎは０又は１である）で表わされる含窒素ペルフルオロカルボン酸ラセ
ミ体に、（＋）−１−フエニルエチルアミン又は
（−）−１−フエニルエチルアミンを反応させて塩
を形成させ、次いで光学活性塩を分離したのち、
加水分解することを特徴とする請求項１記載の光
学活性含窒素ペルフルオロカルボン酸の製造方
法。３一般式（式中のR¹f及びR²fは、それぞれ同一又はたが
いに異なる炭素数１〜５のペルフルオロアルキル
基であつて、それらは直接に、あるいは酸素原子
又は窒素原子を介して結合し、両者が結合してい
る窒素原子とともに複数環を形成していてもよ
く、ｎは０又は１である）で表わされる含窒素ペルフルオロカルボン酸フル
オリドラセミ体に、（＋）−１−フエニルエチルア
ミン又は（−）−１−フエニルエチルアミンを反
応させてアミド体を形成させ、次いで光学活性ア
ミド体を分離したのち、加水分解することを特徴
とする請求項１記載の光学活性含窒素ペルフルオ
ロカルボン酸の製造方法。