JPH06500734A - 脂質小胞存在の下での、極微粒子の調製方法とそれに対応する組成物 - Google Patents
脂質小胞存在の下での、極微粒子の調製方法とそれに対応する組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称
脂質小胞存在の下での、極微粒子の調製方法とそれに対応する組成物
本発明は、壁が、少くとも1つの脂質2重層(lipidic bi−1aye
r)から構成される葉状物(1eaves)である層状構造(lamellar
5tructure)を持つ脂質小胞(lipidic vesicles)
、並に拳法により得られる組成物と組合せた、顔料またはポリマーの極微粒子
(submicronic particles )の調製方法に関する。
その様な粒子は主として顔料、半導体、触媒、セラミックまたは写真乳剤の調製
に非常に望まれている。顔料の分野においては、粒子寸法の減少は主として、沈
降現象に対する顔料分散液の安定とその顔料の隠蔽力の増大とを改善するのを可
能にする。
極微粒子調製に現在用いられている方法の1つは粒子の前駆物質を脂質小胞中に
閉じ込め、通常ゲル濾過によりその小胞の外部にある過剰の前駆物質を除去し、
それからその場所で粒子を形成することより成っている。
S、 MannとJ、 P、 Hammingtonは、Journal of
Colloid and Interface 5cience、第122巻、
第2号。
1988年4月、326〜335頁において、寸法5〜12nmの酸化鉄の金属
粒子の調製を述べている。この趣旨では、Fe (III)および/またはFe
(II)の水性溶液をホスファチジルコリンから形成された小胞中に閉じ込め、
その小胞の外側の鉄塩はイオン交換カラム上でのクロマトグラフィーにより除去
している。その顔料はソーダまたはアンモニアの添加により小胞の内部で沈殿さ
れる。
その沈殿物を捕捉している小胞溶液は4°Cの暗所で8〜10日間貯蔵できる。
Makromol、Chem、Rapid Commun、、 8 、4 5
7 − 4 60頁(1987)において、V、 P、 Torchilin等
は水性単量体溶液中のイオン性脂質小胞の分散液中における、寸法500〜70
0nmのポリマー粒子の調製を記述した。
小胞の外の単量体はゲル排除クロマトグラフィー(gelexclusion
chromatographY)により除去される。最終的に重合はその場所で
、紫外線照射によりリポソームの内部で行われる。
第90 105827および90 05826号の下に公開された日本特許出願
においては、水溶性単量体溶液中の脂質分散によるポリマー粒子の調製を記載し
ている。その単量体は小胞中に閉じ込められている。第1の特許出願においては
、過剰の単量体は既知の方法例えばゲル濾過またはイオン交換樹脂濾過によって
除去されている。第2の特許出願においては、過剰の単量体は、小胞分散液に重
合防止剤を添加することにより不活性にされる。
また硫化カドミウムの極微粒子の調製も記述された( Rafalloff等、
J、Phys、Chem、、1985. 89. 533−537頁)。カドミ
ウム/EDTA錯体(EDTA=エチレンジアミン四酢酸)の水性溶液を臭化(
または塩化)ジメチルジオクタデシルアンモニウムにより形成された小胞内部に
閉じ込められている。過剰の錯体、即ち小胞の外部にあるそれは除去しない。し
かし、小胞を形成する脂質と錯体とは、小胞膜の内部および外部面に錯体の収着
があるように選択される。硫酸カドミウムの沈殿はHtSの吹込みにより得られ
る。
同様な方法で、Y、 M、 TricotとJ、 M、 Fendler (J
。
Phys、Chem、、1986.90.3369〜3374頁)はリン酸ジヘ
キサデシルから形成した小胞中に塩化カドミウムを閉じ込めることにより小胞膜
の表面の内部および外部におけるカドミウムの収着を確実にする方法を記述した
。ガドミウムイオンの収着を行えば、小胞外部にある、これらのイオンを含有す
る過剰の水性溶液の除去は必要がない。硫化カドミウムの沈殿はまたH、Sの吹
込みによる。
それから、先行技術の方法例えば前記の方法は、それどころか、顔料またはポリ
マー形成前に小胞と外部媒質との間の分離を行うこと、あるいは小胞上の前駆物
質(顔料またはポリマー)の収着の存在することを要求することが注目される。
本発明は脂質小胞と組合せて、顔料またはポリマー型の極微粒子の調製方法の簡
単化の目的を持っている。
篤くべきことに、極微粒子の形の顔料またはポリマーを得る目的で、小胞の内部
のみならずその外部でも起る化学反応、主として重合と沈殿とを、極微小構造媒
質中で行うことができることか発見された。このことは前記の要求を避けること
を可能とし、先行技術に対し非常に重大な育利さである。
本発明に従うと、ポリマーまたは顔料の前駆物質の、小胞の内部媒質および/ま
たは分散媒質への溶解と、前駆物質の、期待される顔料またはポリマーへの変換
を可能にする薬剤の添加とを含む方法を提案している。
それから、本発明は、前記粒子の少くとも1つの前駆物質を小胞相調製の前およ
び/または間および/または後に相Eと/またはD中に溶解し、その前駆物質を
める粒子に変換できる少くとも1つの薬剤を、その調製媒質に導入後に前駆物質
と反応するように導入することを特徴とする、粒子の少くとも1つの前駆物質を
もって出発し、小胞分散液を、小胞を形成できる少くとも1つの脂質と小胞中に
閉じ込められるつもりの水性相Eと、場合によっては、小胞のための分散媒質を
形成するつもりの水性相りとを用いて出発して調製する、脂質小胞存在の下での
極微粒子調製方法を目的に持っている。
水に溶解されている前駆物質は小胞分散液調製のどんな段階ででも導入すること
ができる。そのことから、極微粒子は本質的に小胞の内部、または本質的に小胞
の外部またはその内部並に外部の何れかに存在するようになる。
それ故、本発明の目的である方法は調製方法に関係なく、どんな小胞分散液にも
適用できる。
種種な調製方法の開示はLes liposomes enbiologie
cellulaire et Pharmacologie’、Edition
stNsERM/John Libbey Eurotext、 1987.6
−18頁に見出すことができる。
本発明の第1の態様に従うと、少くとも1つの沈殿剤存在の下で、極微粒子に沈
殿することができる少くとも1つの前駆物質を使用する。本発明の第2の態様に
従えば、前駆物質として、少くとも1つの重合剤と反応する、少くとも1つの重
合し得る単量体を用いる。
好ましくは前駆物質の変換は小胞形成後に実施する。
脂質は非イオン性両親媒性脂質、イオン性両親媒性脂質並に非イオン性脂質とイ
オン性脂質との混合物との中から選択される。
有用な非イオン性両親媒性脂質には、次の非イオン性両親媒性脂質が挙げられる
。
(1)構造式
%式%(1)
(この式で、−C,H,(OH)0−は混合または個別に次の構造
をとり、五は1〜6の統計的平均値であり、Roは(a)炭素原子12〜30個
を含有する直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族鎖またはラノリンアル
コールの炭化水素残基または長鎖α−ジオールの残基(b) R’が炭素原子1
1〜29個を含有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基である残基R’C0
(c) R”がROについて与えた意味(a)または(b)で、0CJ2(R’
)が混合または個別に次の構造で表わされ、R3はRoについて与えた意味(a
)をもつ)で表わされる直鎖または分枝鎖のポリグリセロール誘導体、
(2)2つの脂肪鎖をもつ直鎖または分枝鎖のポリグリセロールエーテル、
(3)ポリオキシエチレン化脂肪アルコールとポリオキシエチレン化ステロール
およびフィトステロール、(4)ポリオールエーテル、
(5)オキシエチレン化されているまたはされていないポリオールエステル、
(6)天然または合成由来の糖脂質および主としてグルコースのエーテルとエス
テル、
(7)構造式(m
(この式で、R4はCy−Cz Iアルキル基またはアルケニル基であり、R5
は飽和または不飽和C,−C,,炭化水素残基であり、COAは次の2つの基
(この式で、Bは第一または第二、モノ−またはポリ−ヒドロキシル化アミンか
ら誘導されるアルキル基であり、R6は水素原子、メチル基、エチル基またはヒ
ドロキシエチル基である)
および、ZがC=−C7ボリオールの残基である一〇〇〇Z基から選択される基
である)
で表わされるヒドロキシアミド、
(8)PCT特許出願第92108685号に記載され、構造式
(この式で、R7は直鎖Cl4−Cl3アルキル基またはAがOR14である一
CH,A基であり、R14は鈷。−C+* 、好ましくはCps直鎖アルキル基
であり、mは1より大きい統計的平均値であって多くても3に等しく、そしてそ
の上、R7が−CH2Aに等しい場合は、mは2に等しい実際の値(非−統計的
)である)
で表わされるグリセロール誘導体、
(9)構造式
(この式で、R”は炭素原子9〜17個を含有する、直鎖で、飽和または不飽和
の炭化水素鎖である)で表わされ、ヨーロッパ特許出願第485.251号に記
載のグルコースエステル。
有用なイオン性両親媒性脂質には、
天然リン脂質例えば卵または大豆レシチンおよびスフィンゴミエリン、
合成リン脂質例えばジパルミトイルホスファチジルコリンまたは水素化レシチン
、
アニオン性化合物例えばジアルキルリン酸またはその塩例えばリン酸ジセチル、
構造式(V)
(この式で、R1とRIGとは互に独立してC12−C2゜アルキル基であり、
R11とR11とは互に独立してCl−C4アルキル基である)
で表わされる4級アンモニウムカチオン誘導体、重合できる脂質例えばRing
dolf等、 ’lngewanateChemie”、第27巻、第1号、1
月、1988年 129頁および137頁に記載のもの
を挙げることができる。
その上、脂質に、
長鎖アルコールとジオール、
ステロール例えばコレステロール、
長鎖アミンとその4級アンモニウム誘導体、ジヒドロキシアルキルアミン、
ポリオキシエチレン化脂肪アミン、
長鎖アミノアルコールのエステルおよびその塩と4級アンモニウム誘導体、
脂肪アルコールのリン酸エステル、
アルキルスルフアート例えば硫酸セチルナトリウム、および
幾つかのポリマー例えばポリペプチドと蛋白質から選択された添加物を組合せる
ことができる。
また小胞の脂質相に、アシル基R+sCOが炭素原子13〜19個を含有するR
+s炭化水素鎖を持ち、ポリペプチド鎖またはアミノ酸残基を親油性績に結合さ
せる官能基の少くとも1つがアミド官能基であり、ポリペプチド鎖またはアミノ
酸残基のカルボキシル官能基は1つまたはそれ以上のアルカリ性カチオン、アン
モニウムイオンまたはアミンから誘導された、置換されたアンモニウムにより部
分的にまたは全部中和されることができる、モノ−またはポリ−アシル誘導体か
ら選択される、スルフヒドリル官能基のない、少くとも1つのりボブロチドを組
合すことができ、そのリボブロチドは脂質相の全重量に対し1−15wt%存在
し、そして/またはアンモニウム、アルカリまたはアルカリ土類カチオンを持つ
コレステロールスルフアートは前記脂質相の重量に対して1〜50wt%存在す
る。
最後に、非イオン性脂質の脂質相に、遊離酸の形の、またはアンモニウム、アル
カリまたはアルカリ土類カチオンで中和されている、少くとも1つのコレステロ
ールスルアート、脂質相の全重量に対し1〜40wt%の量を組合せることがで
きる。
水性EまたはD相としては、水あるいは、水と、有利にはCl−Ctアルコール
とC,−C,アルキルポリオールとから選択された少くとも1つの水に混合でき
る溶剤との混合物を用いることができる。
本発明に従えば、顔料またはポリマーで構成される極微粒子は、化学的または物
理化学的水準で、小胞と相溶性あり、主として酸化剤と遊離基開始剤と酵素と放
射と酸と塩基とから選択される沈殿剤または重合剤を用いることにより有利に調
製され、顔料の沈殿は主として、有機媒質または水性媒質中での加水分解反応、
キレートをもって出発する反応、分解または複分解反応、レドックス反応、反応
媒質に可溶である2つの有機前駆物質間の反応でこの媒質中で不溶の種になる化
学反応、あるいは考慮されている顔料の前駆物質への貧弱な溶剤の作用から生じ
させることができる。
従って、本発明の方法は次の反応に従う鉱物性顔料の調製に適用できる:
有機媒質(アルコール)中での加水分解反応、例えば金属アルコキシド −*
Ti1t 、 BaTiOs 、 ZnO水性媒質中での加水分解反応、例えば
金属塩 + Cr(OH)*、 Al(OH)i、 TtOt、 Pet(SO
a)i。
g20
キレートで出発する反応、例えば
H,S
錯体Mn”/εDTA MS (トPb、 Cu、 Znで1≦n≦4)
分解反応、例えば
H+
チオ硫酸塩 → S
レドックス反応、例えば
複分解反応、例えば
NH4Cl + Ag NOx → AgC1+ NH,NOxKIO,+ P
b(NOx)2→ Pb(10z)zKnot + La(NOx)z −’$
La(10i)2過塩素酸鉄(1)+リン酸 →FePOa貧弱な溶剤による
沈殿。
好ましい態様においては、顔料の極微粒子は少くとも1つのインドール化合物お
よび/または少くとも1つのインドリン化合物の酸化により、あるいは酸化重合
または酵素重合により得られる。
インドール化合物は主として、構造式
(この式で、RI4とR目とは互に独立して水素原子またはC1−C<アルキル
基であり、R1″は水素原子、C,−C,アルキル基、カルボキシル基またはC
,−C,アルコキシカルボニル基であり、R17とR2°とは互に独立して水素
原子、水酸基、C3−〇<アルキル基、アミノ基、C,−C,アルコキシ基、(
C,−C,アルコキシ)オキシ基、(C2−C4アシル)アミノ基であり、R′
′は水素原子、水酸基、Cl−C4アルコキシ基、C,−C,アルキル基、ハロ
ゲン原子、アミノ基、(C2−C4)アシルオキシ基、(Cm−C:4アシル)
アミノ基、トリメチルシリルオキシ基であり、R11は水素原子、水酸基、C+
−C4アルコキシ基、アミノ基、(C2−C4アシル)オキシ基、(Ct−C4
アシル)アミノ基、トリメチルシリルオキシ基、(C,−C,ヒドロキシアルキ
ル)アミン基であり、RmlとRIGとはそれらが結合している炭素原子と一緒
になって、場合によってはCl−C4アルキル基またはCl−C4アルコキシ基
により置換されているメチレンジオキシ環あるいはカルボニルジオキシ環さえも
形成でき、R17〜R20の牛歩くとも1つはOZまたはNHR21であると云
う前提の下に、R17〜R20基の中多くて1つがNHR”であり、そして、R
1?〜R1基の中多くて2つはOZであって、Zが水素原子である場合は、2つ
のOH基が5−および6−位にあり、そしてR17〜R20基の少くとも1つは
水素原子であって、これらの基の唯一つが水素原子である場合は、R+v〜R1
0の中の単一の基がN1(l?” またはOZであって他の基はC1−C4アル
キル基であり、lpl は水素原子、C2−C,アシル基、C,−C,ヒドロキ
シアルキル基であって、Zは水素原子、C,−C,、アシル、C,−C,アルキ
ル基またはトリメチルシリル基である)
て表わされるインドール化合物およびそのアルカリ金属、アルカリ土類金属、ア
ンモニウムまたはアミン塩ならびに相応する塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩お
よびメタンスルホン酸塩の中から選択される。
これらインドール化合物は好ましくは、4−ヒドロキシインドールと
5−ヒドロキシインドールと
6−ヒドロキシインドールと
7−ヒドロキシインドールと
4−ヒドロキシ−5−メトキシインドールと4−ヒドロキシ−5−エトキシイン
ドールと2−カルボキシ−5−ヒドロキシインドールと5−ヒドロキシ−6−エ
トキシインドールと6−ヒトロキシー7−メトキシインドールと5−メトキシ−
6−ヒドロキシインドールと5.6−シヒドロキシインドールと
N−メチル−5,6−シヒドロキシインドールと2−メチル−5,6−シヒドロ
キシインドールと3−メチル−5,6−シヒドロキシインドールと2.3−ジメ
チル−5,6−シヒドロキシインドールと
2−カルボキシル−5,6−シヒドロキシインドールと
4−ヒドロキシ−5−メチルインドールと2−カルボキシル−6−ヒドロキシイ
ンドールと6−ヒドロキシ−N−メチルインドールと2−エトキシカルボニル−
5,6−シヒドロキシインドールと
4−ヒドロキシ−7−メドキシー2,3−ジメチルインドールと
4−ヒドロキシ−5−エトキシ−N−メチルインドールと
6−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−メチルインドールと
6−ヒドロキシ−5−メトキシ−2,3−ジメチルインドールと
6−ヒドロキシ−2−エトキシカルボニルインドールと
7−ヒドロキシ−3−メチルインドールと5−ヒドロキシ−6−メドキシー2,
3−ジメチルインドールと
5−ヒドロキシ−3−メチルインドールと5−アセトキシ−6−ヒドロキシイン
ドールと5−ヒドロキシ−2−エトキシカルボニルインドールと
6−ヒドロキシ−2−カルボキシル−5−メチルインドールと
6−ヒドロキシ−2−エトキシカルボニル−5−メトキシインドールと
6−N−β−ヒドロキシエチルアミノインドールと4−アミノインドールと
5−アミノインドールと
N−メチル−6−β−ヒドロキシエチルアミノインドールと
6−アミノ−2,3−ジメチルインドールと6−アミノ−2,3,4,5−テト
ラメチルインドールと
6−アミノ−2,3,4−トリメチルインドールと6−アミノ−2’、3.5−
)−ジメチルインドールと6−アミノ−2,3,6−トリメチルインドールと5
.6−ジアセドキシインドールと
5−メトキシ−6−アセトキシインドールと5.6−ジメチルインドール、なら
びにこれらの化合物の付加塩と
より成る群から選択される。
5.6−シヒドロキシインドールと6−ヒドロキシインドールとは特に好ましい
。
インドリン化合物は好ましくは、構造式(この式で、RttとR24とは互に独
立して水素原子またはCl−C−アルキル基であり、R1は水素原子、Cl−C
4アルキル基、カルボキシル基またはC,−C,アルコキシカルボニル基であり
、Rtsは水素原子、C1−C4アルキル基、水酸基、C,−C,アルコキシ基
、アミノ基、Cl−Cl。アルキルアミノ基またはハロゲン原子であり、Rts
は水素原子、水酸基、C,−C,アルコキシ基またはアミノ基であり、R2Sま
たはR26の牛歩くとも1つは水酸基、アルコキシ基またはアミノ基であると云
う条件で、そしてR″@がアミノ基である場合はRtsはアルキルアミノ基では
ないと云う条件で、RzsとR21とは、それらが5−位と6−位とにある場合
はCl−Czアルキレンジオキシ環を形成できもする)
で表わされるインドリン化合物並にその相応する塩の中から選択される。
構造式(VII)で表わされる化合物の中で、本発明に従って使用される、好ま
しい化合物は
5.6−ジヒドロキシインドリンと
6−ヒトロキシインドリンと
5.6−メチレンシオキシインドリンと7−ノドキシ−6−ヒドロキシインドリ
ンと6.7−ジヒドロキシインドリンと
5−ジヒドロキシ−4−メトキシインドリンと4.5−ジヒドロキシインドリン
と
5−メトキシ−6−ヒトロキシインドリンと4−ヒドロキシ−5−メトキシイン
ドリンと5−ヒドロキシ−6−メトキシインドリンと4.7−シヒドロキシイン
ドリンと
6−アミノインドリンと
N−エチル−4−ヒドロキシインドリンと1−エチル−6−アミノインドリンと
5.6−ジアミツインドリンと
l−メチル−6−アミノインドリンと
2−メチル−6−アミノインドリンと
3−メチル−6−アミノインドリンと
2−メチル−5,6−ジアミツインドリンと5−クロロ−7−アミノインドリン
と
3−メチル−5,7−ジアミツインドリンと5.7−ジアミツインドリンと
2−メチル−5,7−ジアミツインドリンと7−アミノインドリンと
2−メチル−7−アミノインドリンと
4−アミノインドリンと
4−アミノ−6−クロロインドリンと
4−アミノ−6−ヨートインドリンと
4−アミノ−5−ブロモインドリンと
4−アミノ−5−ヒドロキシインドリンと4−アミノ−7−ヒドロキシインドリ
ンと4−アミノ−5−メトキシインドリンと4−アミノ−7−メトキシインドリ
ンと5−アミノインドリンと
2.3−ジメチル−5−アミノインドリンと1−メチル−5−アミノインドリン
と
2−メチル−5−アミノインドリンと
5−N−(1−メチルヘキシル)アミノインドリンと5.6−シメトキシインド
リンと
5.6−シヒドロキシー2−カルボキシインドリンとより成る群から選択される
。
構造式Vllで表わされる化合物において、Cl−C4アルキル基は好ましくは
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基およびイソブチル
基であり、C,−C,。アルキル基は好ましくはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、l−メチルベキシル基、l−メ
チルへブチル基、1−メチルオクチル基であり、アルコキシ基は好ましくはメト
キシ基、ニドキシ基、プロポキシ基並にブトキシ基であり、ハロゲン原子は好ま
しくは臭素原子、塩素原子または沃素原子である。
構造式VIIで表わされる化合物の塩は特に、塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩
、メタンスルホン酸塩あるいはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム
またはアミンの塩である。構造式V[Iで表わされる化合物の臭化水素塩は特に
好ましい。
構造式Vlで表わされるインドール化合物または構造式Vilで表わされるイン
ドリン化合物の酸化はアルカリ性薬剤および/または金属酸化触媒の存在または
不存在の下に水性あるいは溶剤−水媒質の中、空気中で行うことかできる。好ま
しい金属酸化触媒は第2銅イオンで構成されている。
反応媒質は好ましくは水で構成されていて、場合によっては、水と、構造式Vt
で表わされるインドール化合物または構造式V目で表わされるインドリン化合物
を速に溶解するように、選択される少くとも1つの溶剤との混合物で構成される
。これらの溶剤では、例えばC,−Ct低級アルコール例えばエチルアルコール
、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールまたはtert−ブチルアルコ
ールと、アルキレングリコール例えばエチレングリコール、プロピレングリコー
ルと、アルキレングリコールのアルキルエーテル例えばエチレングリコールのモ
ノメチル、モノエチルおよびモノ−ブチルエーテル、プロピレングリコールとジ
プロピレングリコールのモノメチル 。
エーテルと、酪酸メチルとを挙げることができる。
酸化はまたアルカリ性薬剤例えば好ましくはアンモニア存在の下、あるいは状変
イオン存在下過酸化水素を用いて行うことができ、沃化物は好ましくはアルカリ
金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムの沃化物である。
酸化はまた過沃素酸とその水溶性の塩並に誘導体と、例えばナトリウムまたはカ
リウムの過マンガン酸塩並に重クロム酸塩と、次亜塩素酸ナトリウムと、フェリ
シアン化カリウムと、過硫酸アンモニウムと、酸化銀と、酸化鉛と、塩化鉄(I
II)と、亜硝酸ナトリウムと、希土類塩、主としてセリウムの塩と、〇−並に
p−ベンゾキノン、〇−並にp−ベンゾキノンモノ−またはジ−イミン、1.2
−並に1.4−ナフトキノン、l、2−並に1゜4−ナフトキノンモノ−または
ジ−イミンから選択された有機酸化物を用いても行える。好ましい過沃素酸塩は
過沃素酸ナトリウムである。
pH11節剤により酸化剤を活性化することができる。例えば、沃化物/過酸化
水素システムの使用の間、好ましくはその反応を活性化し得るアルカリ性媒質を
用いることができる。
酵素酸化をもくろむこともある。
本発明に従う顔料はまた前駆物質例えばL−チロシン、L−ドーパ、カテコール
並にそれらの誘導体の酸化重合または酵素重合により得ることもできる。
本発明に従えば、アクリルアミドおよびビスアクリルアミドの粒子も調製できる
。
またpH変化の影響化で、溶解しているポリマーの沈殿によりポリマーの粒子を
調製できる。
本発明の特別な態様に従えば、小胞の壁形成前に脂質を溶剤中に溶解し、減圧の
下にその溶剤を蒸発させ、それから、そうして形成した脂質組合せ物を水性相E
と混合し、均一化し、その混合物を温度lO〜150℃、好ましくは40〜80
°Cに0.25時間加熱し、そして温度を雰囲気温度に戻して層状相を1111
!する。そのサイクル:均−化−加熱一雰囲気温度への復帰を少くとも1回繰返
えす。有利には溶剤として、ジクロロメタンとクロロホルムと酢酸エチルと酢酸
ブチルとギ酸エチルとへキサンとシクロヘキサンとトルエンと石油エーテルとメ
タノールとエタノールとプロパツールとメチルエーテルとエチルエーテルとそれ
らの少くとも2つの混合物とを用いる。
本発明の操作の特別な方法に従えば、脂質濃度が10〜90wt%、好ましくは
20〜80冑t%である層状相が有利に調製される。小胞相はその層状相と相り
との混合物を、振盪型および/または超音波型の少くとも1つの機械的手段で均
一化することにより調製される。小胞相は温度10〜150℃、好ましくは40
〜80℃で調製される。脂質濃度が1〜901Ft%、好ましくは5〜20wt
%にある小胞相が調製される。そして、小胞は寸法20〜3,000nm、好ま
しくは20〜500nmを持っている。
脂質小胞と極微粒子とを分散している媒質が有利に得られ、その粒子はその小胞
中並に/またはそれとは独立して含有され、その小胞並に、場合によっては、そ
れに独立した粒子の体積は媒質の体積の5〜90%、好ましくは10〜70%で
ある。
本発明はまた目的として前記の方法で得られる組成物を持つ。
特別な態様に従えば、本発明に従う組成物は水性媒質中に、組成物の全重量に対
して、寸法20〜500na+をもつ顔料粒子0.1〜20wt%、好ましくは
0.1〜Swt%を含む。
本発明の目的のよりよい理解のために、純粋に説明で、限定しない実施例として
、操作の幾つかの方法を記載する。これらの実施例中、そうでない場合を除き、
示した百分率は重量によって与えられる。
実施例 1
第1段階:
次に示すように処方された脂質相を使用する。
構造式V[II
C+、HssO−巳Cub(OH)O−1−7−H(VIID(この式で、−C
IHI(OH)0−は、混合してまたは個別でとられる次の構造
であり、iは3に等しい統計的平均値である)で表わされる非イオン性両親媒性
脂質 1.43gコレステロール 1.43 g
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.14gこれらの成分を50m1丸底フラ
スコ中に入れ、ジクロロメタン10m1に溶解する。最後に、その溶剤を回転蒸
発器を用い、雰囲気圧力から約500Paに亘る順次の段階の減圧の下、40℃
で蒸発させる。
第2段階:
第1段階が終って形成された脂質膜をとり、60m1フラスコ中に入れる。その
脂質に水3.OOgを加える。得られた混合物を、次のサイクル:へらを用いる
均−化一75°C11時間の乾燥器加熱−空中自然冷却による雰囲気温度への復
帰、にかけ、それを4回繰返す。
第3段階・
第2段階の終りの層状相に、水中、5,6−シヒドロキシインドール1.21%
と沃化カリウム0.51%とを含有する溶液22.40gを加える。こうして得
られた混合物を雰囲気温度で15分間、振盪により攪拌する。
第4段階:
第3段階の終りで得られた分散液に、緩かにに攪拌し乍ら、水中、水酸化ナトリ
ウムの0.1M溶液o、 s o gを加える。分散液のpHは7.47である
。
第5段階:
第4段階の終りに得られる分散液に、水中22.4容量の過酸化水素溶液1.4
0gを加える。温度30℃にしたその混合物を8分間超音波ホモジナイザーで処
理する。
それから得られた小胞分散液を雰囲気温度に放置する。
この様にして行った調製物の重量組成は次の如くである。
構造式V[[[て表わされる非イオン性脂質 4.73%コレステロール 4.
73%
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.46%重合された5、6−ジヒドロキシ
インドール 0.90%水性賦形剤 充分量 100%
この調製物中に分散されている粒子(重合された5゜6−ジヒドロキシインドー
ルに基く小胞並に顔料)の容量画分は、雰囲気温度で1日貯蔵後で38%である
。
雰囲気温度で7日貯蔵後に測定した分散された粒子(小胞並に顔料)の平均寸法
は281±3nmであり、雰囲気温度14日貯蔵後に測定した顔料の平均寸法は
202±70mである。
実施例 2
第1段階:
次の如く処方された脂質相を用いる。
構造式VI[Iで表わされる非イオン性脂質 0.71 gコレステロール 0
.71 g
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.08g実施例1の第1段階でのべたやり
方に従う。
第2段階:
水1.50 gを加えるのを除き実施例1の第2段階で与えられたやり方に従う
。
第3段階:
第2段階の終りで得られる層状相に、水中、5,6−シヒドロキシインドール1
.13%と沃化カリウム0.48%とを含有する溶液25.30gを加える。こ
うして得られた混合物を雰囲気温度で15分間振盪して攪拌する。
第4段階
第3段階の終りで得られた分散液に、水中の水酸化ナトリウム0.1 M溶液0
.70 gを緩かに攪拌して添加する。
分散液のpHは7.50である。
第5段階:
水中22.4容量の過酸化水素溶液1.50g用いることを除き実施例1の第5
段階のやり方に従う。
製造された調製物の重量組成は次の通りである。
構造式VI[Iで表わされる非イオン性脂質 2.32%コレステロール 2.
32%
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.26%重合した5、6−ジヒドロキシイ
ンドール 0.94%水性賦形剤 充分量 100%
この調製物中に分散されている粒子(重合された5゜6−ジヒドロキシインドー
ルに基(小胞および粒子)の体積画分は雰囲気温度での1日貯蔵後で29%であ
る。
雰囲気温度での1日貯蔵後に測定した分散された粒子(小胞並に顔料)の平均寸
法は326±8nmであり、雰囲気温度で1日貯蔵後に測定した顔料の平均寸法
は188±3nmである。
実施例 3
第1段階:
次の如く処方されている脂質相を用いる。
構造式vmで表わされる非イオン性脂質 1.16gコレステロール 1.26
g
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.12g実施例1の第1段階で与えられた
手順に従う。
第2段階:
水2.45 gを用いるほかは、実施例1の第2段階で与えられた手順に従う。
第3段階:
第2段階の終りで得られる層状槽に、水中5.6−シヒドロキシインドール1.
00%含有する溶液19.21gを加える。こうして得られる混合物を雰囲気温
度で15分間振盪して攪拌する。
第4段階:
第3段階の終りで得られる分散液に、水中17.5容量の過酸化水素溶液0.5
4 gを加える。こうして得られる混合物を超音波ホモジナイザーで8分間処理
する。
第5段階:
第4段階の終りで得られる小胞分散液を緩かな機械的攪拌の下に保持し、4時間
温度80℃にする。
こうして製造した調製物の重量組成は次の通りである。
構造式V[I[で表わされる非イオン性脂質 4.64%コレステロール 4.
64%
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.49%重合された5、6−ジヒドロキシ
インドール 0.78%水性賦形剤 充分量 100%
この調製物中に分散されている粒子(重合されている5、6−ジヒドロキシイン
ドールに基く小胞と顔料)の容量画分は雰囲気温度で1日貯蔵後49%である。
雰囲気温度での1日貯蔵後に測定した、分散している粒子(小胞と顔料)の平均
寸法は232±6r+mであり、雰囲気温度での1日貯蔵後測定した顔料の平均
寸法は183±2nmである。
実施例 4
第1段lv:
次の如く処方された脂質を用いる。
構造式V[[Iで表わされる非イオン性脂質 1.25g2−ドエイコサノイル
アミノー1.3−オクタデカンジオール 0.26 g
コレステロール 0.99g
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.13g実施例1の第1段階で与えた手順
に従う。
第2段階:
水2.46 g用いたのを除き、実施例1の第2段階について与えた手順に従う
。
第3段階:
水中5,6−シヒドロキシインドール1.00%と沃化カリウム0.42%とを
含有する溶液19.30 gを加えるのを除き、実施例1の第3段階について与
えた手順に従う。
第4段階:
第3段階の終りで得られた分散液に、緩かな攪拌の下に、水中水酸化ナトリウム
の0.1M溶液0.20 gを加える。分散液のpHは7.58である。
第5段階:
実施例1の第5段階について与えた手順に従う。
こうして製造された調製物の重量組成は次の通りである。
構造式V目rで表わされる非イオン性脂質 4.83%2−ドエイコサノイルア
ミノー1,3−オクタデカンジオール 1.02%
コレステロール 3.81%
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.51%重合された5、6−ジヒドロキシ
インドール 0.75%水性賦形剤 充分量 100%
この調製物中に分散している粒子(重合された5、6−ジヒドロキシインドール
に基く小胞と顔料)の容量画分は、雰囲気温度での貯蔵12日後で35%である
。
この調製物中に分散されている粒子(小胞並に顔料)の、雰囲気温度で1日貯蔵
後に測定した平均寸法は243±4no+であり、雰囲気温度で21日貯蔵後測
定した顔料の平均寸法は192±3nmである。
実施例 5
第1段階:
次の通り処方された脂質相を用いる。
構造式
(この式で、−CJs(OH)0−は基の混合物により構成され、−0CtH*
(R゛)は基NMR’Hにより測定されたように2.7に等しい統計的平均値で
あり、R′はC+Jti基とC+Jsx基との混合物である)
で表わされる非イオン性両親媒性脂質 1.61.gコレステロール 0.40
g
実施例1での第1段階について与えた手順に従う。
第2段階:
第1段階の終りに製造された脂質膜を取り出し、60IIllフラスコ中に入れ
る。その脂質に水2.03 gを加える。
得られる混合物を、次のサイクル:へらを用いる均−化一75℃、1時間の乾燥
器加熱−空中での自然冷却による雰囲気温度への復帰にかけ、2回繰返えす。
第3段階:
水中5.6−シヒドロキシインドール1.00%と沃化カリウム0.42%とを
含存する溶液14.90gを用いるのを除き、実施例1の第3段階について与え
た手順に従う。
第4段階:
第3段階の終りに得られる分散液に、緩かな攪拌の下で、水中水酸化ナトリウム
の0.1 M溶液0.20 gを添加する。分散液のpHは7.55である。
第5段階:
水中19.1容量の過酸化水素溶液0.90 gを加えることを除き、実施例1
の第5段階について与えた手順に従う。
こうして製造された調製物の重量組成は次の通りである。
構造式tXで表わされる非イオン性脂質 8.04%コレステロール 2.O1
%
重合された5、6−ジヒドロキシインドール 0.74%水性賦形剤 充分量
100%
雰囲気温度で1日貯蔵後に測定された分散された粒子(小胞並に顔料)の平均寸
法は285±4nmであり、雰囲気温度で8日貯蔵後測定された顔料の平均寸法
は193±2nmである。
実施例 6
第1段階:
次の如く処方された脂質相を用いる。
商品名“LHCINOL SIO”の下にquestInternationa
lにより販売されている水素化レシチン 2.15g
コレステロール 0.57g
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.14g前記の脂質成分を100m1丸底
フラスコ中に導入し、それから50℃でクロロホルム20m1とメタノール5m
lとの中に溶解する。それからその溶剤を、回椰蒸発器を用い、雰囲気圧から約
500Paまで順次の段階による減圧の下、40°Cで蒸発する。
第2段階:
水2.89 gを用いることを除き実施例Iの第2段階について与えられた手順
に従う。
第3段階:
水中5.6−シヒドロキシインドール1.00%と沃化カリウム0.42%とを
含存する溶液20.85gを用いることを除き、実施例1の第3段階について与
えた手順に従う。
第4段階:
第3段階の終りに得られる分散液に、緩かな攪拌の下、水中の水酸化ナトリウム
の0.1M溶液1.50gを加える。
分散液のpHは7.60である。
第5段階:
水中19.1容量の過酸化水素溶液126 gを使用することを除き、実施例I
の第5段階について与えられた手順に従う。
こうして得られた調製物の重量組成は次の通りである。
水素化レシチン(“LECINOL SIO” ’) 7.32%コレステロー
ル 1.95%
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.49%重合された5、6−ジヒドロキシ
インドール 0.71%水性賦形剤 充分量 100%
この調製物中に分散されている粒子(重合された5゜6−ジヒドロキシインドー
ルに基く、小胞と顔料)の体積画分は雰囲気温度での貯蔵10日後で59%であ
る。
分散されている粒子(小胞並に顔料)の、雰囲気温度での貯蔵10日後に測定し
た平均寸法は379±llnmであり、雰囲気温度での貯蔵21日後に測定した
顔料の平均寸法は291±4nmである。
実施例 7
第1段階:
次のように処方された脂質相を用いる。
構造式VI[[で表わされる非イオン性脂質 0.58gポリオキシエチレン化
ヘキサデシル
アルコール(平均してエチレンオ
キシド(80)20単位)商品名 “BRIJ 58″の下にIcI ATLA
Sにより販売 0.55 gコレステロール 1.13g
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.12g実施例Iの第1段階について与え
た手順に従う。
第2段階:
水2.37 g用いるのを除いて、実施例工の第2段階について与えた手順に従
う。
第3段階:
第2段階の終りに得られる層状相に、水中5,6−ジヒドロキシインドール1.
00%と沃化カリウム0.2%とを含有する溶液18.95gを加える。こうし
て得られる混合物を雰囲気温度で15分間振盪して攪拌し、それから30°Cに
加熱する。そしてその混合物を超音波ホモジナイザーを用い8分間処理する。
第4段階:
第3段階の終りで得られる小胞分散液に、水中の20容量過酸化水素溶液0.9
5 gを添加し、全体を、雰囲気温度で15分間振盪して攪拌する。
こうして製造された調製物の重量組成は次の通りである。
構造式V[Irで表わされる非イオン性脂質 2.43%ポリオキシエチレン化
ヘキサデシルアルコール2.33%
コレステロール 4.75%
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.50%重合された5、6−ジヒドロキシ
インドール 0.80%水性賦形剤 充分量 100%
雰囲気温度での貯蔵1ケ月後に測定した、分散されている粒子(小胞並に顔料)
の平均寸法は307±6nmであり、雰囲気温度での貯蔵1ケ月後に測定した顔
料の平均寸法は122±inmである。
実施例 8
第1段階:
次のように処方された脂質相を用いる。
構造式V+Uで表わされる非イオン性脂質 1.66gコレステロール 1.6
6g
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.17g100ml丸底フラスコ中に前記
の脂質成分を導入し、それからそれをジクロロメタン15m1中に溶解する。そ
れからその溶剤を、固縛蒸発器を用い、雰囲気圧力から約400Paまで順次段
階の減圧下、40℃で蒸発する。
第2段階:
第1段階の終りに形成した脂質膜を取り出し、60m1フラスコ中に入れる。そ
の脂質にそれぞれの量75/25の水/95度エタノール混合物3.53gを加
える。得られる混合物を、次のサイクル:へらを用いる均一化−75°C11時
間の乾燥器加熱−空中における自然冷却による雰囲気温度への復帰にかけ、2回
繰返す。
第3段階:
水/(95度)エタノール 75/25混合物中の、5.6−シヒドロキシイン
ドール1.21%と沃化カリウム0.51%とを含有する溶液22.20gを添
加するのを除き、実施例1の第3段階について与えられた手順に従う。
第4段階:
水中水酸化ナトリウム0.1 M溶液0.50 g添加するのを除き、実施例1
の第4段階について与えられた手順に従う。分散液のpHは8.50である。
第5段階:
水中19.9容量過酸化水素溶液1.60gを加えることを除き、実施例1の第
4段階について与えられた手順に従う。
こうして製造された調製物の重量組成は次の通りである。
構造式vurで表わされる非イオン性脂質 5.44%コレステロール 5.4
4%
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.56%重合された5、6−ジヒドロキシ
インドール 0,98%エタノール 19.40%
水性賦形剤 充分量 100%
この調製物中に分散される粒子(重合された5、6−ジヒドロキシインドールに
基く、小胞並に顔料)の体積画分は雰囲気温度での貯蔵1日後で41%である。
雰囲気温度での貯蔵1日後に測定した顔料の平均寸法は295±6nmである。
実施例 9
第1段階:
次のように処方されている脂質相を用いる。
商品名 ”EPIKURON 200”の下にLucas Meyerにより販
売されているレシチン 3.04 gコレステロール 0.76g
実施例1の第1段階について与えられた手順に従う。
第2段階:
第1段階の終りに形成された脂質膜を取り出し、60m1のフラスコ中に入れる
。その脂質に水3.80 gを加える。得られた混合物を、次のサイクル:へら
を用いる均一化−75℃、1時間の乾燥器加熱−空中自然冷却による雰囲気温度
への復帰に1回かける。
第3段階:
第2段階の終りで得られた層状槽に、水中硝酸銀0.05M溶液23.58gを
加える。得られる混合物を雰囲気温度で30分間、振盪により攪拌する。その混
合物を30℃に加熱し、それから超音波ホモジナイザーを用い8分間処理する。
第4段階:
第3段階の終りに得られる小胞分散液に、水中水酸化ナトリウム1M溶液1.3
0gを、30秒に0.1 mlの割合で添加する。前記水酸化ナトリウム溶液添
加終了時、その分散液のpHは11に近接している。
こうして製造された分散液の重量組成は次の通りである。
レシチン 9.36%
コレステロール 2.33%
酸化銀(AgzO) 0.42%
水性賦形剤 充分量 100%
雰囲気温度で貯蔵1日後に測定された、分散されている粒子(小胞並に酸化銀顔
料)の平均寸法は190±3nmであり、雰囲気温度で貯蔵1日後に測定された
酸化銀顔料の平均寸法は133±lnmである。
実施例 10
第1段階:
次のように処方された脂質相を用いる。
構造式VOtで表わされる非イオン性脂質 1..43gコレステロール 1.
43g
リン酸ジヘキサデシルナトリウム OJl・5g前記成分を100ml丸底フラ
スコ中に導入し、ジクロロメタン5mlに溶解する。最後に日韓蒸発器を用い、
雰囲気圧力から約400Paの順次の減圧の下に、その溶剤を40℃で蒸発させ
る。
第2段階:
その形成された脂質膜を第1段階の終りに取り出し、15m1フラスコ中に入れ
る。その脂質に水3.02 gを添加する。得られた混合物を次のサイクル:へ
らを用いる均一化−75℃、30分間の乾燥量加熱−空中自然冷却による雰囲気
温度への復帰にかけ、それを6回繰り返す。
第3段階:
第2段階の終りに得られる層状相に、水中5,6−シヒドロキシインドリン臭化
水素塩1.73%を含有する溶液17.14gを加える。こうして得た混合物を
雰囲気温度で15分間振盪して攪拌する。
第4段階:
第3段階の終りに得られる分散液に、緩かに攪拌し乍ら、水中水酸化ナトリウム
1M溶液1.3 mlを加える。その分散液のpHは7.50である。
第5段階:
第4段階の終りに得られる分散液に、水中20容量過酸化水素溶液1.45gを
、そしてそれから水5′、21gを添加する。混合物を超音波ホモジナイザーを
用い、9分間処理する。
第6段階:
その分散液を緩かな攪拌の下、80℃で4時間加熱し、それから雰囲気温度に放
置する。
雰囲気温度で貯蔵18後測定された、分散されている粒子(小胞並に顔料)の平
均寸法は1140±160nn+であり、雰囲気温度で貯蔵1日後に測定された
顔料の平均寸法は250±6nmである。
実施例 11
第1段階:
次のように処方された脂質相を用いる。
構造式vmで表わされる非イオン性脂質 0.72gポリオキシエチレン化ヘキ
サデシルアルコール(平均で8020単位)商品名
“BRIJ 58”の下にICI At1asで販売 0.72gコレステロー
ル 1.45g
リン酸ジヘキサデシルナトリウム 0.15g前記の成分を100m1丸底フラ
スコ中に導入し、それからジクロロメタン6mlに溶解する。最後に、その溶剤
を、日韓蒸発器を用い、雰囲気圧力から約400Paまでの順次の段階の減圧の
下に、40℃で蒸発する。
第2段階:
第1段階の終りに形成した脂質膜を取り出し、30m1フラスコ中に入れる。そ
の脂質に水3.05gを加える。
得られる混合物を、次のサイクル:へらでの均一化−75°C130分間の乾燥
量加熱−空中自然冷却による雰囲気温度への復帰、にかけ、それを4回繰り返す
。
第3段階:
第2段階の終りに得られる層状相にインドリン臭化水素塩0.30 gと水17
gとを含有する溶液17.3 gを加える。
こうして得られる混合物を、ヘリックス攪拌機を用いて雰囲気温度で15分間攪
拌する。
第4段階:
第3段階の終りに得られる分散液を超音波ホモジナイザーを用いて6分間処理す
る。
第5段階:
その分散液のpHを、水中、水酸化ナトリウムの1M溶液1.3 mlの添加に
より11.8に調節する。
水中20容量過酸化水素溶液1.45gを、そして水3゜85gを、緩かな攪拌
の下に加える。
第6段階:
その分散液を、振動アームを持った振盪機を用い、温度80″Cで2時間攪拌し
、それから雰囲気温度に放置する。
雰囲気温度で貯蔵18後測定された、分散された粒子(小胞並に顔料)の平均寸
法は294±2nmであり、雰囲気温度で貯蔵1日後に測定された、顔料の平均
寸法は235±40nmである。
フロントページの続き
(72)発明者 ヴアンレベルゲ、ギーフランス国ヴイルヴオード77410、
モンジェ・う・トウール、リュー・デュ・ジェネラル・ドウ・ゴール 40番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.粒子の少くとも1つの前駆物質を、小胞相調製の前および/または間および /または後に水性相Eおよび/またはD中に溶解し、その前駆物質を所望の粒子 に変換できる少くとも1つの薬剤を調製媒質中に導入した後に前駆物質とそれと を反応させる、小胞の分散液を、小胞形成できる少くとも1つの脂質と水性相E とを用いて出発し、それから小胞用の分散媒質を形成させるつもりの水性相Dを 結局加える、粒子の少くとも1つの前駆物質で出発する、脂質小胞存在の下での 極微粒子の調製方法。 2.寸法20〜3000nmを持つ小胞を得るように均一化と撹拌とを決める、 請求の範囲第1項の方法。 3.脂質濃度が10〜90重量%である層状相を調製する、請求の範囲第1また は第2項の方法。 4.脂質濃度が1〜90重量%である小胞相を調製する、請求の範囲第1〜3項 の何れかに記載の方法。 5.小胞相を温度10〜150℃で調製する、請求の範囲第1〜4項の何れかに 記載の方法。 6.少くとも1つの沈澱剤の作用の下で、極微粒子に沈澱できる少くとも1つの 前駆物質を用いる、請求の範囲第1〜5項の何れかに記載の方法。 7.前駆物質として、少くとも1つの重合できる単量体を用い、それに少くとも 1つの重合剤を反応させる、請求の範囲第1〜5項の何れかに記載の方法。 8.前駆物質の変換を小胞形成の後で行う、請求の範囲第1〜7項の何れかに記 載の方法。 9.脂質を非イオン性両親媒性脂質とイオン性両親媒性脂質と、非イオン性脂質 とイオン性脂質との混合物とから選択する、請求の範囲第1〜8項の何れかに記 載の方法。 10.非イオン性両親媒性脂質を、 (1)構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ {この式で、−C3H6(OH)O−は混合してあるいは個別に次の構造 −CH2CHOHCH2O−,▲数式、化学式、表等があります▼並に▲数式、 化学式、表等があります▼をとり、nは1〜6の統計的平均値であり、R0は( a)炭素原子12〜30個を含有する直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の脂 肪族鎖、あるいはラノリンアルコールの炭化水素残基あるいは長鎖α−ジオール の残基、(b)R1が直鎖または分枝鎖のC11−C20脂肪族基であるR1C O基 (c)R2がR0について与えた(a)または(b)の意味をもつ▲数式、化学 式、表等があります▼ を表わし、−OC2H2(R3)は混合してあるいは個別に次の構造 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼で表 わされ、R3はR0について与えた意味(a)を持つ}で表わされる直鎖または 分枝鎖のポリグリセロール誘導体と (2)2つの脂肪族鎖をもつ直鎖または分枝鎖のポリグリセロールエーテルと (3)ポリオキシエチレン化されている脂肪アルコールとポリオキシエチレン化 されているステロールおよびフィトステロールと (4)ポリオールエーテルと (5)オキシエチレン化されているまたはされていないポリオールエステルと (6)天然または合成由来の糖脂質および主としてグルコースのエーテルおよび エステルと (7)構造式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II){この式で、R4はC7−C21ア ルキル基またはアルケニル基であり、R5は飽和または不飽和C17−C31炭 化水素残基であり、COAは次の2つの基 ▲数式、化学式、表等があります▼基 (この式で、Bは第一または第二、モノ−またはポリーヒドロキシル化アミンか ら誘導されるアルキル基であり、R6は水素原子、メチル基、エチル基またはヒ ドロキシエチル基である) と、 ZがC2−C7ポリオールの残基である−C00Zとから選択される基である} で表わされるヒドロキシアミドと (8)構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III){この式で、R7は直鎖C14− C18アルキル基またはAがOR14であり、R14が直鎖C10−C19アル キル基で、好ましくはC16アルキル基であるCH2A基であり、mは1より大 きい統計的平均値で、多くて3に等しく、その上、R7=−CH2Aの場合は、 mは2に等しい実際の値(非統計的な)をとることができる} で表わされるグリセロール誘導体と (9)構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV)(この式で、R5は炭素原子9〜1 7個を含有する、直鎖の、飽和または不飽和炭化水素鎖である)で表わされるグ ルコースエステルと で形成される群から選択する、請求の範囲第9項の方法。 11.イオン性両親媒性脂質を、天然リン脂質と合成リン脂質とアニオン性化合 物と構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼(V)(この式で、R9とR10とは互に独 立してC12−C20アルキル基であり、R11とR12とは互に独立してC1 −C4アルキル基である) で表わされるカチオン性化合物4級アンモニウム誘導体と重合できる脂質とによ って形成される群から選択する、請求の範囲第9項の方法。 12.脂質を、アルコールおよび長鎖ジオールと、ステロールと、長鎖アミンお よびその4級アンモニウム誘導体と、脂肪アルコールのリン酸エステルと、アル キルスルファートと、ポリペプチドおよび蛋白質とによって形成される群から選 択される添加物と組合せる、請求の範囲第9〜11項の何れかに記載の方法。 13.小胞の脂質相を、スルフヒドリル官能基を持たなくて、R13COアシル 基がC13−C19R3炭化水素鎖を持ち、ポリペプチド鎖またはアミノ酸残基 を親油鎖と結合させる官能基の少くとも1つはアミド官能基であり、ポリペプチ ド鎖鎮またはアミノ酸残基のカルボキシル官能基は1つまたはそれ以上のアルカ リ性カチオン、アンモニウムイオンまたはアミンから誘導される置換されたアン モニウムと、部分的にあるいは全部中和されることが出来るアミノ酸またはポリ ペプチドのモノ−またはポリーアシル化誘導体の中から選択される少くとも1つ のリポプロチドと組合せ、前記リポプロチドが前記脂質相の全重量に対し1〜1 5重量%の割合で仔在し、そして/またはアンモニウム、アルカリまたはアルカ リ土類カチオンを持つ、少くとも1つのコレステロールスルファートが前記脂質 相の重量に対し1〜50重量%の割合で存在し、そして/または遊離酸の形のあ るいはアンモニウム、アルカリまたはアルカリ土類カチオンで中和されている少 くとも1つのコレステロールホスファートが脂質相の全重量に対して1〜40重 量%の割合で存在する、請求の範囲第9〜12項の何れかに記載の方法。 14.水性相EまたはDとして、水または、水と少くとも1つの水と混合できる 溶剤との混合物を用いる、請求の範囲第1〜13項の何れかに記載の方法。 15.水と混合できる溶剤をC1−C7アルコールとC1−C5アルキルポリオ ールとから選択する、請求の範囲第14項の方法。 16.化学的または物理化学的段階において小胞と相溶性の沈澱剤または重合剤 を用い、そしてそれを酸化剤と遊離基開始剤と酵素と放射と酸と塩基とで形成さ れる群がら選択する、顔料またはポリマーにより構成される極微粒子を調製する 、請求の範囲第1〜15項の何れかに記載の方法。 17.前駆物質として、少くとも1つのインドール化合物および/または少くと も1つのインドリン化合物を選択し、酸化または酸化重合あるいは酵素重合にか ける、請求の範囲第16項の方法。 18.前駆物質として、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VI)(この式で、R14とR10とは互 に独立して水素原子またはC1−C4アルキル基であり、R15は水素原子、C 1−C4アルキル基、カルボキシル基またはC1−C4アルコキシカルボニル基 であり、R17とR20とは互に独立して水素原子、水酸基、C1−C4アルキ ル基、アミノ基、C1−C4アルコキシ基、C1−C4アルコキシオキシ基、ま たはC2−C4アシルアミノ基であり、R18は水素原子、水酸基、C1−C4 アルコキシ基、C1−C4アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、C2−C4ア シルオキシ基、C2−C4アシルアミノ基またはトリメチルシリルオキシ基であ り、R19は水素原子、水酸基、C1−C4アルコキシ基、アミノ基、C2−C 4アシルオキシ基、C2−C4アシルアミノ基、トリメチルシリルオキシ基また はC2−C4ヒドロキシアルキルアミノ基であり、R18とR19とはそれらが 付着している炭素原子と一緒になって、場合によってはC1−C4アルキル基ま たはC1−C4アルコキシ基と置換されているメチレンジオキシ環あるいはカル ボニルジオキシ環をも形成することもでき、R17〜R20基の中少くとも1つ はOZあるいはNHR21である条件の下で、R17〜R20基の中多くて1つ がNHR21であり、そしてR17〜R20基の中多くて2つがOZであって、 Zが水素原子である場合には、2つのOH基は5−および6−位にあり、R17 〜R20基の中少くとも1つが水素原子であって、これらの基の中の唯一つが水 素原子の場合にはR17〜R20の中の唯1つの基がNHR21またはOZであ って、他の基はC1−C4アルキル基であり、R21は水素原子、C2−C4ア シル基、またはC2−C4ヒドロキシアルキル基であり、Zは水素原子、C2− C14アシル基、−C1−C4アルキル基またはトリメチルシリル基である)で 表わされる少くとも1つのインドール化合物および/または少くとも1つのその アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムまたはアミン塩およびその塩化 水素塩、臭化水素塩、硫酸塩およびメタンスルホン酸塩が選択される、請求の範 囲第17項の方法。 19.インドール化合物を 4−ヒドロキシインドールと 5−ヒドロキシインドールと 6−ヒドロキシインドールと 7−ヒドロキシインドールと 4−ヒドロキシ−5−メトキシインドールと4−ヒドロキシ−5−エトキシイン ドールと2−カルボキシ−5−ヒドロキシインドールと5−ヒドロキシ−6−メ トキシインドールと6−ヒドロキシ−7−メトキシインドールと5−メトキシ− 6−ヒドロキシインドールと5,6−ジヒドロキシインドールと N−メチル−5,6−ジヒドロキシインドールと2−メチル−5,6−ジヒドロ キシインドールと3−メチル−5,6−ジヒドロキシインドールと2,3−ジメ チル−5,6−ジヒドロキシインドールと 2−カルボキシ−5,6−ジヒドロキシインドールと4−ヒドロキシ−5−メチ ルインドールと2−カルボキシ−6−ヒドロキシインドールと6−ヒドロキシ− N−メチルインドールと2−エトキシカルボニル−5,6−ジヒドロキシインド ールと 4−ヒドロキシ−7−メトキシ−2,3−ジメチルインドールと 4−ヒドロキシ−5−エトキシ−N−メチルインドールと 6−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−メチルインドールと 6−ヒドロキシ−5−メトキシ−2,3−ジメチルインドールと 6−ヒドロキシ−2−エトキシカルボニルインドールと 7−ヒドロキシ−3−メチルインドールと5−ヒドロキシ−6−メトキシ−2, 3−ジメチルインドールと 5−ヒドロキシ−3−メチルインドールと5−アセトキシ−6−ヒドロキシイン ドールと5−ヒドロキシ−2−エトキシカルボニルインドールと 6−ヒドロキシ−2−カルボキシル−5−メチルインドールと 6−ヒドロキシ−2−エトキシカルボニル−5−メトキシインドールと 6−N−β−ヒドロキシエチルアミノインドールと4−アミノインドールと 5−アミノインドールと 6−アミノインドールと 7−アミノインドールと N−メチル−6−β−ヒドロキシエチルアミノインドールと 6−アミノ−2,3−ジメチルインドールと6−アミノ−2,3,4,5−テト ラメチルインドールと 6−アミノ−2,3,4−トリメチルインドールと6−アミノ−2,3,5−ト リメチルインドールと6−アミノ−2,3,6−トリメチルインドールと5,6 −ジアセトキシインドールと 5−メトキシ−6−アセトキシインドールと5,6−ジメチルインドールと これらの化合物の付加塩と により形成される群から選択する、請求の範囲第18項の方法。 20.前駆物質として、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VII)(この式で、R22とR24とは 互に独立して、水素原子またはC1−C4アルキル基であり、R23は水素原子 、C1−C4アルキル基、カルボキシル基またはC2−C4アルコキシカルボニ ル基であり、R25は水素原子、C1−C4アルキル基、水酸基、C1−C4ア ルコキシ基、アミノ基、C1−C10アルキルアミノ基またはハロゲン原子であ り、R20は水素原子、水酸基、C1−C4アルコキシ基またはアミノ基であり 、R25またはR26の中少くとも1つは水酸基、アルコキシ基またはアミノ基 である条件、そしてR26がアミノ基の場合には、R25はアルキルアミノ基で は有り得ない条件で、R25とR26とは、それらが5−並に6−位にある場合 、C1−C2アルキレンジオキシ環を形成もできる)で表わされる少くとも1つ のインドリン化合物並に/または少くとも1つのそれらのアルカリ金属、アルカ リ土類金属、アンモニウムまたはアミン塩およびそれらの塩化水素塩、臭化水素 塩、硫酸塩、およびメタンスルホン酸塩を選択する、請求の範囲第17項の方法 。 21.インドリン化合物を、 5,6−ジヒドロキシインドリンと 6−ヒドロキシインドリンと 5,6−メチレンジオキシインドリンと7−メトキシ−6−ヒドロキシインドリ ンと6,7−ジヒドロキシインドリンと 5−ヒドロキシ−4−メトキシインドリンと4,5−ジヒドロキシインドリンと 5−メトキシ−6−ヒドロキシインドリンと4−ヒドロキシ−5−メトキシイン ドリンと5−ヒドロキシ−6−メトキシインドリンと4,7−ジヒドロキシイン ドリンと 6−アミノインドリンと N−エチル−4−ヒドロキシインドリンと1−エチル−6−アミノインドリンと 5,6−ジアミノインドリンと 1−メチル−6−アミノインドリンと 2−メチル−6−アミノインドリンと 3−メチル−6−アミノインドリンと 2−メチル−5,6−ジアミノインドリンと5−クロロ−7−アミノインドリン と 3−メチル−5,7−ジアミノインドリンと5,7−ジアミノインドリンと 2−メチル−5,7−ジアミノインドリンと7−アミノインドリンと 2−メチル−7−アミノインドリンと 4−アミノインドリンと 4−アミノ−6−クロロインドリンと 4−アミノ−6−ヨードインドリンと 4−アミノ−5−ブロモインドリンと 4−アミノ−5−ヒドロキシインドリンと4−アミノ−7−ヒドロキシインドリ ンと4−アミノ−5−メトキシインドリンと4−アミノ−7−メトキシインドリ ンと5−アミノインドリンと 2,3−ジメチル−5−アミノインドリンと1−メチル−5−アミノインドリン と 2−メチル−5−アミノインドリンと 5−N−(1−メチルヘキシル)アミノインドリンと5,6−ジメトキシインド リンと 5,6−ジヒドロキシ−2−カルボキシインドリンとにより形成される群から選 択する、請求の範囲第20項の方法。 22.アクリルアミドとビスアクリルアミドとのポリマー粒子を調製する、請求 の範囲第16項の方法。 23.極微粒子が金属酸化物である、請求の範囲第1〜16項の何れかに記載の 方法。 24.極微粒子が銀、鉄または亜鉛の酸化物である、請求の範囲第23項の方法 。 25.極微粒子が金属硫化物である、請求の範囲第1〜16項の何れかに記載の 方法。 26.極微粒子がカドミウム、亜鉛、船または銅の硫化物である、請求の範囲第 25項の方法。 27.層状相調製のために、脂質を小胞壁形成前に、溶剤中に溶解し、その溶剤 を減圧の下に蒸発させ、それからこうして形成した脂質組合せ物を水性相Eと混 合し、この混合物を、少くとも1回は均一化一加熱一雰囲気温度への復帰の循環 を壕返し乍ら、均一化、0.25〜2時間、10〜150℃の温度での加熱、そ して雰囲気温度への復帰を行う、請求の範囲第1〜22項の何れかに記載の方法 。 28.溶剤として、ジクロロメタンとクロロホルムと酢酸エチルと酢酸ブチルと ギ酸エチルとヘキサンとシクロヘキサンとトルエンと石油エーテルとメタノール とエタノールとプロパノールとメチルエーテルとエチルエーテルと前記のものの 少くとも2つの混合物とが用いられる、請求の範囲第27項の方法。 29.請求の範囲第1〜28項の何れかに記載の方法により得られる組成物。 30.前記の小胞および、場合によっては、それとは独立した粒子の体積が媒質 の5〜90%であり、小胞脂質が組成物の全体積に対し1〜90容量%であり、 小胞が20〜3,000nmの寸法を持っている、脂質小胞および極微粒子とを 分散している水性媒質を含み、その粒子は前記小胞中に含有されそして/または それとは独立している、請求の範囲第29項の組成物。 31.水性媒質中に、寸法20〜500nmの顔料粒子0.1〜20重量%含有 する、請求の範囲第29または30項の何れかに記載の組成物。
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