JPH0647584B2 - 融合フラノン、その製造法及び薬物としての使用 - Google Patents
融合フラノン、その製造法及び薬物としての使用Info
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- JPH0647584B2 JPH0647584B2 JP60091289A JP9128985A JPH0647584B2 JP H0647584 B2 JPH0647584 B2 JP H0647584B2 JP 60091289 A JP60091289 A JP 60091289A JP 9128985 A JP9128985 A JP 9128985A JP H0647584 B2 JPH0647584 B2 JP H0647584B2
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- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規融合型フラノン、そのいくつかの製造法
及び薬物、特に循環に係わる薬物に関する。
及び薬物、特に循環に係わる薬物に関する。
新規なフラノンは下記一般式（Ｉ） 「式中、Ｒはフエニル、ピリジルまたはチオクロメニル
を表わし、該フエニルおよびチオクロメニルは１〜４の
炭素原子を有するアルキル、弗素、塩素、ニトロ、トリ
フルオロメチル、１〜４の炭素原子を有するアルコキ
シ、ヒドロキシ、フエニル、またはベンジルチオからな
る群からの１〜３の同一または異なった置換基で随意置
換されていてもよく、ただし上記置換基の最後の２つの
置換基は更にそれぞれの場合１〜４の炭素原子を有する
アルキル、弗素および塩素からなる群からの１〜２の同
一または異なる置換基を随意有してもよく、 Ｒ1はヒドロキシ、１〜４の炭素原子を有するＮＨ−ア
ルキル、それぞれのアルキル基に１〜４の炭素原子を有
するジアルキルアミノを表わし、 Ｒ2は基ＣＯＯＲ3を表わし、 ここでＲ3は、１２迄の炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐状のアルキルを表わす］ のフラノンもしくはその生理学的に許容される塩によっ
て特徴づけられる。
を表わし、該フエニルおよびチオクロメニルは１〜４の
炭素原子を有するアルキル、弗素、塩素、ニトロ、トリ
フルオロメチル、１〜４の炭素原子を有するアルコキ
シ、ヒドロキシ、フエニル、またはベンジルチオからな
る群からの１〜３の同一または異なった置換基で随意置
換されていてもよく、ただし上記置換基の最後の２つの
置換基は更にそれぞれの場合１〜４の炭素原子を有する
アルキル、弗素および塩素からなる群からの１〜２の同
一または異なる置換基を随意有してもよく、 Ｒ1はヒドロキシ、１〜４の炭素原子を有するＮＨ−ア
ルキル、それぞれのアルキル基に１〜４の炭素原子を有
するジアルキルアミノを表わし、 Ｒ2は基ＣＯＯＲ3を表わし、 ここでＲ3は、１２迄の炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐状のアルキルを表わす］ のフラノンもしくはその生理学的に許容される塩によっ
て特徴づけられる。
一般式（Ｉ）で 式中、Ｒ1≠ＯＨ の化合物は、 Ａ）一般式（II） 式中 Ｒは上述された意味を有する、 のアルデヒドを、 一般式（III） ＨＣ(R2)＝Ｃ(R1)−ＣＨ3 （III） 式中 Ｒ1及びＲ2は上述された意味を有する、の化合物及び 一般式（IV） Ｒ4−ＯＯＣ−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ2−Ｘ−Ｒ5 （I
V） 式中 Ｘは酸素を表わす Ｒ4はアルキル基（１〜１０個の炭素原子）を表わし、
そして Ｒ5はＯＨ基の保護基を表わす、 の化合物と、不活性有機溶媒中、０℃〜１２０℃の温度
で反応させてから、ラクトン化が起る時には保護基Ｒ5
を脱離させることにより、又は Ｂ）一般式（Ｖ） 式中 Ｘ、Ｒ、Ｒ4及びＲ5は上述された意味を有する、のベン
ジリデン化合物を、 一般式（III） 式中 Ｒ1及びＲ2は上述された意味を有する の化合物と反応させてから、ラクトン化が起る時には保
護基Ｒ5を脱離させるか、又は Ｃ）一般式（VI） Ｒは上述された意味を有する のベンジリデン化合物を、 一般式（III）、 式中 Ｒ1及びＲ2は上述された意味を有する、 の化合物と、方法Ａ）と同様に反応させて製造すること
ができる。
V） 式中 Ｘは酸素を表わす Ｒ4はアルキル基（１〜１０個の炭素原子）を表わし、
そして Ｒ5はＯＨ基の保護基を表わす、 の化合物と、不活性有機溶媒中、０℃〜１２０℃の温度
で反応させてから、ラクトン化が起る時には保護基Ｒ5
を脱離させることにより、又は Ｂ）一般式（Ｖ） 式中 Ｘ、Ｒ、Ｒ4及びＲ5は上述された意味を有する、のベン
ジリデン化合物を、 一般式（III） 式中 Ｒ1及びＲ2は上述された意味を有する の化合物と反応させてから、ラクトン化が起る時には保
護基Ｒ5を脱離させるか、又は Ｃ）一般式（VI） Ｒは上述された意味を有する のベンジリデン化合物を、 一般式（III）、 式中 Ｒ1及びＲ2は上述された意味を有する、 の化合物と、方法Ａ）と同様に反応させて製造すること
ができる。
一般式（Ｉ）の、式中Ｒ1がＯＨを表わす化合物は、一
般式（Ｉ）の式中Ｒ1がＯＨでなく、方法Ａ、Ｂ又はＣ
で製造された化合物を、酸の水溶液と不活性有機溶媒中
で反応させて得ることができる。
般式（Ｉ）の式中Ｒ1がＯＨでなく、方法Ａ、Ｂ又はＣ
で製造された化合物を、酸の水溶液と不活性有機溶媒中
で反応させて得ることができる。
一般式（Ｉ）（Ｒ1＝ＯＨ）の化合物製造のための本発
明の方法において、その反応段階は、その途中中間体を
分離しない一容器反応(one-pot react-ion)及び中間体
（Ｉ）（Ｒ≠ＯＨ）の単離を別個に行う何れの方法でも
実施することができる。
明の方法において、その反応段階は、その途中中間体を
分離しない一容器反応(one-pot react-ion)及び中間体
（Ｉ）（Ｒ≠ＯＨ）の単離を別個に行う何れの方法でも
実施することができる。
方法Ｃは、構造式（Ｉ）のＲ1≠ＯＨの化合物を得よう
とする時に好ましい。
とする時に好ましい。
一般式（III）の化合物は公知であるか、又は公知の方
法によって製造することができる(J.Am.Chem.Soc.６７
１０１７（１９４５）参照）。
法によって製造することができる(J.Am.Chem.Soc.６７
１０１７（１９４５）参照）。
一般式（IV）の化合物は公知であるか、又は公知の方法
によって製造することができる(Tetrahed-ron３４１５
４３（１９７８）参照）。
によって製造することができる(Tetrahed-ron３４１５
４３（１９７８）参照）。
一般式（Ｖ）の化合物は公知であるか、又は公知の方法
によって製造することができる（例えばJ.Am.Chem.Soc.
６６１９３３（１９３４）参照）。
によって製造することができる（例えばJ.Am.Chem.Soc.
６６１９３３（１９３４）参照）。
一般式（VI）の化合物は公知であるか、又は公知の方法
によって製造することができる(J.Hete-rocycl.Chem.２
０（１９８３）、７８７、J.Org.Chem.４３（１９７
８）１５４１又はZ.Chem.１０３４１（１９７０）参
照）。
によって製造することができる(J.Hete-rocycl.Chem.２
０（１９８３）、７８７、J.Org.Chem.４３（１９７
８）１５４１又はZ.Chem.１０３４１（１９７０）参
照）。
方法Ａを実施する際に使用する、好ましい不活性有機溶
媒は、アルコール例えばエタノール又はt-ブタノール、
及びカルボン酸、例えば酢酸又はプロピオン酸である。
媒は、アルコール例えばエタノール又はt-ブタノール、
及びカルボン酸、例えば酢酸又はプロピオン酸である。
反応温度は好ましくは２０〜１００℃、特に使用溶媒の
沸点が選ばれる。
沸点が選ばれる。
保護基Ｒ5の脱離は、好ましくは適当な脱離剤、例えば
通常の有機又は無機酸又は有機又は無機塩基を用いて行
なわれる。
通常の有機又は無機酸又は有機又は無機塩基を用いて行
なわれる。
好ましい保護基（Ｒ5）としては、アシル基、例えばア
セチル、トリアルキルシリル基、又はt-ブチル基を挙げ
ることができる。
セチル、トリアルキルシリル基、又はt-ブチル基を挙げ
ることができる。
特に断らなければ、上で好ましいものとして挙げた反応
条件及び反応媒体は、方法Ｂ及びＣにも適用できる。
条件及び反応媒体は、方法Ｂ及びＣにも適用できる。
反応段階に続く、一般式（Ｉ）の、式中Ｒ1がＯＨでな
い化合物の、Ｒ1がＯＨである化合物への交換は、通常
の方法、好ましくは無機酸例えば塩酸及び硫酸と、同時
に不活性有機溶媒、例えばエタノール、プロパノール、
又はt-ブタノール、エーテル例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、又はジオキサンを存在させて反応
させることにより実施する。
い化合物の、Ｒ1がＯＨである化合物への交換は、通常
の方法、好ましくは無機酸例えば塩酸及び硫酸と、同時
に不活性有機溶媒、例えばエタノール、プロパノール、
又はt-ブタノール、エーテル例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、又はジオキサンを存在させて反応
させることにより実施する。
このヒドロキシル基を導入する反応は、１０〜１５０
℃、好ましくは２０〜１００℃、特に溶媒の弗点で実施
するのが好ましい。
℃、好ましくは２０〜１００℃、特に溶媒の弗点で実施
するのが好ましい。
本発明の化合物は、予見出来なかった貴重な薬理効果ス
ペクトルを示す。本化合物は強心剤として使用され、心
筋の収縮性を改善することができる。更に同化合物はＣ
ａ の細胞内への流入を増加するという事実があるの
で、抵抗血圧剤として使用することができ、血糖を下
げ、粘膜の膨張を減じそして塩及び／又は体液バランス
をかえることができる。
ペクトルを示す。本化合物は強心剤として使用され、心
筋の収縮性を改善することができる。更に同化合物はＣ
ａ の細胞内への流入を増加するという事実があるの
で、抵抗血圧剤として使用することができ、血糖を下
げ、粘膜の膨張を減じそして塩及び／又は体液バランス
をかえることができる。
本発明の化合物は公知の方法で通常の剤形、例えば錠
剤、カプセル剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾール
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、及び液剤に、不活性、
無毒性で薬学的に適当な賦形薬又は溶媒を使用して変換
することができる。治療学的に活性な化合物は、夫々の
剤形中に、全体に対して0.5〜９０重量％、即ち指示投
与量を達成するのに充分な量存在しなければならない。
剤、カプセル剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾール
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、及び液剤に、不活性、
無毒性で薬学的に適当な賦形薬又は溶媒を使用して変換
することができる。治療学的に活性な化合物は、夫々の
剤形中に、全体に対して0.5〜９０重量％、即ち指示投
与量を達成するのに充分な量存在しなければならない。
以上の剤形は、例えば活性化合物を、溶媒及び／又は賦
型剤で増量し、随時乳化剤及び／又は懸濁液を使用して
製造される。そして希釈剤として水を使用する時には、
随時有機溶媒を補助溶剤として使用することができる。
型剤で増量し、随時乳化剤及び／又は懸濁液を使用して
製造される。そして希釈剤として水を使用する時には、
随時有機溶媒を補助溶剤として使用することができる。
補助剤の例としては、例えば水、無毒性有機溶媒、例え
ばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（落花生油／
ゴマ油）、アルコール（例えばエチルアルコール及びグ
リセリン）及び（例えばプロピレングリコール及びポリ
エチレングリコール）、固体状賦型薬、例えば天然石の
粉（カオリン、アルミナ、タルク及びチョーク）、合成
岩の粉（例えば高分散性シリカ及び珪酸塩）及び糖類
（例えば蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤
（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン脂肪アルコールエーテル、アルキルスルホン
酸塩及びアリールスルホン酸塩）、分散剤（例えばリグ
ニン亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、澱粉及びポリビ
ニルピロリドン）及び潤滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナト
リウム）が挙げられる。
ばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（落花生油／
ゴマ油）、アルコール（例えばエチルアルコール及びグ
リセリン）及び（例えばプロピレングリコール及びポリ
エチレングリコール）、固体状賦型薬、例えば天然石の
粉（カオリン、アルミナ、タルク及びチョーク）、合成
岩の粉（例えば高分散性シリカ及び珪酸塩）及び糖類
（例えば蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤
（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン脂肪アルコールエーテル、アルキルスルホン
酸塩及びアリールスルホン酸塩）、分散剤（例えばリグ
ニン亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、澱粉及びポリビ
ニルピロリドン）及び潤滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナト
リウム）が挙げられる。
投薬は通常の方法で、好ましくは経口又は非経口的に、
特に舌下又は静脈内に行なう。経口投与の場合、錠剤
は、勿論、上に述べた賦形剤の他に、添加剤、例えばく
えん酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びりん酸二カリシ
ウム、又更に種々の他の物質、例えば澱粉、好ましくは
馬鈴薯澱粉、ゼラチン及びその類似物も含むことができ
る。更に錠剤を製造する時は、潤滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリン硫酸ナトリウム及びタルク
も使用することができる。経口投与を目的とした水性懸
濁液及び／又はエリキシルの場合には、活性化合物は上
述の補助剤のほかに、種々の風味改良剤又は着色剤と混
合することができる。
特に舌下又は静脈内に行なう。経口投与の場合、錠剤
は、勿論、上に述べた賦形剤の他に、添加剤、例えばく
えん酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びりん酸二カリシ
ウム、又更に種々の他の物質、例えば澱粉、好ましくは
馬鈴薯澱粉、ゼラチン及びその類似物も含むことができ
る。更に錠剤を製造する時は、潤滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリン硫酸ナトリウム及びタルク
も使用することができる。経口投与を目的とした水性懸
濁液及び／又はエリキシルの場合には、活性化合物は上
述の補助剤のほかに、種々の風味改良剤又は着色剤と混
合することができる。
非経口投与の場合には、適当な液状賦形剤を使用した活
性化合物の溶液を使用することができる。
性化合物の溶液を使用することができる。
一般に、静脈内投与の場合、効果的な結果を得るには体
重１kg当り約0.0001〜１mg、好ましくは約0.001〜0.5mg
の量を投与することが有利であることが判った。そして
経口投与の場合。投与量は体重１kg当り約0.01〜２０m
g、好ましくは0.1〜１０mgである。
重１kg当り約0.0001〜１mg、好ましくは約0.001〜0.5mg
の量を投与することが有利であることが判った。そして
経口投与の場合。投与量は体重１kg当り約0.01〜２０m
g、好ましくは0.1〜１０mgである。
それでも時々上述量からはずれることがあり得る。特に
実験動物の体重、投与法の性質のみならず、更に動物の
種類、個々の動物の薬物に対する挙動、又薬物の剤形の
性質そして投与時間更に間隔によって変える必要がある
場合がある。
実験動物の体重、投与法の性質のみならず、更に動物の
種類、個々の動物の薬物に対する挙動、又薬物の剤形の
性質そして投与時間更に間隔によって変える必要がある
場合がある。
この様にしてある場合には、上述の最小量以下でも充分
であり、又他の場合には上述の上限を越えなければなら
ないこともある。比較的多量の投与を行なう場合には、
その量を１日の間に何回かに分けて与えるのが良い。医
薬として人に投与する場合でも、その量は同じ範囲が考
えられ、上に述べたことが同様に適用される。
であり、又他の場合には上述の上限を越えなければなら
ないこともある。比較的多量の投与を行なう場合には、
その量を１日の間に何回かに分けて与えるのが良い。医
薬として人に投与する場合でも、その量は同じ範囲が考
えられ、上に述べたことが同様に適用される。
例えば実施例３の化合物は、以下に示す、モルモットか
ら摘出した左心房を用いた試験で、１０-5ｇ／mlの濃度
で、心房の収縮を５０％以上増加させる。
ら摘出した左心房を用いた試験で、１０-5ｇ／mlの濃度
で、心房の収縮を５０％以上増加させる。
モルモットの雄又は雌の成体を頭部を打って欧殺する。
心臓を摘出し、心室から左心房を分離する。同左心房
は、Krebs-Henseleite溶液と、1.8mmol／のCa及び11m
mol／のぶどう糖を含む１００mlの臓器浴に懸濁さ
せ、３０℃に保ち、そして９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2で酸素
飽和(oxyginate)にする。薬剤を0.9％のNaCl溶液に溶解
し、必要ならばジメチルスルホキシドに溶解して１mg／
mlの濃度にする。それから0.9％NaCl溶液を用いて連続
逐次的に希釈する。夫々の薬剤希釈液１mlを臓器液（１
００ml）中に注入し、最終薬剤濃度を１０-8〜１０-5ｇ
／mlにする。心房は初期張力を１ｇに保ち、平方波パル
ス（Square Wave pulse）（１Hz、１msec、２２volt）
で刺激を与えた。１分間の周期で薬剤を夫々の濃度で添
加し、その１２分後にデータ読み込み装置につないだSt
ahamＵＳ２歪ゲージを使用して、心房の収縮を定長下に
測定した。６０回の収縮の平均値を計算し、収縮の前の
対照期に対する％として表わした。磁石弁とタイマーを
使用して１４分毎に自動的に洗浄を行なった。各々の薬
剤を加えた後で薬剤を使用しない対象期を３度設定し
た。
心臓を摘出し、心室から左心房を分離する。同左心房
は、Krebs-Henseleite溶液と、1.8mmol／のCa及び11m
mol／のぶどう糖を含む１００mlの臓器浴に懸濁さ
せ、３０℃に保ち、そして９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2で酸素
飽和(oxyginate)にする。薬剤を0.9％のNaCl溶液に溶解
し、必要ならばジメチルスルホキシドに溶解して１mg／
mlの濃度にする。それから0.9％NaCl溶液を用いて連続
逐次的に希釈する。夫々の薬剤希釈液１mlを臓器液（１
００ml）中に注入し、最終薬剤濃度を１０-8〜１０-5ｇ
／mlにする。心房は初期張力を１ｇに保ち、平方波パル
ス（Square Wave pulse）（１Hz、１msec、２２volt）
で刺激を与えた。１分間の周期で薬剤を夫々の濃度で添
加し、その１２分後にデータ読み込み装置につないだSt
ahamＵＳ２歪ゲージを使用して、心房の収縮を定長下に
測定した。６０回の収縮の平均値を計算し、収縮の前の
対照期に対する％として表わした。磁石弁とタイマーを
使用して１４分毎に自動的に洗浄を行なった。各々の薬
剤を加えた後で薬剤を使用しない対象期を３度設定し
た。
製造実施例 １） ７-(2-メチルフエニル)-5-メチルアミノ-1-オキソ-1,3,
4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル
エステル （方法Ｃ） ２０ミリモルの3-(2-メチルベンジリデン）フラン-2,4
(3H,5H)-ジオンの５０mlの溶液及び２０ミリモルの2-メ
チルアミノクロトン酸エチルを還流下に一夜沸騰させて
から、反応混合物を濃縮し、次いでトルエン／酢酸エチ
ル混合液を使用してシリカゲル上のクロマトグラフにか
けた。
4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル
エステル （方法Ｃ） ２０ミリモルの3-(2-メチルベンジリデン）フラン-2,4
(3H,5H)-ジオンの５０mlの溶液及び２０ミリモルの2-メ
チルアミノクロトン酸エチルを還流下に一夜沸騰させて
から、反応混合物を濃縮し、次いでトルエン／酢酸エチ
ル混合液を使用してシリカゲル上のクロマトグラフにか
けた。
融点：１７５〜１８１℃、 ２） ７-(2-クロロフエニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソ-1,3,4,
7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチルエ
ステル （方法Ｂ） ２０ミリモルの4-アセトキシ-2-(2-クロロベンジリデ
ン)-3-オキソブタンカルボン酸エチルを２０ミリモルの
3-ブチルアミノクロトン酸エチルと一緒に還流下に一晩
沸騰させた。それから５０mlの濃塩酸及び１０mlの水を
加え、得られた混合物を更に１時間沸騰させた。冷却
後、生成物は吸引過した。
7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチルエ
ステル （方法Ｂ） ２０ミリモルの4-アセトキシ-2-(2-クロロベンジリデ
ン)-3-オキソブタンカルボン酸エチルを２０ミリモルの
3-ブチルアミノクロトン酸エチルと一緒に還流下に一晩
沸騰させた。それから５０mlの濃塩酸及び１０mlの水を
加え、得られた混合物を更に１時間沸騰させた。冷却
後、生成物は吸引過した。
融点：１８１〜１８３℃ ３） 5-ヒドロキシ-7-(2-メチルフエニル)-1-オキソ-1,3,4,7
-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチルエ
ステル a)（中間体を単離しない方法Ａ） ５０ミリモルの2-メチルベンズアルデヒド、５０ミリモ
ルの3-ブチルアミノクロトン酸エチル及び５０ミリモル
の4-アセトキシ-3-オキソブタンカルボン酸エステルを
１００mlのエタノールと一緒に還流下に一晩沸騰した。
それから１０mlの濃塩酸及び２０mlの水を加え、得られ
た混合物を更に１時間沸騰させた。生成物はエタノール
から再結晶した。
-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチルエ
ステル a)（中間体を単離しない方法Ａ） ５０ミリモルの2-メチルベンズアルデヒド、５０ミリモ
ルの3-ブチルアミノクロトン酸エチル及び５０ミリモル
の4-アセトキシ-3-オキソブタンカルボン酸エステルを
１００mlのエタノールと一緒に還流下に一晩沸騰した。
それから１０mlの濃塩酸及び２０mlの水を加え、得られ
た混合物を更に１時間沸騰させた。生成物はエタノール
から再結晶した。
融点：１４５〜１５０℃ b)実施例１から中間化合物を経由する製造１０ミリモル
の7-(2-メチルフエニル)-5-メチルアミノ-1-オキソ-1,
3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチ
ルを、５０ミリモルのＴＨＦに溶解し、３mlの濃塩酸及
び５mlの水を加え、そして得られた混合物を１時間沸騰
させ、それから濃縮させた。生成物は実施例３a)からの
生成物と同一であった。
の7-(2-メチルフエニル)-5-メチルアミノ-1-オキソ-1,
3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチ
ルを、５０ミリモルのＴＨＦに溶解し、３mlの濃塩酸及
び５mlの水を加え、そして得られた混合物を１時間沸騰
させ、それから濃縮させた。生成物は実施例３a)からの
生成物と同一であった。
下記の化合物は実施例3aと同様にして製造された。
４） 5-ヒドロキシ-7-(4-オキソ-2-フエニル-4H-チオクロメ
ン-8-イル)-1-オキソ-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]
フラン-6-カルボン酸エチル 融点：２２３〜２２６℃ ５） 5-ヒドロキシ-1-オキソ-7-フエニル-1,3,4,7-テトラヒ
ドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル 融点：１５３〜１５５℃ ６） 5-ヒドロキシ-7-(2-ニトロフエニル)-1-オキソ-1,3,4,7
-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル 融点：１８３〜１８６℃ ７） 5-ヒドロキシ-1-オキソ-7-(2-トリフルオロメチルフエ
ニル)-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボ
ン酸エチル 融点：１５０℃ ８） 5-ヒドロキシ-7-(2-メトキシフエニル)-1-オキソ-1,3,
4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル 融点：１６９〜１７１℃ ９） 5-ヒドロキシ-1-オキソ-7-(3-トリフルオロメチルフエ
ニル)-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボ
ン酸エチル 融点：１４９〜１５０℃ １０） 5-ヒドロキシ-7-(2-メチルフエニル)-1-オキソ-1,3,4,7
-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸イソプロ
ピル 融点：１５５〜１５７℃ １１） 5-ヒドロキシ-1-オキソ-7-(2-トリフルオロメチルフエ
ニル)-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボ
ン酸メチル 融点：１５６〜１５９℃ １２） 5-ヒドロキシ-7-(4-メチルフエニル)-1-オキソ-1,3,4,7
-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル 融点：１４２〜１４８℃ １３） 7-(2-[3-クロロベンジルチオ］フエニル)-5-ヒドロキシ
-1-オキソ-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カ
ルボン酸エチル 融点：１５５〜１６０℃ １４） 7-(2-ベンジルチオフエニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソ-
1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エ
チル 融点：１４４〜１４７℃ １５） 5-ヒドロキシ-7-(3-メチルフエニル)-1-オキソ-1,3,4,7
-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル 融点：１６３〜１６６℃ １６） 5-ヒドロキシル-1-オキソ-7-(3-ピリジル)-1,3,4,7-テ
トラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル 融点：１７２〜１７５℃ １７） 5-ヒドロキシル-1-オキソ-7-(2-メトキシフエニル)-1,
3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸ブチ
ル 融点：６６〜６９℃ １８） 5-ヒドロキシル-1-オキソ-7-(2-トリフルオロメチルフ
エニル)-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カル
ボン酸ブチル 融点：１２２〜１２７℃ １９） 7-(4-[3-クロロベンジルチオ］フエニル)-5-ヒドロキシ
-1-オキソ-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カ
ルボン酸イソプロピル 融点：１１１〜１１５℃ ２０） 7-(4-[3-クロロベンジルチオ］フエニル)-5-ヒドロキシ
-1-オキソ-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カ
ルボン酸メチル 融点：１６８〜１７１℃ ２１） 7-(3,4-ジメトキシフエニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソ-
1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸メ
チル 融点：１５８〜１６０℃ ２２） 7-(2-ベンジルチオフエニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソ-
1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸イ
ソプロピル 融点：１４９〜１５４℃ ２３） 7-(2-ベンジルチオフエニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソ-
1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸メ
チル 融点：１４９〜１５４℃ ２４） 5-ヒドロキシ-1-オキソ-7-(2-ピリジル)-1,3,4,7-テト
ラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル 融点：１３３〜１３５℃ ２５） 5-ヒドロキシ-7-(2-[4-メチルベンジルチオ]-フエニル)
-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸
エチル 融点：１３０〜１３５℃
ン-8-イル)-1-オキソ-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]
フラン-6-カルボン酸エチル 融点：２２３〜２２６℃ ５） 5-ヒドロキシ-1-オキソ-7-フエニル-1,3,4,7-テトラヒ
ドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル 融点：１５３〜１５５℃ ６） 5-ヒドロキシ-7-(2-ニトロフエニル)-1-オキソ-1,3,4,7
-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル 融点：１８３〜１８６℃ ７） 5-ヒドロキシ-1-オキソ-7-(2-トリフルオロメチルフエ
ニル)-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボ
ン酸エチル 融点：１５０℃ ８） 5-ヒドロキシ-7-(2-メトキシフエニル)-1-オキソ-1,3,
4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル 融点：１６９〜１７１℃ ９） 5-ヒドロキシ-1-オキソ-7-(3-トリフルオロメチルフエ
ニル)-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボ
ン酸エチル 融点：１４９〜１５０℃ １０） 5-ヒドロキシ-7-(2-メチルフエニル)-1-オキソ-1,3,4,7
-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸イソプロ
ピル 融点：１５５〜１５７℃ １１） 5-ヒドロキシ-1-オキソ-7-(2-トリフルオロメチルフエ
ニル)-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボ
ン酸メチル 融点：１５６〜１５９℃ １２） 5-ヒドロキシ-7-(4-メチルフエニル)-1-オキソ-1,3,4,7
-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル 融点：１４２〜１４８℃ １３） 7-(2-[3-クロロベンジルチオ］フエニル)-5-ヒドロキシ
-1-オキソ-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カ
ルボン酸エチル 融点：１５５〜１６０℃ １４） 7-(2-ベンジルチオフエニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソ-
1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エ
チル 融点：１４４〜１４７℃ １５） 5-ヒドロキシ-7-(3-メチルフエニル)-1-オキソ-1,3,4,7
-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル 融点：１６３〜１６６℃ １６） 5-ヒドロキシル-1-オキソ-7-(3-ピリジル)-1,3,4,7-テ
トラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル 融点：１７２〜１７５℃ １７） 5-ヒドロキシル-1-オキソ-7-(2-メトキシフエニル)-1,
3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸ブチ
ル 融点：６６〜６９℃ １８） 5-ヒドロキシル-1-オキソ-7-(2-トリフルオロメチルフ
エニル)-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カル
ボン酸ブチル 融点：１２２〜１２７℃ １９） 7-(4-[3-クロロベンジルチオ］フエニル)-5-ヒドロキシ
-1-オキソ-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カ
ルボン酸イソプロピル 融点：１１１〜１１５℃ ２０） 7-(4-[3-クロロベンジルチオ］フエニル)-5-ヒドロキシ
-1-オキソ-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カ
ルボン酸メチル 融点：１６８〜１７１℃ ２１） 7-(3,4-ジメトキシフエニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソ-
1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸メ
チル 融点：１５８〜１６０℃ ２２） 7-(2-ベンジルチオフエニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソ-
1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸イ
ソプロピル 融点：１４９〜１５４℃ ２３） 7-(2-ベンジルチオフエニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソ-
1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸メ
チル 融点：１４９〜１５４℃ ２４） 5-ヒドロキシ-1-オキソ-7-(2-ピリジル)-1,3,4,7-テト
ラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸エチル 融点：１３３〜１３５℃ ２５） 5-ヒドロキシ-7-(2-[4-メチルベンジルチオ]-フエニル)
-1,3,4,7-テトラヒドロベンゾ[c]フラン-6-カルボン酸
エチル 融点：１３０〜１３５℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/04 ２１３ 8829−4Ｃ 409/04 ３０７ 8829−4Ｃ (72)発明者 ライナー・グロース ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・プラツツホフシユトラーセ 23
Claims (8)
- 【請求項１】式（Ｉ） 「式中、Ｒはフエニル、ピリジルまたはチオクロメニル
を表わし、該フエニルおよびチオクロメニルは１〜４の
炭素原子を有するアルキル、弗素、塩素、ニトロ、トリ
フルオロメチル、１〜４の炭素原子を有するアルコキ
シ、ヒドロキシ、フエニルまたはベンジルチオからなる
群からの１〜３の同一または異なった置換基で随意置換
されていてもよく、ただし上記置換基の最後の２つの置
換基は更にそれぞれの場合１〜４の炭素原子を有するア
ルキル、弗素および塩素からなる群からの１〜２の同一
または異なる置換基を随意有してもよく、 Ｒ1はヒドロキシ、１〜４の炭素原子を有するＮＨ−ア
ルキル、それぞれのアルキル基に１〜４の炭素原子を有
するジアルキルアミノを表わし、 Ｒ2は基ＣＯＯＲ3を表わし、 ここでＲ3は、１２迄の炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐状のアルキルを表わす］ のフラノンもしくは生理学的に許容される塩。 - 【請求項２】式（Ｉ） 「式中、Ｒはフエニル、ピリジルまたはチオクロメニル
を表わし、該フエニルおよびチオクロメニルは１〜４の
炭素原子を有するアルキル、弗素、塩素、ニトロ、トリ
フルオロメチル、１〜４の炭素原子を有するアルコキ
シ、ヒドロキシ、フエニルまたはベンジルチオからなる
群からの１〜３の同一または異なった置換基で随意置換
されていてもよく、ただし上記置換基の最後の２つの置
換基は更にそれぞれの場合１〜４の炭素原子を有するア
ルキル、弗素および塩素からなる群からの１〜２の同一
または異なる置換基を随意有してもよく、 Ｒ1はヒドロキシ、１〜４の炭素原子を有するＮＨ−ア
ルキル、それぞれのアルキル基に１〜４の炭素原子を有
するジアルキルアミノを表わし、 Ｒ2は基ＣＯＯＲ3を表わし、 ここでＲ3は、１２迄の炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐状のアルキルを表わす］ のフラノンもしくは生理学的に許容される塩を製造する
にあたり、 一般式（II） ［式中、Ｒは上述された意味を有する、］ のアルデヒドを、 一般式（III） HC(R2)＝C(R1)−CH3 （III） ［式中、Ｒ1はヒドロキシを除く上述の意味を有し、Ｒ2
は上述された意味を有する、］ の化合物及び 一般式（IV） R4−OOC−CH2−CO−CH2−Ｘ−R5 （IV） ［式中、 ＸはＯを表わし、 Ｒ4はアルキル基（１〜１０個の炭素原子）を表わし、
そして Ｒ5はＯＨ基の保護基を表わす、］ の化合物と、 不活性有機溶媒中０〜１２０℃の温度で反応させ、ラク
トン化が起るときに保護基Ｒ5を脱離させ、次いで、適
当な場合には、不活性有機溶媒の存在下水性の酸と反応
させて置換基Ｒ1に対してヒドロキシル基を導入させる
ことを特徴とする製法。 - 【請求項３】２０〜１００℃の温度で反応される特許請
求の範囲第２項記載の製法。 - 【請求項４】式（Ｉ） 「式中、Ｒはフエニル、ピリジルまたはチオクロメニル
を表わし、該フエニルおよびチオクロメニルは１〜４の
炭素原子を有するアルキル、弗素、塩素、ニトロ、トリ
フルオロメチル、１〜４の炭素原子を有するアルコキ
シ、ヒドロキシ、フエニルまたはベンジルチオからなる
群からの１〜３の同一または異なった置換基で随意置換
されていてもよく、ただし上記置換基の最後の２つの置
換基は更にそれぞれの場合１〜４の炭素原子を有するア
ルキル、弗素および塩素からなる群からの１〜２の同一
または異なる置換基を随意有してもよく、 Ｒ1はヒドロキシ、１〜４の炭素原子を有するＮＨ−ア
ルキル、それぞれのアルキル基に１〜４の炭素原子を有
するジアルキルアミノを表わし、 Ｒ2は基ＣＯＯＲ3を表わし、 ここでＲ3は、１２迄の炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐状のアルキルを表わす］ のフラノンもしくは生理学的に許容される塩を製造する
にあたり、 一般式（Ｖ） ［式中、ＸはＯを表わし、 Ｒ4はアルキル基（１〜１０個の炭素原子）を表わし、 Ｒ5はＯＨ基の保護基を表わし、 Ｒは上記の意味を有する、］ のベンジリデン化合物を一般式（III） HC(R2)＝C(R1)−CH3 （III） ［式中、Ｒ1はヒドロキシを除く上述の意味を有し、Ｒ2
は上述された意味を有する、］ の化合物及と反応させ、ラクトン化が起るときに保護基
Ｒ５を脱離させ、次いで、適当な場合には、不活性有機
溶媒の存在下水性の酸と反応させて置換基Ｒ1に対して
ヒドロキシル基を導入させることを特徴とする製法。 - 【請求項５】２０〜１００℃で反応を行う特許請求の範
囲第４項記載の製法。 - 【請求項６】式（Ｉ） 「式中、Ｒはフエニル、ピリジルまたはチオクロメニル
を表わし、該フエニルおよびチオクロメニルは１〜４の
炭素原子を有するアルキル、弗素、塩素、ニトロ、トリ
フルオロメチル、１〜４の炭素原子を有するアルコキ
シ、ヒドロキシ、フエニル、またはベンジルチオからな
る群からの１〜３の同一または異なった置換基で随意置
換されていてもよく、ただし上記置換基の最後の２つの
置換基は更にそれぞれの場合１〜４の炭素原子を有する
アルキル、弗素および塩素からなる群からの１〜２の同
一または異なる置換基を随意有してもよく、 Ｒ1はヒドロキシ、１〜４の炭素原子を有するＮＨ−ア
ルキル、それぞれのアルキル基に１〜４の炭素原子を有
するジアルキルアミノを表わし、 Ｒ2は基ＣＯＯＲ3を表わし、 ここでＲ3は、１２迄の炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐状のアルキルを表わす］ のフラノンもしくは生理学的に許容される塩を製造する
にあたり、 一般式（VI） ［式中、 Ｒは上述された意味を有する］ のベンジリデン化合物を一般式（III） HC(R2)＝C(R1)−CH3 （III） ［式中、Ｒ1はヒドロキシを除く上述の意味を有し、Ｒ2
は上述された意味を有する、］ の化合物と不活性有機溶媒中０〜１２０℃の温度で反応
させ、次いで、適当な場合には、不活性有機溶媒の存在
下水性の酸と反応させて置換基Ｒ1に対してヒドロキシ
ル基を導入させることを特徴とする製法。 - 【請求項７】２０〜１００℃で反応を行う特許請求の範
囲第６項記載の製法。 - 【請求項８】式（Ｉ） 「式中、Ｒはフエニル、ピリジルまたはチオクロメニル
を表わし、該フエニルおよびチオクロメニルは１〜４の
炭素原子を有するアルキル、弗素、塩素、ニトロ、トリ
フルオロメチル、１〜４の炭素原子を有するアルコキ
シ、ヒドロキシ、フエニルまたはベンジルチオからなる
群からの１〜３の同一または異なった置換基で随意置換
されていてもよく、ただし上記置換基の最後の２つの置
換基は更にそれぞれの場合１〜４の炭素原子を有するア
ルキル、弗素および塩素からなる群からの１〜２の同一
または異なる置換基を随意有してもよく、 Ｒ1はヒドロキシ、１〜４の炭素原子を有するＮＨ−ア
ルキル、それぞれのアルキル基に１〜４の炭素原子を有
するジアルキルアミノを表わし、 Ｒ2は基ＣＯＯＲ3を表わし、 ここでＲ3は、１２迄の炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐状のアルキルを表わす］ のフラノンもしくは生理学的に許容される塩の少くとも
１つを有効成分として含有してなる、強心剤として用い
られる製薬学的組成物。
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| JPS60239479A JPS60239479A (ja) | 1985-11-28 |
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