JPH06172162A - 活性物質の制御された速度の放出を備えた錠剤 - Google Patents

活性物質の制御された速度の放出を備えた錠剤

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JPH06172162A
JPH06172162A JP2410988A JP41098890A JPH06172162A JP H06172162 A JPH06172162 A JP H06172162A JP 2410988 A JP2410988 A JP 2410988A JP 41098890 A JP41098890 A JP 41098890A JP H06172162 A JPH06172162 A JP H06172162A
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat

Abstract

(57)【要約】 【目的】 溶剤を使用せず、工業的に製造でき、しかも
活性物質の放出時に支持体の亀裂等の損傷がなく、活性
物質を制御された速度で放出する錠剤を提供することに
ある。 【構成】 活性物質、水溶液と接触すると膨潤するポリ
マー物質及びゲル化特性を有するポリマー物質を含む特
定の形状寸法のコアー、並びにコアーに適用されてその
表面を部分的に覆う支持体からなり、支持体が水溶液中
で徐々に可溶性であり、且つ／または徐々にゲル化性で
あるポリマー物質、可塑化物質、及び必要によりアジュ
バンド作用を有する物質からなることを特徴とする活性
物質の制御された速度の放出を備えた錠剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は活性物質の制御された放
出を備えた錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】錠剤中に含まれる活性物質の制御された
速度の放出は、特に近年の多数の研究及び提案の主題で
あった。
【０００３】主として製薬分野に関係する重要な技術進
歩は、米国特許第４，８３９，１７７号明細書に記載さ
れているように、水または水溶液に可溶性及び難溶性の
両方の物質の０次速度論に従って一定の制御された速度
の放出を可能にする型の錠剤でもって達成された。
【０００４】上記の特許は、 ａ）活性物質を含み、特定の形状寸法を有するコア； ｂ）上記のコアに適用されてその表面を部分的に覆う不
溶性支持体からなり、 上記のコアが、活性物質と混合して、その圧縮及び水の
許容度に適した特性を混合物に与え得るその他のアジュ
バント物質と一緒に、水または水溶液との接触後に高度
の膨潤を受けるポイマー物質及びゲル化可能なポリマー
物質（これらのポリマー物質は膨潤性及びゲル化性を有
する単一のポリマー物質により置換し得る）を含み、上
記の支持体が水溶液に不溶性のポリマー物質からなるこ
とを特徴とする錠剤を特許請求している。
【０００５】上記の特許に示された実施例及び情報は、
上記のコアの一部に適用される支持体の基本的な特徴が
水溶液中のその不溶性であることを明らかに示してい
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
特許の錠剤は支持体を適用するために有機溶剤中のオリ
マー物質の溶液の使用を必要とするという欠点を有して
おり、これらの溶液は蒸発させ難く、しかもおそらく製
薬形態中に溶剤痕跡量を残し、加えてその錠剤は錠剤製
造工業に通常使用される方法、操作及び装置により製造
することができない。加えて、硬質の支持体は、活性物
質が完全に放出される前に亀裂を生じ、時としてフレー
ク化することがある。
【０００７】本発明の目的は上記のような欠点のない錠
剤を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】今般、本発明者らは、既
知技術の錠剤の欠点を解決する、０次速度論に従う活性
物質の一定の制御された速度の放出を備えた新規な型の
錠剤を発見した。
【０００９】本発明の錠剤は、 −活性物質、水溶液と接触すると膨潤するポリマー物
質、ゲル化特性を有する物質、及び任意のその他のアジ
ュバント作用を有する物質を含む特定の形状寸法のコ
ア、及び −上記のコアに適用されてその表面を部分的に覆う支持
体からなり、上記の支持体が水溶液中で徐々に可溶性で
あり、且つ／または徐々にゲル化性であるポリマー物
質、可塑化物質、及び任意のその他のアジュバント作用
を有する物質からなり、可塑化作用が上記のポリマー物
質によっても奏され得ることを特徴とする。
【００１０】これらの錠剤は既に使用されている技術及
び方法を使用して工業的に製造することができ、加えて
それらは支持体が活性物質の完全な放出まで無傷のまま
であるという利点を有する。
【００１１】本発明の活性物質の一定の制御された速度
の放出（０次速度論）を備えた錠剤の特徴及び利点は、
以下の詳細な説明の経過中に更に明らかになる。
【００１２】上記錠剤は、 −活性物質、水溶液と接触すると膨潤するポリマー物
質、ゲル化特性を有する物質、及び任意のその他のアジ
ュバント作用を有する物質を含む特定の形状寸法のコ
ア、及び −上記のコアに適用されてその表面を部分的に覆う支持
体であって、水溶液中で徐々に可溶性であり、且つ／ま
たは徐々にゲル化性であるポリマー物質、可塑化物質、
及びアジュバント作用を有する物質（そのアジュバント
作用は上記のポリマー物質によって奏され得る）からな
る支持体からなる。
【００１３】コアは活性物質を含む混合物を１０００〜
４０００ｋｇ／ｃｍ2 の圧力下で圧縮することにより得
られ、それ故特定の形状寸法を呈し、これは一般には例
えば図１〜図５に示されるような平坦、凸形もしくは凹
形のベースを備えた円筒形錠剤の形状である。図中、点
線の部分はコアを表わし、ハッチ部分は支持体を表わ
す。
【００１４】下記の物質がコアを調製するのに使用され
る。水溶液と接触して膨潤するポリマー物質として、架
橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋ヒドロ
キシプロピルセルロース、高分子量のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉、カリウム
メタクリレート／ジビニルベンゼンコポリマー、ポリメ
チルメタクリレート、架橋ポリビニルピロリドン、高分
子量のポリビニルアルコール等の如き実質的に不溶性の
ポリマーが使用される。ゲル化性ポリマー物質は、メチ
ルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、低分子
量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量の
ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコー
ル、未架橋ポリビニルピロリドン等を含む。また、中間
粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び中間粘
度のポリビニルアルコールの如き膨潤性及びゲル化特性
の両方を有するポリマーが使用し得る。アジュバント物
質はマンニトール、エチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、コロイドシリカその他を含む。
【００１５】膨潤性を有するポリマー物質対ゲル化性ポ
リマー物質の比は１：９〜９：１である。コア中の活性
物質含量は物質の種類により変化し、１〜９５重量％で
あり得る。
【００１６】支持体は成分の親水性特性に応じて１０ミ
クロン〜３〜４ｍｍの厚さを有し、その作用はコア中に
含まれる活性物質の放出の方向を制限し特定することで
ある。これに関して、支持体は一般にコアよりも親水性
ではなく活性物質を含んでいないので、活性物質の移動
は支持体により覆われていないコアのその部分のみから
相当な程度で且つ迅速な程度で起こり得る。
【００１７】下記の物質が支持体を調製するのに使用さ
れる。水溶液中で徐々に可溶性であり、且つ／または徐
々にゲル化性であるポリマー物質（これらの物質は単独
で、または互いに混合して使用される）は、４，０００
〜２，０００，０００の分子量を有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、高分子量のカルボキシビニルポ
リマー、ポリビニルアルコール、スクレログルカン、ア
クリレート、メタクリレート、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び親
水性セルロース誘導体からなる群から選ばれる。これら
のポリマー物質は支持体組成物の２〜９５重量％、好ま
しくは３０〜９０重量％の量に相当する。
【００１８】また、支持体配合物は、ポリオキシエチレ
ングリコール、ヒマシ油、水添ヒマシ油、フタル酸エチ
ル、フタル酸ブチル、並びに天然、合成及び半合成のグ
リセリドの如き、弾性を付与し得る物質を含む。これら
の物質は支持体組成物の０〜５０重量％、好ましくは２
〜１５重量％の量に相当する。
【００１９】これは、支持体が活性物質の完全放出を生
じるような亀裂または間隙を生じないでコアの水和の結
果生じる変化に追従するのに充分に弾性であるという事
実により決定される正しい放出速度論を確実にする。
【００２０】最後に、支持体配合物は、ポリビニルピロ
リドン、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビ
アゴム、アルギニン酸及びその誘導体の如きバインダー
として作用するアジュバント物質、マンニトール、ラク
トース、澱粉、コロイドシリカの如き親水性薬剤として
作用するアジュバント、並びに水添ヒマシ油、ステアリ
ン酸マグネシウム、脂肪物質、ろう、及び天然及び合成
のグリセリドの如き疎水性薬剤として作用するアジュバ
ントを含む。これらの物質は支持体組成物の０〜５０重
量％、好ましくは０．５〜３５重量％の量に相当する。
【００２１】親水性薬剤及び疎水性薬剤を添加すること
により、選ばれた支持体の親水性が活性物質の特性及び
所望の放出速度に基いて適当に調節し得る。
【００２２】支持体用の材料は、構成物質を混合し、必
要により既知技術に従って結合溶液で湿潤し、ついで混
合物を乾燥顆粒状態にすることにより調製される。
【００２３】上記の材料は、易流動性の均一な混合物が
得られるまでスクリーニングしその他の成分と混合する
ことにより必要な特性を与えられる。
【００２４】上記の材料は、プレスを用いてコアに表面
層として適用される。支持体は、夫々図１及び図２に示
されるようにコアの一つまたは二つのベースとして適用
でき、あるいは図３に示されるように一つのベースの例
外として全体のコア表面に、または図４及び図５に示さ
れるような二つのベースの例外として全側面に適用でき
る。支持体は1000〜4000ｋｇ／ｃｍ2 の圧力を使用して
適用される。
【００２５】
【実施例】以下の実施例は本発明の非限定的な例示とし
て示される。
【００２６】実施例１ａ−コア顆粒の調製 下記の材料を、示された量で使用して１００，０００個
のコアを調製した： ジルチアゼム(Diltiazem)(フェルミオン（Fermion)） ４，５００ｋｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル (Methocel)Ｋ１００Ｍ−カラーコン(Colorcon)） ３，５００ｋｇ マンニトール（ＵＳＰ銘柄−カルロ・エルバ(Carlo Erba) １，０００ｋｇ エチルセルロース ０．３７５ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．１００ｋｇ コロイドシリカ （サイロイド(Syloid)２４４−グレース(Grace)) ０．１００ｋｇ ９５°エタノール ７,500リットル。
【００２７】ジルチアゼムを適当なミキサー中でマンニ
トール及びヒドロキシプロピルセルロースと緊密に混合
した。９５°エタノール中のエチルセルロースの溶液を
別途調製し、既に生成された粉末混合物を湿潤するのに
使用した。このようにして得られた均一な物質を８００
ミクロンのグリッド中に押し込み、ついで乾燥して顆粒
を得、これを４２０ミクロンのグリッドに通した。得ら
れた顆粒を適当なミキサー中でステアリン酸マグネシウ
ム及びコロイドシリカと混合して顆粒Ａ１を得、これは
白色であった。
【００２８】ｂ−支持体顆粒の調製 ２００，０００個の支持体の形成のため、下記の組成の
顆粒を調製した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース （メトセルＫ１００Ｍ−カラーコン） １２．０８４ｋｇ 水添ヒマシ油 （クチナ(Cutina)ＨＲ−ヘンケル(Henkel) １．９７６ｋｇ エチルセルロース（エトセル・スタンダード ２０−ダウ・ケミカル(Dow Chem.)) ０．７６０ｋｇ 黄色酸化鉄顔料 （サイコファーム(Sicopharm)-ゲルブ(Gelb)１０-BASF) ０．１５２ｋｇ コロイドシリカ（サイロイド２４４−グレース） ０．０７６ｋｇ ステアリン酸マグネシウム （ＵＳＰ銘柄−カルロ・エンバ） ０．１５２ｇ。
【００２９】ヒドロキシプロピルメチルセルロース、水
添ヒマシ油及び黄色の酸化鉄顔料を適当なミキサー中で
混合し、得られた混合物をエタノール中のエチルセルロ
ースの溶液（１０％溶液７．６リットル）で湿潤させ
た。その後、その物質を８００ミクロンのグリッド中に
押し込み、空気循環炉中で一定の重量まで乾燥した後、
得られた顆粒を４２０ミクロンのグリッドに通し、ステ
アリン酸マグネシウム及びコロイドシリカを添加し、そ
の系を２０分間混合して黄褐色の易流動性の均一混合物
を得、これを顆粒Ｂ１と称する。
【００３０】ｃ−適用された支持体を有する錠剤の調製 ｃ1 −一つの表面に適用された支持体を有する錠剤（第
１図を参照のこと）：錠剤を調製するため、多層錠剤を
製造し得る層プレス（マネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）、
リバプール）を使用した。この特別な場合、機械を二層
錠剤、即ちコアを含む層及び支持体からなる第二層を製
造するように調節した。その機械に直径７．０ｍｍの円
形ダイ及び平らなパンチを取り付けた。第一充填ホッパ
ーに顆粒Ａ１（コア）を満たし、チャンバーの深さを活
性成分４５ｍｇに相当する顆粒９６．０ｍｇを含むよう
に調節した。第二装填ホッパーに顆粒Ｂ１（支持体）を
満たし、その機械を顆粒３８ｍｇを送出するように調節
した。この量は圧縮後に約０．５〜０．８ｍｍの連続層
を上記コアの上に形成するのに充分である。
【００３１】作用圧力を約２５００〜３０００ｋｇ／ｃ
ｍ2 に調節した。この操作は活性成分を含む白色の層
（コア）及び黄褐色の層（支持体）からなる二層錠剤を
生じた。錠剤製造は約45,000〜50,000個の毎時生産速度
で連続であった。
【００３２】ｃ2 −二つの表面に適用された支持体を有
する錠剤（図２を参照のこと）：支持体により覆われた
二つの表面を有するコアを含む錠剤を調製するため、前
記のプレス（マネスティ層プレス）を使用し、三層錠剤
を形成するように調節した。前の場合と同様に、機械に
直径７．００ｍｍの平らな円筒形パンチを取り付けた。
【００３３】第一及び第三の装填ホッパーに上記の顆粒
Ｂ１（支持体）を満たし、第二ホッパーに顆粒Ａ１（コ
ア）を満たした。その機械をステーション１及びステー
ション３の夫々で顆粒Ｂ１ ３８ｍｇを送出し、ステー
ション２で顆粒Ａ１ ９６ｍｇ（活性成分４５ｍｇ）に
相当する）を送出するように調節した。
【００３４】既知の技術に従って操作し圧縮力を約３０
００ｋｇ／ｃｍ2 に調節して、図２に示されるような二
つの黄褐色の層（支持体）及び中間の白色の層（コア）
からなる三層錠剤を製造した。錠剤製造は３５，０００
〜４０，０００個の錠剤の毎時生産速度で連続であっ
た。
【００３５】実施例１で調製された錠剤からの活性物質
の“試験管内”放出を測定するための試験：“試験管
内”放出試験を、実施例１に記載された操作により得ら
れた支持体を備えた完全な錠剤に関して行なった。比較
の目的で、同じ対照試験を、実施例１のコアに等しいコ
アからなるが米国特許第４，８３９，１７７号の方法を
用いて部分フィルム被覆により得られた不浸透性の不要
性支持体を備えた錠剤に関して行なった。
【００３６】また、活性成分の放出速度論に関する支持
体の影響を良く評価するために、対照試験を支持体のな
いコアからの放出に関して行なった。溶解液体として３
７℃の蒸留水９００ｍｌを用い、ＵＳＰＸＸＩの溶解装
置を試験（１００ｒｐｍで撹拌）に使用した。
【００３７】下記の結果は６回の反覆試験の平均を表わ
す： −支持体のないコアからのジルチアゼムの放出（比較の
ため） 時間（分） 放出された合計フラクション ３０ ０．２７ ６０ ０．３９ １２０ ０．５７ １８０ ０．７２ ２４０ ０．８３ ３６０ ０．８６。
【００３８】−一つの表面で部分フィルム被覆（手動）
により適用された不浸透性の不溶性支持体を含む錠剤か
らのジルチアゼムの放出（比較のため）： 時間（分） 放出された合計フラクション ３０ ０．２２ ６０ ０．３４ １２０ ０．５１ １８０ ０．６６ ２４０ ０．７７ ３６０ ０．９４ 試験の終了時に、支持体は亀裂及びフレーク化を示す。
【００３９】−圧縮により一つの表面に適用された支持
体を含む錠剤からのジルチアゼムの放出（実施例１−ｃ
1 ）： 時間（分） 放出された合計フラクション ３０ ０．２１ ６０ ０．３３ １２０ ０．５０ １８０ ０．６４ ２４０ ０．７５ 試験の終了時に、支持体は損傷されない。
【００４０】−二つの表面で部分フィルム被覆（手動）
により適用された不浸透性の不溶性支持体を含む錠剤か
らのジルチアゼムの放出（比較のため）： 時間（分） 放出された合計フラクション ６０ ０．２５ １２０ ０．４１ １８０ ０．５６ ２４０ ０．６８ ３００ ０．７８ ３６０ ０．８６ 試験の終了時に、支持体は亀裂及びフレーク化を示す。
【００４１】−圧縮により二つの表面に適用された支持
体を含む錠剤からのジルチアゼムの放出（実施例１−ｃ
2 ） 時間（分） 放出された合計フラクション ６０ ０．２１ １２０ ０．３９ １８０ ０．５３ ２４０ ０．６６ ３００ ０．７６ ３６０ ０．８５ 試験の終了時に、支持体は損傷されていない。
【００４２】実施例２ａ−コア顆粒の調製 下記の材料を、示された量で使用して２５，０００個の
コアを調製した： ジルチアゼム（フェルミオン） ４，５００ｋｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース （メトセルＫ１００Ｍ−カラーコン） ０．９６０ｋｇ マンニトール（ＵＳＰ銘柄−カルロ・エルバ） ３．４５０ｋｇ エチルセルロース （エトセル・スタンダード２０−ドウ・ケミカル） ０．４５０ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．１００ｋｇ コロイドシリカ（サイロイド２４４−グレース） ０．１００ｋｇ ９５°エタノール ７，５００リットル。
【００４３】ジルチアゼムを適当なミキサー中でマンニ
トール及びヒドロキシプロピルセルロースと緊密に混合
した。９５°エタノール中のエチルセルロースの溶液を
別途調製し、既に生成された粉末混合物を湿潤するのに
使用した。このようにした得られた均一な物質を８００
ミクロンのグリッド中に押し込み、ついで乾燥した顆粒
を得、これを４２０ミクロンのグリッドに通した。得ら
れた顆粒を適当なミキサー中でステアリン酸マグネシウ
ム及びコロイドシリカと混合して顆粒Ａ２を得、これは
白色であった。
【００４４】ｂ−支持体顆粒の調製 １００，０００個の支持体の形成のため、下記の組成の
顆粒を調製した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース （メトセルＫ１００Ｍ−カラーコン） １１．９２ｋｇ 水添ヒマシ油 （クチナＨＲ−ヘンケル） １．９５ｋｇ エチルセルロース （エトセル・スタンダード２０−ダウ・ケミカル） ０．７５ｋｇ 黄色酸化鉄顔料 （サイコファーム(sicopharm)-ゲルブ１０−BASF） ０．１５０ｋｇ コロイドシリカ（サイロイド２４４−グレース） ０．０７５ｋｇ ステアリン酸マグネシウム （ＵＳＰ銘柄−カルロ・エルバ） ０．１５０ｋｇ エタノール ７．５０リットル。
【００４５】ヒドロキシプロピルメチルセルロース、水
添ヒマシ油及び黄色の酸化鉄顔料を適用なミキサー中で
混合し、得られた混合物をエタノール中のエチルセルロ
ースの溶液（１０％溶液７．６リットル）で湿潤させ
た。その後、その物質を８００ミクロンのグリッド中に
押し込み、空気循環炉中で一定の重量まで乾燥した後、
得られた顆粒を４２０ミクロンのグリッドに通し、ステ
アリン酸マグネシウム及びコロイドシリカを添加し、そ
の系を２０分間混合して黄褐色の易流動性の均一混合を
得、これを顆粒Ｂ１と称する。
【００４６】ｃ−適用された支持体を有する錠剤の調製 ｃ1 −一つの表面に適用された支持体を有する錠剤（第
１図を参照のこと）：錠剤を調製するため、多層錠剤を
製造し得る層プレス（マネスティ、リバプール）を使用
した。この特別な場合、機械を二層錠剤、即ちコアを含
む層及び支持体からなる第二層を製造するように調節し
た。その機械に直径１１．０ｍｍの円形ダイ及び平らな
パンチを取り付けた。第一装填ホッパーに顆粒Ａ２（コ
ア）を満たし、チャンバーの深さを活性成分１８０ｍｇ
に相当する顆粒３８４ｍｇを含むように調節した。第二
装填ホッパーに顆粒Ｂ２（支持体）を満たし、その機械
を顆粒７５ｍｇを送出するように調節した。この量は圧
縮後に約１ｍｍの連続層を上記のコアの上に形成するの
に充分である。
【００４７】作用圧力を約２５００〜３０００ｋｇ／ｃ
ｍ2 に調節した。この操作は活性成分を含む白色の層
（コア）及び黄褐色の層（支持体）からなる二層錠剤を
生じた。錠剤製造は約４５,000〜５０，０００個の毎時
生産速度で連続であった。 ｃ2 −二つの表面に適用された支持体を有する錠剤（図
２を参照のこと）：支持体により覆われた二つの表面を
有するコアを含む錠剤を調製するため、前記のプレス
（マネスティ層プレス）を使用し、三層錠剤を形成する
ように調節した。前の場合と同様に、機械に直径１１．
０ｍｍの平らな円筒形パンチを取り付けた。
【００４８】第一及び第三の装填ホッパーに上記の顆粒
Ｂ２（支持体）を満たし、第二ホッパーに顆粒Ａ２（コ
ア）を満たした。その機械をステーション１及びステー
ション３の夫々で顆粒Ｂ２ ７５ｍｇを送出し、ステー
ション２で顆粒Ａ２ ３８４ｍｇ（活性成分１８０ｍｇ
に相当する）を送出するように調節した。
【００４９】既知の技術に従って操作し圧縮力を約３０
００ｋｇ／ｃｍ2 に調節して、図２に示されるような二
つの黄褐色の層（支持体）及び中間の白色の層（コア）
からなる三層錠剤を製造した。
【００５０】錠剤製造は３０，０００〜３５，０００個
の錠剤の毎時生産速度で連続であった。
【００５１】実施例２で調製された錠剤からの活性物質
の“試験管内”放出を測定するための試験“試験管内”
放出試験を、実施例２に記載された操作により得られた
支持体を備えた完全な錠剤に関して行なった。
【００５２】また、活性成分の放出速度論に関する支持
体の影響を良く評価するために、対照試験を顆粒Ａ２か
ら形成され同じ組成を有し、こうして等しいジルチアゼ
ム含量（１８０ｍｇ）を有し同じ形状寸法（直径１１．
０ｍｍ）をもつが支持体のないコアからの放出に関して
行なった。
【００５３】溶解液体として３７℃の蒸留水９００ｍｌ
を用い、ＵＳＰＸＸＩの溶解装置を試験（１００ｒｐｍ
で撹拌）に使用した。
【００５４】下記の結果は６回の反覆試験の平均を表わ
す： ──支持体のないコアからのジルチアゼムの放出（比較
ため）： 時間（分） 放出された合計フラクション ３０ ０．１８ ６０ ０．３２ １２０ ０．５１ １８０ ０．６５ ２４０ ０．８０ ──一つの表面に適用された支持体を含む錠剤からのジ
ルチアゼムの放出： 時間（分） 放出された合計フラクション ３０ ０．１３ ６０ ０．２０ １２０ ０．３２ １８０ ０．３９ ２４０ ０．４３ ３６０ ０．５７ ４８０ ０．７０ ６００ ０．８２ ──二つの表面に適用された支持体を含む錠剤からのジ
ルチアゼムの放出： 時間（分） 放出された合計フラクション ６０ ０．１３ １２０ ０．２０ ２４０ ０．３３ ３６０ ０．４２ ４８０ ０．５５ ６００ ０．７２。
【００５５】実施例３ａ−コア顆粒の調製 下記の材料を、示された量で使用して１００，０００個
のコアを調製した。 ベラパミル(Verapamil) HCl （レコルダチ(Recorati)−ミラノ） ４，０００ｋｇ ヒドロキシプロピルミチルセルロース （メトセルＫ１００Ｍ−カラーコン） ３，５００ｋｇ マンニトール（ＵＳＰ銘柄−カルロ・エルバ） １，５００ｋｇ エチルセルロース ０．３２５ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．１００ｋｇ コロイドシリカ（サイロイド２４４−グレース） ０．１００ｋｇ エタノール−クロロホルム（５：１） ７，５００リットル。
【００５６】ベラパミルＨＣｌを適当なミキサー中でマ
ンニトール及びヒドロキシプロピルセルロースと緊密に
混合した。エタノール：クロロホルム（５：１）中のエ
チルセルロースの溶液を別途調製し、既に生成された粉
末混合物を湿潤するのに使用した。このようにして得ら
れた均一な物質を８００ミクロンのグリッド中に押し込
み、ついで乾燥して顆粒を得、これを４２０ミクロンの
グリッドに通した。得られた顆粒を適当なミキサー中で
ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカと混合し
て顆粒Ａ３を得、これは白色であった。
【００５７】ｂ−支持体顆粒の調製 ２００，０００個の支持体を形成するため、下記の組成
の顆粒を調製した： ヒドロキシプロピルメチルセルロース （メトセルＫ１００Ｍ−カラーコン） １２，０００ｋｇ 水添ヒマシ油 （クチナＨＲ−ヘンケル） ３，２００ｋｇ ポリビニルピロリドン (USP銘柄−プロドッチ・ギアニ(Prodotti Gianni),ミラノ） ０．７６０ｋｇ 黄色ＦＣＦアルミニウムレーキ （カラーコン、オルピントン（Ｏｒｐｉｎｇｔｏｎ）ＵＫ） ０．１５２ｋｇ コロイドシリカ（サイロイド２４４−グレース） ０．０７６ｋｇ ステアリン酸マグネシウム （ＵＳＰ銘柄−カルロ・エルバ） ０．１５２ｋｇ ９５°エタノール ６.5００リットル。
【００５８】ヒドロキシプロピルメチルセルロース、水
添ヒマシ油及び染料を適用なミキサー中で混合し、得ら
れた混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶
液で湿潤させた。
【００５９】その後、その物質を８００ミクロンのグリ
ッド中に押し込み、空気循環炉中で一定の重量まで乾燥
した後、得られた顆粒を４２０ミクロンのグリッドに通
し、ステアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカを添
加し、その系を２０分間混合して黄褐色の易流動性の均
一混合物を得、これを顆粒Ｂ３と称する。
【００６０】ｃ−適用された支持体を有する錠剤の調製 ｃ1 −一つの表面に適用された支持体を有する錠剤（第
１図を参照のこと）：錠剤を調製するため、多層錠剤を
製造し得る層プレス（マネスティ（Ｍａｎｅｓｔｙ）、
リバプール）を使用した。この特別な場合、機械を二層
錠剤、即ちコアを含む層及び支持体からなる第二層を製
造するように調節した。その機械に直径７．０ｍｍの円
形ダイ及び平らなパンチを取り付けた。第一装填ホッパ
ーに顆粒Ａ３（コア）を満たし、チャンバーの深さをベ
ラパミル塩酸塩４０ｍｇに相当する顆粒９５．２５ｍｇ
を含むように調節した。第二装填ホッパーに顆粒Ｂ３
（支持体）を満たし、その機械を顆粒４０ｍｇを送出す
るように調節した。この量は圧縮後に約１ｍｍの連続層
を上記のコアの上に形成するのに充分である。
【００６１】作用圧力を約２５００〜３０００ｋｇ／ｃ
ｍ2 に調節した。活性成分を含む白色の層（コア）及び
黄褐色の層（支持体）からなる二層錠剤を得た。錠剤製
造は約４５，０００〜５０，０００個の毎時生産速度で
連続であった。
【００６２】ｃ2 −二つの表面に適用された支持体を有
する錠剤（図２を参照のこと）：支持体により覆われた
二つの表面を有するコアを含む錠剤を調製するため、前
記のプレス（マネスティ層プレス）を使用し、三層錠剤
を形成するように調節した。前の場合と同様に、機械に
直径７．００ｍｍの平らな円筒形パンチを取り付けた。
【００６３】第一及び第三の装填ホッパーに上記の顆粒
Ｂ３（支持体）を満たし、第二ホッパーに顆粒Ａ３（コ
ア）を満たした。その機械をステーション１及びステー
ション３の夫々で顆粒Ｂ３ ４０ｍｇを送出し、ステー
ション２で顆粒Ａ３ 95.25ｍｇ（ベラパミル塩酸塩４
０ｍｇに相当する）を送出するように調節した。
【００６４】既知の技術に従って操作し圧縮力を約３０
００ｋｇ／ｃｍ2 に調節して、二つの黄褐色の層（支持
体）及び中間の白色の層（コア）からなる三層錠剤を製
造した。錠剤製造は３５，０００〜４０，０００個の錠
剤の毎時生産速度で連続であった。
【００６５】実施例３で調製された錠剤からの活性物質
の“試験管内”放出を測定するための試験“試験管内”
放出試験を、実施例３に記載された操作により得られた
支持体を備えた完全な錠剤に関して行なった。比較の目
的で、同じ対照試験を、同一の量の活性成分を含むが米
国特許第４，８３９，１７７号の方法を用いて部分フィ
ルム被覆により得られた支持体を備えた錠剤に関して行
なった。
【００６６】また、活性成分の放出速度論に関する支持
体の影響を良く評価するために、対照試験を、同一の組
成、同じ形状寸法を有し同量のベラパミル塩酸塩を含む
が支持体のないコアからの放出に関して行なった。
【００６７】溶解液体として３７℃の蒸留水１０００ｍ
ｌを用い、ＵＳＰＸＸＩの溶解装置を試験（１００ｒｐ
ｍで撹拌）に使用した。
【００６８】試験に関して、上記のようにして調製した
三つの同じ錠剤を既知の方法で硬質ゼラチンカプセル
（型コニースプロ・カプスゲル（Ｃｏｎｉ−Ｓｕｐｒｏ
Ｃａｐｓｕｇｅｌ））中に挿入し、こうして夫々の最
終製薬形態はベラパミル塩酸塩１２０ｍｇを含んでい
た。
【００６９】下記の結果は、６回の反覆試験の平均を表
わす: ──支持体のないコアからのベラパミルＨＣｌの放出
（比較のため）： 時間（分） 放出された合計フラクション ３０ ０．１３ ６０ ０．１９ １２０ ０．３８ １８０ ０．５３ ２４０ ０．６３ ３００ ０．７２。
【００７０】一つの表面上に部分フィルム被覆によリ適
用された不浸透性の水不溶性支持体を含む錠剤からのベ
ラパミルＨＣｌの放出（比較のため）： 時間（分） 放出された合計フラクション ３０ ０．０７ ６０ ０．１２ １２０ ０．２１ １８０ ０．２８ ２４０ ０．３７ ３６０ ０．５０ ４８０ ０．６２。
【００７１】本発明の操作に従って一つの表面に適用さ
れた浸透性の親水性支持体を含む錠剤からのベラパミル
ＨＣｌの放出： 時間（分） 放出された合計フラクション ３０ ０．０７ ６０ ０．１３ １２０ ０．２０ １８０ ０．２９ ２４０ ０．３９ ３６０ ０．５３ ４８０ ０．６８。
【００７２】二つの表面上に部分フィルム被覆により適
用された不浸透性の不溶性の支持体を含む錠剤からのベ
ラパミルＨＣｌの放出（比較のため）： 時間（分） 放出された合計フラクション ６０ ０．０７ １２０ ０．１２ １８０ ０．１８ ２４０ ０．２４ ３６０ ０．３７ ４８０ ０．４５ ６００ ０．５８。
【００７３】本発明の操作に従って圧縮により二つの表
面に適用された浸透性の親水性支持体を含む錠剤からの
ベラパミルＨＣｌの放出（比較のため）： 時間（分） 放出された合計フラクション ６０ ０．０７ １２０ ０．１３ １８０ ０．１９ ２４０ ０．２６ ３６０ ０．３８ ４８０ ０．４８ ６００ ０．６２。
【００７４】実施例４ 図３に従って一つの表面を除いて全表面に適用された支
持体を備えた錠剤の調製 ：トランスファ系を介して一緒
に連結された二つの回転プレスからなるマネスティ・ド
ライコータ（Ｄｒｙｃｏｔａ）機械（マネスティ・リバ
プール）を用いて錠剤を調製した。この機械中で、第一
プレスはコアを製造し、トランスファ系はコアが連続的
に取り出され、ダイに対して正確に中央に置かれた第二
回転プレスの下部のパンチの表面上に配置されることを
可能にする。この第二プレスは圧縮により支持体を適用
するのに使用される。
【００７５】この特別の場合には、第一プレスに平らな
円形パンチ及び直径１０．０ｍｍのダイを取り付け、装
填ホッパーに実施例のようにして得られた顆粒Ａ１を満
たし、充填チャンバーの深さをそれが活性成分１２０ｍ
ｇに相当する顆粒Ａ１ ２５６ｍｇを含むように調節し
た。こうして、直径１０．０ｍｍ及び平均重量２５６ｍ
ｇのコアを第一プレスから得た。作用圧力を約１５００
〜２０００ｋｇ／ｃｍ2 に調節した。
【００７６】第二プレスに平らな円形パンチ及び直径１
３．０ｍｍのダイを取り付けた。第二プレスの充填ホッ
パーに実施例１のようにして得られた支持体を形成する
顆粒Ｂ１を満たし、プレスを顆粒１８０ｍｇを送出する
ように調節した。トランスファ系は、１０ｍｍのコアを
下部パンチの中央及び顆粒が装填される前の第二プレス
のダイ中に配置させるので、示された量（１８０ｍｇ）
の顆粒Ｂ１はコアのまわり（厚さ１．５ｍｍの円形リン
グ内）及び上表面に分布されるようになり、コアの下表
面はパンチ表面と接触した。
【００７７】コアが第一プレスから第二プレスに移され
る系の規則的で正確な操作は、覆われないコア表面が正
確に中央に位置される最終錠剤を得、均一な厚さの規則
的な側部支持体層を生じるのに必須である。
【００７８】第二プレスの作用圧力を約２５００〜３５
００ｋｇ／ｃｍ2 に調節した。この操作により、コアを
一つの表面を除いてそれらの全表面で圧縮により被覆し
た。最終錠剤は、活性成分を含む一つの白色の表面（コ
ア）および一つの表面を除いて全コアを覆う黄褐色被覆
物（支持体）を有していた。錠剤を約１０，０００〜１
２，０００個の錠剤の毎時生産速度で連続的に製造し
た。
【００７９】実施例４で調製された錠剤からの活性物質
の“試験管内”放出を測定するための試験 “試験管内”放出試験を、実施例４に記載された操作に
より得られた支持体を備えた完全な錠剤に関して行なっ
た。比較の目的で、同様の対照試験を、実施例４のコア
ーに等しいコアーからなるが米国特許第4,８３9,１７７
号の方法を用いて、部分フィルム被覆により得られた不
浸透性の不溶性支持体を備えた錠剤に関して行なった。
【００８０】また、活性成分対照試験の放出速度論に関
する支持体の影響を良く評価するために、対照試験を支
持体のないコアーからの放出に関して行なった。溶解液
体として３７℃の蒸留水９００ｍｌを用い、ＵＳＰＸＸ
Ｉの溶解装置を試験（１００ｒｐｍのバスケット）に使
用した。
【００８１】下記の結果は６回の反覆試験の平均を表わ
す：支持体のないコアーからのジルチアゼムの放出（比
較のため）： 時間（分） 放出された合計フラクション ３０ ０．１５ ６０ ０．２３ １２０ ０．３７ １８０ ０．４８ ２４０ ０．５８ ４８０ ０．８５ 一つの表面を除いた全表面で部分フィルム被覆（手動）
により適用された不浸透性の不溶性支持体を含む錠剤か
らのジルチアゼムの放出（比較のため）： 時間（分） 放出された合計フラクション ３０ ０．０８ ６０ ０．１２ １２０ ０．１８ ２４０ ０．２７ ３６０ ０．３７ ４８０ ０．４９ ６００ ０．６２ ９００ ０．８７ 溶解試験の開始時に、コアはかなり膨潤して不浸透性の
不溶性支持体を越えて押し進み、これが圧縮により得ら
れる系よりも早い活性物質の放出を初期段階中にもたら
す。
【００８２】実施例４の操作に従って、一つの表面を除
いて全コアー表面に圧縮により適用された支持体を含む
錠剤からのジルチアゼムの放出： 時間（分） 放出された合計フラクション ３０ ０．０６ ６０ ０．０９ １２０ ０．１４ ２４０ ０．２５ ３６０ ０．３４ ４８０ ０．４５ ６００ ０．５６ ９００ ０．８２。
【００８３】全放出試験中に、支持体は規則的で均一な
方法でコアーに追従し、活性物質の規則的で一定の放出
をもたらす。次式で表わすことができる放出速度論は時
間の線形関数である（０次速度論）： ｙ＝２．７３４＋０．０８８×（Ｒ＝１．００）
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の錠剤の一例の略図である。
【図２】本発明の錠剤の一例の略図である。
【図３】本発明の錠剤の一例の略図である。
【図４】本発明の錠剤の一例の略図である。
【図５】本発明の錠剤の一例の略図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/36 Ｃ 7433−4Ｃ 47/38 Ｆ 7433−4Ｃ Ｃ 7433−4Ｃ (72)発明者 アルド ラ マンナ イタリア国、27100 パヴィア、ヴィーア ランフランコ ３ (72)発明者 パオロ コロンボ イタリア国、27100 パヴィア、ヴィーア マジェンタ 12

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性物質、水溶液と接触すると膨潤する
    ポリマー物質、ゲル化特性を有する物質、及び任意のそ
    の他のアジュバント作用を有する物質を含む特定の形状
    寸法のコア、及び上記のコアに適用されてその表面を部
    分的に覆う支持体からなる活性物質の制御された速度の
    放出を備えた錠剤であって、 上記の支持体が水溶液中で徐々に可溶性であり、且つ／
    または徐々にゲル化性であるポリマー物質、可塑化物
    質、及び任意のその他のアジュバント作用を有する物質
    からなり、可塑化作用が上記のポリマー物質によっても
    奏され得ることを特徴とする上記の錠剤。
  2. 【請求項２】 水溶液中で徐々に可溶性であり、且つ／
    または徐々にゲル化性であり、支持体を調製するのに使
    用される上記のポリマー物質が４，０００〜２，００
    ０，０００の分子量を有するヒドロキシメチルセルロー
    ス、高分子量のカルボキシビニルポリマー、ポリビニル
    アルコール、スクレログルカン、アクリレート、メタク
    リレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウム
    カルボキシメチルセルロース及び親水性セルロース誘導
    体からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１記
    載の錠剤。
  3. 【請求項３】 上記の可塑化物質がポリオキシエチレン
    グリコール、ヒマシ油、水添ヒマシ油、フタル酸エチ
    ル、フタル酸ブチル、並びに天然、合成及び半合成のグ
    リセリドからなる群から選ばれることを特徴とする請求
    項１記載の錠剤。
  4. 【請求項４】 支持体の調製に使用される上記のアジュ
    バント物質がポリビニルピロリドン、メチルセルロー
    ス、エチルセルロース、アラビアゴム、アルギニン酸及
    びその誘導体の如きバインダーとして作用する物質であ
    ることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
  5. 【請求項５】 支持体の調製に使用される上記のアジュ
    バント物質がマンニトール、ラクトース、澱粉及びコロ
    イドシリカの如き親水性薬剤として作用する物質である
    ことを特徴とする請求項１記載の錠剤。
  6. 【請求項６】 支持体の調製に使用される上記アジュバ
    ント物質が水添ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、
    脂肪物質、ろう、並びに天然及び合成のグリセリドの如
    き疎水性薬剤として作用する物質であることを特徴とす
    る請求項１記載の錠剤。
  7. 【請求項７】 水溶液中の徐々に可溶性であり、且つ／
    または徐々にゲル化性であり、支持体を調製するのに使
    用される上記のポリマー物質が支持体組成物の３０〜９
    ０重量％に相当することを特徴とする請求項１記載の錠
    剤。
  8. 【請求項８】 上記の可塑化物質が支持体組成物の２〜
    １５重量％に相当することを特徴とする請求項１記載の
    錠剤。
  9. 【請求項９】 上記のアジュバント物質が支持体組成物
    の０〜５０重量％に相当することを特徴とする請求項１
    記載の錠剤。
  10. 【請求項１０】 活性物質、水溶液と接触すると膨潤す
    るポリマー物質、ゲル化特性を有する物質、及び任意の
    その他のアジュバント作用を有する物質を含む特定の形
    状寸法のコア、及び上記のコアに適用されてその表面を
    部分的に覆う支持体であって、水溶液中で徐々に可溶性
    であり、且つ／または徐々にゲル化性であるポリマー物
    質、可塑化物質、及び任意のその他のアジュバント作用
    を有する物質からなる支持体からなる制御された速度の
    放出を備えた錠剤の調製方法であって、 上記のコアが関係のある物質の顆粒混合物を１０００〜
    ４０００ｋｇ／ｃｍ2まで圧縮することにより調製さ
    れ、上記の支持体が関係のある物質顆粒混合物（これは
    易流動性の均一な混合物が得られるまでスクリーニング
    及び混合により調製された）を１０００〜４０００ｋｇ
    ／ｃｍ2 まで圧縮することによりコア表面の部分に適用
    することによりコアに適用されることを特徴とする上記
    の錠剤の調製方法。
  11. 【請求項１１】 水溶液中で徐々に可溶性であり、且つ
    ／または徐々にゲル化性であり、支持体を調製するのに
    使用される上記のポリマー物質が４，０００〜２，００
    ０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチル
    セルロース、高分子量のカルボキシビニルポリマー、ポ
    リビニルアルコール、スクレログルカン、ヒドロキシプ
    ロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
    ース及び親水性セルロース誘導体からなる群から選ばれ
    ることを特徴とする請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 上記の可塑化物質がポリオキシエチレ
    ン、ヒマシ油、水添ヒマシ油、フタル酸エチル、フタル
    酸ブチル、並びに天然、合成及び半合成のグリセリドか
    らなる群から選ばれることを特徴とする請求項１０記載
    の方法。
  13. 【請求項１３】 支持体の調製に使用される上記のアジ
    ュバント物質がポリビニルピロリドン、メチルセルロー
    ス、エチルセルロース、アラビアゴム、アルギニン酸及
    びその誘導体の如きバインダーとして作用する物質であ
    ることを特徴とする請求項１０記載の方法。
  14. 【請求項１４】 支持体の調製に使用される上記のアジ
    ュバント物質がマンニトール、ラクトース、澱粉及びコ
    ロイドシリカの如き親水性薬剤として作用する物質であ
    ること特徴とする請求項１０記載の方法。
  15. 【請求項１５】 支持体の調製に使用される上記のアジ
    ュバント物質が水添ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウ
    ム、脂肪物質、ろう、並びに天然及び合成のグリセリド
    の如き疎水性薬剤として作用する物質であることを特徴
    とする請求項１０記載の方法。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005506318A (ja) * 2001-07-19 2005-03-03 フォークス ファーマシューティカルズ リミテッド ゼロ次制御薬剤放出システム
JP2006265258A (ja) * 1995-07-20 2006-10-05 Smithkline Beecham Plc パロキセチン制御放出組成物
WO2008041553A1 (fr) * 2006-09-26 2008-04-10 Astellas Pharma Inc. Préparation à libération entretenue de tacrolimus
WO2008084698A1 (ja) * 2006-12-28 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. タクロリムス徐放性医薬組成物

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2572673B2 (ja) * 1990-07-25 1997-01-16 エスエス製薬株式会社 徐放性錠剤
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
IT1256393B (it) * 1992-11-17 1995-12-04 Inverni Della Beffa Spa Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi
US6183778B1 (en) 1993-09-21 2001-02-06 Jagotec Ag Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates
IT1265240B1 (it) * 1993-11-30 1996-10-31 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica a rilascio controllato, di forma lenticolare
DE4341442C2 (de) * 1993-12-04 1998-11-05 Lohmann Therapie Syst Lts Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen sowie ihre Verwendung
JP4194114B2 (ja) * 1994-02-23 2008-12-10 ビーエム リサーチ エイ／エス 制御放出組成物
DE4416926C2 (de) * 1994-05-13 2000-01-13 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Herstellung von Vorrichtungen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen
US5583162A (en) * 1994-06-06 1996-12-10 Biopore Corporation Polymeric microbeads and method of preparation
DE4431653C2 (de) 1994-09-06 2000-01-20 Lohmann Therapie Syst Lts Manteltablette zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5534263A (en) * 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
CA2182851A1 (en) * 1995-08-15 1997-02-16 August Masaru Watanabe Method for treating substance abuse withdrawal
US5783212A (en) * 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
IT1282650B1 (it) * 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US5830503A (en) * 1996-06-21 1998-11-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Enteric coated diltiazem once-a-day formulation
PT938318E (pt) * 1996-08-29 2001-10-30 Jagotec Ag Comprimido com libertacao controlada de cloridrato de alfuzosina
DE19640062B4 (de) 1996-09-28 2006-04-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Orale Zubereitung, enthaltend in einer in wässrigem Medium quellbaren Matrix wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff
US6361796B1 (en) * 1996-10-25 2002-03-26 Shire Laboratories, Inc. Soluble form osmotic dose delivery system
US6110498A (en) * 1996-10-25 2000-08-29 Shire Laboratories, Inc. Osmotic drug delivery system
EP0951278A2 (en) * 1997-01-03 1999-10-27 ELAN CORPORATION, Plc Sustained release cisapride mini-tablet formulation
US6074669A (en) * 1997-01-20 2000-06-13 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled drug delivery system for diltiazem
US6048908A (en) * 1997-06-27 2000-04-11 Biopore Corporation Hydrophilic polymeric material
IT1294760B1 (it) 1997-09-03 1999-04-12 Jagotec Ag Procedimento per la preparazione di compresse farmaceutiche in grado di cedere,secondo schemi predeterminabili, principi attivi poco
DK1067910T3 (da) * 1998-04-03 2004-10-04 Egalet As Komposition med styret afgivelse
US6365183B1 (en) 1998-05-07 2002-04-02 Alza Corporation Method of fabricating a banded prolonged release active agent dosage form
US6524620B2 (en) 1998-07-20 2003-02-25 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
MXPA02007254A (es) 2000-02-04 2002-12-09 Depomed Inc Forma de dosis de cubierta-y-nucleo que se aproxima a liberacion de droga de orden cero.
AR030557A1 (es) * 2000-04-14 2003-08-27 Jagotec Ag Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento
DE10031043A1 (de) * 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6720003B2 (en) * 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
US6960357B2 (en) * 2001-05-25 2005-11-01 Mistral Pharma Inc. Chemical delivery device
IL159715A0 (en) * 2001-07-10 2004-06-20 Teva Pharma Drug delivery system for zero order, zero order-biphasic, ascending or descending drug delivery
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20040234602A1 (en) * 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
CA2409552A1 (en) * 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030104052A1 (en) * 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US6635675B2 (en) 2001-11-05 2003-10-21 Cypress Bioscience, Inc. Method of treating chronic fatigue syndrome
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
ITMI20012481A1 (it) 2001-11-23 2003-05-23 Univ Parma Sistemi modulari per il rilascio controllato di sostanza a controllo spaziale e temporale
BR0215413A (pt) * 2001-12-24 2004-12-14 Teva Pharma Formula dosada com um comprimido central de ingrediente ativo encapado em uma capa anular prensada de material em pó ou granulado e processo e conjunto de ferramentas para a sua produção
US20040052843A1 (en) * 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
ITMI20020514A1 (it) * 2002-03-12 2003-09-12 Jagotec Ag Sistema terapeutico per il rilascio controllato di uno o piu' principi attivi
US7008979B2 (en) * 2002-04-30 2006-03-07 Hydromer, Inc. Coating composition for multiple hydrophilic applications
US20040151772A1 (en) * 2002-11-08 2004-08-05 Egalet A/S Controlled release carvedilol compositions
US20040109889A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bunick Frank J. Surface treatment composition for soft substrates
JP3811127B2 (ja) * 2003-01-30 2006-08-16 株式会社東芝 情報記録装置及び情報記録方法
US20040185093A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Szymczak Christopher E. Compositions containing sucralose
EP1610767B1 (en) * 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
ES2307003T3 (es) * 2003-03-26 2008-11-16 Egalet A/S Composiciones matriciales para el suministro controlado de sustancias medicamentosas.
GB0319874D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Novel formulation
US7611728B2 (en) * 2003-09-05 2009-11-03 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement
PL1663175T3 (pl) * 2003-09-19 2012-09-28 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Doustny system podawania leku
US10226428B2 (en) 2003-09-19 2019-03-12 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Oral drug delivery system
US10213387B2 (en) 2003-09-19 2019-02-26 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Oral drug delivery system
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
US20060002986A1 (en) * 2004-06-09 2006-01-05 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical product
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
CN1993112A (zh) * 2004-07-29 2007-07-04 赛诺菲-安万特 用于具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的控释的药物多层片剂
WO2006023347A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Alpharma, Inc. Paroxetine formulations
US20070212415A1 (en) * 2004-09-15 2007-09-13 Gl Pharmtech Corp. Sustained-release tablet containing doxazosin mesylate
US20060062811A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Szymczak Christopher E Medicinal cooling emulsions
US8779175B2 (en) * 2004-10-25 2014-07-15 Synthonics, Inc. Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
EP1827385B1 (en) 2004-11-23 2013-03-27 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising memantine in an extended dosage release form for use in the treatment of dementias
WO2006058236A2 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease
AR053986A1 (es) 2004-12-03 2007-05-30 Osmotica Pharmaceutical Argent Dispositivo osmotico que contiene amantadina y una sal osmotica
JP5666087B2 (ja) 2005-04-06 2015-02-12 アダマス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｃｎｓ関連疾患の治療のための方法及び組成物
JP2008540437A (ja) * 2005-05-03 2008-11-20 ミユーチユアル・フアーマシユーチカルズ・カンパニー・インコーポレーテツド キニーネを含有する制御放出調合剤
RU2007143087A (ru) * 2005-06-02 2009-07-20 Биовэйл Лэборэториз Интернэшнл С.Р.Л. (Bb) Композиция с модифицированным высвобождением минимум одной формы венлафаксина
CN101188999B (zh) * 2005-06-03 2012-07-18 尹格莱特股份有限公司 用于递送分散在分散介质中的活性物质的药物传递系统
EP1912629A4 (en) * 2005-07-08 2012-09-12 Univ Arkansas ASYMMETRIC COATING COMPRESSOR
US8778395B2 (en) * 2005-08-11 2014-07-15 Andrx Labs, Llc Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
WO2007035816A2 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Paroxetine compositions
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
US8440695B2 (en) * 2005-11-09 2013-05-14 St Jude Children's Research Hospital Use of chloroquine to treat metabolic syndrome
CA2629514A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US8691272B2 (en) * 2005-12-30 2014-04-08 Intelgenx Corp. Multilayer tablet
AU2007208023B2 (en) * 2006-01-24 2013-08-22 MicroPort Cardiovascular LLC Drug delivery system for retarding release of water soluble drugs
US8747897B2 (en) 2006-04-27 2014-06-10 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic drug delivery system
US8765178B2 (en) * 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
US9101544B2 (en) 2006-08-30 2015-08-11 Jagotec Ag Controlled release nisoldipine compositions
US8124598B2 (en) * 2006-09-14 2012-02-28 Sharon Sageman 7-keto DHEA for psychiatric use
US20080292695A1 (en) * 2006-12-01 2008-11-27 Kristin Arnold Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
US20090028935A1 (en) * 2006-12-01 2009-01-29 Kristin Arnold Carvedilol forms, compositions, and methods of preparation thereof
US20100291205A1 (en) * 2007-01-16 2010-11-18 Egalet A/S Pharmaceutical compositions and methods for mitigating risk of alcohol induced dose dumping or drug abuse
KR100885029B1 (ko) * 2007-02-07 2009-02-23 지엘팜텍 주식회사 경구투여용 서방성 삼중정제
NZ580972A (en) 2007-06-04 2012-02-24 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20100160274A1 (en) * 2007-09-07 2010-06-24 Sharon Sageman 7-KETO DHEA for Psychiatric Use
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
WO2009122431A2 (en) * 2008-02-15 2009-10-08 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Oral controlled release tablet
WO2009146537A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Pharmascience Inc. Multilayer control-release drug delivery system
EP2331088A4 (en) 2008-08-06 2011-10-12 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PSYCHIATRIC ILLNESSES
CA2738414C (en) 2008-09-29 2014-05-27 Wockhardt Research Centre Extended release dosage form of ropinirole
US20100233259A1 (en) * 2008-12-12 2010-09-16 Pascal Grenier Dosage form of ropinirole
US20100151020A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Vered Rosenberger Drug delivery system for zero order, zero order biphasic, ascending or descending drug delivery of methylphenidate
CA2751667C (en) 2009-02-06 2016-12-13 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
WO2010103365A2 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Council Of Scientific & Industrial Research Sustained release composition of therapeutic agent
US20100247646A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release tablets of nisoldipine
EP2445487A2 (en) 2009-06-24 2012-05-02 Egalet Ltd. Controlled release formulations
CA2782556C (en) 2009-12-02 2018-03-27 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Amantadine compositions and methods of use
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US20110150986A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Kristin Arnold Quinine formulations, method of making, and metho of use thereof
US10485770B2 (en) 2009-12-21 2019-11-26 Aptapharma, Inc. Functionally-coated multilayer tablets
EP2521537A2 (en) 2010-01-04 2012-11-14 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition for modified delivery of actives
JP5849947B2 (ja) 2010-03-29 2016-02-03 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
UA103851C2 (en) 2010-04-30 2013-11-25 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Propylaminoindan transdermal composition
CA2991216C (en) 2010-12-22 2020-04-28 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
ES2581323T3 (es) 2010-12-23 2016-09-05 Purdue Pharma Lp Formas de dosificación oral sólida resistentes a alteraciones
CN102525988B (zh) * 2011-01-04 2016-01-06 北京天衡药物研究院 富马酸喹硫平缓释片
WO2012123922A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor
WO2012129429A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Teikoku Pharma Usa, Inc. Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
JP5913614B2 (ja) 2011-11-09 2016-04-27 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド 皮膚新生物の処置方法
US20150086587A1 (en) * 2012-03-28 2015-03-26 Kansas State University Research Foundation Vaccine adjuvant
CN103371982A (zh) * 2012-04-20 2013-10-30 王进京 盐酸帕罗西汀肠溶控释片新型处方组成及制备方法
CA2877183A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
WO2014070622A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Teikoku Pharma Usa, Inc. Propynylaminoindan transdermal compositions
US20150313847A1 (en) * 2012-12-07 2015-11-05 Gumlink A/S Compressed Tablets
CN102961354A (zh) * 2012-12-24 2013-03-13 中国药科大学 阿西美辛三层控释片及其制备方法
BR112015017451B1 (pt) 2013-02-05 2023-01-10 Purdue Pharma L.P. Formulações farmacêuticas resistentes à violação
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2014204933A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Amantadine compositions and methods of use
US20150133516A1 (en) 2013-11-13 2015-05-14 Brian K. Adams Methods and Compositions for Treating ADHD
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
EP3258916A1 (en) 2015-02-20 2017-12-27 Osmotica Kereskedelmi ES Szolgaltato KFT Controlled release oral dosage form of gaba receptor agonist with enhanced pharmacokinetics
CN104622830A (zh) * 2015-03-04 2015-05-20 潍坊高新生物园发展有限公司 一种盐酸文拉法辛多层骨架控释片制剂及其制备方法
AU2016288643A1 (en) 2015-07-02 2018-02-22 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Edible plant-derived microvesicle compositions for delivery of miRNA and methods for treatment of cancer
US10973783B2 (en) 2015-12-30 2021-04-13 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CN105832689A (zh) * 2016-04-26 2016-08-10 海南华益泰康药业有限公司 一种含有双层片芯的缓释片剂
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
WO2018200885A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and methods of use
WO2022247952A1 (zh) * 2021-05-28 2022-12-01 上海博志研新药物技术有限公司 硝苯地平美托洛尔缓释组合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218433A (en) * 1977-03-03 1980-08-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Constant-rate eluting tablet and method of producing same
US4892742A (en) * 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
IT1188212B (it) * 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
IT1201136B (it) * 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
NO883326L (no) * 1987-08-11 1989-02-13 Bayer Ag Dhp-retard-tilberedning.

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006265258A (ja) * 1995-07-20 2006-10-05 Smithkline Beecham Plc パロキセチン制御放出組成物
JP2005506318A (ja) * 2001-07-19 2005-03-03 フォークス ファーマシューティカルズ リミテッド ゼロ次制御薬剤放出システム
WO2008041553A1 (fr) * 2006-09-26 2008-04-10 Astellas Pharma Inc. Préparation à libération entretenue de tacrolimus
WO2008084698A1 (ja) * 2006-12-28 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. タクロリムス徐放性医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ES2085316T3 (es) 1996-06-01
IT1237904B (it) 1993-06-18
DE69026215T2 (de) 1996-08-22
EP0432607A1 (en) 1991-06-19
EP0432607B1 (en) 1996-03-27
CA2031393C (en) 1998-12-15
JP2907557B2 (ja) 1999-06-21
IT8922694A0 (it) 1989-12-14
DE69026215D1 (de) 1996-05-02
US5422123A (en) 1995-06-06
DK0432607T3 (da) 1996-04-29
CA2031393A1 (en) 1991-06-15
ATE135906T1 (de) 1996-04-15
GR3020404T3 (en) 1996-09-30

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JP2907557B2 (ja) 活性物質の制御された速度の放出を備えた錠剤
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