JPH07242686A - 抗生物質スタロバシン類 - Google Patents
抗生物質スタロバシン類Info
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- JPH07242686A JPH07242686A JP6031219A JP3121994A JPH07242686A JP H07242686 A JPH07242686 A JP H07242686A JP 6031219 A JP6031219 A JP 6031219A JP 3121994 A JP3121994 A JP 3121994A JP H07242686 A JPH07242686 A JP H07242686A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K4/00—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
- C07K4/04—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof from bacteria
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
- C07K14/01—DNA viruses
- C07K14/03—Herpetoviridae, e.g. pseudorabies virus
- C07K14/04—Varicella-zoster virus
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規抗生物質を提供する。
【構成】 表１に示す物理化学的性状を有するスタロバ
シンＨおよびＩは、特にグラム陽性菌に対して著効を示
す優れた抗生物質である。
シンＨおよびＩは、特にグラム陽性菌に対して著効を示
す優れた抗生物質である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な抗生物質に関
し、さらに詳しくは、シュウドモナス(Ｐseudomonas) s
p.ＰＢＪ−５３６０−ＳＴＲ−１−２１により産生され
る抗生物質スタロバシンＨおよびＩ、その産生微生物お
よびその製造法に関するものである。
し、さらに詳しくは、シュウドモナス(Ｐseudomonas) s
p.ＰＢＪ−５３６０−ＳＴＲ−１−２１により産生され
る抗生物質スタロバシンＨおよびＩ、その産生微生物お
よびその製造法に関するものである。
【０００２】
【従来技術と発明が解決すべき課題】抗生物質の抗細菌
活性は個々の細菌によって異なる上、しばしば耐性菌が
出現して効果が低下することが知られている。今日で
は、多剤耐性菌の出現が問題となっており、治療を効果
的に行うためには新規で有効な抗生物質の開発が望まれ
ている。とりわけブドウ状球菌や溶血性連鎖状球菌など
のグラム陽性菌には抗生物質耐性菌が多く、これらグラ
ム陽性菌に対して高い活性を有する新規な抗生物質が必
要とされている。
活性は個々の細菌によって異なる上、しばしば耐性菌が
出現して効果が低下することが知られている。今日で
は、多剤耐性菌の出現が問題となっており、治療を効果
的に行うためには新規で有効な抗生物質の開発が望まれ
ている。とりわけブドウ状球菌や溶血性連鎖状球菌など
のグラム陽性菌には抗生物質耐性菌が多く、これらグラ
ム陽性菌に対して高い活性を有する新規な抗生物質が必
要とされている。
【０００３】
【課題を解決する手段】本発明は、シュウドモナス sp.
ＰＢＪ−５３６０−ＳＴＲ−１−２１が産生する抗生物
質スタロバシンＨおよびＩからなる群から選ばれる抗生
物質スタロバシンを提供するものである。この抗生物質
は、上記シュウドモナス sp.ＰＢＪ−５３６０−ＳＴＲ
−１−２１によって産生されるペプチド抗生物質であ
る。スタロバシンＨおよびＩ（以下、単にスタロバシン
ということがある）は、上記シュウドモナスの菌株を培
養することにより、極めて近似した同族体の複合体とし
て得られる。その抗菌活性は従来の抗生物質と比較し
て、極めて強力である。スタロバシンＨおよびＩは、以
下の表２に示した物理化学的特性を有する。
ＰＢＪ−５３６０−ＳＴＲ−１−２１が産生する抗生物
質スタロバシンＨおよびＩからなる群から選ばれる抗生
物質スタロバシンを提供するものである。この抗生物質
は、上記シュウドモナス sp.ＰＢＪ−５３６０−ＳＴＲ
−１−２１によって産生されるペプチド抗生物質であ
る。スタロバシンＨおよびＩ（以下、単にスタロバシン
ということがある）は、上記シュウドモナスの菌株を培
養することにより、極めて近似した同族体の複合体とし
て得られる。その抗菌活性は従来の抗生物質と比較し
て、極めて強力である。スタロバシンＨおよびＩは、以
下の表２に示した物理化学的特性を有する。
【０００４】
【表２】
【０００５】上記の物性で表される本発明の抗生物質ス
タロバシンは、インビトロおよびインビボで優れた抗菌
活性を有し、特にグラム陽性菌に対して強力な作用を有
することが分かった。
タロバシンは、インビトロおよびインビボで優れた抗菌
活性を有し、特にグラム陽性菌に対して強力な作用を有
することが分かった。
【０００６】即ち、下記表３に示したように、本発明の
抗生物質スタロバシンは優れた活性を示し、特にグラム
陽性菌に高活性を有する。急性毒性としては、マウスへ
の３００mg／kgおよび５００mg／kg静脈内投与では、毒
性死を認めなかった。
抗生物質スタロバシンは優れた活性を示し、特にグラム
陽性菌に高活性を有する。急性毒性としては、マウスへ
の３００mg／kgおよび５００mg／kg静脈内投与では、毒
性死を認めなかった。
【０００７】本発明の抗生物質スタロバシンＨおよびＩ
は、スタロバシン複合体を生産するシュウドモナス sp.
ＰＢＪ−５,３６０（微工研菌寄第１０５７８号、ＦＥ
ＲＭＢＰ−４３４２）から得られた一変異株シュウドモ
ナスsp.ＰＢＪ−５３６０−ＳＴＲ−１−２１を同化可
能な炭素源、窒素源および無機塩類を含有する培地中で
常法通り好気的に液中培養することにより得られる。な
お、この菌は後述の実験例２記載の方法で培養し、その
形態学的所見、培養特性、生理学的および生化学的性状
等を基に、バージーズ・マニュアル・オブ・システマテ
ィック・バクテリオロジー(Ｂergey's Ｍanual of Ｓys
tematic Ｂacteriology)、第１巻(１９８４)の記載を参
照して総合的に判断し、上記菌株に帰属されたものであ
る。この菌株は、自然発生的に、または人為的に変異す
る可能性があり、そのような変異体も、本発明のスタロ
バシンを産生する能力を保持している限り、本発明の範
囲内に包含されるものであることは、当業者には明らか
である。従って、本発明は、新規な抗生物質スタロバシ
ンＨまたはＩを産生する、シュウドモナス sp.ＰＢＪ−
５３６０−ＳＴＲ−１−２１およびその変異体を提供す
るものである。シュウドモナス sp.ＰＢＪ−５３６０−
ＳＴＲ−１−２１は、茨城県つくば市東１−１−３の工
業技術院生命工学技術研究所に受託番号ＦＥＲＭ Ｐ−
１４１４９号の下で寄託されている(受託日：平成６年
２月１６日)。
は、スタロバシン複合体を生産するシュウドモナス sp.
ＰＢＪ−５,３６０（微工研菌寄第１０５７８号、ＦＥ
ＲＭＢＰ−４３４２）から得られた一変異株シュウドモ
ナスsp.ＰＢＪ−５３６０−ＳＴＲ−１−２１を同化可
能な炭素源、窒素源および無機塩類を含有する培地中で
常法通り好気的に液中培養することにより得られる。な
お、この菌は後述の実験例２記載の方法で培養し、その
形態学的所見、培養特性、生理学的および生化学的性状
等を基に、バージーズ・マニュアル・オブ・システマテ
ィック・バクテリオロジー(Ｂergey's Ｍanual of Ｓys
tematic Ｂacteriology)、第１巻(１９８４)の記載を参
照して総合的に判断し、上記菌株に帰属されたものであ
る。この菌株は、自然発生的に、または人為的に変異す
る可能性があり、そのような変異体も、本発明のスタロ
バシンを産生する能力を保持している限り、本発明の範
囲内に包含されるものであることは、当業者には明らか
である。従って、本発明は、新規な抗生物質スタロバシ
ンＨまたはＩを産生する、シュウドモナス sp.ＰＢＪ−
５３６０−ＳＴＲ−１−２１およびその変異体を提供す
るものである。シュウドモナス sp.ＰＢＪ−５３６０−
ＳＴＲ−１−２１は、茨城県つくば市東１−１−３の工
業技術院生命工学技術研究所に受託番号ＦＥＲＭ Ｐ−
１４１４９号の下で寄託されている(受託日：平成６年
２月１６日)。
【０００８】また、本発明はこのような菌株を培養する
ことにより、抗生物質スタロバシンＨおよびＩを製造す
る方法をも提供するものである。培地組成、培養条件な
どは抗生物質の生産に一般に用いられているものを用い
るとよい。培地は原則として、炭素源、窒素源、無機塩
などを含む。必要に応じて、ビタミン類、前駆物質など
を加えてもよい。炭素源としては、例えば、グルコー
ス、澱粉、デキストリン、グリセリン、糖蜜、有機酸な
どが単独でまたは混合物として用いられる。窒素源とし
ては、例えば、大豆粉、コーンスチープリカー、肉エキ
ス、酵母エキス、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、硫酸ア
ンモニウム、硝酸アンモニウムなどが単独または、混合
物として用いられる。無機塩としては、例えば、炭酸カ
ルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネ
シウム、硫酸銅、塩化マンガン、硫酸亜鉛、塩化コバル
ト、各種リン酸塩などがあげられ、必要に応じて培地に
添加する。本発明のシュウドモナス sp.ＰＢＪ−５,３
６０を適当な培地中で、温度２０〜３５℃、好ましくは
２５〜２９℃で約１〜７日間培養すると、充分量の抗生
物質スタロバシンが培養物中に産生される。次いで、通
常の方法で培養物から生成物を分離し、所望により、分
離、精製する。そのような方法は、全て当業者にとって
周知である。
ことにより、抗生物質スタロバシンＨおよびＩを製造す
る方法をも提供するものである。培地組成、培養条件な
どは抗生物質の生産に一般に用いられているものを用い
るとよい。培地は原則として、炭素源、窒素源、無機塩
などを含む。必要に応じて、ビタミン類、前駆物質など
を加えてもよい。炭素源としては、例えば、グルコー
ス、澱粉、デキストリン、グリセリン、糖蜜、有機酸な
どが単独でまたは混合物として用いられる。窒素源とし
ては、例えば、大豆粉、コーンスチープリカー、肉エキ
ス、酵母エキス、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、硫酸ア
ンモニウム、硝酸アンモニウムなどが単独または、混合
物として用いられる。無機塩としては、例えば、炭酸カ
ルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネ
シウム、硫酸銅、塩化マンガン、硫酸亜鉛、塩化コバル
ト、各種リン酸塩などがあげられ、必要に応じて培地に
添加する。本発明のシュウドモナス sp.ＰＢＪ−５,３
６０を適当な培地中で、温度２０〜３５℃、好ましくは
２５〜２９℃で約１〜７日間培養すると、充分量の抗生
物質スタロバシンが培養物中に産生される。次いで、通
常の方法で培養物から生成物を分離し、所望により、分
離、精製する。そのような方法は、全て当業者にとって
周知である。
【０００９】本発明の抗生物質スタロバシンは、インビ
トロおよびインビボで著しい活性を示し、種々の感染
症、特にグラム陽性の多剤耐性菌による感染症の治療に
有用と考えられる。以下に実施例および実験例を挙げ、
本発明を更に詳しく説明する。
トロおよびインビボで著しい活性を示し、種々の感染
症、特にグラム陽性の多剤耐性菌による感染症の治療に
有用と考えられる。以下に実施例および実験例を挙げ、
本発明を更に詳しく説明する。
【００１０】実施例１ （a）発酵工程 グルコース１.０％、酵母エキス（ディフコ製）０.５
％、水道水よりなる培地８００ml（２Ｎ−ＮaＯＨでpＨ
７に調整）を含む２Ｌ容三角フラスコにシュウドモナス
sp.ＰＢＪ−５３６０−ＳＴＲ−１−２１の種菌（２ml
バイアル、−８０℃保存）を接種し、振幅７０mm、毎分
１８０回転で、２８℃、２２時間振盪培養を行う。この
培養液８００mlを、グルコース１.０％、酵母エキス
（ディフコ製）０.４％、モルトエキス（ディフコ製）
１.０％、ポリペプトン（日本製薬）０.１％、水道水よ
りなる培地２０Ｌ（２Ｎ−ＮaＯＨでpＨ７に調整）を含
む３０Ｌ容ジャーファメンターに植菌し、通気量１４Ｌ
／分、内圧０.３５kg／cm2、撹拌回転数２００rpmで２
８℃、２１時間培養する。次いでこの培養液８Ｌを可溶
性澱粉２.０％、粉末酵母２.０％、β−シクロデキスト
リン１.５％、オリーブ油０.５％、塩化マグネシウム６
水塩０.３％、リン酸第一カリウム０.１％、消泡剤アデ
カノール（旭電化工業）ＬＧ１０９の０.０００８％、
水道水よりなる培地１２５Ｌ（２Ｎ−ＮaＯＨでpＨ７に
調整）を含む２５０Ｌ容タンクに植菌し、通気量６５Ｌ
／分、内圧０.３５kg／cm2、撹拌回転数３５０rpmで２
８℃、７２時間培養する。
％、水道水よりなる培地８００ml（２Ｎ−ＮaＯＨでpＨ
７に調整）を含む２Ｌ容三角フラスコにシュウドモナス
sp.ＰＢＪ−５３６０−ＳＴＲ−１−２１の種菌（２ml
バイアル、−８０℃保存）を接種し、振幅７０mm、毎分
１８０回転で、２８℃、２２時間振盪培養を行う。この
培養液８００mlを、グルコース１.０％、酵母エキス
（ディフコ製）０.４％、モルトエキス（ディフコ製）
１.０％、ポリペプトン（日本製薬）０.１％、水道水よ
りなる培地２０Ｌ（２Ｎ−ＮaＯＨでpＨ７に調整）を含
む３０Ｌ容ジャーファメンターに植菌し、通気量１４Ｌ
／分、内圧０.３５kg／cm2、撹拌回転数２００rpmで２
８℃、２１時間培養する。次いでこの培養液８Ｌを可溶
性澱粉２.０％、粉末酵母２.０％、β−シクロデキスト
リン１.５％、オリーブ油０.５％、塩化マグネシウム６
水塩０.３％、リン酸第一カリウム０.１％、消泡剤アデ
カノール（旭電化工業）ＬＧ１０９の０.０００８％、
水道水よりなる培地１２５Ｌ（２Ｎ−ＮaＯＨでpＨ７に
調整）を含む２５０Ｌ容タンクに植菌し、通気量６５Ｌ
／分、内圧０.３５kg／cm2、撹拌回転数３５０rpmで２
８℃、７２時間培養する。
【００１１】（b）分離工程 上記工程で得られた培養液１３８Ｌに、クロロホルム
１.４Ｌを添加し殺菌する。次にアンバーライトＸＡＤ
−７（オルガノ）１５Ｌを加え、３時間撹拌混合し活性
物質をバッチ吸着させる。０.１mmステンレスメッシュ
のフィルターを用いて樹脂を回収する。樹脂を水洗した
後、ガラスカラム（内径２０cm）にセットし、４０Ｌの
水で洗浄し、次に４０Ｌの３０％メタノール及び１５Ｌ
の５０％メタノール・２０mＭリン酸バッファー（pＨ
７.５）で洗浄した後、４０Ｌの６０％メタノール・２
０mＭリン酸バッファー（pＨ７.５）で活性物を溶出す
る。Ｓ.アウレウスＪＣ−１に抗菌活性を有する分画２
０Ｌを集め、減圧濃縮して３Ｌとする。次に酢酸エチル
３Ｌで洗浄して脂溶系の物質を除く。水層に溶けている
酢酸エチルを減圧留去させた後、アンバーライトＸＡＤ
−７（オルガノ）１Ｌカラム（内径６.５cm×３１cm）
に活性物質を吸着させ、２Ｌの水で洗浄し、次に２Ｌの
３０％含水ＭeＯＨ及び３Ｌの５０％含水ＭeＯＨで溶出
を行う。溶出された分画をＨＰＬＣ分析し、スタロバシ
ン群を含む分画を集め（２Ｎ ＨＣlでpＨ７.０に調
整）、減圧濃縮、凍結乾燥し、３８９０mgの粉末を得
た。
１.４Ｌを添加し殺菌する。次にアンバーライトＸＡＤ
−７（オルガノ）１５Ｌを加え、３時間撹拌混合し活性
物質をバッチ吸着させる。０.１mmステンレスメッシュ
のフィルターを用いて樹脂を回収する。樹脂を水洗した
後、ガラスカラム（内径２０cm）にセットし、４０Ｌの
水で洗浄し、次に４０Ｌの３０％メタノール及び１５Ｌ
の５０％メタノール・２０mＭリン酸バッファー（pＨ
７.５）で洗浄した後、４０Ｌの６０％メタノール・２
０mＭリン酸バッファー（pＨ７.５）で活性物を溶出す
る。Ｓ.アウレウスＪＣ−１に抗菌活性を有する分画２
０Ｌを集め、減圧濃縮して３Ｌとする。次に酢酸エチル
３Ｌで洗浄して脂溶系の物質を除く。水層に溶けている
酢酸エチルを減圧留去させた後、アンバーライトＸＡＤ
−７（オルガノ）１Ｌカラム（内径６.５cm×３１cm）
に活性物質を吸着させ、２Ｌの水で洗浄し、次に２Ｌの
３０％含水ＭeＯＨ及び３Ｌの５０％含水ＭeＯＨで溶出
を行う。溶出された分画をＨＰＬＣ分析し、スタロバシ
ン群を含む分画を集め（２Ｎ ＨＣlでpＨ７.０に調
整）、減圧濃縮、凍結乾燥し、３８９０mgの粉末を得
た。
【００１２】（c）精製工程精製第一工程 上記工程で得られた粗粉末１８２０mgを６０mlの２０m
Ｍリン酸バッファー（pＨ７.５）に溶解して、ＹＭＣ
ＯＤＳカラム（Ｓ−１５/３０μ，５.０×５０cm、溶出
液：アセトニトリル/２０mＭリン酸バッファー（pＨ７.
５）・５０mＭ硫酸ナトリウム＝４０/６０、流速：５０
ml/分、ＵＶ検出：２１０nm）を用いて、分取高速液体
クロマトグラフィーを行い、スタロバシンＨおよびＩを
主成分とする分取液（２.４Ｌ）を得た。分取液はアセ
トニトリルを留去後、ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化
成）のカラムに吸着させ、水洗後、６０％含水アセトン
で溶出させる。溶出液は、減圧下アセトンを留去後凍結
乾燥し、１２６mgの粉末を得た。
Ｍリン酸バッファー（pＨ７.５）に溶解して、ＹＭＣ
ＯＤＳカラム（Ｓ−１５/３０μ，５.０×５０cm、溶出
液：アセトニトリル/２０mＭリン酸バッファー（pＨ７.
５）・５０mＭ硫酸ナトリウム＝４０/６０、流速：５０
ml/分、ＵＶ検出：２１０nm）を用いて、分取高速液体
クロマトグラフィーを行い、スタロバシンＨおよびＩを
主成分とする分取液（２.４Ｌ）を得た。分取液はアセ
トニトリルを留去後、ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化
成）のカラムに吸着させ、水洗後、６０％含水アセトン
で溶出させる。溶出液は、減圧下アセトンを留去後凍結
乾燥し、１２６mgの粉末を得た。
【００１３】精製第二工程 上記工程で得られた粉末を、下記の条件で分取高速液体
クロマトグラフィーにより精製して、スタロバシンＨお
よびＩを得た。粉末（１２６mg）を７mlの５０mＭリン
酸バッファー（pＨ７.０）に溶解する。１回当たり１５
mgのサンプルをＡsahipakＯＤＰ−９０カラム（内径２
１.５mm×３００mm，溶出液：２０mＭ ＡcＯＨアセトニ
トリル溶液／２０mＭ ＡcＯＨ水溶液＝４０／６０，流
速：８ml/分，ＵＶ検出：２２０nm）に付し、溶出容積
１４４mlから１８４mlの間にスタロバシンＨが溶出し、
次いで２１６mlから２８８mlの間にスタロバシンＩが溶
出する。この分離操作を繰返し、集めた各分取液を１Ｎ
ＮaＯＨ水溶液でpＨ７.０に中和後、アセトニトリルを
減圧下に留去、次いで５％濃度になるようにＮaＣlを添
加し、１Ｎ ＮaＯＨ水溶液でpＨ７．５に調整する 。次
に５％ＮaＣl水溶液で平衡化したＭＣＩ ＧＥＬ ＣＨＰ
２０Ｐ（７５〜１５０μ，三菱化成）カラムに吸着さ
せ、水洗後、７０％含水ＭeＯＨで溶出する。溶出液は
減圧下でＭeＯＨを留去し、凍結乾燥して純粋なスタロ
バシンＨ（１２mg）およびスタロバシンＩ（３８mg）を
得た。
クロマトグラフィーにより精製して、スタロバシンＨお
よびＩを得た。粉末（１２６mg）を７mlの５０mＭリン
酸バッファー（pＨ７.０）に溶解する。１回当たり１５
mgのサンプルをＡsahipakＯＤＰ−９０カラム（内径２
１.５mm×３００mm，溶出液：２０mＭ ＡcＯＨアセトニ
トリル溶液／２０mＭ ＡcＯＨ水溶液＝４０／６０，流
速：８ml/分，ＵＶ検出：２２０nm）に付し、溶出容積
１４４mlから１８４mlの間にスタロバシンＨが溶出し、
次いで２１６mlから２８８mlの間にスタロバシンＩが溶
出する。この分離操作を繰返し、集めた各分取液を１Ｎ
ＮaＯＨ水溶液でpＨ７.０に中和後、アセトニトリルを
減圧下に留去、次いで５％濃度になるようにＮaＣlを添
加し、１Ｎ ＮaＯＨ水溶液でpＨ７．５に調整する 。次
に５％ＮaＣl水溶液で平衡化したＭＣＩ ＧＥＬ ＣＨＰ
２０Ｐ（７５〜１５０μ，三菱化成）カラムに吸着さ
せ、水洗後、７０％含水ＭeＯＨで溶出する。溶出液は
減圧下でＭeＯＨを留去し、凍結乾燥して純粋なスタロ
バシンＨ（１２mg）およびスタロバシンＩ（３８mg）を
得た。
【００１４】実施例１で得られたスタロバシンＨおよび
Ｉの物理化学的性状は表２に示した通りである。さら
に、スタロバシンＨおよびＩのＩＲスペクトルをそれぞ
れ図１および図２に、スタロバシンＨおよびＩのＮＭＲ
スペクトルをそれぞれ図３および図４に示した。
Ｉの物理化学的性状は表２に示した通りである。さら
に、スタロバシンＨおよびＩのＩＲスペクトルをそれぞ
れ図１および図２に、スタロバシンＨおよびＩのＮＭＲ
スペクトルをそれぞれ図３および図４に示した。
【００１５】実験例１ インビトロおよびインビボでの
抗菌活性 １）インビトロ活性 実施例１で得た抗生物質スタロバシンＨおよびＩのイン
ビトロでの抗菌活性を、寒天希釈法で検討した。結果を
表３に示す。
抗菌活性 １）インビトロ活性 実施例１で得た抗生物質スタロバシンＨおよびＩのイン
ビトロでの抗菌活性を、寒天希釈法で検討した。結果を
表３に示す。
【００１６】
【表３】 スタロバシン（μg／ml、１０6cfu／ml） Ｈ Ｉ グラム陽性菌 S.aureus FDA JC-1 0.1 0.05 S.faecalis SR1004 0.2 0.2 S.aureus 3626(MRSA) 0.1 0.1
【００１７】２）インビボ活性 スタロバシンＩを用い、インビボの抗菌活性を調べた。
マウスを感染性の細菌で腹腔内感染させ(チャレンジ)、
チャレンジの１時間後に被験物質を皮下投与した。チャ
レンジから７日後の生存率に基づいて、ＥＤ50値を算出
した。ＭＩＣは寒天希釈法によって求めた。結果を下記
の表４に示す。
マウスを感染性の細菌で腹腔内感染させ(チャレンジ)、
チャレンジの１時間後に被験物質を皮下投与した。チャ
レンジから７日後の生存率に基づいて、ＥＤ50値を算出
した。ＭＩＣは寒天希釈法によって求めた。結果を下記
の表４に示す。
【００１８】
【表４】 全身感染させたマウスにおけるスタロバシンＩの防御効果 ED50(mg／kg) MIC(μg／ml) スタロバシンＩ スタロバシンＩ S.aureus SR3637（H-MRSA） 0.12 0.012 S.pneumoniae Type I 0.046 0.006E. faecalis SR1004 1.50 0.2
【００１９】実験例２ ＰＢＪ−５,３６０およびＰＢ
Ｊ−５３６０−ＳＴＲ−１−２１の菌学的特性 本発明のＰＢＪ−５３６０−ＳＴＲ−１−２１は、前述
のＰＢＪ−５３６０株の突然変異体として得られたもの
である。尚、ＰＢＪ−５３６０は、京都府下で採取した
土壌試料より分離されたものである。本発明のＰＢＪ−
５３６０−ＳＴＲ−１−２１の菌学的諸性状を以下に示
す。尚、培養は原則として２８℃で実施した。 Ａ．形態 グラム陰性、桿菌であり、大きさは０.３〜０.５(μm)
×０.８〜１.３(μm)である。一本以上の極鞭毛により
激しく運動する。
Ｊ−５３６０−ＳＴＲ−１−２１の菌学的特性 本発明のＰＢＪ−５３６０−ＳＴＲ−１−２１は、前述
のＰＢＪ−５３６０株の突然変異体として得られたもの
である。尚、ＰＢＪ−５３６０は、京都府下で採取した
土壌試料より分離されたものである。本発明のＰＢＪ−
５３６０−ＳＴＲ−１−２１の菌学的諸性状を以下に示
す。尚、培養は原則として２８℃で実施した。 Ａ．形態 グラム陰性、桿菌であり、大きさは０.３〜０.５(μm)
×０.８〜１.３(μm)である。一本以上の極鞭毛により
激しく運動する。
【００２０】Ｂ．培養所見 １）肉汁培地における培養 菌体の生育は殆ど見られなかった。管底に灰白色半透明
の沈澱がごくわずかに生成した。 ２）肉汁寒天穿刺培養 穿刺線に沿って糸状乃至は小乳頭状の生育を認めた。ガ
スの発生および色素の生成は見られなかった。表面に赤
味がかった薄い菌苔を形成したが、この菌苔は時間の経
過と共に、うす茶色半透明となり疣状の突起を所々に認
めた。好気性菌である。 ３）肉汁寒天斜面培養 菌体の生育は決して早い方ではなく、２８℃においては
２日後より開始(目に見える)された。生育は糸状で、菌
苔は半透明、淡黄色、隆起は扁平でぶつぶつした外観を
呈した。周縁は全縁であった。菌苔の生育はその後良好
となり、生育は糸状乃至は疣状で光沢を有し、湿潤した
やや赤味を帯びた半透明褐色の菌苔になる。周縁は波状
乃至は長波状である。ガスおよび色素の生成は認められ
なかった。
の沈澱がごくわずかに生成した。 ２）肉汁寒天穿刺培養 穿刺線に沿って糸状乃至は小乳頭状の生育を認めた。ガ
スの発生および色素の生成は見られなかった。表面に赤
味がかった薄い菌苔を形成したが、この菌苔は時間の経
過と共に、うす茶色半透明となり疣状の突起を所々に認
めた。好気性菌である。 ３）肉汁寒天斜面培養 菌体の生育は決して早い方ではなく、２８℃においては
２日後より開始(目に見える)された。生育は糸状で、菌
苔は半透明、淡黄色、隆起は扁平でぶつぶつした外観を
呈した。周縁は全縁であった。菌苔の生育はその後良好
となり、生育は糸状乃至は疣状で光沢を有し、湿潤した
やや赤味を帯びた半透明褐色の菌苔になる。周縁は波状
乃至は長波状である。ガスおよび色素の生成は認められ
なかった。
【００２１】４）肉汁ゼラチン穿刺培養 培養は室温下(２２〜２５℃)で実施した。ゼラチンをわ
ずかに液化した。 ５）肉汁寒天平板培地上での培養 菌体の生育は速くない。２８℃、２日後よりコロニーは
可視となった。コロニーは最初、小型、点状、褐色半透
明であり、周縁は全縁である。隆起については、コロニ
ーが小型過ぎて観察不可能であった。その後、コロニー
は生長し、点状乃至は円型を呈し、周縁は全縁、隆起は
扁平乃至は凸円状である。コロニーは半透明、茶褐色で
光沢を有する。ガスおよび可溶性色素の生成は、一切認
められなかった。 ６）リトマスミルクにおける培養所見 酸は生成せず、ペプトン化を行うが反応の開始は１４日
以後となるなど、反応はかなり遅い方である。ガスの発
生はなかった。
ずかに液化した。 ５）肉汁寒天平板培地上での培養 菌体の生育は速くない。２８℃、２日後よりコロニーは
可視となった。コロニーは最初、小型、点状、褐色半透
明であり、周縁は全縁である。隆起については、コロニ
ーが小型過ぎて観察不可能であった。その後、コロニー
は生長し、点状乃至は円型を呈し、周縁は全縁、隆起は
扁平乃至は凸円状である。コロニーは半透明、茶褐色で
光沢を有する。ガスおよび可溶性色素の生成は、一切認
められなかった。 ６）リトマスミルクにおける培養所見 酸は生成せず、ペプトン化を行うが反応の開始は１４日
以後となるなど、反応はかなり遅い方である。ガスの発
生はなかった。
【００２２】Ｃ．生理学的および生化学的諸性状 １）カタラーゼテスト：陽性 ２）オキシダーゼテスト：陽性 ３）ＯＦ−テスト：陰性(アルカリ性を呈した) ４）溶血性テスト：陽性(弱い) ５）５℃における生育能：陰性 ６）Ｈ2Ｓの生成：陰性 ７）硝酸塩の還元能：陽性 ８）脱窒反応：陰性、但しＮ2gasを発生しないが、ＮＯ
2 -は還元する様であった。 ９）クエン酸の利用能：陰性(クリステンセン培地、お
よびシモンズ培地) 10）ＮＡＣ寒天培地上での生育：陰性(生育不可能)
2 -は還元する様であった。 ９）クエン酸の利用能：陰性(クリステンセン培地、お
よびシモンズ培地) 10）ＮＡＣ寒天培地上での生育：陰性(生育不可能)
【００２３】11）インドールの生成：陰性 12）Ｖoges−Ｐroskauer反応(フォーゲス・プロスカウ
エル・テスト)：陰性 13）メチルレッドテスト：陰性 14）アルギニンの加水分解能：弱陽性 15）リジンの脱炭酸能：陽性 16）オルニチンの脱炭酸能：陽性 17）エスクリンの加水分解能：陰性 18）ＤＮaseテスト：陰性 19）澱粉の加水分解能：陰性 20）ＯＮＰＧテスト(３７℃で培養)：陰性
エル・テスト)：陰性 13）メチルレッドテスト：陰性 14）アルギニンの加水分解能：弱陽性 15）リジンの脱炭酸能：陽性 16）オルニチンの脱炭酸能：陽性 17）エスクリンの加水分解能：陰性 18）ＤＮaseテスト：陰性 19）澱粉の加水分解能：陰性 20）ＯＮＰＧテスト(３７℃で培養)：陰性
【００２４】21）アシルアミダーゼテスト：陽性 22）フォスファターゼテスト：陽性 23）キチンの加水分解能：陰性 24）シュークロースよりのレバンの生成能：陽性 25）糖類よりの酸およびガスの生成能：以下の１３種の
糖類から、酸およびガスを発生しない。糖類としては、
グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノー
ス、キシロース、アラビノース、マルトース、ラクトー
ス、ラムノース、シュークロース、セロビオース、トレ
ハロース、マンニットである。 26）菌体内におけるpoly−β−ヒドロキシブチレートの
蓄積：陰性 27）炭素源の資化能：無機塩を含む培地上において、単
一の炭素源としてグルコース、および２ケト−グルコン
酸カルシウムを資化して、菌体を形成することができ
る。この場合、生育のための特定のビタミン類は、特に
要求する様には思われなかった。一方、Ｄ−(＋)−トレ
ハロース、ＤＬ−アルギニン、ゲラニオール、β−アラ
ニン、Ｌ−バリン、イノシットを資化しなかった。 28）Ｇ＋Ｃ mole ％(ＨＰＬＣ法)：６０.４％(Ａ＋Ｔ m
ole ％は３９.６％であった)
糖類から、酸およびガスを発生しない。糖類としては、
グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノー
ス、キシロース、アラビノース、マルトース、ラクトー
ス、ラムノース、シュークロース、セロビオース、トレ
ハロース、マンニットである。 26）菌体内におけるpoly−β−ヒドロキシブチレートの
蓄積：陰性 27）炭素源の資化能：無機塩を含む培地上において、単
一の炭素源としてグルコース、および２ケト−グルコン
酸カルシウムを資化して、菌体を形成することができ
る。この場合、生育のための特定のビタミン類は、特に
要求する様には思われなかった。一方、Ｄ−(＋)−トレ
ハロース、ＤＬ−アルギニン、ゲラニオール、β−アラ
ニン、Ｌ−バリン、イノシットを資化しなかった。 28）Ｇ＋Ｃ mole ％(ＨＰＬＣ法)：６０.４％(Ａ＋Ｔ m
ole ％は３９.６％であった)
【００２５】以上の諸結果より見て、ＰＢＪ−５３６０
−ＳＴＲ１−２１は好気性のグラム陰性の桿菌であり、
１本以上の極鞭毛を用いて液体培地中で活発なる運動を
行う。カタラーゼ陽性であって、オキシダーゼを有す
る。ＯＦ−テストは陰性(アルカリ性を示す)であった。
これらの結果より見れば、本菌はシュウドモナス科の中
のシュードモナス属に帰属されることは明らかである。
−ＳＴＲ１−２１は好気性のグラム陰性の桿菌であり、
１本以上の極鞭毛を用いて液体培地中で活発なる運動を
行う。カタラーゼ陽性であって、オキシダーゼを有す
る。ＯＦ−テストは陰性(アルカリ性を示す)であった。
これらの結果より見れば、本菌はシュウドモナス科の中
のシュードモナス属に帰属されることは明らかである。
【００２６】シュウドモナス属について、バージーズ・
マニュアル・オブ・システマティック・バクテリオロジ
ー(Ｂergey's Ｍanual of Ｓystematic Ｂacteriolog
y)、第１巻(１９８４)中に記載の菌体内にpoly−β−ヒ
ドロキシブチレート(ＰＨＢ)を蓄積しない菌複合体につ
いて、上述の各性状を対比した所、一致するものおよび
近似の種を発見することはできなかった。アルギニンを
加水分解し、リジンおよびオルニチンを脱炭素する点
で、かなり変わったシュウドモナスの一種といえる。そ
して、Ｇ＋Ｃ mole ％も６０.４％とシュウドモナスの
中では、低い方のグループに帰属せられる。以上の諸結
果を見て、本菌をシュウドモナス sp．ＰＢＪ−５３６
０−ＳＴＲ−１−２１と同定した。なお、これらの諸性
状は親株ＰＢＪ−５３６０の諸性状と一致した。
マニュアル・オブ・システマティック・バクテリオロジ
ー(Ｂergey's Ｍanual of Ｓystematic Ｂacteriolog
y)、第１巻(１９８４)中に記載の菌体内にpoly−β−ヒ
ドロキシブチレート(ＰＨＢ)を蓄積しない菌複合体につ
いて、上述の各性状を対比した所、一致するものおよび
近似の種を発見することはできなかった。アルギニンを
加水分解し、リジンおよびオルニチンを脱炭素する点
で、かなり変わったシュウドモナスの一種といえる。そ
して、Ｇ＋Ｃ mole ％も６０.４％とシュウドモナスの
中では、低い方のグループに帰属せられる。以上の諸結
果を見て、本菌をシュウドモナス sp．ＰＢＪ−５３６
０−ＳＴＲ−１−２１と同定した。なお、これらの諸性
状は親株ＰＢＪ−５３６０の諸性状と一致した。
【図１】 スタロバシンＨのＩＲスペクトルを示すグラ
フ。
フ。
【図２】 スタロバシンＩのＩＲスペクトルを示すグラ
フ。
フ。
【図３】 スタロバシンＨのＮＭＲスペクトルを示すグ
ラフ。
ラフ。
【図４】 スタロバシンＩのＮＭＲスペクトルを示すグ
ラフ。
ラフ。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【書類名】 受託番号変更届
【提出日】 平成６年５月２４日
【旧寄託機関の名称】 通商産業省工業技術院生命工学
工業技術研究所
工業技術研究所
【旧受託番号】 ＦＥＲＭ Ｐ−１４１４９
【新寄託機関の名称】 通商産業省工業技術院生命工学
工業技術研究所
工業技術研究所
【新受託番号】 ＦＥＲＭ ＢＰ−４６６１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 上垣内 俊行 大阪府豊中市上新田１丁目28番地 Ｋ− 302 (72)発明者 松谷 茂 和歌山県橋本市紀見ヶ丘３丁目24番３号 (72)発明者 鎌田 進 兵庫県宝塚市光ガ丘１丁目18番14号
Claims (3)
- 【請求項１】 以下の表１に示す物理化学的性状を有す
るスタロバシンＨおよびＩからなる群から選ばれる抗生
物質スタロバシン： 【表１】 - 【請求項２】 請求項１記載の抗生物質スタロバシンを
産生するシュウドモナス sp.ＰＢＪ−５３６０−ＳＴＲ
−１−２１。 - 【請求項３】 請求項１記載の抗生物質スタロバシンを
産生するシュウドモナス属に属する微生物を培養し、培
養物から該抗生物質スタロバシンを分離、回収すること
からなる該抗生物質スタロバシンの製造方法。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03121994A JP3568978B2 (ja) | 1994-03-01 | 1994-03-01 | 抗生物質スタロバシン類 |
| US08/243,780 US5456910A (en) | 1992-08-25 | 1994-05-17 | Antibiotic stalobacins |
| PCT/JP1995/000314 WO1995023812A1 (en) | 1994-03-01 | 1995-02-28 | Antibiotic stalobacins |
| EP95910002A EP0748335B1 (en) | 1994-03-01 | 1995-02-28 | Antibiotic stalobacins |
| CN95191871A CN1065538C (zh) | 1994-03-01 | 1995-02-28 | 抗生素斯泰隆巴森 |
| CA002183951A CA2183951A1 (en) | 1994-03-01 | 1995-02-28 | Antibiotic stalobacins |
| DE69527777T DE69527777T2 (de) | 1994-03-01 | 1995-02-28 | Antibiotisch wirksame stalobacine |
| KR1019960704799A KR100349771B1 (ko) | 1994-03-01 | 1995-02-28 | 항생물질스탈로바신 |
| AT95910002T ATE222262T1 (de) | 1994-03-01 | 1995-02-28 | Antibiotisch wirksame stalobacine |
| ES95910002T ES2181768T3 (es) | 1994-03-01 | 1995-02-28 | Estalobacinas antibioticos. |
| MX9603613A MX9603613A (es) | 1994-03-01 | 1995-02-28 | Estalobacinas antibioticas. |
| TW084102344A TW318853B (ja) | 1994-03-01 | 1995-03-13 | |
| US08/890,756 US6103231A (en) | 1992-08-25 | 1997-12-09 | Antibiotic stalobacins |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| Country | Link |
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| MX (1) | MX9603613A (ja) |
| TW (1) | TW318853B (ja) |
| WO (1) | WO1995023812A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2614920B2 (ja) * | 1989-05-18 | 1997-05-28 | 塩野義製薬株式会社 | 抗生物質ｐｂｊ―５，３６０複合体 |
| AU669187B2 (en) * | 1992-08-25 | 1996-05-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Antibiotic stalobacins |
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1994
- 1994-03-01 JP JP03121994A patent/JP3568978B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-28 WO PCT/JP1995/000314 patent/WO1995023812A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-28 ES ES95910002T patent/ES2181768T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-28 KR KR1019960704799A patent/KR100349771B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-02-28 DE DE69527777T patent/DE69527777T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-28 AT AT95910002T patent/ATE222262T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-28 EP EP95910002A patent/EP0748335B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-28 CA CA002183951A patent/CA2183951A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-28 CN CN95191871A patent/CN1065538C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-28 MX MX9603613A patent/MX9603613A/es unknown
- 1995-03-13 TW TW084102344A patent/TW318853B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
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| WO1995023812A1 (en) | 1995-09-08 |
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| ATE222262T1 (de) | 2002-08-15 |
| MX9603613A (es) | 1997-06-28 |
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