JPH06237780A - ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピリジン誘導体の製造方法Info
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- JPH06237780A JPH06237780A JP13196993A JP13196993A JPH06237780A JP H06237780 A JPH06237780 A JP H06237780A JP 13196993 A JP13196993 A JP 13196993A JP 13196993 A JP13196993 A JP 13196993A JP H06237780 A JPH06237780 A JP H06237780A
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- Japan
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- chloropyridine
- hydroxypyridine
- chloromethyl
- hydroxymethyl
- cyano
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 医薬、農薬、染料等の重要な合成中間体であ
る３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピリジン、３
−アミノメチル−６−クロロピリジンおよび３−（アル
キルアミノ）メチル−６−クロロピリジンを、微生物反
応および化学反応を利用して製造する方法に関する。 【構成】 微生物の菌体およびその菌体処理物を用い
て、３−シアノピリジンをヒドロキシル化して、３−シ
アノ−６−ヒドロキシピリジンを製造し、ついで、３−
シアノ−６−ヒドロキシピリジンを酸性水溶液中で還元
することにより３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシ
ピリジンを得る。これを塩素化して３−クロロメチル−
６−クロロピリジンを製造し、さらにアミノ化すること
により３−アミノメチル−６−クロロピリジンを得る。
上記３−クロロメチル−６−クロロピリジンをアルキル
アミノ化することにより３−（アルキルアミノ）メチル
−６−クロロピリジンを得る。
る３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピリジン、３
−アミノメチル−６−クロロピリジンおよび３−（アル
キルアミノ）メチル−６−クロロピリジンを、微生物反
応および化学反応を利用して製造する方法に関する。 【構成】 微生物の菌体およびその菌体処理物を用い
て、３−シアノピリジンをヒドロキシル化して、３−シ
アノ−６−ヒドロキシピリジンを製造し、ついで、３−
シアノ−６−ヒドロキシピリジンを酸性水溶液中で還元
することにより３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシ
ピリジンを得る。これを塩素化して３−クロロメチル−
６−クロロピリジンを製造し、さらにアミノ化すること
により３−アミノメチル−６−クロロピリジンを得る。
上記３−クロロメチル−６−クロロピリジンをアルキル
アミノ化することにより３−（アルキルアミノ）メチル
−６−クロロピリジンを得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ピリジン誘導体の製造
方法に関し、詳細には医薬、農薬、染料等の重要な合成
中間体である３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピ
リジン、３−アミノメチル−６−クロロピリジンおよび
３−（アルキルアミノ）メチル−６−クロロピリジン
を、微生物反応および化学反応を利用して製造する方法
に関する。
方法に関し、詳細には医薬、農薬、染料等の重要な合成
中間体である３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピ
リジン、３−アミノメチル−６−クロロピリジンおよび
３−（アルキルアミノ）メチル−６−クロロピリジン
を、微生物反応および化学反応を利用して製造する方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ピリ
ジン誘導体は、医薬、農薬、染料等の分野における重要
な合成中間体である。例えば近年、新しい殺虫剤として
ニコチン酸レセプターに作用する農薬の開発が進められ
ている。下記構造にて表されるＩｍｉｄａｃｌｏｐｒｉ
ｄ（日本特殊農薬（株）商品名）はかかる農薬の一つで
あり、３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピリジン
および３−アミノメチル−６−クロロピリジンは、その
合成中間体として重要な物質である。
ジン誘導体は、医薬、農薬、染料等の分野における重要
な合成中間体である。例えば近年、新しい殺虫剤として
ニコチン酸レセプターに作用する農薬の開発が進められ
ている。下記構造にて表されるＩｍｉｄａｃｌｏｐｒｉ
ｄ（日本特殊農薬（株）商品名）はかかる農薬の一つで
あり、３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピリジン
および３−アミノメチル−６−クロロピリジンは、その
合成中間体として重要な物質である。
【０００３】
【化１】
【０００４】従来より、ピリジンの３位および６位に置
換基を有する化合物の合成法が種々検討されてきた。と
くに、上記の化合物については、以下のように、大きく
分けて（１）化学的な方法および（２）微生物学的方法
があるが、化学的な方法では、６位への置換基の選択的
な導入が困難であり、最終生成物に位置異性体が不純物
として混入する欠点がある。一方微生物学的方法では、
下記反応式からわかるように工程数が長いこと、還元が
容易でないこと、さらに原料ニコチン酸が高価である等
の問題点がある。
換基を有する化合物の合成法が種々検討されてきた。と
くに、上記の化合物については、以下のように、大きく
分けて（１）化学的な方法および（２）微生物学的方法
があるが、化学的な方法では、６位への置換基の選択的
な導入が困難であり、最終生成物に位置異性体が不純物
として混入する欠点がある。一方微生物学的方法では、
下記反応式からわかるように工程数が長いこと、還元が
容易でないこと、さらに原料ニコチン酸が高価である等
の問題点がある。
【０００５】
【化２】
【０００６】
【化３】
【０００７】
【問題を解決するための手段】本発明者らは上記問題点
を解決すべく鋭意検討を行った結果、３−シアノピリジ
ンを出発物質として用い、微生物反応ついで化学合成反
応を組み合わせることにより、重要な合成中間体である
３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピリジン、３−
アミノメチル−６−クロロピリジンおよび３−（アルキ
ルアミノ）メチル−６−クロロピリジンを容易に製造出
来る方法を見出し、本発明を完成するに至った。
を解決すべく鋭意検討を行った結果、３−シアノピリジ
ンを出発物質として用い、微生物反応ついで化学合成反
応を組み合わせることにより、重要な合成中間体である
３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピリジン、３−
アミノメチル−６−クロロピリジンおよび３−（アルキ
ルアミノ）メチル−６−クロロピリジンを容易に製造出
来る方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】即ち、本発明の要旨は、微生物の菌体また
はその菌体処理物を用いて、３−シアノピリジンをヒド
ロキシル化して、３−シアノ−６−ヒドロキシピリジン
を製造し、ついで、得られた３−シアノ−６−ヒドロキ
シピリジンを酸性水溶液中で還元することを特徴とする
３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピリジンの製造
方法、該３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピリジ
ンを塩素化して３−クロロメチル−６−クロロピリジン
を製造し、さらに得られた３−クロロメチルー６‐クロ
ロピリジンをアミノ化することを特徴とする３−アミノ
メチル−６−クロロピリジンの製造方法、および、該３
−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピリジンを塩素化
して３−クロロメチル−６−クロロピリジンを製造し、
さらに得られた３−クロロメチルー６‐クロロピリジン
をアルキルアミノ化することを特徴とする３−（アルキ
ルアミノ）メチル−６−クロロピリジンの製造方法に存
する。以下、本発明につき詳細に説明する。
はその菌体処理物を用いて、３−シアノピリジンをヒド
ロキシル化して、３−シアノ−６−ヒドロキシピリジン
を製造し、ついで、得られた３−シアノ−６−ヒドロキ
シピリジンを酸性水溶液中で還元することを特徴とする
３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピリジンの製造
方法、該３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピリジ
ンを塩素化して３−クロロメチル−６−クロロピリジン
を製造し、さらに得られた３−クロロメチルー６‐クロ
ロピリジンをアミノ化することを特徴とする３−アミノ
メチル−６−クロロピリジンの製造方法、および、該３
−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピリジンを塩素化
して３−クロロメチル−６−クロロピリジンを製造し、
さらに得られた３−クロロメチルー６‐クロロピリジン
をアルキルアミノ化することを特徴とする３−（アルキ
ルアミノ）メチル−６−クロロピリジンの製造方法に存
する。以下、本発明につき詳細に説明する。
【０００９】本発明では、まず微生物を用いて３−シア
ノピリジンをヒドロキシル化し、３−シアノ−６−ヒド
ロキシピリジンを製造する。本発明に用いる微生物とし
ては、アグロバクテリウム属（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍ）、アースロバクター属（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅ
ｒ）、ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、ブレビ
バクテリウム属（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、シ
ュウドモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、アクロモ
バクター属（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）、コマモナ
ス属（Ｃｏｍａｍｏｎａｓ）、エルウィニア属（Ｅｒｗ
ｉｎｉａ）、バクテリウム属（Ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、
コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、サルシナ属
（Ｓａｒｃｉｎａ）、キサントバクター属（Ｘａｎｔｈ
ｏｂａｃｔｅｒ）、アルカリゲネス属（Ａｌｃａｌｉｇ
ｅｎｅｓ）、フラボバクテリウム属（Ｆｌａｖｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ）およびミクロコッカス属（Ｍｉｃｒｏｃ
ｏｃｃｕｓ）に属する微生物から選ばれる微生物の菌体
またはその菌体処理物を使用する。かかる微生物として
は、３−シアノピリジンの６位に選択的にヒドロキシル
基を導入する能力を有するものであれば特に制限はされ
ない。
ノピリジンをヒドロキシル化し、３−シアノ−６−ヒド
ロキシピリジンを製造する。本発明に用いる微生物とし
ては、アグロバクテリウム属（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍ）、アースロバクター属（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅ
ｒ）、ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、ブレビ
バクテリウム属（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、シ
ュウドモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、アクロモ
バクター属（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）、コマモナ
ス属（Ｃｏｍａｍｏｎａｓ）、エルウィニア属（Ｅｒｗ
ｉｎｉａ）、バクテリウム属（Ｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、
コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、サルシナ属
（Ｓａｒｃｉｎａ）、キサントバクター属（Ｘａｎｔｈ
ｏｂａｃｔｅｒ）、アルカリゲネス属（Ａｌｃａｌｉｇ
ｅｎｅｓ）、フラボバクテリウム属（Ｆｌａｖｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ）およびミクロコッカス属（Ｍｉｃｒｏｃ
ｏｃｃｕｓ）に属する微生物から選ばれる微生物の菌体
またはその菌体処理物を使用する。かかる微生物として
は、３−シアノピリジンの６位に選択的にヒドロキシル
基を導入する能力を有するものであれば特に制限はされ
ない。
【００１０】Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に属する微
生物としては、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｄｉ
ｏｂａｃｔｅｒ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍ
ｅｆａｃｉｅｎｓ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖｉ
ｓｃｏｓｕｍなどが挙げられる。具体的には、Ａｇｒｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｄｉｏｂａｃｔｅｒ ＮＲＲ
Ｌ Ｂ−１１２９１（Agricultur al Research Service
Culture Collection)、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ ＩＡＭ １３１２９（東京大
学応用微生物研究所）、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｖｉｓｃｏｓｕｍ ＩＦＯ １３６５２（財団法人 醗
酵研究所）等が挙げられる。
生物としては、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｄｉ
ｏｂａｃｔｅｒ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍ
ｅｆａｃｉｅｎｓ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖｉ
ｓｃｏｓｕｍなどが挙げられる。具体的には、Ａｇｒｏ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒａｄｉｏｂａｃｔｅｒ ＮＲＲ
Ｌ Ｂ−１１２９１（Agricultur al Research Service
Culture Collection)、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ ＩＡＭ １３１２９（東京大
学応用微生物研究所）、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｖｉｓｃｏｓｕｍ ＩＦＯ １３６５２（財団法人 醗
酵研究所）等が挙げられる。
【００１１】Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ属に属する微生
物としては、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｇｌｏｂｉｆ
ｏｒｍｉｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒａｇｉｌ
ｉｓなどが挙げられる。具体的には、Ａｒｔｈｒｏｂａ
ｃｔｅｒ ｇｌｏｂｉｆｏｒｍｉｓ ＩＦＯ １２１３
７（財団法人 醗酵研究所）、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅ
ｒ ｆｒａｇｉｌｉｓ ＦＥＲＭ Ｐ−４３５０（工業
技術院生命工学工業技術研究所）等が挙げられる。
物としては、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｇｌｏｂｉｆ
ｏｒｍｉｓ、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒａｇｉｌ
ｉｓなどが挙げられる。具体的には、Ａｒｔｈｒｏｂａ
ｃｔｅｒ ｇｌｏｂｉｆｏｒｍｉｓ ＩＦＯ １２１３
７（財団法人 醗酵研究所）、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅ
ｒ ｆｒａｇｉｌｉｓ ＦＥＲＭ Ｐ−４３５０（工業
技術院生命工学工業技術研究所）等が挙げられる。
【００１２】Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ属に属する微生物と
しては、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐ
ｔｉｃａなどが挙げられる。具体的には、Ｂｏｒｄｅｔ
ｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ ＡＴＣＣ
４６１７（American Type Culture Collection）等が挙
げられる。Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に属する微
生物としては、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔ
ａｎｉｃｕｍ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋｅｔ
ｏｇｌｕｔａｍｉｃｕｍなどが挙げられる。具体的に
は、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔａｎｉｃｕ
ｍ ＡＴＣＣ ２１１９６（American Type CultureCol
lection）、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋｅｔｏ
ｇｌｕｔａｍｉｃｕｍＡＴＣＣ １５５８７（American
Type Culture Collection）等が挙げられる。
しては、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐ
ｔｉｃａなどが挙げられる。具体的には、Ｂｏｒｄｅｔ
ｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ ＡＴＣＣ
４６１７（American Type Culture Collection）等が挙
げられる。Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に属する微
生物としては、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔ
ａｎｉｃｕｍ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋｅｔ
ｏｇｌｕｔａｍｉｃｕｍなどが挙げられる。具体的に
は、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔａｎｉｃｕ
ｍ ＡＴＣＣ ２１１９６（American Type CultureCol
lection）、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋｅｔｏ
ｇｌｕｔａｍｉｃｕｍＡＴＣＣ １５５８７（American
Type Culture Collection）等が挙げられる。
【００１３】Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属に属する微生物
としては、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｄａｃｕｎｈａｅ、
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ、Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｈｌｏｒｏｒａｐｈｉｓ、Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｈｙｄａｎｔｏｉｎｏｐｈｉｌｕ
ｍ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａなどが挙げ
られる。具体的には、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｄａｃ
ｕｎｈａｅ ＡＴＣＣ１３２６１（American Type Cult
ure Collection）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏ
ｐｈｉｌａ ＡＴＣＣ １３６３７（American Type Cu
lture Collection）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｈｌ
ｏｒｏｒａｐｈｉｓ ＩＦＯ ３９０４（財団法人 醗
酵研究所）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｈｙｄａｎｔｏ
ｉｎｏｐｈｉｌｕｍ ＦＥＲＭ Ｐ−４３４７（工業技
術院生命工学工業技術研究所）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ ｐｕｔｉｄａ ＡＴＣＣ ２１２４４（American T
ype Culture Collection）等が挙げられる。
としては、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｄａｃｕｎｈａｅ、
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ、Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｈｌｏｒｏｒａｐｈｉｓ、Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｈｙｄａｎｔｏｉｎｏｐｈｉｌｕ
ｍ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａなどが挙げ
られる。具体的には、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｄａｃ
ｕｎｈａｅ ＡＴＣＣ１３２６１（American Type Cult
ure Collection）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏ
ｐｈｉｌａ ＡＴＣＣ １３６３７（American Type Cu
lture Collection）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｈｌ
ｏｒｏｒａｐｈｉｓ ＩＦＯ ３９０４（財団法人 醗
酵研究所）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｈｙｄａｎｔｏ
ｉｎｏｐｈｉｌｕｍ ＦＥＲＭ Ｐ−４３４７（工業技
術院生命工学工業技術研究所）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ ｐｕｔｉｄａ ＡＴＣＣ ２１２４４（American T
ype Culture Collection）等が挙げられる。
【００１４】Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ属に属する微
生物としては、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｘｅｒｏ
ｓｉｓなどが挙げられる。具体的には、Ａｃｈｒｏｍｏ
ｂａｃｔｅｒ ｘｅｒｏｓｉｓ ＩＦＯ １２６６８
（財団法人 醗酵研究所）等が挙げられる。Ｃｏｍａｍ
ｏｎａｓ属に属する微生物としては、Ｃｏｍａｍｏｎａ
ｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｃｏｍａｍｏｎａｓ ｔ
ｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｉなどが挙げられる。具体的に
は、Ｃｏｍａｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ Ｎ
ＣＩＭＢ ９２８９（National Collections of Indust
rial And Marine Bacteria Ltd. ）、Ｃｏｍａｍｏｎａ
ｓ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｉ ＡＴＣＣ １１９９６
（American Type Culture Collection）等が挙げられ
る。
生物としては、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｘｅｒｏ
ｓｉｓなどが挙げられる。具体的には、Ａｃｈｒｏｍｏ
ｂａｃｔｅｒ ｘｅｒｏｓｉｓ ＩＦＯ １２６６８
（財団法人 醗酵研究所）等が挙げられる。Ｃｏｍａｍ
ｏｎａｓ属に属する微生物としては、Ｃｏｍａｍｏｎａ
ｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｃｏｍａｍｏｎａｓ ｔ
ｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｉなどが挙げられる。具体的に
は、Ｃｏｍａｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ Ｎ
ＣＩＭＢ ９２８９（National Collections of Indust
rial And Marine Bacteria Ltd. ）、Ｃｏｍａｍｏｎａ
ｓ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｉ ＡＴＣＣ １１９９６
（American Type Culture Collection）等が挙げられ
る。
【００１５】Ｅｒｗｉｎｉａ属に属する微生物として
は、Ｅｒｗｉｎｉａ ｈｅｒｂｉｃｏｌａなどが挙げら
れる。具体的には、Ｅｒｗｉｎｉａ ｈｅｒｂｉｃｏｌ
ａ ＡＴＣＣ ２１４３４（American Type Culture Co
llection）等が挙げられる。Ｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に属
する微生物としては、Ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｙｃｌｏ
−ｏｘｙｄａｎｓなどが挙げられる。具体的には、Ｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ ｃｙｃｌｏ−ｏｘｙｄａｎｓ ＡＴＣ
Ｃ １２６７３（American Type Culture Collection）
等が挙げられる。
は、Ｅｒｗｉｎｉａ ｈｅｒｂｉｃｏｌａなどが挙げら
れる。具体的には、Ｅｒｗｉｎｉａ ｈｅｒｂｉｃｏｌ
ａ ＡＴＣＣ ２１４３４（American Type Culture Co
llection）等が挙げられる。Ｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に属
する微生物としては、Ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｙｃｌｏ
−ｏｘｙｄａｎｓなどが挙げられる。具体的には、Ｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ ｃｙｃｌｏ−ｏｘｙｄａｎｓ ＡＴＣ
Ｃ １２６７３（American Type Culture Collection）
等が挙げられる。
【００１６】Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に属す
る微生物としては、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｘｅｒｏｓｉｓなどが挙げられる。具体的には、Ｃｏｒ
ｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｘｅｒｏｓｉｓ ＮＣＴＣ
９７５５（National Collection of Type Cultures）
などが挙げられる。Ｓｅｒｒａｔｉａ属に属する微生物
としては、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎ
ｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓなどが挙
げられる。具体的には、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｌｉｑｕｅ
ｆａｃｉｅｎｓ ＩＦＯ １２９７９（財団法人 醗酵
研究所）、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ
ＩＦＯ ３０５４（財団法人 醗酵研究所）、Ｓｅｒｒ
ａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ ＩＦＯ １２６４８
（財団法人 醗酵研究所）等が挙げられる。
る微生物としては、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｘｅｒｏｓｉｓなどが挙げられる。具体的には、Ｃｏｒ
ｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｘｅｒｏｓｉｓ ＮＣＴＣ
９７５５（National Collection of Type Cultures）
などが挙げられる。Ｓｅｒｒａｔｉａ属に属する微生物
としては、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎ
ｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓなどが挙
げられる。具体的には、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｌｉｑｕｅ
ｆａｃｉｅｎｓ ＩＦＯ １２９７９（財団法人 醗酵
研究所）、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ
ＩＦＯ ３０５４（財団法人 醗酵研究所）、Ｓｅｒｒ
ａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ ＩＦＯ １２６４８
（財団法人 醗酵研究所）等が挙げられる。
【００１７】Ｓａｒｃｉｎａ属に属する微生物として
は、Ｓａｒｃｉｎａ ｌｕｔｅａなどが挙げられる。具
体的には、Ｓａｒｃｉｎａ ｌｕｔｅａ ＡＴＣＣ ９
３４１（American Type Culture Collection）等が挙げ
られる。Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ属に属する微生物と
しては、Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ ｆｌａｖｕｓなど
が挙げられる。具体的には、Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ
ｆｌａｖｕｓ ＮＣＩＭＢ １００７１（National Col
lections of IndustrialAnd Marine Bacteria Ltd.）等
が挙げられる。
は、Ｓａｒｃｉｎａ ｌｕｔｅａなどが挙げられる。具
体的には、Ｓａｒｃｉｎａ ｌｕｔｅａ ＡＴＣＣ ９
３４１（American Type Culture Collection）等が挙げ
られる。Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ属に属する微生物と
しては、Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ ｆｌａｖｕｓなど
が挙げられる。具体的には、Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ
ｆｌａｖｕｓ ＮＣＩＭＢ １００７１（National Col
lections of IndustrialAnd Marine Bacteria Ltd.）等
が挙げられる。
【００１８】Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ属に属する微生物
としては、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓｅｕｔｒｏｐｈｕ
ｓ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ａｑｕａｍａｒｉｎｕ
ｓ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｆａｅｃａｌｉｓなどが
挙げられる。具体的には、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅ
ｕｔｒｏｐｈｕｓ ＡＴＣＣ １７６９９（American T
ype Culture Collection）、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ
ａｑｕａｍａｒｉｎｕｓＦＥＲＭ Ｐ−４２２９（工業
技術院生命工学工業技術研究所）、Ａｌｃａｌｉｇｅｎ
ｅｓ ｆａｅｃａｌｉｓ ＩＦＯ １３１１１（財団法
人 醗酵研究所）等が挙げられる。
としては、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓｅｕｔｒｏｐｈｕ
ｓ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ａｑｕａｍａｒｉｎｕ
ｓ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｆａｅｃａｌｉｓなどが
挙げられる。具体的には、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅ
ｕｔｒｏｐｈｕｓ ＡＴＣＣ １７６９９（American T
ype Culture Collection）、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ
ａｑｕａｍａｒｉｎｕｓＦＥＲＭ Ｐ−４２２９（工業
技術院生命工学工業技術研究所）、Ａｌｃａｌｉｇｅｎ
ｅｓ ｆａｅｃａｌｉｓ ＩＦＯ １３１１１（財団法
人 醗酵研究所）等が挙げられる。
【００１９】Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属に属する
微生物としては、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｕ
ａｖｅｏｌｅｎｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａ
ｍｉｎｏｇｅｎｅｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ａｒｂｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｎｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ ｈｅｐａｒｉｎｕｍなどが挙げられる。具
体的には、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｕａｖｅ
ｏｌｅｎｓ ＩＦＯ ３７５２（財団法人 醗酵研究
所）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｍｉｎｏｇｅ
ｎｅｓ ＦＥＲＭＰ−３１３４（工業技術院生命工学工
業技術研究所）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｒ
ｂｏｒｅｓｃｅｎｓ ＩＦＯ ３７５０（財団法人 醗
酵研究所）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｅｈｙ
ｄｒｏｇｅｎａｎｓ ＡＴＣＣ １３９３０（American
Type Culture Collection）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ ｈｅｐａｒｉｎｕｍ ＩＦＯ １２０１７（財
団法人 醗酵研究所）等が挙げられる。
微生物としては、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｕ
ａｖｅｏｌｅｎｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａ
ｍｉｎｏｇｅｎｅｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ａｒｂｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｎｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ ｈｅｐａｒｉｎｕｍなどが挙げられる。具
体的には、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｕａｖｅ
ｏｌｅｎｓ ＩＦＯ ３７５２（財団法人 醗酵研究
所）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｍｉｎｏｇｅ
ｎｅｓ ＦＥＲＭＰ−３１３４（工業技術院生命工学工
業技術研究所）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｒ
ｂｏｒｅｓｃｅｎｓ ＩＦＯ ３７５０（財団法人 醗
酵研究所）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｅｈｙ
ｄｒｏｇｅｎａｎｓ ＡＴＣＣ １３９３０（American
Type Culture Collection）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ ｈｅｐａｒｉｎｕｍ ＩＦＯ １２０１７（財
団法人 醗酵研究所）等が挙げられる。
【００２０】Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ属に属する微生物
としては、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓｖａｒｉａｎｓ、Ｍ
ｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｍｏｒｒｈｕａｅなどが挙げら
れる。具体的には、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｒｉ
ａｎｓ ＩＡＭ １３１４（東京大学応用微生物研究
所）、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｍｏｒｒｈｕａｅ Ｉ
ＡＭ １７１１（東京大学応用微生物研究所）等が挙げ
られる。
としては、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓｖａｒｉａｎｓ、Ｍ
ｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｍｏｒｒｈｕａｅなどが挙げら
れる。具体的には、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｒｉ
ａｎｓ ＩＡＭ １３１４（東京大学応用微生物研究
所）、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ ｍｏｒｒｈｕａｅ Ｉ
ＡＭ １７１１（東京大学応用微生物研究所）等が挙げ
られる。
【００２１】これらの微生物の培養に必要な栄養物とし
ては、特に限られるものではなく、通常微生物の培養に
用いられるものが利用される。たとえば、炭素源として
は、グルコース、シュクロース、フラクトース、グリセ
ロール、ソルビトール、糖蜜、澱粉加水分解物等の糖
質、酢酸、フマル酸等の有機酸、等が利用される。窒素
源としては、硝酸塩類、アンモニウム塩類、コーンステ
ィープリカー、酵母エキス、肉エキス、酵母粉末、大豆
加水分解液、綿実粉、ポリペプトン、ベントン等が挙げ
られる。無機塩としては、リン酸カリウム、リン酸カル
シウム、リン酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸マ
ンガン、塩化ナトリウム等が利用できる。また酵素を誘
導するために、培地中に鉄イオン、コバルトイオン、銅
イオン等の無機塩類等を添加することも望ましい。
ては、特に限られるものではなく、通常微生物の培養に
用いられるものが利用される。たとえば、炭素源として
は、グルコース、シュクロース、フラクトース、グリセ
ロール、ソルビトール、糖蜜、澱粉加水分解物等の糖
質、酢酸、フマル酸等の有機酸、等が利用される。窒素
源としては、硝酸塩類、アンモニウム塩類、コーンステ
ィープリカー、酵母エキス、肉エキス、酵母粉末、大豆
加水分解液、綿実粉、ポリペプトン、ベントン等が挙げ
られる。無機塩としては、リン酸カリウム、リン酸カル
シウム、リン酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸マ
ンガン、塩化ナトリウム等が利用できる。また酵素を誘
導するために、培地中に鉄イオン、コバルトイオン、銅
イオン等の無機塩類等を添加することも望ましい。
【００２２】培養温度は２０〜４０℃、好ましくは３０
〜３５℃、ｐＨは４．０〜９．０、好ましくは５．０〜
７．０で、通常２０〜２４時間程度培養する。その際培
養は好気的に行い、十分に、たとえばＯＤ660 で５〜４
０程度に菌を成育する。
〜３５℃、ｐＨは４．０〜９．０、好ましくは５．０〜
７．０で、通常２０〜２４時間程度培養する。その際培
養は好気的に行い、十分に、たとえばＯＤ660 で５〜４
０程度に菌を成育する。
【００２３】本発明における「微生物菌体処理物」と
は、微生物菌体の抽出物や微生物菌体の磨砕物、更には
それらを硫安分別、イオン交換クロマトグラフィー、ゲ
ル濾過等の公知の方法により分離精製したものを意味
し、本発明においては、３−シアノピリジンに微生物菌
体自身（生菌体または乾燥菌体）を作用させてもよい
し、あるいは微生物菌体処理物を作用させてもよい。
は、微生物菌体の抽出物や微生物菌体の磨砕物、更には
それらを硫安分別、イオン交換クロマトグラフィー、ゲ
ル濾過等の公知の方法により分離精製したものを意味
し、本発明においては、３−シアノピリジンに微生物菌
体自身（生菌体または乾燥菌体）を作用させてもよい
し、あるいは微生物菌体処理物を作用させてもよい。
【００２４】また上記の培養で得られた微生物菌体また
はその菌体処理物を、ポリアクリルアミドゲル、光架橋
性樹脂、寒天、カラギーナン等のゲルで包括固定化した
後、３−シアノピリジンと反応させることも可能であ
る。菌体自身を作用させる場合、上記のようにして十分
に菌を成育させた後、３−シアノピリジンを添加する。
３−シアノピリジンの濃度は０．１重量％〜飽和濃度、
好ましくは１．０〜５．０重量％の範囲で添加する。添
加後、２０〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃の温度
で、ｐＨは４．０〜９．０、好ましくは５．０〜７．０
で、２〜２４時間、通常は２０〜２４時間程度通気攪拌
し、反応を行う。
はその菌体処理物を、ポリアクリルアミドゲル、光架橋
性樹脂、寒天、カラギーナン等のゲルで包括固定化した
後、３−シアノピリジンと反応させることも可能であ
る。菌体自身を作用させる場合、上記のようにして十分
に菌を成育させた後、３−シアノピリジンを添加する。
３−シアノピリジンの濃度は０．１重量％〜飽和濃度、
好ましくは１．０〜５．０重量％の範囲で添加する。添
加後、２０〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃の温度
で、ｐＨは４．０〜９．０、好ましくは５．０〜７．０
で、２〜２４時間、通常は２０〜２４時間程度通気攪拌
し、反応を行う。
【００２５】菌体の処理物を作用させる場合、タンパク
質重量で２〜１５ｍｇ程度の菌体抽出物または菌体磨砕
物を含む０．０１〜１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ ６〜９）
等の溶液に、３−シアノピリジンを上記範囲で添加、反
応させる。微生物菌体またはその菌体処理物を固定化し
た場合は、上記の条件下で攪拌型反応槽内で３−シアノ
ピリジンと反応させるか、固定化物をカラムに充填して
３−シアノピリジンを含有する液を流通させる。
質重量で２〜１５ｍｇ程度の菌体抽出物または菌体磨砕
物を含む０．０１〜１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ ６〜９）
等の溶液に、３−シアノピリジンを上記範囲で添加、反
応させる。微生物菌体またはその菌体処理物を固定化し
た場合は、上記の条件下で攪拌型反応槽内で３−シアノ
ピリジンと反応させるか、固定化物をカラムに充填して
３−シアノピリジンを含有する液を流通させる。
【００２６】なお、本発明では、上記の微生物菌体また
はその菌体処理物を水性媒体中で３−シアノピリジンに
作用させることが好ましい。本発明では、上記の微生物
菌体またはその菌体処理物を水性媒体中で３−シアノピ
リジンに作用させることが好ましい。本発明でいう水性
媒体とは、水または酢酸バッファー、リン酸バッファー
等の緩衝液を意味する。かかる水性媒体は、基質となる
３−シアノピリジンに対して過剰量存在することが好ま
しい。
はその菌体処理物を水性媒体中で３−シアノピリジンに
作用させることが好ましい。本発明では、上記の微生物
菌体またはその菌体処理物を水性媒体中で３−シアノピ
リジンに作用させることが好ましい。本発明でいう水性
媒体とは、水または酢酸バッファー、リン酸バッファー
等の緩衝液を意味する。かかる水性媒体は、基質となる
３−シアノピリジンに対して過剰量存在することが好ま
しい。
【００２７】かくして得られる３−シアノ−６−ヒドロ
キシピリジンは、反応物から公知の方法、たとえばメタ
ノール、水等の溶媒で抽出し、ＯＤＳ樹脂等によるカラ
ムクロマトグラフィー等で精製することができる。次い
で、この得られた３−シアノ−６−ヒドロキシピリジン
を用い、酸性水溶液中で還元して３−ヒドロキシメチル
−６−ヒドロキシピリジンを製造する。この場合、例え
ば、酸性水溶液中で触媒の存在下、水素を作用させる方
法等が挙げられる。
キシピリジンは、反応物から公知の方法、たとえばメタ
ノール、水等の溶媒で抽出し、ＯＤＳ樹脂等によるカラ
ムクロマトグラフィー等で精製することができる。次い
で、この得られた３−シアノ−６−ヒドロキシピリジン
を用い、酸性水溶液中で還元して３−ヒドロキシメチル
−６−ヒドロキシピリジンを製造する。この場合、例え
ば、酸性水溶液中で触媒の存在下、水素を作用させる方
法等が挙げられる。
【００２８】水素化触媒としては、通常使用される水素
化触媒が用いられるが、具体例としてはラネーニッケル
触媒に代表されるニッケル触媒や、アルミナ、シリカ、
または活性炭などの担体に担持したパラジウム触媒など
があげられる。これら水素化触媒の使用量は３−シアノ
−６−ヒドロキシピリジンに対してラネーニッケル触媒
では１〜２０％、パラジウム触媒では０．１〜１０％の
範囲が反応効率、経済性の点から好ましい。
化触媒が用いられるが、具体例としてはラネーニッケル
触媒に代表されるニッケル触媒や、アルミナ、シリカ、
または活性炭などの担体に担持したパラジウム触媒など
があげられる。これら水素化触媒の使用量は３−シアノ
−６−ヒドロキシピリジンに対してラネーニッケル触媒
では１〜２０％、パラジウム触媒では０．１〜１０％の
範囲が反応効率、経済性の点から好ましい。
【００２９】また、酸性水溶液としては、種々の無機酸
または有機酸が使用出来るが、その内硫酸、塩酸、燐酸
などの無機強酸が好ましい。酸性水溶液として用いる酸
の使用量は１〜１０倍当量の範囲が好ましく、この範囲
外では副反応が顕著となる。水素圧力は０．１〜２０ｋ
ｇ／ｃｍ2 、好ましくは１〜１０ｋｇ／ｃｍ2 の範囲
が、また反応温度は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１
００℃の範囲が、反応速度や反応選択率の点から選ばれ
る。
または有機酸が使用出来るが、その内硫酸、塩酸、燐酸
などの無機強酸が好ましい。酸性水溶液として用いる酸
の使用量は１〜１０倍当量の範囲が好ましく、この範囲
外では副反応が顕著となる。水素圧力は０．１〜２０ｋ
ｇ／ｃｍ2 、好ましくは１〜１０ｋｇ／ｃｍ2 の範囲
が、また反応温度は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１
００℃の範囲が、反応速度や反応選択率の点から選ばれ
る。
【００３０】かくして得られる３−ヒドロキシメチル−
６−ヒドロキシピリジンは公知の方法、例えば触媒を濾
別後、濾液をアルカリ性としてから酢酸エチルまたはブ
タノールで抽出し、濃縮精製することにより反応液から
取り出せる。次いで、この得られた３−ヒドロキシメチ
ル−６−ヒドロキシピリジンを用い、塩素化することに
より３−クロロメチル−６−クロロピリジンを製造す
る。
６−ヒドロキシピリジンは公知の方法、例えば触媒を濾
別後、濾液をアルカリ性としてから酢酸エチルまたはブ
タノールで抽出し、濃縮精製することにより反応液から
取り出せる。次いで、この得られた３−ヒドロキシメチ
ル−６−ヒドロキシピリジンを用い、塩素化することに
より３−クロロメチル−６−クロロピリジンを製造す
る。
【００３１】本反応に用いる塩素化剤としては、五塩化
リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホ
スゲン、ベンゾトリクロリド、塩化アセチルから選ばれ
る塩素化剤が用いられる。これらの塩素化剤のうち、特
に五塩化リンとオキシ塩化リンの混合物が反応収率の点
から好ましく用いられる。なお、この塩素化反応は希釈
剤の存在下に於いても行うことができる。希釈剤として
は特に制限が無いが、脂肪族または芳香族炭化水素や、
ハロゲン化炭化水素化合物が好ましく用いられる。
リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホ
スゲン、ベンゾトリクロリド、塩化アセチルから選ばれ
る塩素化剤が用いられる。これらの塩素化剤のうち、特
に五塩化リンとオキシ塩化リンの混合物が反応収率の点
から好ましく用いられる。なお、この塩素化反応は希釈
剤の存在下に於いても行うことができる。希釈剤として
は特に制限が無いが、脂肪族または芳香族炭化水素や、
ハロゲン化炭化水素化合物が好ましく用いられる。
【００３２】本反応において用いられる塩素化剤の使用
量は、３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピリジン
に対し０．５〜１０倍当量、好ましくは１〜５倍当量で
ある。反応温度は０〜２００℃、好ましくは１０〜１５
０℃の範囲が選ばれる。かくして、得られる３−クロロ
メチル−６−クロロピリジンは、例えば反応液を加水分
解中和後、有機溶媒により抽出し、濃縮精製することに
より反応液から取り出せる。次いでこの得られた３−ク
ロロメチル−６−クロロピリジンをアミノ化する（好ま
しくは、アンモニアを作用させる）ことにより、３−ア
ミノメチル−６−クロロピリジンを製造する。
量は、３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシピリジン
に対し０．５〜１０倍当量、好ましくは１〜５倍当量で
ある。反応温度は０〜２００℃、好ましくは１０〜１５
０℃の範囲が選ばれる。かくして、得られる３−クロロ
メチル−６−クロロピリジンは、例えば反応液を加水分
解中和後、有機溶媒により抽出し、濃縮精製することに
より反応液から取り出せる。次いでこの得られた３−ク
ロロメチル−６−クロロピリジンをアミノ化する（好ま
しくは、アンモニアを作用させる）ことにより、３−ア
ミノメチル−６−クロロピリジンを製造する。
【００３３】本反応においては、３−クロロメチル−６
−クロロピリジンに対し、常圧下または２０気圧以下の
加圧下で、１０倍当量以上の過剰量のアンモニアを作用
させる。反応温度は−８０〜８０℃、好ましくは−３０
〜３０℃の温度範囲が選ばれる。なお、本反応は好まし
くは希釈剤を用いて実施される。希釈剤としては特に制
限が無いが、脂肪族または芳香族炭化水素や、ハロゲン
化炭化水素化合物、または脂肪族エーテル類が好ましく
用いられる。かくして、得られる３−アミノメチル−６
−クロロピリジンは、例えば減圧後反応液を加水分解中
和し、次いで有機溶媒により抽出し、濃縮精製すること
により反応液から取り出せる。
−クロロピリジンに対し、常圧下または２０気圧以下の
加圧下で、１０倍当量以上の過剰量のアンモニアを作用
させる。反応温度は−８０〜８０℃、好ましくは−３０
〜３０℃の温度範囲が選ばれる。なお、本反応は好まし
くは希釈剤を用いて実施される。希釈剤としては特に制
限が無いが、脂肪族または芳香族炭化水素や、ハロゲン
化炭化水素化合物、または脂肪族エーテル類が好ましく
用いられる。かくして、得られる３−アミノメチル−６
−クロロピリジンは、例えば減圧後反応液を加水分解中
和し、次いで有機溶媒により抽出し、濃縮精製すること
により反応液から取り出せる。
【００３４】一方、上記で得られた３−クロロメチル−
６−クロロピリジンをアルキルアミノ化する（好ましく
は、炭素数６以下のアルキル基を有する１級アルキルア
ミンを作用させる）ことにより、３−（アルキルアミ
ノ）メチル−６−クロロピリジンを製造する。本反応に
おいては、炭素数６以下のアルキル基を有する１級アル
キルアミンの存在下水素化反応を行うが、その使用量は
３−アミノ−６−クロロピリジンに対して１〜２０倍
量、好ましくは３〜１０倍量である。反応温度は−８０
〜１５０℃、好ましくは−３０〜８０℃の温度範囲が選
ばれる。なお、本反応による方法は好ましくは上記のよ
うな希釈剤を用いて実施される。かくして、得られる３
−（アキルアミノ）メチル−６−クロロピリジンは、例
えば減圧後反応液を加水分解中和し、次いで有機溶媒に
より抽出し、濃縮精製することにより反応液から取り出
せる。
６−クロロピリジンをアルキルアミノ化する（好ましく
は、炭素数６以下のアルキル基を有する１級アルキルア
ミンを作用させる）ことにより、３−（アルキルアミ
ノ）メチル−６−クロロピリジンを製造する。本反応に
おいては、炭素数６以下のアルキル基を有する１級アル
キルアミンの存在下水素化反応を行うが、その使用量は
３−アミノ−６−クロロピリジンに対して１〜２０倍
量、好ましくは３〜１０倍量である。反応温度は−８０
〜１５０℃、好ましくは−３０〜８０℃の温度範囲が選
ばれる。なお、本反応による方法は好ましくは上記のよ
うな希釈剤を用いて実施される。かくして、得られる３
−（アキルアミノ）メチル−６−クロロピリジンは、例
えば減圧後反応液を加水分解中和し、次いで有機溶媒に
より抽出し、濃縮精製することにより反応液から取り出
せる。
【００３５】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施
例に限定されるものではない。 実施例１ 酵母エキス１ｇ、グルコース１ｇ、Ｋ2 ＨＰＯ4 ０．３
ｇ、ＫＨ2 ＰＯ4 ０．１ｇ、ＦｅＳＯ4 １ｍｇ、ＭｇＳ
Ｏ4 ５０ｍｇ、ＭｎＳＯ4 １ｍｇを水１００ｍｌに含有
する栄養溶液をへそ付き三角フラスコに満たし１２０℃
において２０分間殺菌した。３０度に冷却した後に、別
殺菌したインデューサーとしての３−シアノピリジン
０．２ｇ、ＣｕＳＯ4 １ｍｇを添加した。普通寒天培地
上で２４時間培養したＣｏｍａｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏ
ｖｏｒａｎｓ（ＮＣＩＭＢ９２８９）を１白金耳摂取
し、３０度、２４時間、１６０ｒｐｍのロータリーシェ
ーカーで培養した。２４時間後培養物を回収し、菌体を
遠心分離によって分離した。分離された菌体をさらに
０．０２モル酢酸バッファー（ｐＨ５．５）に懸濁洗浄
し、遠心分離によって分離し、バイオマスを得た。１０
０ｍｌ反応器に１．０％３−シアノピリジン（ｐＨ５．
５）を２０ｍｌ入れ３０℃に加熱した。上記バイオマス
を添加して、反応混合物を十分に攪拌した。２４時間後
に３−シアノ−６−ヒドロキシピリジン７２ｍｇを得
た。
明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施
例に限定されるものではない。 実施例１ 酵母エキス１ｇ、グルコース１ｇ、Ｋ2 ＨＰＯ4 ０．３
ｇ、ＫＨ2 ＰＯ4 ０．１ｇ、ＦｅＳＯ4 １ｍｇ、ＭｇＳ
Ｏ4 ５０ｍｇ、ＭｎＳＯ4 １ｍｇを水１００ｍｌに含有
する栄養溶液をへそ付き三角フラスコに満たし１２０℃
において２０分間殺菌した。３０度に冷却した後に、別
殺菌したインデューサーとしての３−シアノピリジン
０．２ｇ、ＣｕＳＯ4 １ｍｇを添加した。普通寒天培地
上で２４時間培養したＣｏｍａｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏ
ｖｏｒａｎｓ（ＮＣＩＭＢ９２８９）を１白金耳摂取
し、３０度、２４時間、１６０ｒｐｍのロータリーシェ
ーカーで培養した。２４時間後培養物を回収し、菌体を
遠心分離によって分離した。分離された菌体をさらに
０．０２モル酢酸バッファー（ｐＨ５．５）に懸濁洗浄
し、遠心分離によって分離し、バイオマスを得た。１０
０ｍｌ反応器に１．０％３−シアノピリジン（ｐＨ５．
５）を２０ｍｌ入れ３０℃に加熱した。上記バイオマス
を添加して、反応混合物を十分に攪拌した。２４時間後
に３−シアノ−６−ヒドロキシピリジン７２ｍｇを得
た。
【００３６】次いで、ガラス内筒付きオートクレーブに
上記反応により得た３−シアノ−６−ヒドロキシピリジ
ン０．６ｇ、５％パラジウム−カーボン触媒５４ｍｇ、
３．２Ｎ硫酸１２ｍｌを仕込み、水素圧３ｋｇ／ｃｍ
2 、８０℃で３時間反応した。触媒を濾別後、反応液を
ＨＰＬＣにて分析した結果、３−ヒドロキシメチル−６
−ヒドロキシピリジンの収率は、仕込んだ３−シアノ−
６−ヒドロキシピリジンに対して７５％であった。
上記反応により得た３−シアノ−６−ヒドロキシピリジ
ン０．６ｇ、５％パラジウム−カーボン触媒５４ｍｇ、
３．２Ｎ硫酸１２ｍｌを仕込み、水素圧３ｋｇ／ｃｍ
2 、８０℃で３時間反応した。触媒を濾別後、反応液を
ＨＰＬＣにて分析した結果、３−ヒドロキシメチル−６
−ヒドロキシピリジンの収率は、仕込んだ３−シアノ−
６−ヒドロキシピリジンに対して７５％であった。
【００３７】実施例２ 実施例１において、水素化反応条件を水素圧１ｋｇ／ｃ
ｍ2 、２５℃に変え、５時間反応を行った。３−ヒドロ
キシメチル−６−ヒドロキシピリジンの収率は仕込んだ
３−シアノ−６−ヒドロキシピリジンに対して７２％で
あった。
ｍ2 、２５℃に変え、５時間反応を行った。３−ヒドロ
キシメチル−６−ヒドロキシピリジンの収率は仕込んだ
３−シアノ−６−ヒドロキシピリジンに対して７２％で
あった。
【００３８】実施例３ ３−シアノ−６−ヒドロキシピリジンの製造例 下記表１に挙げた菌を用い、実施例１と同様の操作によ
り３−シアノ−６−ヒドロキシピリジンを得た。３−シ
アノ−６−ヒドロキシピリジンの生成量を下記表１に示
す。
り３−シアノ−６−ヒドロキシピリジンを得た。３−シ
アノ−６−ヒドロキシピリジンの生成量を下記表１に示
す。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】実施例４ 実施例１で得られた３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロ
キシピリジン３．０ｇ、オキシ塩化リン４．０ｇ及び五
塩化リン１１．０ｇを氷冷下フラスコに仕込んだ。反応
液を２時間還流後、減圧下に濃縮した。残留物を水で希
釈後、水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し
た。濃縮精製することにより、仕込んだ３−ヒドロキシ
メチル−６−ヒドロキシピリジンに対して７５％の収率
で３−クロロメチル−６−クロロピリジンを得た。次い
で、オートクレーブにこの３−クロロメチル−６−クロ
ロピリジン３．０ｇ、トルエン１０ｍｌを仕込んだ後、
アンモニアガス２０ｍｌを圧入した。５℃で６時間反応
後、反応液を水酸化ナトリウム水溶液に加え、トルエン
で抽出した。有機層を濃縮精製することにより仕込んだ
３−クロロメチル−６−クロロピリジンに対して７１％
の収率で３−アミノメチル−６−クロロピリジンを得
た。
キシピリジン３．０ｇ、オキシ塩化リン４．０ｇ及び五
塩化リン１１．０ｇを氷冷下フラスコに仕込んだ。反応
液を２時間還流後、減圧下に濃縮した。残留物を水で希
釈後、水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し
た。濃縮精製することにより、仕込んだ３−ヒドロキシ
メチル−６−ヒドロキシピリジンに対して７５％の収率
で３−クロロメチル−６−クロロピリジンを得た。次い
で、オートクレーブにこの３−クロロメチル−６−クロ
ロピリジン３．０ｇ、トルエン１０ｍｌを仕込んだ後、
アンモニアガス２０ｍｌを圧入した。５℃で６時間反応
後、反応液を水酸化ナトリウム水溶液に加え、トルエン
で抽出した。有機層を濃縮精製することにより仕込んだ
３−クロロメチル−６−クロロピリジンに対して７１％
の収率で３−アミノメチル−６−クロロピリジンを得
た。
【００４２】実施例５ 実施例４で得られた３−クロロメチル−６−クロロピリ
ジン３．０ｇ、７０％エチルアミン水溶液を仕込み５℃
で６時間反応した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液に
加え、トルエンで抽出した。有機層を濃縮精製すること
により仕込んだ３−クロロメチル−６−クロロピリジン
に対して７１％の収率で３−（エチルアミノ）メチル−
６−クロロピリジンを得た。
ジン３．０ｇ、７０％エチルアミン水溶液を仕込み５℃
で６時間反応した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液に
加え、トルエンで抽出した。有機層を濃縮精製すること
により仕込んだ３−クロロメチル−６−クロロピリジン
に対して７１％の収率で３−（エチルアミノ）メチル−
６−クロロピリジンを得た。
【００４３】
【発明の効果】本発明の方法によれば、安価な３−シア
ノピリジンを出発原料として用い、従来の方法に比べて
少ない工程数で高選択的に３−ヒドロキシメチル−６−
ヒドロキシピリジン、３−アミノメチル−６−クロロピ
リジンおよび３−（アルキルアミノ）メチル−６−クロ
ロピリジンを得ることが出来る。これらのピリジン誘導
体は、医薬、農薬、染料等の重要な合成中間体である。
ノピリジンを出発原料として用い、従来の方法に比べて
少ない工程数で高選択的に３−ヒドロキシメチル−６−
ヒドロキシピリジン、３−アミノメチル−６−クロロピ
リジンおよび３−（アルキルアミノ）メチル−６−クロ
ロピリジンを得ることが出来る。これらのピリジン誘導
体は、医薬、農薬、染料等の重要な合成中間体である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:38） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:025） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:18） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:15） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:425） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:05） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:20） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:265） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:40） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:01） (72)発明者 大石 真里 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 関根 真波 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 今木 直 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内
Claims (9)
- 【請求項１】 微生物の菌体またはその菌体処理物を用
いて、３−シアノピリジンをヒドロキシル化して、３−
シアノ−６−ヒドロキシピリジンを製造し、ついで、得
られた３−シアノ−６−ヒドロキシピリジンを酸性水溶
液中で還元することを特徴とする、３−ヒドロキシメチ
ル−６−ヒドロキシピリジンの製造方法。 - 【請求項２】 該微生物が、アグロバクテリウム属、ア
ースロバクター属、ボルデテラ属、ブレビバクテリウム
属、シュウドモナス属、アクロモバクター属、コマモナ
ス属、エルウィニア属、バクテリウム属、コリネバクテ
リウム属、セラチア属、サルシナ属、キサントバクター
属、アルカリゲネス属、フラボバクテリウム属およびミ
クロコッカス属から選ばれる微生物であることを特徴と
する請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 該微生物の菌体またはその菌体処理物を
水性媒体中で３−シアノピリジンに作用させることを特
徴とする請求項１または２記載の製造方法。 - 【請求項４】 ３−シアノ−６−ヒドロキシピリジン
を、酸性水溶液中で、触媒の存在下水素を作用させるこ
とを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製造方
法。 - 【請求項５】 請求項１記載の３−ヒドロキシメチル−
６−ヒドロキシピリジンを塩素化して３−クロロメチル
−６−クロロピリジンを製造し、さらに得られた３−ク
ロロメチル−６−クロロピリジンをアミノ化することを
特徴とする３−アミノメチル−６−クロロピリジンの製
造方法。 - 【請求項６】 ３−クロロメチル−６−クロロピリジン
にアンモニアを作用させることを特徴とする請求項５記
載の製造方法。 - 【請求項７】 請求項１記載の３−ヒドロキシメチル−
６−ヒドロキシピリジンを塩素化して３−クロロメチル
−６−クロロピリジンを製造し、さらに３−クロロメチ
ル−６−クロロピリジンをアルキルアミノ化することを
特徴とする３−（アルキルアミノ）メチル−６−クロロ
ピリジンの製造方法。 - 【請求項８】 ３−クロロメチル−６−クロロピリジン
に炭素数６以下のアルキル基を有する１級アルキルアミ
ンを作用させることを特徴とする請求項７記載の製造方
法。 - 【請求項９】 ３−ヒドロキシメチル−６−ヒドロキシ
ピリジンに五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、
塩化チオニル、ホスゲン、ベンゾトリクロリド、および
塩化アセチルから選ばれる塩素化剤を作用させることを
特徴とする請求項５〜８のいずれかに記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13196993A JPH06237780A (ja) | 1992-12-24 | 1993-06-02 | ピリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-344706 | 1992-12-24 | ||
| JP34470692 | 1992-12-24 | ||
| JP13196993A JPH06237780A (ja) | 1992-12-24 | 1993-06-02 | ピリジン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06237780A true JPH06237780A (ja) | 1994-08-30 |
Family
ID=26466654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13196993A Pending JPH06237780A (ja) | 1992-12-24 | 1993-06-02 | ピリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06237780A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008263876A (ja) * | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Yuki Gosei Kogyo Co Ltd | α−ヒドロキシアシルピリジンの製造方法 |
-
1993
- 1993-06-02 JP JP13196993A patent/JPH06237780A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008263876A (ja) * | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Yuki Gosei Kogyo Co Ltd | α−ヒドロキシアシルピリジンの製造方法 |
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