JPH0656845A - セファロスポリンプロドラッグエステルの７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸への分解法 - Google Patents
セファロスポリンプロドラッグエステルの７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸への分解法Info
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- JPH0656845A JPH0656845A JP5119430A JP11943093A JPH0656845A JP H0656845 A JPH0656845 A JP H0656845A JP 5119430 A JP5119430 A JP 5119430A JP 11943093 A JP11943093 A JP 11943093A JP H0656845 A JPH0656845 A JP H0656845A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３−
エム−４−カルボン酸エステルまたはこれらの塩のエス
テル分解による７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸の製造法を提供する。 【構成】 下記式（II）の化合物をギ酸、トリフルオロ
酢酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンス
ルホン酸、またはこれらの酸のうちの２つの酸の混合物
で処理することからなる下記式（Ｉ）の化合物の製造
法。 （式中、Ｒ1 はメチルまたはエチル、Ｒ2 はＣ2 〜Ｃ6
−アルキルまたはＣ1 〜Ｃ6 −アルコキシ、ＨＸは−塩
基酸または多塩基酸、Ｘは有機アニオンまたは無機アニ
オンである）
エム−４−カルボン酸エステルまたはこれらの塩のエス
テル分解による７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸の製造法を提供する。 【構成】 下記式（II）の化合物をギ酸、トリフルオロ
酢酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンス
ルホン酸、またはこれらの酸のうちの２つの酸の混合物
で処理することからなる下記式（Ｉ）の化合物の製造
法。 （式中、Ｒ1 はメチルまたはエチル、Ｒ2 はＣ2 〜Ｃ6
−アルキルまたはＣ1 〜Ｃ6 −アルコキシ、ＨＸは−塩
基酸または多塩基酸、Ｘは有機アニオンまたは無機アニ
オンである）
Description
【０００１】本発明は７−アミノ−３−メトキシメチル
セフ−３−エム−４−カルボン酸エステルまたはこれら
の塩からのエステル分解による７−アミノ−３−メトキ
シメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（７−ＭＡＣ
Ａ）の製造法に関する。
セフ−３−エム−４−カルボン酸エステルまたはこれら
の塩からのエステル分解による７−アミノ−３−メトキ
シメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（７−ＭＡＣ
Ａ）の製造法に関する。
【０００２】文献公知のエステル分解法はβ−ラクタム
環が不安定なため７−アミノ−３−メトキシメチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸エステルについては満足の
いくほど使用できないような反応条件を必要とする。例
えば、水またはジオキサンもしくはアルコールのような
有機溶媒中におけるＫＯＨ、ＮａＯＨまたはナトリウム
アルコキシドのような塩基を用いたエステルのアルカリ
性加水分解は分解生成物だけをもたらす。フェノールお
よび酸触媒を用いたセファロスポリンエステルの分解は
S. ToriiらのJ. Org. Chem. 56, 3633(1991年）に記載
されている。しかしながら、この方法を７−アミノ−３
−メトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸エス
テルについて使用したところ、所望のカルボン酸は低収
率かつ不十分な純度でしか得られなかった。
環が不安定なため７−アミノ−３−メトキシメチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸エステルについては満足の
いくほど使用できないような反応条件を必要とする。例
えば、水またはジオキサンもしくはアルコールのような
有機溶媒中におけるＫＯＨ、ＮａＯＨまたはナトリウム
アルコキシドのような塩基を用いたエステルのアルカリ
性加水分解は分解生成物だけをもたらす。フェノールお
よび酸触媒を用いたセファロスポリンエステルの分解は
S. ToriiらのJ. Org. Chem. 56, 3633(1991年）に記載
されている。しかしながら、この方法を７−アミノ−３
−メトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸エス
テルについて使用したところ、所望のカルボン酸は低収
率かつ不十分な純度でしか得られなかった。
【０００３】例えばＥＰ−Ａ−０ ３２９ ００８、ＥＰ
−Ａ−０ ５１４ ７９１およびＥＰ−Ａ−０ ５３１ ８
７５に記載されているようなジアステレオマー的に純粋
なセファロスポリンプロドラッグエステルの合成におい
ては、対応するカルボン酸のエステル化後にジアステレ
オマー混合物として得られる７−アミノ−３−メトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸エステルは基本
的に純粋なジアステレオマーに分割されることが必要不
可欠である。このようにして、種々の薬理活性を有する
ジアステレオマーが得られる。したがって、本発明は７
−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸エステル、特に低活性のジアステレオマーまた
はこれらの種々の混合物を高収率で再び対応するカルボ
ン酸に変換することができ、それにより新たなエステル
化に使用することができる方法を開発するという目的に
基づくものである。
−Ａ−０ ５１４ ７９１およびＥＰ−Ａ−０ ５３１ ８
７５に記載されているようなジアステレオマー的に純粋
なセファロスポリンプロドラッグエステルの合成におい
ては、対応するカルボン酸のエステル化後にジアステレ
オマー混合物として得られる７−アミノ−３−メトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸エステルは基本
的に純粋なジアステレオマーに分割されることが必要不
可欠である。このようにして、種々の薬理活性を有する
ジアステレオマーが得られる。したがって、本発明は７
−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸エステル、特に低活性のジアステレオマーまた
はこれらの種々の混合物を高収率で再び対応するカルボ
ン酸に変換することができ、それにより新たなエステル
化に使用することができる方法を開発するという目的に
基づくものである。
【０００４】本目的は式II
【化３】 （式中、Ｒ1はメチルまたはエチルであり、Ｒ2はＣ1〜
Ｃ6−アルキルまたはＣ1〜Ｃ6−アルコキシであり、Ｈ
Ｘは一塩基酸または多塩基酸であり、そしてＸは有機ア
ニオンまたは無機アニオンである）の７−アミノ−３−
メトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸エステ
ルまたはこれらの塩を酸、好ましくは２つの酸の混合物
で処理することからなる式Ｉ
Ｃ6−アルキルまたはＣ1〜Ｃ6−アルコキシであり、Ｈ
Ｘは一塩基酸または多塩基酸であり、そしてＸは有機ア
ニオンまたは無機アニオンである）の７−アミノ−３−
メトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸エステ
ルまたはこれらの塩を酸、好ましくは２つの酸の混合物
で処理することからなる式Ｉ
【化４】 の７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸の製造法により達成される。
−カルボン酸の製造法により達成される。
【０００５】Ｒ2において、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチ
ル、ヘキシルまたはシクロヘキシルであってよく、好ま
しくはｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−
ブチルまたはシクロヘキシルであり、特に好ましくはｔ
−ブチルである。また、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシはメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチル
オキシ、シクロペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシお
よびシクロヘキシルオキシであってよく、好ましくはｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブ
トキシおよびシクロヘキシルオキシであり、特に好まし
くはイソプロポキシである。
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチ
ル、ヘキシルまたはシクロヘキシルであってよく、好ま
しくはｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−
ブチルまたはシクロヘキシルであり、特に好ましくはｔ
−ブチルである。また、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシはメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチル
オキシ、シクロペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシお
よびシクロヘキシルオキシであってよく、好ましくはｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブ
トキシおよびシクロヘキシルオキシであり、特に好まし
くはイソプロポキシである。
【０００６】式IIの化合物は遊離塩基として、または
〔ＨＸ（ここで、ＨＸは一塩基酸または多塩基酸であ
り、そしてＸは無機または有機の、生理学的に許容しう
るアニオンである）との〕これらの塩の形態で使用され
る。無機酸としてのＨＸは例えば理論量のＨＣｌ、ＨＢ
ｒ、ＨＩ、ＨＢＦ4、ＨＮＯ3、ＨＣｌＯ4、Ｈ2ＳＯ4ま
たはＨ3ＰＯ4である。有機酸としてのＨＸは脂肪族また
は芳香族のスルホン酸、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ
酢酸である。ＨＸは好ましくは無機酸のＨＣｌ、ＨＢｒ
およびＨ2ＳＯ4、並びに有機酸のメタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸および４−エチルベンゼンスルホン酸、ギ酸、
酢酸およびトリフルオロ酢酸である。ＨＣｌ、メタンス
ルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が特に好まし
い。
〔ＨＸ（ここで、ＨＸは一塩基酸または多塩基酸であ
り、そしてＸは無機または有機の、生理学的に許容しう
るアニオンである）との〕これらの塩の形態で使用され
る。無機酸としてのＨＸは例えば理論量のＨＣｌ、ＨＢ
ｒ、ＨＩ、ＨＢＦ4、ＨＮＯ3、ＨＣｌＯ4、Ｈ2ＳＯ4ま
たはＨ3ＰＯ4である。有機酸としてのＨＸは脂肪族また
は芳香族のスルホン酸、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ
酢酸である。ＨＸは好ましくは無機酸のＨＣｌ、ＨＢｒ
およびＨ2ＳＯ4、並びに有機酸のメタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸および４−エチルベンゼンスルホン酸、ギ酸、
酢酸およびトリフルオロ酢酸である。ＨＣｌ、メタンス
ルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が特に好まし
い。
【０００７】本発明の方法には式IIの化合物をプロトン
酸または２つの酸の混合物と反応させるという特徴があ
る。本目的のために、次の酸を使用することができる：
ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびトリ
フルオロメタンスルホン酸。トリフルオロ酢酸、メタン
スルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸、並び
に次の混合物が好ましい：トリフルオロ酢酸／メタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸／トリフルオロメタンスル
ホン酸、ギ酸／硫酸、ギ酸／トリフルオロ酢酸、ギ酸／
メタンスルホン酸およびギ酸／トリフルオロメタンスル
ホン酸。ギ酸／硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸またはこれら
の最後に述べた酸の２つの混合物が各々の場合特に好ま
しい。
酸または２つの酸の混合物と反応させるという特徴があ
る。本目的のために、次の酸を使用することができる：
ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびトリ
フルオロメタンスルホン酸。トリフルオロ酢酸、メタン
スルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸、並び
に次の混合物が好ましい：トリフルオロ酢酸／メタンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸／トリフルオロメタンスル
ホン酸、ギ酸／硫酸、ギ酸／トリフルオロ酢酸、ギ酸／
メタンスルホン酸およびギ酸／トリフルオロメタンスル
ホン酸。ギ酸／硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸またはこれら
の最後に述べた酸の２つの混合物が各々の場合特に好ま
しい。
【０００８】２つの酸の混合物を使用する場合、モル当
量の比は２０：１〜１：１であり、好ましくは１２：１
〜５：１であり、そして特に約１０：１の比が好まし
い。
量の比は２０：１〜１：１であり、好ましくは１２：１
〜５：１であり、そして特に約１０：１の比が好まし
い。
【０００９】使用するセファロスポリンエステルに関し
て、使用される酸の量は１〜２０、好ましくは８〜１
２、特に約１１モル当量である。溶媒としてヘキサフル
オロイソプロパノールが使用される場合、使用する酸の
量は１〜２、好ましくは１〜１.５モル当量である。し
かしながら、特定の溶媒が使用されない場合、セファロ
スポリンエステル：酸の量は４０〜８０、好ましくは５
０〜６０モル当量である。
て、使用される酸の量は１〜２０、好ましくは８〜１
２、特に約１１モル当量である。溶媒としてヘキサフル
オロイソプロパノールが使用される場合、使用する酸の
量は１〜２、好ましくは１〜１.５モル当量である。し
かしながら、特定の溶媒が使用されない場合、セファロ
スポリンエステル：酸の量は４０〜８０、好ましくは５
０〜６０モル当量である。
【００１０】本発明の方法の反応は溶媒なしで、または
次の溶媒の１つを加えて行うことができる：水、アセト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、アセトニトリル、ジクロロメタン、ベンゼン、トル
エン、アニソールおよび１,１,１,３,３,３−ヘキサフ
ルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）。ジクロロメタ
ン、ヘキサフルオロイソプロパノール、アセトニトリル
およびトルエン、特にジクロロメタンおよびヘキサフル
オロイソプロパノールが好ましい。
次の溶媒の１つを加えて行うことができる：水、アセト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、アセトニトリル、ジクロロメタン、ベンゼン、トル
エン、アニソールおよび１,１,１,３,３,３−ヘキサフ
ルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）。ジクロロメタ
ン、ヘキサフルオロイソプロパノール、アセトニトリル
およびトルエン、特にジクロロメタンおよびヘキサフル
オロイソプロパノールが好ましい。
【００１１】溶媒に応じて、反応温度は約−１０℃〜４
０℃、好ましくは０℃〜２５℃（室温）である。反応は
好ましくはＣＨ2Ｃｌ2が溶媒として使用される場合は室
温で、そしてＨＦＩＰが溶媒として使用される場合は０
℃〜５℃で行われる。反応温度、溶媒および酸付加生成
物に応じて、反応時間は２〜２０時間である。
０℃、好ましくは０℃〜２５℃（室温）である。反応は
好ましくはＣＨ2Ｃｌ2が溶媒として使用される場合は室
温で、そしてＨＦＩＰが溶媒として使用される場合は０
℃〜５℃で行われる。反応温度、溶媒および酸付加生成
物に応じて、反応時間は２〜２０時間である。
【００１２】本発明の方法により製造される式IIの７−
アミノメトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
（７−ＭＡＣＡ）は後処理され、そして氷水で加水分解
し、次いで例えばアンモニア、１０〜４０％水酸化カリ
ウム溶液または水酸化ナトリウム溶液のような塩基の添
加により沈殿させた後単離される。生成物は水、アセト
ンおよびジエチルエーテルで洗浄され、そして常法によ
り乾燥される。不純物は生成物溶液を活性炭で処理する
ことにより、またはDiaion ＨＰ２０（登録商標名；Mit
subishi Chem. Ind. 社製）上における撹拌もしくはク
ロマトグラフィーにより除去することができる。
アミノメトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
（７−ＭＡＣＡ）は後処理され、そして氷水で加水分解
し、次いで例えばアンモニア、１０〜４０％水酸化カリ
ウム溶液または水酸化ナトリウム溶液のような塩基の添
加により沈殿させた後単離される。生成物は水、アセト
ンおよびジエチルエーテルで洗浄され、そして常法によ
り乾燥される。不純物は生成物溶液を活性炭で処理する
ことにより、またはDiaion ＨＰ２０（登録商標名；Mit
subishi Chem. Ind. 社製）上における撹拌もしくはク
ロマトグラフィーにより除去することができる。
【００１３】本発明の方法は文献公知の他のエステル加
水分解法と比較して、式Ｉの化合物を良好な収率かつ非
常に高い純度で与えるという点で優れている。このよう
にして得られた生成物はＥＰ−Ａ−０ ３２９ ００８、
ＥＰ−Ａ−０ ５１４ ７９１およびＥＰ−Ａ−０ ５３
１ ８７５に記載の方法と類似したエステル化により一
般式IIの混合物に変換され、また本発明の方法によりリ
サイクルされる式Ｉの化合物はBiochemie社(Kundle, Au
stria)から商業的に入手しうる７−ＭＡＣＡと同じ反応
特性を示す。
水分解法と比較して、式Ｉの化合物を良好な収率かつ非
常に高い純度で与えるという点で優れている。このよう
にして得られた生成物はＥＰ−Ａ−０ ３２９ ００８、
ＥＰ−Ａ−０ ５１４ ７９１およびＥＰ−Ａ−０ ５３
１ ８７５に記載の方法と類似したエステル化により一
般式IIの混合物に変換され、また本発明の方法によりリ
サイクルされる式Ｉの化合物はBiochemie社(Kundle, Au
stria)から商業的に入手しうる７−ＭＡＣＡと同じ反応
特性を示す。
【００１４】
実施例１ ８０ｇ（１９５.６ミリモル）の１−（２,２−ジメチル
プロピオニルオキシ）エチル７−アミノ−３−メトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボキシレート塩酸塩を
４００mlの塩化メチレン中で懸濁し、２２２.４ｇ（１.
９５モル）のトリフルオロ酢酸および１８.８ｇ（１９
５.６ミリモル）のメタンスルホン酸で処理した。室温
で２時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、そして
油状残留物を１２０mlの水に入れた。溶液を１６０ｇの
Diaion ＨＰ２０上で１０分間撹拌し、固体を吸引濾過
器を用いて吸引濾去し、そして４００mlの水で洗浄し
た。濾液を１０ｇのClarocarbon Ｆ(Merck ２５０８）
で処理し、活性炭を濾層により除去し、そして４０mlの
水で洗浄した。pH２.５で氷冷しながら濃ＮＨ4ＯＨを加
えて生成物を沈殿させた。固体を濾去し、それぞれ１０
０mlの水、アセトンおよびエーテルで２回洗浄し、そし
て油ポンプ真空下で乾燥した。 収得量：２７ｇ（５７％）、７−アミノ−３−メトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（７−ＭＡＣ
Ａ）。1 H-NMR（270 MHz, DMSO-d6)：δ＝3.20(s, 3H, OCH3)；
3.35〜3.60(AB 系, 2H, SCH2)；4.15(s, 2H, OCH2)；4.
76(d, 1H, H-6)；4.98(d, 1H, C-7)。
プロピオニルオキシ）エチル７−アミノ−３−メトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボキシレート塩酸塩を
４００mlの塩化メチレン中で懸濁し、２２２.４ｇ（１.
９５モル）のトリフルオロ酢酸および１８.８ｇ（１９
５.６ミリモル）のメタンスルホン酸で処理した。室温
で２時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、そして
油状残留物を１２０mlの水に入れた。溶液を１６０ｇの
Diaion ＨＰ２０上で１０分間撹拌し、固体を吸引濾過
器を用いて吸引濾去し、そして４００mlの水で洗浄し
た。濾液を１０ｇのClarocarbon Ｆ(Merck ２５０８）
で処理し、活性炭を濾層により除去し、そして４０mlの
水で洗浄した。pH２.５で氷冷しながら濃ＮＨ4ＯＨを加
えて生成物を沈殿させた。固体を濾去し、それぞれ１０
０mlの水、アセトンおよびエーテルで２回洗浄し、そし
て油ポンプ真空下で乾燥した。 収得量：２７ｇ（５７％）、７−アミノ−３−メトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（７−ＭＡＣ
Ａ）。1 H-NMR（270 MHz, DMSO-d6)：δ＝3.20(s, 3H, OCH3)；
3.35〜3.60(AB 系, 2H, SCH2)；4.15(s, 2H, OCH2)；4.
76(d, 1H, H-6)；4.98(d, 1H, C-7)。
【００１５】実施例２ ２０mlの塩化メチレン中における５.０ｇ（９.２ミリモ
ル）の１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エ
チル７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３−エム−
４−カルボキシレートｐ−トルエンスルホン酸塩を１
０.４６ｇ（９１.７ミリモル）のトリフルオロ酢酸で処
理し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混
合物を真空下で濃縮した後、残留物を水に入れ、活性炭
を通して濾過し、そして溶離剤として２Ｎ塩酸を使用す
る１０ｇのDiaion ＨＰ２０上におけるクロマトグラフ
ィーを行った。合一した生成物フラクションを真空下で
濃縮してもとの容量の半分にし、そして氷冷しながら濃
ＮＨ4ＯＨを加えて溶液のpHを２.５に調節した。０℃で
３０分後、沈殿した７−ＭＡＣＡを吸引濾過し、そして
連続して水、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し
た。 収得量＝１.４ｇ（６２％）、実施例１で得られた生成
物と同じ白色固体。
ル）の１−（２,２−ジメチルプロピオニルオキシ）エ
チル７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３−エム−
４−カルボキシレートｐ−トルエンスルホン酸塩を１
０.４６ｇ（９１.７ミリモル）のトリフルオロ酢酸で処
理し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混
合物を真空下で濃縮した後、残留物を水に入れ、活性炭
を通して濾過し、そして溶離剤として２Ｎ塩酸を使用す
る１０ｇのDiaion ＨＰ２０上におけるクロマトグラフ
ィーを行った。合一した生成物フラクションを真空下で
濃縮してもとの容量の半分にし、そして氷冷しながら濃
ＮＨ4ＯＨを加えて溶液のpHを２.５に調節した。０℃で
３０分後、沈殿した７−ＭＡＣＡを吸引濾過し、そして
連続して水、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し
た。 収得量＝１.４ｇ（６２％）、実施例１で得られた生成
物と同じ白色固体。
【００１６】実施例３ ４.９１ｇ（９.０ミリモル）の１−（２,２−ジメチル
プロピオニルオキシ）エチル７−アミノ−３−メトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボキシレートトルエン
スルホン酸塩の溶液を２０mlのギ酸中で懸濁し、そして
０.２mlの濃硫酸で処理した。室温で３時間撹拌した
後、反応溶液をDiaion ＨＰ２０を通して濾過し、２Ｎ
ＨＣｌで溶離した。次いで実施例２と同様にして７−Ｍ
ＡＣＡの単離を行った。 収得量：５９０mg（２７％）
プロピオニルオキシ）エチル７−アミノ−３−メトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボキシレートトルエン
スルホン酸塩の溶液を２０mlのギ酸中で懸濁し、そして
０.２mlの濃硫酸で処理した。室温で３時間撹拌した
後、反応溶液をDiaion ＨＰ２０を通して濾過し、２Ｎ
ＨＣｌで溶離した。次いで実施例２と同様にして７−Ｍ
ＡＣＡの単離を行った。 収得量：５９０mg（２７％）
【００１７】実施例４ ４.３ｇ（１０.５ミリモル）の１−（２,２−ジメチル
プロピオニルオキシ）エチル７−アミノ−３−メトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボキシレート塩酸塩を
５０mlのヘキサフルオロイソプロパノールに溶解し、そ
して０.８ml（１２.３ミリモル）のメタンスルホン酸で
処理した。０〜５℃で１７時間後、２０ｇの氷を反応混
合物に加え、そして濃ＮＨ4ＯＨを使用してpHを２.５に
調節した。ヘキサフルオロイソプロパノールを室温で真
空蒸留することにより除去し、pHを２.５に再調節し、
そして水性懸濁液を０℃でさらに６０分間撹拌して沈殿
を完了させた。固体を吸引濾過し、そして氷水、メタノ
ールおよびアセトンで洗浄した。粗生成物を塩酸／氷水
混合物に溶解し、活性炭(Clarocarbon Ｆ、Merck２５０
８）を添加して精製した。濾過後、７−アミノ−３−メ
トキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸を上記の
ようにして再沈殿させることができる。 収得量：１.９ｇ（７４％）、白色固体。
プロピオニルオキシ）エチル７−アミノ−３−メトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボキシレート塩酸塩を
５０mlのヘキサフルオロイソプロパノールに溶解し、そ
して０.８ml（１２.３ミリモル）のメタンスルホン酸で
処理した。０〜５℃で１７時間後、２０ｇの氷を反応混
合物に加え、そして濃ＮＨ4ＯＨを使用してpHを２.５に
調節した。ヘキサフルオロイソプロパノールを室温で真
空蒸留することにより除去し、pHを２.５に再調節し、
そして水性懸濁液を０℃でさらに６０分間撹拌して沈殿
を完了させた。固体を吸引濾過し、そして氷水、メタノ
ールおよびアセトンで洗浄した。粗生成物を塩酸／氷水
混合物に溶解し、活性炭(Clarocarbon Ｆ、Merck２５０
８）を添加して精製した。濾過後、７−アミノ−３−メ
トキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸を上記の
ようにして再沈殿させることができる。 収得量：１.９ｇ（７４％）、白色固体。
【００１８】実施例５ １０ｇ（２４.４ミリモル）の１−（２,２−ジメチルプ
ロピオニルオキシ）エチル７−アミノ−３−メトキシメ
チルセフ−３−エム−４−カルボキシレート塩酸塩を６
０mlの水中における５ｇの重炭酸ナトリウムの溶液中で
懸濁し、１００mlの酢酸エチルで処理し、そして室温で
２０分間撹拌した。相を分離し、そして水性相をそれぞ
れ５０mlの酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機相
を真空下で濃縮し、残留物を４.６６ｇ（２４.５ミリモ
ル）のｐ−トルエンスルホン酸水和物で処理した。１分
後、１００mlのトリフルオロ酢酸を反応混合物に加え、
そして室温で３時間撹拌した。さらに、実施例４に記載
のようにして後処理を行った。 収得量：４.０８ｇ（７０％）、無色の結晶。
ロピオニルオキシ）エチル７−アミノ−３−メトキシメ
チルセフ−３−エム−４−カルボキシレート塩酸塩を６
０mlの水中における５ｇの重炭酸ナトリウムの溶液中で
懸濁し、１００mlの酢酸エチルで処理し、そして室温で
２０分間撹拌した。相を分離し、そして水性相をそれぞ
れ５０mlの酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機相
を真空下で濃縮し、残留物を４.６６ｇ（２４.５ミリモ
ル）のｐ−トルエンスルホン酸水和物で処理した。１分
後、１００mlのトリフルオロ酢酸を反応混合物に加え、
そして室温で３時間撹拌した。さらに、実施例４に記載
のようにして後処理を行った。 収得量：４.０８ｇ（７０％）、無色の結晶。
【００１９】比較例 ToriiらのJ. Org. Chem. 56, 3633(1991年)に記載の方
法と同様にして、４mlのアセトニトリル中における１.
０９ｇ（２.０ミリモル）の１−（２,２−ジメチルプロ
ピオニルオキシ）エチル７−アミノ−３−メトキシメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボキシレートｐ−トルエン
スルホン酸塩の懸濁液を０.９４ｇ（１０ミリモル）の
フェノールおよび１.１５４ml（２.０ミリモル）のトリ
フルオロ酢酸で処理し、そして混合物を４０℃で撹拌し
た。反応をＨＰＬＣ〔LiChrosorbＲＰ １８（登録商標
名）、２５０×４mm、Hibar社製；溶離剤Ａ＝ＭｅＯＨ
／水（４：１）＋０.１％ＮＨ4ＯＡｃ、水（溶離剤Ｂ）
を用いてＡ／Ｂ＝６：４までグラジエント溶離する〕に
よりチェックした。６時間後、出発物質は完全に反応
し、複雑な生成物混合物が生成した。ＨＰＬＣによる比
較測定の結果、所望の７−ＭＡＣＡは混合物中にわずか
３.５％の相対比率でしか含まれていないことがわかっ
た。
法と同様にして、４mlのアセトニトリル中における１.
０９ｇ（２.０ミリモル）の１−（２,２−ジメチルプロ
ピオニルオキシ）エチル７−アミノ−３−メトキシメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボキシレートｐ−トルエン
スルホン酸塩の懸濁液を０.９４ｇ（１０ミリモル）の
フェノールおよび１.１５４ml（２.０ミリモル）のトリ
フルオロ酢酸で処理し、そして混合物を４０℃で撹拌し
た。反応をＨＰＬＣ〔LiChrosorbＲＰ １８（登録商標
名）、２５０×４mm、Hibar社製；溶離剤Ａ＝ＭｅＯＨ
／水（４：１）＋０.１％ＮＨ4ＯＡｃ、水（溶離剤Ｂ）
を用いてＡ／Ｂ＝６：４までグラジエント溶離する〕に
よりチェックした。６時間後、出発物質は完全に反応
し、複雑な生成物混合物が生成した。ＨＰＬＣによる比
較測定の結果、所望の７−ＭＡＣＡは混合物中にわずか
３.５％の相対比率でしか含まれていないことがわかっ
た。
【００２０】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １．式II
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １．式II
【化５】 （式中、Ｒ1はメチルまたはエチルであり、Ｒ2はＣ1〜
Ｃ6−アルキルまたはＣ1〜Ｃ6−アルコキシであり、Ｈ
Ｘは一塩基酸または多塩基酸であり、そしてＸは有機ア
ニオンまたは無機アニオンである）の７−アミノ−３−
メトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸エステ
ルまたはこれらの塩を酸、好ましくは２つの酸の混合物
で処理することからなる式Ｉ
Ｃ6−アルキルまたはＣ1〜Ｃ6−アルコキシであり、Ｈ
Ｘは一塩基酸または多塩基酸であり、そしてＸは有機ア
ニオンまたは無機アニオンである）の７−アミノ−３−
メトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸エステ
ルまたはこれらの塩を酸、好ましくは２つの酸の混合物
で処理することからなる式Ｉ
【化６】 の７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸の製造法。
−カルボン酸の製造法。
【００２１】２．Ｒ1がメチルまたはエチルであり、Ｒ2
がｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、シクロヘキシル、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−プトキシ、ｔ−ブトキシまたはシクロヘキシル
オキシであり、そしてＨＸがＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ
ＢＦ4、ＨＮＯ3、ＨＣｌＯ4、Ｈ2ＳＯ4もしくはＨ3ＰＯ
4のような無機酸、または脂肪族もしくは芳香族スルホ
ン酸、ギ酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸のような有機
酸である前項１記載の式Ｉの７−アミノ−３−メトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸の製造法。 ３．式IIの化合物をギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸のような
プロトン酸または２つの酸の混合物と反応させる前項１
記載の式Ｉの７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸の製造法。 ４．トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびトリフ
ルオロメタンスルホン酸、並びにトリフルオロ酢酸／メ
タンスルホン酸、トリフルオロ酢酸／トリフルオロメタ
ンスルホン酸、ギ酸／硫酸、ギ酸／トリフルオロ酢酸、
ギ酸／メタンスルホン酸およびギ酸／トリフルオロメタ
ンスルホン酸のような混合物が使用される前項３記載の
式Ｉの７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸の製造法。
がｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、シクロヘキシル、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−プトキシ、ｔ−ブトキシまたはシクロヘキシル
オキシであり、そしてＨＸがＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ
ＢＦ4、ＨＮＯ3、ＨＣｌＯ4、Ｈ2ＳＯ4もしくはＨ3ＰＯ
4のような無機酸、または脂肪族もしくは芳香族スルホ
ン酸、ギ酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸のような有機
酸である前項１記載の式Ｉの７−アミノ−３−メトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸の製造法。 ３．式IIの化合物をギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸のような
プロトン酸または２つの酸の混合物と反応させる前項１
記載の式Ｉの７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸の製造法。 ４．トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびトリフ
ルオロメタンスルホン酸、並びにトリフルオロ酢酸／メ
タンスルホン酸、トリフルオロ酢酸／トリフルオロメタ
ンスルホン酸、ギ酸／硫酸、ギ酸／トリフルオロ酢酸、
ギ酸／メタンスルホン酸およびギ酸／トリフルオロメタ
ンスルホン酸のような混合物が使用される前項３記載の
式Ｉの７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸の製造法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲルト・フイツシヤー ドイツ連邦共和国デー−6250リムブルク. リンデンシユトラーセ７ (72)発明者 ウーヴエ・ゲルラハ ドイツ連邦共和国デー−6230フランクフル ト／マイン．エメリヒ−ヨーゼフ−シユト ラーセ59 (72)発明者 ロルフ・ヘールライン ドイツ連邦共和国デー−6000フランクフル ト／マイン．アスマンスホイザーヴエーク 21 (72)発明者 ルードルフ・ラトレル ドイツ連邦共和国デー−6240ケーニヒシユ タイン／タウヌス．ホイホールヴエーク６ ハー (72)発明者 アードルフ・ハインツ・リンキース ドイツ連邦共和国デー−6230フランクフル ト／マイン．ローレライシユトラーセ12 (72)発明者 ヴオルフガング・マルテイン ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム ／タウヌス．アム・シーフアーベルク19 (72)発明者 ウルリツヒ・シユターヘ ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム ／タウヌス．ゴルトグラーベン20 (72)発明者 テーオドール・ヴオルマン ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム ／タウヌス．ガルテンシユトラーセ25
Claims (1)
- 【請求項１】 式II 【化１】 （式中、Ｒ1はメチルまたはエチルであり、 Ｒ2はＣ1〜Ｃ6−アルキルまたはＣ1〜Ｃ6−アルコキシ
であり、 ＨＸは一塩基酸または多塩基酸であり、そしてＸは有機
アニオンまたは無機アニオンである）の７−アミノ−３
−メトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸エス
テルまたはこれらの塩を酸、好ましくは２つの酸の混合
物で処理することからなる式Ｉ 【化２】 の７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸の製造法。
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|---|---|---|---|
| DE4216881 | 1992-05-21 | ||
| DE4216881:3 | 1992-05-21 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP11943093A Expired - Fee Related JP3398176B2 (ja) | 1992-05-21 | 1993-05-21 | セファロスポリンプロドラッグエステルの７−アミノ−３−メトキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸への分解法 |
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| EP (1) | EP0570849B1 (ja) |
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| US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
| JPS5760345B2 (ja) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
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| US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| JPS5896091A (ja) * | 1981-12-01 | 1983-06-07 | Sankyo Co Ltd | ３−アルコキシメチルセフアロスポリン類の製造法 |
| JPS604189A (ja) * | 1983-06-20 | 1985-01-10 | Sankyo Co Ltd | β−ラクタム系化合物の製造法 |
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| JPH064638B2 (ja) * | 1985-05-17 | 1994-01-19 | 大塚化学株式会社 | β−ラクタム誘導体の製造方法 |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3809561A1 (de) * | 1988-03-22 | 1989-10-05 | Hoechst Ag | Ester der 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroxyiminoacetamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE3901405A1 (de) * | 1989-01-19 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
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| YU48484B (sh) * | 1991-05-24 | 1998-09-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline |
| DK0531875T3 (da) * | 1991-09-07 | 2004-06-21 | Aventis Pharma Gmbh | Diastereomer af 3-cephem-4-carboxylsyre-1-(-isopropoxycarbonyloxy)-ethylester og fremgangsmåde til dens fremstilling |
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1993
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