JPH0564155B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、複素環化合物、さらに詳しくは、ベ
ンゾイミダゾールを含む医薬組成物、これらの組
成物に含まれる新規化合物に関する。 従来の技術 降圧作用を有する２，３−ジヒドロチアジノ−
ベンゾイミダゾールは、特開昭56−18989（ケミカ
ルアブストラクト95：80996d）に開示されてい
るKrasovskii OM（Farm.Zh（Kiev）1979，(4)
33036）は、ナフト〔1′，2′：４，５］イミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾールを抗菌性および抗真菌
性を有する化合物の研究（データなし）中にて開
示している。チアゾロ〔３，２ーａ〕イミダゾー
ルは、つぎのケミカルアブストラクツ：72：
43565S；76：52165W；81：151141V；73：
109740Z；71：22067V；71：13065r；76：
153678w；76：153679xおよび92：41839y 中に記載があるが、これらの化合物については
何ら医薬上の活性に関する記載がない。 本発明者らは、医薬活性、特に、抗潰瘍作用お
よび／または抗分泌作用を示し、したがつて、抗
潰瘍剤として、または、胃の分泌過多の治療に有
用な一連のチアゾローおよびチアジノーベンゾイ
ミダゾールを見出した。特に該化合物は、消化性
潰瘍症の治療に有用である。また、該化合物は、
一連の他の化合物の中間体としても有用である。 発明の説明 したがつて、本発明の目的の１つは、式： 〔式中、−Ｂ−B¹−は、式： −（CHR⁵）ｎ−CHR⁶− （ａ） または、−CR⁵＝CR⁶− （ｂ） または、−（CHR⁵）ｎ−CR⁶＝ （ｃ） Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、
所望により、いずれも低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、炭素数２〜７のアルカノイルオ
キシ、低級アルコキシカルボニル、ハロ低級アル
キル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノまたは
ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミ
ノ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、ヒド
ロキシ低級アルキル、カルバモイル、カルバモイ
ルオキシ、低級アルキルもしくはアリールカルボ
ニル、（低級アルコキシ）低級アルコキシ、フエ
ニル、または、それ自身フエニル以外の前記置換
基により置換されることのあるフエニルより選ば
れた１またはそれ以上の置換基により置換されて
もよく；R¹，R²，R³およびR⁴は、各々別個に水
素、またはＲに関し前記した置換基であるか、あ
るいは、隣接する一対のR¹，R²，R³およびR⁴
と、それらが結合する炭素原子が一緒になつて飽
和または不飽和の炭素環または複素環式の５員環
または６員環を構成し、所望により、該環はＲに
関して前記した置換基により置換されていてよ
く、該複素環は、酸素、窒素およびイオウより選
ばれ少なくとも１つのヘテロ原子を有しており；
R⁵およびR⁶は、各々別個に水素または低級アル
キル；ｎおよびｍは、各々別個に０または１（た
だし、−Ｂ−B¹−が式ａで、ｎが１かつｍが０
である場合、Ｒはヘテロアリール）、「ヘテロアリ
ール」は、環の単数または複数のヘテロ原子が酸
素、窒素およびイオウより選ばれたものである一
価の芳香族複素環であり、「低級」とは炭素数１
〜６を有する基を意味する］ で表わされる化合物またはその医薬上許容される
塩、および医薬上許容される担体からなる医薬組
成物を提供することにある。 本発明の第２の目的は、Ｒ，R¹，R²，R³，
R⁴、ｍおよび−Ｂ−B¹−が前記の意味を有し、
下記の（）〜（）のいずれかである前記式
の新規化合物またはその塩を提供するものであ
る。 (i) −Ｂ−B¹−が式ａで、ｎが１かつｍが０
でＲがヘテロアリール (ii) −Ｂ−B¹−が式ａで、ｎが０、R¹および
R²がこれと結合する炭素原子と一緒になつて
６員環の不飽和炭素環を形成し、Ｒがフエニル
またはｐ−ニトロフエニルで、ｍは１である
か、 (iii) −Ｂ−B¹−が式ｃで、ｎが０、R¹および
R²がこれと結合する炭素原子と一緒になつて
６員環の不飽和炭素環を形成し、Ｒがフエニ
ル、２−エチル、ｐ−メトキシフエニルまたは
ｐ−ブロモフエニルで、ｍは１ (iv) −Ｂ−B¹−式ｃで、ｎが０、R⁶が水素ま
たは低級アルキル、R¹，R²およびR⁴は水素、
R³は水素またはヒドロキシ、Ｒはフエニル、
ｐ−クロロフエニル、ｐ−ブロモフエニル、ｐ
−トリル、ｐ−メトキシフエニル、ｐ−フエニ
ルフエニル、１−ナフチルまたは−チエニル、
ｍは１ 本明細書において、基を限定するために用いた
「低級」なる語は、１〜６の炭素原子を含む基を
意味する。 置換基R^1〜4の例としては、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、イソプロピル、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、塩素、臭素、フツ素、アセトキシ、プロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル
アミノ、アセチルアミノ、カルボキシ、カルボキ
シメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、アセチ
ル、ベンゾイルまたはフエニルが挙げられる。 基Ｒとしては、(1)アリール基、例えば、前記
R^1〜4のいずれかの基の１つまたはそれ以上によ
り置換されることあるフエニルまたはナフチル、
および(2)ヘテロアリール基、殊に、酸素、窒素お
よびイオウからなる群より選ばれた１またはそれ
以上のヘテロ原子を有するもの、例えば、ピリジ
ル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イルなど）、
チエニル（チエノ−２−イルなど）、フリル（フ
ルー２−イルなど）、チアゾリル（チアゾール−
２−イルなど）または、キノリル、イソキノリル
またはインドリルのごとき二環式の基であつて、
これらは前記R^1〜4のいずれかの基の１つまたは
それ以上により置換されうるものである基、が例
示される。また、Ｒの置換基の例としては、（低
級アルコキシ）低級アルコキシ（例えば、メトキ
シメトキシ、メトキシ−およびエトキシエトキ
シ）、フエニル、ハロフエニル、低級アルキルフ
エニルおよび低級アルコキシフエニルなども含ま
れる。 R¹，R²，R³およびR⁴のいずれかの対が縮合環
を形成している場合のこの付加環核の例として
は、ベンゾーおよびピリドー縮合環が挙げられ
る。例えば、R²およびR³がベンゾ縮合環を形成
している場合、式で表わされる化合物は、つぎ
の一般式を有する。 R⁵およびR⁶の低級アルキルの例としては、メ
チル、エチルおよびプロピルが挙げられる。 式で表わされる化合物において、−Ｂ−B¹−
として有用性の高いものは、式ａまたは式ｃ
であり、ことにｎが０の場合である。Ｒは、フエ
ニルまたはピリジルであるのが好ましく、例え
ば、ピリド−２−または３−イルであつて、これ
らは前記のごとき置換基、特に、低級アルキル、
低級アルコキシおよびハロゲン、フエニル、ハロ
フエニル、低級アルキルフエニルまたは低級アル
コキシフエニルにより置換されていてよい。好ま
しくは、ｍは１である。R²およびR³のいずれか、
または両方は、低級アルキル（例えば、メチルま
たはエチル）、低級アルコキシカルボニル（例え
ば、メトキシカルボニル）、ハロゲン（例えば、
塩素または臭素）より選ばれた置換基であるか、
または、R²およびR³のいずもが水素であるのが
好ましい。 本発明の組成物中にて用いられる好ましい一群
の化合物としては、一般式ｄ： で表わされる化合物およびその塩が挙げられる。
ここで、式中、〔Ar〕は、

【式】または

【式】 を表わす。破線は、二重結合でありうることを表
わし、R⁷はフエニルまたはピリジルであつて、
いずれも置換されていてよい。R⁸およびR⁹は
各々別個に、水素または、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、低級
アルコキシカルボニル、炭素数２〜７のアルカノ
イルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキ
シ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ低級
アルキルおよびアミノより選ばれた置換基を意味
し、R⁶は前記のとおりであり、ｍは０または１
である。 本発明の好ましい化合物としては、２，３−ジ
ヒドロ−２−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２
−ａ〕ベンゾイミダゾール−１−オキシド、６，
７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−（２−メ
チルピリド−５−イル）チアゾロ〔３，２−ａ〕
ベンゾイミダゾール、２，３−ジヒドロ−６，７
−ジメチル−２−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，
２−ａ〕ベンゾイミダゾール−１−オキシド、６
−または７−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−
（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾ
イミダゾール−１−オキシド、２−（２−（５−エ
チルピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイ
ミダゾールおよび６−または７−エトキシ−２−
（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾ
イミダゾールなどを挙げることができる。 酸付加塩の例としては、無機および有機の酸、
特に、医薬上許容される酸付加塩より得られるも
のが挙げられ、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ス
ルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸およびｐ
−トルエンスルホン酸）、酢酸塩、マレイン酸塩、
クエン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、マロン酸
塩およびギ酸塩などが挙げられる。また、塩とし
ては、アルキルまたはアラルキルハライドより形
成されるごとき、第四級アンモニウム塩も含まれ
る。 式の化合物は、標準測定方法による測定にて
抗潰瘍および／または抗分泌作用を示し、したが
つて、哺乳動物の潰瘍または分泌過多の治療に有
用である。 抗潰瘍作用は、セニイおよびレビン（Seny
and Levine、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.124、1221
−３（1967））のストレス誘発性靡欄テストにより
測定される。用いた方法をつぎに示す。 オスのラツト、体重80〜120ｇに水を自由に与
えて一晩絶食させる。ついで、このラツトを６匹
ずつのグループに分け、溶液の形態のテスト薬ま
たは賦形薬（カルボキシメチルセルロース0.5％）
単独を10ml／Kgの容量にて経口投与する。 30分後、ラツトに直径１5/8インチ、５インチ
長のアルミニウム製の拘束チユーブに入れ、冷所
（４±１℃）に３時間おく。冷所に置いた後すぐ
に頭蓋内アルコール投与でラツトを殺し、胃を切
除して大彎曲に沿つて切開する。胃は各々、暖水
道水を用いてていねいに内容物の除去を行ないピ
ンで板に留める。ついで胃粘膜の状態をつぎの０
〜６の評点で評価する。 潰 瘍 ０〜６ ０＝潰瘍なし １＝斑点状出血部位 ２ ３＝数個の分離した斑点状出血部位 ４ ５ ６＝出血した大きな靡欄部位 評点の最大値は各動物に対して６、グループに
対して36である。潰瘍発生の減少を対照の評点に
対する百分率にて計算する。すなわち、 抑制率（％）＝平均対照群評点−平均テ
スト群評点／平均対照群評点×100 効果の統計的有意性は、スチユデントｔ−テス
トにより評価した。経験上、＋45％抑制が、これ
以下では化合物が不活性とみなされるか、または
活性とするにはもはや十分でないとみなされる限
界値である。 前記テストにおいて、式で表わされるつぎに
示す代表的な化合物および後記実施例の化合物
が、以下の結果に示す特に大きな活性を表わし
た。

【表】 ダゾール
実施例１の化合物 100 75 実施例２の化合物 100 67 実施例３の化合物 100 74 実施例４の化合物 100 63 実施例５の化合物 100 60 実施例７の化合物 100 69 実施例９の化合物 100 82 実施例11の化合物 100 40 実施例20の化合物 30 100 実施例21の化合物 100 85 実施例22の化合物 100 60 実施例26の化合物 30 31 実施例33の化合物 100 78 実施例37の化合物 100 35 ２−（ｐ−トリル）−チアゾロ−［３，２−ａ］−
ベンゾイミダゾール 100 63 ２−（ｐ−メトキシフエニル）チアゾロ［３，
２−ａ］ベンゾイミダゾール 100 40 抗分泌作用は、例えばベテイら（Bettie et
al、J.Med.Chem.20、714（1977））に挙げられる
エイチ・シヤイ、デイ・サンおよびエイチ・グル
ーンスタイン（H.Shay、D.Sun and H.
Gruenstein、Gastroenterology.1954、26903−
13）のテストにより示した。このテストにおい
て、つぎの式の代表的化合物が特に活性であつ
た。 ａ ２，３−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）チ
アゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾールおよ
びその１−オキシド ｂ ２、３−ジヒドロ−６−または７−メチル−
２−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕
ベンゾイミダゾール ｃ ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２−
（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベン
ゾイミダゾールおよびその１−オキシド ｄ ２，３−ジヒドロ−６−または７−メチル−
２−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕
ベンゾイミダゾール−１−オキシド ｅ ２，３−ジヒドロ−６−または７−クロロ−
２−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕
ベンゾイミダゾール−１−オキシド 後記実施例の化合物について、この抗分泌テス
トの結果を以下に示す。 化合物 30mg／Kgにおける活性度 実施例１の化合物 ３ 実施例２の化合物 ４ 実施例７の化合物 ３ 実施例９の化合物 ２ 実施例10の化合物 ２ 実施例14の化合物 ４ 実施例18の化合物 ３ 実施例20の化合物 ２ 実施例22の化合物 ４ 実施例23の化合物 ３ 実施例25の化合物 １ 実施例28の化合物 ２ 実施例30の化合物 １ 活性度 ４：抑制60％より大 ３：40〜60％抑制 ２：30〜40％抑制 １：抑制29％より小 また、高特異性プロトン移動酵素H⁺／K⁺
ATPアーゼを抑制する能力にもとづき、式の
化合物の抗分泌作用についてテストした。 H⁺／K⁺ATPアーゼ抑制能力は、摘出したウ
サギの胃腺におけるアミノピリン蓄積の測定を行
なう方法により評価する。アミノピリンは、酸分
泌細胞中に蓄積し、したがつて、アミノピリンの
とり込みは分泌促進剤により増加し、酸分泌抑制
剤は、その作用部位にもとづき１またはそれ以上
の分泌促進剤に対する応答を減少させる。ジブチ
リル環状アデノシンモノホスフエート（DBc
AMP）刺激に対する応答を減少させる化合物は、
細胞内作用部位を有すると考えられ、さらに、高
特異性プロトン移動酵素、H⁺／K⁺ATPアーゼ
を含め、DBc AMPおよび高カリウムイオン濃
度（K⁺）の双方に対する応答を減少させる化合
物は、壁細胞の分泌表面における細胞内作用部位
を有すると考えられる。 つぎに用いたテスト方法を示す。 ウサギの胃腺をBerglindh T.、Obrink K.J.
（Acta Physiol.Scand.96、150−159（1976））に
もとづく方法により胃の部位から得た胃粘膜より
摘出する。アミノピリンとり込む量の測定は、
Berglindh T.、Hellander H.F.、Obrink K.J.
（前出、97、401−414（1976）に記載の方法を用い
て行なう。 化合物は、当初濃度10^-4Ｍにて、場合によつて
は、より低い濃度にて、DBcAMPおよび高K⁺に
より各々刺激された胃腺における¹⁴Ｃ−アミノピ
リンとり込み量を抑制する能力についてテストさ
れる。結果は、テスト化合物により誘引された分
泌促進剤に対する極大反応の抑制％として表示す
る。H⁺／K⁺ATP酵素の抑制剤は、両方の分泌
促進剤に対する反応を減少させると思われる。 前記テストにおいて、つぎの式の化合物が下
記の結果に示すように特に活性を示した。

【表】 ール

【表】

【表】

【表】 さらに、抗分泌作用について、つぎの方法でテ
スト化合物濃度10^-4Ｍにおける¹⁴Ｃアミノピリン
取り込みテストを行つた。 ラツトを頸部脱臼により殺し、胃を速やかに摘
出する。噴門洞を切除し、筋肉と粘膜層の間に温
食塩水を注入し、胃底の筋肉層に水泡を形成さ
せ、ついで剥がす。残つた粘膜組織を細切し、
0.75％プロナーゼＥ溶液中、37℃で７分間インキ
ユベートする。この溶液を穏やかに攪拌し、95−
５％O₂−CO₂を通じる。組織を少量の0.01％DN
アーゼ溶液で洗浄し、消化した組織をナイロン・
メツシユに通し、同濃度のDNAアーゼ溶液45ml
中に取り、室温で20分間インキユベートする。ピ
ペツトで穏やかに吸い上げ、細胞を分散させ、ナ
イロン・メツシユで濾過し、1000rpmで７分間遠
心分離する。得られた細胞ペレツトを0.1％ウシ
血清アルブミン、5.0mMグルコース、0.5mMピ
ルビン酸および1.0mML−システインを含むリン
酸緩衝液（PH7.4）に再懸濁させる。再度、ナイ
ロン・メツシユで濾過して使用する。 細胞液750μlを、0.1μCi［¹⁴Ｃ］アミノピリン、
DBcAMPおよびテスト化合物と共に最終濃度
1m1として２時間インキユベートする。［¹⁴Ｃ］
アミノピリンおよびテスト化合物はリン酸緩衝液
中で調製し、蒸留水中で刺激し、試料は95−５％
O₂−CO₂の大気圧下、37℃にて110rpmの振盪水
浴中でインキユベートする。ついで、試料を30秒
間遠心分離し、得られたペレツトを同様な緩衝液
で洗浄し、蒸留水500μlに懸濁し、ハイドロフロ
ワー5.75mlを加える。シンチレーシヨン・カウン
ターで計数［崩壊／分（DPM）］し、テスト化合
物を加えない対照のDPMと比較して抑制率（％）
を計算し、つぎの活性度で表示する。 １：抑制率０〜25％ ２：抑制率26〜50％ ３：抑制率51〜75％ ４：抑制率76〜100％ 代表的化合物の活性度をつぎに示す。 化合物 活性度 実施例１の化合物 ４ 実施例39の化合物（Ｒ＊Ｒ＊異性体） ４ ２，３−ジヒドロ−２−（４−ニトロフエニル）
チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール ３ ２，３−ジヒドロ−２−（３−シアノフエニル）
チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール ３ ２，３−ジヒドロ−２−（２，４−ジメチルフ
エニル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダ
ゾール ３ ２，３−ジヒドロ−２−（２−チエニル）チア
ゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール ３ ２，３−ジヒドロ−２−（４−トリフルオロメ
チルフエニル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾ
イミダゾール ２ ２，３−ジヒドロ−２−（２−フリル）チアゾ
ロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール ２ ２，３−ジヒドロ−２−（３，４−ジメチルフ
エニル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダ
ゾール ３ ２，３−ジヒドロ−２−（４−ピリジル）チア
ゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール ２ ２，３−ジヒドロ−２−（３−アミノカルボニ
ルフエニル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイ
ミダゾール １ なお、以上のテストにおいて、本発明の化合物
投与によるテスト動物に対する毒性作用は全く観
察されなかつた。 本発明の式で表わされる新規化合物は以下の
方法により製造することができる。一般に、該化
合物は、公知の方法、または、これに類似の方法
により製造することができる（前記参考文献参
照）。 式（）の化合物の第１の製造方法は、式： 〔式中、−Ｂ−B¹−，ｎ，ｍ，Ｒ，R¹，R²，
R³R⁴，R⁵およびR⁶は前記に同じで、ＸはOHま
たは脱離する基、例えば、ハロゲンまたはアリー
ル、アルキルまたはアラルキルースルホニルオキ
シのごときＢを窒素に結合する基であつて、 ただし（）−Ｂ−B¹−が式ａでｎが０また
は１、または、式ｃでｎが１の場合、ＸはOH
ではなく、また （）−Ｂ−B¹−がｂの場合、ｘはOHであ
る〕 で表わされる化合物を環化することからなる。環
化は、適宜の溶媒中、所望によりアルカリ条件下
（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム）に
て、また所望により加熱を行なうことにより都合
よく行なわれる。Ｘがエノール形OHである場
合、この環化は、無水酢酸のごとき酸性溶媒中に
て行なつてもよい。 式の化合物は、一般に、適当な２−クロロベ
ンゾイミダゾールを式： 〔式中、Ｒ，−Ｂ−B¹−およびＸは前記に同
じ〕 で表わされる化合物と反応させ、所望により得ら
れた生成物を例えばパーオキシ安息香酸のごとき
有機過酸を用いて酸化することにより製造するこ
とができる。 前記式の化合物は、ＸがOH、−Ｂ−B¹−ｎ
が０（ケトンのエノール形）であつて式ｃであ
るか、または式ｂであるとき、適当な２−メル
カプトベンゾイミダゾールを式ａまたは式
ｂ：

【式】

【式】 〔式中，Ｒ，R⁵およびR⁶は前記に同じ、halは
ハロゲンを意味する〕 で表わされるハロケトンまたはアルデヒドと反応
させることにより製造してもよい。この反応を用
いると、式の中間体を単離することなく、直接
に式の対応する化合物に到達することが可能で
ある。 −Ｂ−B¹−が式ａである式の化合物のよ
り好ましい製造方法においては、ｍが０の式の
化合物は、式： 〔式中，R¹，R²，R³およびR⁴は前記に同じ〕 で表わされる適宜の２−メルカプトベンゾイミダ
ゾールを式（）： 〔式中、Ｒ，R⁵，R⁶およびｎは前記に同じで
あり、Ｘは同一または異なつたハロゲンを意味す
る〕 で表わされる化合物と反応させることにより、単
一の工程にて単離を行なうことなく製造、環化さ
れる。この反応は、適当な溶媒中、例えば、ジメ
チルホルムアミド中にて、所望により塩基の存在
下に加熱を行なうことにより都合よく進行する。
ｎが０で、Ｘが臭素の場合、該反応において、−
Ｂ−B¹−が−（CHR⁵）_o−CR⁶＝（ただし、ｎは
０）である式の対応する化合物を単離すること
が可能である。 互変異性のために、特定の環が置換された２−
メルカプトベンゾイミダゾール出発物質は、混合
物であつて、したがつて、最終生成物は、混合物
として得られる。例えば、２−メルカプト−５−
メチルベンゾイミダゾールは、２−メルカプト−
６−メチルベンゾイミダゾールと互変異性をな
し、最終生成物は、R²またはR³がメチルである
化合物の混合物となる。 ｍが０である式の化合物の他の製造方は、式
： 〔式中、−Ｂ−B¹−，ｎ，Ｒ，R¹，R²，R³，
R⁴，R⁵およびR⁶は前記に同じ、ＡおよびB²のう
ち１つは−SH、他は脱離する基（ただし、Ａが
SHのときB²はOHであつてよい）を意味する〕 で表わされる化合物を環化することからなる。 ＡまたはB²が脱離する基である場合、環化は
所望によつて、塩基、例えば、トリエチルアミ
ン、K₂CO₃、NaOHなどの存在下、加熱によつ
て一般に行なわれる。B²がOHの場合は、環化
は、強酸、例えば、HClまたはポリリン酸の存在
下に行なつてもよい。 ＡがSHでかつB²がOHである式の化合物は、 (a) 適当な２−クロイベンズイミダゾールを式
： 〔式中、−Ｂ−B¹−，Ｘ，Ｒ，R⁵およびR⁶は
前記に同じ〕 で表わされる化合物と反応させ式： 〔式中、−Ｂ−B¹−，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵
およびR⁶は前記に同じ〕 で表わされる化合物を得、ついで (b) 式の化合物をチオ尿素と反応させて２−イ
ソチオ尿素化合物を得、これをアルカリ金属水
酸化物またはアンモニウム水酸化物と温和な条
件、例えば、室温にてあるいは加熱せずに処理
することにより製造してもよい。 −Ｂ−B¹−が−（CHR⁵）_o−CR⁶＝である式
の化合物は、より激しい条件下、例えば、沸点50
℃以上の溶媒のごとき溶媒中における還流下に、
前記工程(b)にて反応を行ない対応する式の化合
物を直接得てもよい。 ＡがSH，B²が脱離する基、−Ｂ−B¹−が式
ａまたはｂである式の化合物は、B²がOHで
ある対応する式の化合物から、公知の方法、例
えば、ハロゲン化、スルホニル化によりOHを脱
離する基に変える方法により製造してもよい。 Ａがハロゲンのごとき脱離する基であり、B²
がSHである式の化合物は、−SHがチオール保
護基により保護された適宜の出発物質より分子を
構成し、ついで該保護基を最終工程にて脱離させ
ることにより製造してもよい。 ｍが０、−Ｂ−B¹−が式ａであり、ｎが１で
R⁵が水素であるか、または、ｎが０でR⁶が水素
である式の化合物は、式： 〔式中、Ｒ，R¹，R²，R³，R⁴およびR⁶は前記
に同じ、Ｐは０または１（ただし、Ｐが１のとき、
Ｒはヘテロアリール）を意味する〕 で表わされる化合物を還元することからなる方法
により製造してもよい。 この還元は、金属ハイドライド、例えば、水素
化アルミニウムリチウムを用いて行なつてもよ
い。 式の化合物は、対応する式： 〔式中、Ｐ，Ｒ，R¹，R²，R³，R⁴およびR⁶は
前記に同じ〕 で表わされる化合物を環化することにより製造し
てもよい。 式の化合物は、適当な２−メルカプトベンゾ
イミダゾールを式RCHBr（CHR⁶）_PCOOH（Ｒ，
R⁶およびＰは前記に同じ）で表わされるハロ酸
と反応させ、ついで該酸を酸クロライドに変換す
ることにより製造してもよい。 さらに他の製造方法では、ｍが０の式の化合
物は、式XI： 〔式中、−Ｂ−B¹−，hal，ｎ，Ｒ，R¹，R²，
R³，R⁴，R⁵およびR⁶は前記に同じ〕 で表わされる化合物を (i) アルカリ金属の亜硫酸塩または水硫化物、 (ii) 亜硫酸アンモニウムまたは多硫化アンモニウ
ム、 または、 (iii) 第３級アミンの存在下におけるH₂Ｓと反応
させることにより製造してもよい。 −Ｂ−B¹−が−CR⁵＝CR⁶＝または−（CHR⁵）_o
−CR⁶＝である前記式の化合物は、式XII： または、式： 〔式中、Ｒ，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶および
ｍは前記に同じ、ＤおよびＥのうち１つはヒドロ
キシまたは前記のごとき脱離しうる基であり、Ｄ
およびＥの他方は水素を意味する〕 で表わされる化合物を反応させて、Ｄ，Ｅを、例
えば、脱ハロゲン化水素、脱水などにより除去す
ることにより製造してもよい。 −Ｂ−B¹−が−（CHR⁵）_o−CR⁶＝である式
の化合物を製造する。さらに他の方法は、式
： 〔式中、Ｒ，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵．R⁶，ｍお
よびｎは前記に同じ〕 で表わされる化合物を環化することからなる。こ
の環化は、縮合条件下、例えば、混合塩基／酸系
（例えば、ギ酸ナトリウム／アセチルホルミルオ
キシドまたは酢酸ナトリウム／無水酢酸など）に
て行なうか、あるいは、塩基と処置したのち連続
して酸性条件下に脱水を行なうことにより都合よ
く行うことができる。 ｍが０および１の式の化合物は、相互に変換
することができる。例えば、ｍが０の場合、該化
合物は、適当な酸化剤、例えば、過酸化水素、過
ヨウ素酸、ペルオキシ安息香酸およびペルオキシ
アンカン酸のごときペルオキシ酸で処理すること
によつて、ｍが１の式で表わされる対応する酸
化物に酸化してもよい。ｍが１の場合、式の化
合物は、金属ハイドライドまたは水素化ホウ素
（例えばBHCl₂）のごとき還元剤を用いて、ｍが
０の対応する化合物に還元してもよい。−Ｂ−
B′が二重結合を含まない式の化合物は、二重
結合が存在する式の化合物に酸化されてもよ
く、また、還元によりその逆も可能である。した
がつて、式の化合物は、式の他の化合物の中
間体である。 式の化合物は、１またはそれ以上の不整中心
を有するので、光学異性体およびその混合物が存
在しうる。このような異性体およびその混合物は
全て本発明の範囲に包含される。いずれかの反応
工程にて、このような異性体が生ずる場合は、標
準分割法を用いて特定の異性体を分離することが
できる。 前記のいずれの反応においても、式の化合物
は、遊離塩基の形態で単離することができ、ま
た、所望により、酸付加塩として単離しててよ
い。第四級アンモニウム塩は、適当なハロゲン化
物との反応により製造してもよい。 式の新規化合物を製造する前記方法は、本発
明の範囲に包含される。 医薬組成物については、従来公知の適宜の担体
がいずれも用いることができる。このような組成
物において、担体は、固体、液体またはこれらの
混合物のいずれであつてもよい。固体状組成物と
しては、粉剤、錠剤およびカプセル剤などが挙げ
られる。固体担体は、一種またはそれ以上の物質
であつてよく、これらは、香味剤、潤滑剤、可溶
化剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤であつて
もよく、これが、内部に薬剤を被包していてもよ
い。粉剤の場合、担体を正確に分割計量した固体
として、これを正確に分割計量した活性成分と混
合する。錠剤の場合は、活性成分を必要な結合性
を有する担体と適当な割当にて混合し、所望の形
状および大きさに打錠する。粉剤および錠剤は、
５〜99％、好ましくは、10〜80％の活性成分を含
むのが良い。適当な固体担体としては、炭酸マグ
ネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
シヨ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプ
ン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低
融点ワツクスおよびカカオバターなどが挙げられ
る。「組成物」なる語は、活性成分が担体として
カプセル化材料を有し、活性成分が他の担体とと
もにまたは他の担体なしに担体によつて包囲され
たカプセルを与えるよう関連づけられた処方も含
有することを意味する。カシエー剤も同様に包含
される。 滅菌液の形態の組成物としては、滅菌溶液、懸
濁液、乳化液、シロツプ剤およびエリキシル剤な
どが含まれる。活性成分は、医薬上許容される担
体、例えば、滅菌水、滅菌有機溶媒またはこれら
の混合物などに溶解または懸濁することができ
る。該活性成分は、適当な有機溶媒中に溶解しう
ることが多く、例えば、グリコール10〜75重量％
を含む水性プロピレングリコール液が一般に適当
である。他の組成物は、正確に計量分割した活性
成分を水性デンプンまたはナトリウムカルボキシ
メチルセルロース溶液、あるいは、適当な油、例
えば、落花生油に分散させることにより製造する
ことができる。 好ましくは、医薬上許容される組成物は、単位
投与形態とされ、該組成物は、適当な量の活性成
分を含む投与単位に小分割され、該単位投与形態
は、包装された組成物であつてよく、該包装は特
定量の組成物を含む、例えば、包装した粉剤、バ
イアル剤またはアンプル剤であつてもよい。単位
投与形態は、カプセル剤、カシエー剤または錠剤
自身であつてもよく、また、それらのいずれかが
適当な数包装された形態であつてもよい。組成物
の投与単位中の活性成分の量は、個々の必要性お
よび活性成分の活性にもとづき10〜500mgまたは
それ以上、例えば、25〜250mgの範囲で変更、調
整してもよい。本発明は、化合物が単位投与形態
となつた担体のない化合物をも含んでいる。 本発明の抗潰瘍組成物は、液体または固体の組
成物の形態にて経口投与される。これら組成物
は、１種またはそれ以上の制酸成分を含んでいて
よく、例えば、水酸化アルミニウム、水酸化マグ
ネシウム、炭酸ビスマス、アルミニウムグリシネ
ート、炭酸カルシウム、トリケイ酸マグネシウ
ム、重炭酸ナトリウムまたは英国特許明細書第
1284394号に記載のアルミナゲルなどが挙げられ
る。 本発明は、抗潰瘍剤として、式の化合物また
は、前記のごときその医薬上許容される塩をも包
含するものである。 以下に本発明を実施例にもとづき、さらに詳し
く説明する。 実施例 １ ２，３−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール ジメチルホルムアミド250mlに溶解した２−（１
−，２−ジブロモエチル）ピリジル臭化水素酸塩
10ｇに２−メルカプトベンゾイミダゾール７ｇを
加え、該混合物を60℃で36時間撹拌する。溶媒を
減圧下で除去し、残渣を2N塩酸250mlで希釈し少
量の沈殿物を得る。これを去し、液をエーテ
ル150mlで３回洗浄し、炭酸ナトリウムでアルカ
リ性にした後、塩化メチレン100mlで４回抽出す
る。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下で除去する。残渣を酢酸エチルに溶解して
少量の沈殿物を得、これを去する。得られた
液を減圧下で濃縮し、残渣をキシレン500mlに溶
解して少量の沈殿物を得、これを去する。得ら
れた液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール
500mlに溶解し、脱色用活性炭で18時間処理する。
ついで、溶液を過し、液を減圧下で濃縮す
る。残渣を、まず、酢酸エチルを溶離液としてシ
リカ上でクロマトグラフイーに付し、最後に、塩
化メチレン中40％酢酸エチルを用いて高圧液体ク
ロマトグラフイーに付して精製する。精製された
物質をエーテル性塩化水素で処理し、プロパン−
２−オールから再結晶させて表記化合物を二塩酸
塩1.8ｇとして得る。融点226〜229℃（分解）。 元素分析値、C₁₄H₁₁N₃Ｓ・2HClとして、 理論値（％）：Ｃ，51.5；Ｈ，4.0；Ｎ，12.9 実験値（％）：Ｃ，51.1；Ｈ，4.1；Ｎ，13.05 実施例 ２ ２，３−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール−１−
オキシド ２，３−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール２ｇを酢
酸エチル150mlに溶解し、この溶液を−50℃に冷
却する。酢酸エチル基30ml中ｍ−クロロペルオク
ソ安息香酸1.7ｇの溶液を加え、放置して混合物
の温度を室温とする。混合物を飽和炭酸ナトリウ
ム溶液５mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。温度を30℃以下に維持しながら減圧下で溶媒
を濃縮する。表記化合物が0.25水和物0.9ｇとし
て析出する。融点177℃（分解）。 元素分析値、C₁₄H₁₁N₃OS・0.25H₂Ｏとして、 理論値（％）：Ｃ，61.35；Ｈ，4.2；Ｎ，15.35 実験値（％）：Ｃ，61.6；Ｈ，4.2；Ｎ，15.6 実施例 ３ ２，３−ジヒドロ−２−フエニルチアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール （１，２−ジブロモエチル）ベンゼン21ｇをジ
メチルホルムアミド100ml中の２−メルカプトベ
ンゾイミダゾール17ｇで処理し、混合物を100℃
で36時間加熱する。冷却して得られた固体物質を
去し、メタノールおよび酢酸エチルから再結晶
させて臭化水素酸塩の表記化合物13.68ｇを得る。
融点207〜210℃。 元素分析値、C₁₅H₁₂N₂Ｓ・HBrとして、 理論値（％）：Ｃ，54.1；Ｈ，3.9；Ｎ，8.4 実験値（％）：Ｃ，53.8；Ｈ，4.1；Ｎ，8.5 実施例 ４ ２，３−ジヒドロ−２−フエニルチアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール−１−オキ
シド ２，３−ジヒドロ−２−フエニルチアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール4.25ｇを酢酸
エチル250mlに溶解し、−50℃に冷却する。固形の
ｍ−クロロペルオクソ安息香酸を加え、得られた
混合物を放置して−30℃とし、この時点で、飽和
炭酸ナトリウム溶液10mlを加え凍結させる。 室温に達した後、反応混合物を過し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて除去し、
白色残渣を得る。これを酢酸エチルから２回再結
晶させて0.25水和物の表記化合物0.75ｇを得る。
融点162.5〜163℃。 元素分析値、C₁₅H₁₂N₂OS・0.25H₂Ｏとして、 理論値（％）：Ｃ，66.0；Ｈ，4.6；Ｎ，10.3 実験値（％）：Ｃ，65.7；Ｈ，4.7；Ｎ，10.0 実施例 ５ ２，３−ジヒドロ−２−（６−メチルピリド−
３−イル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミ
ダゾール ３−（１，２−ジブロモエチル）−６−メチルピ
リジン臭化水素酸塩2.5ｇをジメチルホルムアミ
ド50ml中の２−メルカプトベンゾイミダゾール
1.25ｇに加える。該混合物を室温で４日間撹拌
し、ついで、100℃でさらに２日間加熱する。溶
媒を減圧下で除去し、残渣を2N塩酸で希釈し、
過し、酢酸エチルで抽出する。水層を水酸化ナ
トリウムでアルカリ性にし、酢酸エチル100mlで
３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
除去する。残渣を酢酸エチル中10％シクロヘキサ
ンを溶離液としてフルオリシル（Fluorisil）上で
クロマトグラフイーに付して精製する。溶媒を除
去し、残渣をエーテル25mlに溶解し、エーテル性
塩化水素を加える。得られた固体をメタノール／
酢酸エチルから再結晶させて二塩酸塩、水和物の
表記化合物1.3ｇを得る。融点270℃以上。 元素分析値、C₁₅H₁₃N₃Ｓ・2HCl・H₂Ｏとし
て、 理論値（％）：Ｃ，50.3；Ｈ，4.8；Ｎ，11.7 実験値（％）：Ｃ，49.9；Ｈ，4.45；Ｎ，11.65 実施例 ６ ６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−
（６−メチルピリド−３−イル）チアゾロ〔３，
２−ａ〕ベンゾイミダゾール ジメチルホルムアミド200ml中、５，６−ジク
ロロ−２−メルカプトベンゾイミダゾール7.5ｇ
に、３−（１，２−ジブロモエチル）−６−メチル
ピリジン臭化水素酸塩7.5ｇを加える。混合物を
室温で３日間撹拌し、ついで100℃で３日間加熱
する。溶媒を蒸発させて除去し、残渣を2N塩酸
で希釈し、ケイ藻土に通して過し、クロロホル
ム125mlで３回抽出する。ついで、水溶液を炭酸
ナトリウムでアルカリ性にし、ジクロロメタン
300mlで３回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を酢
酸エチル２mlで５回洗浄し、熱プロパン−２−オ
ールに溶解し、エーテル性塩化水素を加える。得
られた固体をメタノール／酢酸エチルから再結晶
して二塩酸塩、0.25水和物の表記化合物3.1ｇを
得る。融点＞325℃。 元素分析値、C₁₅H₁₁Cl₂N₃Ｓ・2HCl・0.25H₂
Ｏとして 理論値（％）：Ｃ，43.55；Ｈ，3.3；Ｎ，10.2 実験値（％）：Ｃ，43.9；Ｈ，3.4；Ｎ，10.00 実施例 ７ ２，３−ジヒドロ−６−メチル−２−（２−ピ
リジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダ
ゾールおよび２，３−ジヒドロ−７−メチル−
２−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕
ベンゾイミダゾール ２−（１，２−ジブロモエチル）ピリジン臭化
水素酸塩9.5ｇをジメチルホルムアミド100ml中の
５−メチル−２−メルカプトベンゾイミダゾール
５ｇに加え、該混合物を室温で３時間撹拌し、つ
いで100℃で24時間加熱する。溶媒を除去し、残
渣を2N塩酸に溶解する。得られた溶液をケイ藻
土に通して過し、ついで酢酸エチルで抽出す
る。水層を炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、ク
ロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、
酢酸エチル中25％／ｖ／ｖクロロホルムを用いて
フルオリシル上で、ついで、酢酸エチル中10％／
ｖ／ｖヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマト
グラフイーに付して精製する。溶媒を除去し、残
渣を熱プロパン−２−オールに溶解し、エーテル
性塩化水素を加える。得られた生成物をメタノー
ル／酢酸エチルから再結晶させて二塩酸塩半水和
物として表記化合物の混合物1.24ｇを得る。融点
212〜214℃（分解） 元素分析値、C₁₅H₁₃N₃Ｓ・2HCl・0.5H₂Ｏと
して、 理論値（％）：Ｃ，51.6；Ｈ，4.6；Ｎ，12.0 実験値（％）：Ｃ，51.4；Ｈ，4.45；Ｎ，12.0 実施例 ８ ６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−２−
（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベン
ゾイミダゾール ２−（１，２−ジブロモエチル）ピリジン臭化
水素酸塩10.1ｇをジメチルホルムアミド中の５，
６−ジクロロ−２−メルカプトベンゾイミダゾー
ル７，１ｇに加え、該混合物を室温で24時間保持
し、ついで100℃で３日間加熱する。溶媒を減圧
下で除去し、残渣を2N塩酸に溶解し、酢酸エチ
ルで抽出する。水層を炭酸ナトリウムでアルカリ
性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去す
る。残渣を、酢酸エチル中30％ｖ／ｖクロロホル
ムを溶離液としてフルオリシル上でクロマトグラ
フイーに付し、ついで酢酸エチルで溶離液として
フルオリシル上でクロマトグラフイーに付して精
製を行なう。溶媒を減圧下で除去し、残渣を小量
の酢酸エチルで洗浄する。ついで残渣を熱プロパ
ン−２−オールに溶解し、エーテル性塩化水素を
加える。得られた固体を過し、乾燥して二塩酸
塩の表記化合物1.3ｇを得る。融点233〜235℃。 元素分析値、C₁₄H₉Cl₂N₃Ｓ・2HClとして、 理論値（％）：Ｃ，42.6；Ｈ，2.8；Ｎ，10.6 実験値（％）：Ｃ，42.5；Ｈ，3.1；Ｎ，10.5 実施例 ９ ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２−
（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベン
ゾイミダゾール ２−（１，２−ジブロモエチル）ピリジン臭化
水素酸塩9.7ｇをメタノール100ml中の５，６−ジ
メチル−２−メルカプトベンゾイミダゾール5.3
ｇに加え、この混合物を18時間加熱還流し、つい
で、溶媒を減圧下で除去する。残渣を飽和炭酸ナ
トリウム溶液で処理し、ジクロロメタン中に抽出
する。該抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発し、酢酸エチルを溶離液として残渣をシリカゲ
ル上でクロマトグラフイーに付し精製する。溶媒
を減圧下で除去し、残渣を熱プロパン−２−オー
ルに溶解し、エーテル性塩化水素を加える。得ら
れた生成物をメタノールおよび酢酸エチルから再
結晶させて二塩酸塩、半水和物の表記化合物0.75
ｇ（収率7.35％）を得る。融点222℃（分解）。 元素分析値、C₁₆H₁₅N₃Ｓ・2HCl・0.5H₂Ｏと
して、 理論値（％）：Ｃ，52.9；Ｈ，5.0；Ｎ，11.6 実験値（％）：Ｃ，53.0；Ｈ，4.8；Ｎ，11.3 実施例 10 ２，３−ジヒドロ−６−メチル−２−（２−ピ
リジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダ
ゾール−１−オキシドおよび２，３−ジヒドロ
−７−メチル−２−（２−ピリジル）チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール−１−オキ
シド ６−および７−メチル−２，３−ジヒドロ−２
−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベン
ゾイミダゾールの混合物1.57ｇを酢酸エチル120
mlに溶解し、０℃に冷却する。ｍ−クロロペルオ
クソ安息香酸1.09ｇを加え、この混合物を１時間
撹拌する。さらにｍ−クロロペルオクソ安息香酸
0.1ｇを加え、混合物をさらに0.5時間撹拌する。
飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、反応混合物を
過する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させて小量とする。アセトニトリル0.5mlを加
え、生成物を結晶化する。得られた固体を過し
て単離し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄
して0.25水和物のとして表記化合物の混合物１ｇ
を得る。融点153℃。 元素分析値、C₁₅H₁₃N₃OS・0.25H₂Ｏとして、 理論値（％）：Ｃ，62.6；Ｈ，4.8；Ｎ，14.6 実験値（％）：Ｃ，62.5；Ｈ，4.6；Ｎ，14.3 実施例 11 ２，３−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−
２−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕
ベンゾイミダゾールおよび２，３−ジヒドロ−
７−メトキシカルボニル−２−（２−ピリジル）
チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール メチル２−メルカプトベンゾイミダゾール−５
−カルボキシレート13.18ｇを２−メチルプロパ
ン−２−オール180mlに懸濁し、カリウムtert−
ブトキシド7.08ｇを加える。混合物を１時間撹拌
し、ついで、２−（１，２−ジブロモエチル）ピ
リジン臭化水素酸塩21.82ｇを加える。撹拌を、
室温で１時間、ついで還流下で２時間つづける。 該混合物を過し、得られた固体をエーテルで
洗浄する。液を蒸発乾固し、残渣を、過で得
られた固体と合し、この合した物質を2N塩酸に
溶解する。水性液を酢酸エチルで抽出し、炭酸ナ
トリウムでアルカリ性にし、ついでジクロロメタ
ンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固する。残渣を、溶離液としてクロロ
ホルムを用いてフルオリシル上で、ついで酢酸メ
チル／クロロホルム（１：1v／ｖ）を用いてシ
リカ上でクロマトグラフイーに付して精製する。
溶媒を除去し、残渣を酢酸メチル／シクロヘキサ
ンから再結晶させて表記化合物の混合物5.30ｇを
得る。融点123℃。 元素分析値、C₁₆H₁₃N₃O₂Ｓとして 理論値（％）：Ｃ，61.7；Ｈ，4.2；Ｎ，13.5 実験値（％）：Ｃ，61.9；Ｈ，4.4；Ｎ，13.3 実施例 12 ２，３−ジヒドロ−６−メトキシカルボニル−
７−メチル−２−（２−ピリジル）チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾールおよび２，
３−ジヒドロ−７−メトキシカルボニル−６−
メチル−２−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，
２−ａ〕ベンゾイミダゾール ２−メルカプト−５−メトキシカルボニル−６
−メチルベンゾイミダゾール2.8ｇを２−メチル
−２−プロパノール50mlに懸濁し、カリウムtert
−ブトキシド1.41ｇを加える。該反応混合物を窒
素雰囲気下、30℃で１時間撹拌する。ついで、２
−（１，２−ジブロモエチル）ピリジン臭化水素
酸塩4.36ｇを一度に加え、該反応混合物を、30℃
で１時間、ついで還流下で2.5時間撹拌する。 溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を2N塩
酸10mlおよび水100mlで処理する。不溶性の固体
を去する。得られた液を酢酸エチルで洗浄
し、2N水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、ジ
クロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固
する。得られた残渣を、まず、溶離液としてジク
ロロメタンを用いてアルミナ（グレード）上
で、ついで、溶離液として塩化メチレン／酢酸メ
チル（１：1v／ｖ）を用いてシリカ上でカラム
クロマトグラフイーに付して精製する。溶媒を減
圧下で除去し、得られた残渣を酢酸メチル１ml、
ヘキサン１mlおよびジエチルエーテル１mlで処理
する。得られた固体を取し、少量のエーテルで
洗浄し、乾燥して表記化合物の混合物0.75ｇを得
る。融点104〜106℃。 元素分析値、C₁₇H₁₅N₃O₂Ｓとして 理論値（％）：Ｃ，62.75；Ｈ，4.65；Ｎ，12.9 実験値（％）：Ｃ，62.7；Ｈ，4.9；Ｎ，12.6 実施例 13 ２，３−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２−
（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベン
ゾイミダゾール−１−オキシド 実施例10と同様な方法を用い、２，３−ジヒド
ロ−6.7−ジメチル−２−（２ピリジル）チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール2.63ｇをｍ−
クロロペルオクソ安息香酸1.45ｇと反応させて
0.25水和物の表記化合物を得る。融点177〜178℃
（分解）。 元素分析値、C₁₆H₁₅N₃OS・0.25H₂Ｏ 理論値（％）：Ｃ，63.7；Ｈ，5.2；Ｎ，13.9 実験値（％）：Ｃ，64.0；Ｈ，5.1；Ｎ，13.7 実施例 14 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（２−ピ
リジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダ
ゾールおよび７−クロロ−２，３−ジヒドロ−
２−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕
ベンゾイミダゾール ５−クロロ−２−メルカプトベンゾイミダゾー
ル9.25ｇをエタノール200ml中ナトリウム1.15ｇ
の溶液に加え、５分間撹拌する。２−（１，２−
ジブロモエチル）ピリジン臭化水素酸塩17.3を加
え、該混合物を1.25時間加熱還流する。さらに、
ナトリウムエトキシド（１当量）を加え、混合物
を３時間加熱還流する。反応混合物を過し、溶
媒を減少圧下で蒸発させる。残渣を、クロロホル
ム200mlに溶解し、２％水酸化ナトリウム溶液200
mlおよび食塩水を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、過する。液を減圧下で蒸発し、
残渣を、溶離液として酢酸エチルを用いてクロマ
トグラフイーに繰り返し付して精製する。溶媒を
減圧下で除去し、得られた固体を真空下で乾燥し
て表記化合物の混合物1.4ｇを得る。融点89.5〜
93℃。 元素分析値、C₁₄H₁₀ClN₃Ｓとして 理論値（％）：Ｃ，58.4；Ｈ，3.5；Ｎ，14.6 実験値（％）：Ｃ，58.8；Ｈ，3.6；Ｎ，14.5 実施例 15 ７−エトキシ−２，３−ジヒドロ−２−（２−
ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミ
ダゾール ５−エトキシ−２−メルカプトベンゾイミダゾ
ール6.03ｇを50℃で２−メチルプロパン−２−オ
ール100mlに懸濁する。カリウムtert−ブトキシ
3.48ｇを加え、該混合物を１時間撹拌する。温度
を35℃まで下げ、２−（1.2−ジブロモエチル）ピ
リジン臭化水素酸塩10.76ｇを加える。得られた
混合物を、35℃で１時間、ついで、還流下で２時
間攪拌する。 反応混合物を過し、固体をエーテルで洗浄す
る。母液を減圧下で蒸発し、残渣を、過で得ら
れた固体と合する。合した固体を2N塩酸に溶解
し、酢酸エチル75mlで４回洗浄し、炭酸ナトリウ
ムでアルカリ性にし、ジクロロメタン100mlで３
回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で蒸発を行なう。残渣をクロロホルム
を溶離液としてフルオリシル上でクロマトグラフ
イーに付し精製を行なう。溶媒を減圧下で除去す
ると残渣が結晶化して表記化合物1.2ｇが得られ
る。融点164〜166℃。 元素分析値、C₁₆H₁₅N₃OSとして 理論値（％）：Ｃ，64.6；Ｈ，5.1；Ｎ，14.1 実験値（％）：Ｃ，64.4；Ｈ，5.2；Ｎ，14.3 実施例 16 ２，３−ジヒドロ−７−メトキシカルボニル−
６−メチル−２−（２−ピリジル）チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール−１−オキ
シドおよび２、３−ジヒドロ−６−メトキシカ
ルボニル−７−メチル−２−（２−ピリジル）
チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール−
１−オキシド 実施例10と同様な方法を用い、ジクロロメタン
15ml中に、２，３−ジヒドロ−６−メトキシカル
ボニル−７−メチル−２−（２−ピリジル）チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾールおよび
２，３−ジヒドロ−７−メトキシカルボニル−６
−メチル−２−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，
２−ａ〕ベンゾイミダゾール0.65ｇの溶液をｍ−
クロロペルオクソ安息香酸0.43ｇと反応させて表
記化合物の混合物117mgを得る。150〜151℃。 元素分析値、C₁₇H₁₅N₃O₃Ｓとして 理論値（％）：Ｃ，59.8；Ｈ，4.4；Ｎ，12.3 実験値（％）：Ｃ，59.7；Ｈ，4.7；Ｎ，12.40 実施例 17 ２，３−ジヒドロ−７−メトキシカルボニル−
２−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕
ベンゾイミダゾール−１−オキシドおよび２，
３−ジヒドロ−７−メトキシカルボニル−２−
（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベン
ゾイミダゾール−１−オキシド 実施例10と同様な方法を用い、２，３−ジヒド
ロ−６（および７）−メトキシカルボニル−２−
（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾ
イミダゾール（実施例12により製造）1.81ｇをｍ
−クロロペルオクソ安息香酸1.16ｇと反応させて
表記化合物の混合物500mgを得る。融点128〜135
℃。 元素分析値、C₁₆H₁₃N₃O₃Ｓとして、 理論値（％）：Ｃ，58.7；Ｈ，4.0；Ｎ，12.8 実験値（％）：Ｃ，58.5；Ｈ，4.3；Ｎ，12.6 実施例 18 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（２−ピ
リジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダ
ゾール−１−オキシドおよび７−クロロ−２，
３−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール−１−オキ
シド 実施例10と同様な方法を用い、６−および７−
クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）
チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾールの混
合物（実施例13により製造）2.62ｇをｍ−クロロ
ペルオクソ安息香酸1.81ｇと反応させて表記化合
物の混合物1.9ｇを得る。融点163.5〜164.5℃。 元素分析値、C₁₄H₁₀ClN₃OSとして 理論値（％）：Ｃ，55.4；Ｈ，3.3；Ｎ，13.8 実験値（％）：Ｃ，55.6；Ｈ，3.6；Ｎ，14.0 実施例 19 実施例１と同様な方法を用い、式： 〔式中、R¹，R²，R³およびR⁴は、後記に同
じ〕で示される化合物を、式： 〔式中、ＸはClまたはBrであり、Ｒ，R⁵，R⁶
およびｎは後記と同じ〕 で示される化合物と反応させて前記式〔〕 〔式中、ｍは０、−Ｂ−B¹−は−（CHR⁵）_o−
CHR⁶−、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，Ｒおよび
Ｎはつぎの表に示すものを意味する〕 で表わされる下記の各基を有する化合物を得た。

【表】 これら化合物を、全て、前記実施例２と同様な
方法によりそのＳ−オキシドに変換する。 実施例 20 ２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−（２−ピ
リジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダ
ゾール ４−メチル−２−メルカプトベンゾイミダゾー
ル13.32ｇを２−メチルプロパン−２−オール150
mlに懸濁し、カリウムtert−ブトキシド9.04ｇを
加える。該混合物を２時間撹拌し、２−（１，２
−ジブロモエチル）ピリジン臭化水素酸塩27.68
ｇを加える。この混合物を、室温で１時間、つい
で還流下で２時間撹拌する。反応混合物を過
し、固体をエーテルで洗浄する。液を減圧下で
蒸圧乾固し、残渣を最初に得た固体と合する。合
した物質を2N塩酸100mlに溶解する。 水性液を酢酸エチルで抽出し、炭酸ナトリウム
でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下で除去する。残渣を、クロロホルムを溶離液と
してフルオリシル上で、ついで、酢酸エチルを溶
離液としてシリカ上で精製して表記化合物1.55ｇ
を得る。融点128〜130℃。 元素分析値、C₁₅H₁₃N₃Ｓとして、理論値
（％）：Ｃ，67.4；Ｈ，4.9；Ｎ，15.7 実験値（％）：Ｃ，67.1；Ｈ，5.0；Ｎ，16.1 実施例 21 ２，３−ジヒドロ−８−メチル−２−（２−ピ
リジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダ
ゾール 前記実施例20の精製工程にて単離を行ない表記
化合物1.5ｇを得る。融点96℃。 元素分析値、C₁₅H₁₃N₃Ｓとして、 理論値（％）：Ｃ，67.4；Ｈ，4.9；Ｎ，15.7 実験値（％）：Ｃ，67.05；Ｈ，4.9；Ｎ，15.7 実施例 22 ２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−（２−ピ
リジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダ
ゾール−１−オキシド 実施例４と同様な方法を用い、２，３−ジヒド
ロ−５−メチル−２−（２−ピリジル）チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール1.07ｇをｍ−
クロロペルオクソ安息香酸と反応させて表記化合
物0.74ｇ（収率70％）を得る。融点148.5℃。 元素分析値、C₁₅H₁₃N₃OSとして、 理論値（％）：Ｃ，63.6；Ｈ，4.6；Ｎ，14.8 実験値（％）：Ｃ，63.4；Ｈ，4.6；Ｎ，14.7 実施例 23 ２，３−ジヒドロ−８−メチル−２−（２−ピ
リジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダ
ゾール−１−オキシド 実施例４と同様な方法を用い、２，３−ジヒド
ロ−８−メチル−２−（２−ピリジル）チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール1.04ｇをｍ−
クロロペルオクソ安息香酸0.85ｇと反応させて表
記化合物0.83ｇ（収率80％）を得る。融点182℃
（分解）。 元素分析値、C₁₅H₁₃N₃OSとして、 理論値（％）：Ｃ，63.6；Ｈ，4.6；Ｎ，14.8 実験値（％）：Ｃ，63.2；Ｈ，4.6；Ｎ，15.0 実施例 24 ６−エトキシ−２−（２−ピリジル）チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾールおよび７−
エトキシ−２−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，
２−ａ〕ベンゾイミダゾール ５−エトキシ−２−メルカプトベンゾイミダゾ
ール10.43ｇを２−メチル−２−プロパノール250
mlに30℃で溶解する。カリウムtert−ブトキシド
5.95ｇを加え、該混合物を１時間撹拌しておく。
２−（1.2−ジブロモエチル）ピリジンン臭化水素
酸塩18.4ｇを加え、該混合物を、30℃で１時間、
ついで還流下で２時間撹拌する。混合物を過
し、液を減圧下で蒸発する。残渣をはじめに得
られた固体と合し、2N塩酸に溶解する。水性液
を酢酸エチルで抽出し、炭酸ナトリウムでアルカ
リ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去
する。残渣を、クロロホルムを溶離液としてフル
オリシル上で、ついで、酢酸エチルを溶離液とし
てシリカ上でクロマトグラフイーに付し精製を行
なう。溶媒を除去して表記化合物の混合物0.2ｇ
を得る。融点150〜151℃。 元素分析値、C₁₆H₁₃N₃OSとして、 理論値（％）：Ｃ，65.1；Ｈ，4.4；Ｎ，14.2 実験値（％）：Ｃ，65.3；Ｈ，4.1；Ｎ，14.6 実施例 25 ７−エトキシ−２，３−ジヒドロ−２−（２−
ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミ
ダゾール−１−オキシド 実施例４と同様な方法を用い、７−エトキシ−
２、３−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール1.65ｇをｍ
−クロロペルオクソ安息香酸1.25ｇと反応させて
表記化合物0.56ｇを得る。融点145〜147℃。 元素分析値、C₁₆H₁₅N₃O₂Ｓとして、 理論値（％）：Ｃ，61.3；Ｈ，4.8；Ｎ，13.4 実験値（％）：Ｃ，61.3；Ｈ，4.8；Ｎ，13.7 実施例 26 ２，３−ジヒドロ−２−（２−（５−エチルピリ
ジル））チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダ
ゾール ５−エチル−２−ビニルピリジン（J.Amer.
Chem.Soc.681368（1946））12.0ｇをジクロロメタ
ン40mlに溶解し、撹拌しながら氷温に冷却する。
ついで、ジロロメタン30mlに溶解した臭素15.8ｇ
を、５分間かけて滴下し、反応混合物を氷温にて
さらに10分間撹拌する。 無水臭化水素ガスを該反応溶液に過剰に通し、
ついで、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣
をプロパン−２−オール10mlで処理し、得られた
黄色固体を取し、エーテルで洗浄し、乾燥して
２−（１，２−ジブロモエチル）−５−エチルピリ
ジン臭化水素酸塩29.0ｇを得る（収率86％）。２
−メルカプトベンゾイミダゾール10.84ｇを２−
メチルプロパン−２−オール170mlに懸濁し、２
−メチルプロパン−２−オール70ml中カリウム
tert−ブトキシド8.1ｇを加え、該反応混合物を窒
素雰囲気下、50℃で１時間撹拌する。ついで、反
応混合物を室温に冷却し、２−（１，２−ジブロ
モエチル）−５−エチルピリジン臭化水素酸塩
27.0ｇを一度に加え、反応混合物を、室温で２時
間撹拌し、ついで２時間還流する。さらにカリウ
ムtert−ブトキシド8.1ｇを加え、反応混合物を
2.5時間還流する。 溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を2N塩
酸200mlおよび水100mlで処理し、不溶性の固体を
去する。得られた液を酢酸エチルで洗浄し、
2N水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、ジクロ
ロメタンで抽出する。該ジクロロメタン抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固す
る。得られた残渣を、まず、ジクロロメタンを溶
離液としてアルミナ（グレード）上で、つい
で、酢酸エチル／ヘキサン（85：15v／ｖ）を溶
離液としてシリカ上でカラムクロマトグラフイー
に付して精製する。R_f値が約0.29のフラクシヨン
から減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸
メチル２mlで処理する。得られた白色固体を取
し、少量のヘキサンで洗浄し、乾燥して表記化合
物7.4ｇを得る。融点101〜102℃。 元素分析値、C₁₆H₁₅N₃Ｓとして、 理論値（％）：Ｃ，68.3；Ｈ，5.4；Ｎ，14.9 実験値（％）：Ｃ，68.6；Ｈ，5.4；Ｎ，14.7 実施例 27 ２−（２−（５−エチルピリジル））チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール 前記実施例で得たR_f値が約0.44のフラクシヨン
から溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチル２
mlで処理する。得られた固体を取し、少量のヘ
キサンを洗浄し、乾燥して表記化合物0.4ｇを得
る。融点174〜175℃。 元素分析値、C₁₆H₁₃N₃Ｓとして、 理論値（％）：Ｃ，68.8；Ｈ，4.7；Ｎ，15.0 実験値（％）：Ｃ，68.7；Ｈ，4.9；Ｎ，14.7 実施例 28 ２，３−ジヒドロ−２−（２−（５−エチルピリ
ジル））チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダ
ゾール１−オキシド 実施例４と同様の方法を用い、２，３−ジヒド
ロ−２−（２−（５−エチルピリジル））チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾールをｍ−クロロ
ペルオクソ安息香酸1.2ｇと反応させて表記化合
物0.91ｇを得る。融点154〜155℃。 元素分析値、C₁₆H₁₅N₃OSとして、 理論値（％）：Ｃ，64.6；Ｈ，5.1；Ｎ，14.1 実験値（％）：Ｃ，64.5；Ｈ，5.3；Ｎ，13.7 実施例 29 ６−シアノ−２，３−ジヒドロ−２−（２−ピ
リジル））チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミ
ダゾールおよび７−シアノ−２，３−ジヒドロ
−２−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕
ベンゾイミダゾール 実施例12と同様な方法を用い、５−シアノ−２
−メルカプトベンゾイミダゾール10.46ｇを２−
（１，２−ジブロモエチル）ピリジン臭化水素酸
塩20.76ｇと、カリウムtert−ブトキシド15.46ｇ
の存在下で反応させて表記化合物0.24ｇを得る。
融点158〜160℃。 元素分析値、C₁₅H₁₀N₄Ｓとして、 理論値（％）：Ｃ，64.7；Ｈ，3.6；Ｎ，20.1 実験値（％）：Ｃ，64.4；Ｈ，3.6；Ｎ，19.85 実施例 30 ２，３−ジヒドロ−２−〔２−（４−メトキシピ
リジル）〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミ
ダゾール (a) ２−ブロモアセチル−４−メトキシピリジン
11.5ｇ（0.05モル）および２−クロロベンゾイ
ミダゾール7.5ｇ（0.05モル）をジメチルホル
ムアミド75mlに溶解し、２℃に冷却する。炭酸
カリウム12ｇ（0.08モル）を加え、得られた懸
濁液を0.5時間撹拌すると温度が９℃となる。
該混合物を水200mlに加えると固体が得られ、
これを取する。母液を酢酸エチルで抽出し、
取した固体を抽出液を溶解する。有機溶液
を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、シリカゲルカラムを流下させて精製し、蒸
発乾固して粘着性の固体を得る。プロンア−２
−オール／ジ−イソプロピルエーテルでトリチ
ユレートして２−クロロ−１−〔２−（２−〔４
−メトキシピリジル〕）−２−オキソエチル〕ベ
ンゾイミダゾール7.2ｇを得る。 (b) エタノール50ml中、前記工程(a)の生成物7.2
ｇおよびチオ尿素２，４ｇを室温で0.25時間撹
拌し、60℃で２時間加熱する。溶液を過し、
蒸発し、残渣を水に溶解し、過剰の水酸化アン
モニウムで処理して固体を得、これを、酢酸エ
チルを用いてシリカ上でクロマトグラフイーに
付して精製し、２−メルカプト−１−（２−（２
−（４−メトキシピリジル））−２−オキソエチ
ル）ベンゾイミダゾール２ｇを得る。 (c) 前記工程(b)の生成物を0.1N水酸化ナトリウ
ム70mlおよびエタノール30mlに溶解し、該溶液
を水素化ホウ素ナトリウム0.3ｇで処理する。
室温で１時間撹拌後、得られた溶液を活性炭で
処理し、過し、蒸発して少量とする。残渣を
酢酸で酸性（PH５）とし、水溶性をデカンテー
シヨンする。残渣をプロパン−２−オールから
結晶化して１−〔２−ヒドロキシ−２（２−（４
−メトキシピリジル））エチル〕−２−メルカプ
トイミダゾール1.1ｇを得る。 (d) 前記工程(c)の生成物0.5ｇをポリリン酸1.7ｇ
に溶解し、撹拌しながら120℃で1.5時間加熱す
る。さらに１−〔２−ヒドロキシ−２−（２−
（４−メトキシピリジル）エチル〕２−メルカ
プトベンゾイミダゾール0.5ｇを加え、1.5時間
加熱をつづける。溶液を炭酸ナトリウムでアル
カリ性にして固体を得、これを酢酸エチルで抽
出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発し、残渣をジイソプロピルエーテルでトリ
チユレートして表記化合物0.85ｇを得る。融点
107〜108℃。 元素分析値、C₁₅H₁₃N₃OSとして、 理論値（％）：Ｃ，63.6；Ｈ，4.6；Ｎ，14.8 実験値（％）：Ｃ，63.5；Ｈ，4.8；Ｎ，14.5 実施例 31 ２−（２−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕
ベンゾイミダゾール ポリリン酸中、２−メルカプト−１−〔２−オ
キソ−（２−ピリジル）エチル〕ベンゾイミダゾ
ール１ｇの溶液を140℃で１時間加熱する。該溶
液を炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル
700mlで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発して固体を得、これを酢酸エチル／
エタノールから再結晶そて表記化合物0.35ｇを得
る。融点222〜224℃。 元素分析値、C₁₄H₉N₃Ｓとして、 理論値（％）：Ｃ，66.9；Ｈ，3.6；Ｎ，16.7 実験値（％）：Ｃ，67.3；Ｈ，3.5；Ｎ，16.4 実施例 32 ２，３−ジヒドロ−２−〔２−（６−メチルピリ
ジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾ
ール 前記実施例30の工程(a)→(b)と同様な方法を用
い、２−ブロモアセチル−６−メチルピリジン
11.4ｇを２−クロロベンゾイミダゾール8.2ｇと
反応させて１−〔２−（６−メチルピリド−２−イ
ル）２−オキソエチル〕−２−クロロベンゾイミ
ダゾール8.4ｇを得る。これをチオ尿素、ついで
水酸化アンモニウムと反応させて１−〔２−（６−
メチルピリド−２−イル）−２−オキソエチル〕−
２−メルカプトベンゾイミダゾール6.9ｇを得、
この化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元して
１−〔２−ヒドロキシ−２−（６−メチルピリド−
２−イル）エチル〕２−メルカプトベンゾイミダ
ゾール5.0ｇを得る。これをポリリン酸で処理し
て表記化合物2.1ｇを得る。融点79〜81℃。 元素分析値、C₁₅H₁₃N₃Ｓとして、 理論値（％）：Ｃ，67.4；Ｈ，4.9；Ｎ，15.7 実験値（％）：Ｃ，67.0；Ｈ，4.8；Ｎ，15.6 実施例 33 ２，３−ジヒドロ−２−〔２−（６−メチルピリ
ジル）〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダ
ゾール−１−オキシド 実施例４の同様な方法で用い、２、３−ジヒド
ロ−２−〔２−（６−メチルピリジル）チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール1.0ｇをｍ−ク
ロロペルオクソ安息香酸0.71ｇと反応させて0.25
水和物の表記化合物0.9ｇを得る。融点175〜177
℃。 元素分析値、C₁₅H₁₃N₃OS・0.25H₂Ｏとして、 理論値（％）：Ｃ，62.6；Ｈ，4.7；Ｎ，14.6 実験値（％）：Ｃ，62.2；Ｈ，4.4；Ｎ，14.4 実施例 34 ２−〔２−（６−メチルピリジル）〕チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール 実施例31と同様な方法を用い、１−〔２−（６−
メチルピリド−２−イル）−２−オキソエチル〕−
２−メルカプトベンゾイミダゾール（実施例32に
て製造）1.7ｇをポリリン酸20ｇと反応させて
0.25水和物の表記化合物0.8ｇを得る。融点235〜
237℃。 元素分析値、C₁₅H₁₁N₃Ｓ・0.25H₂Ｏとして、
理論値（％）：Ｃ，66.8；Ｈ，4.3；Ｎ，15.6 実験値（％）：Ｃ，67.15；Ｈ，4.1；Ｎ，15.4 実施例 35 ２，３−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）ナフ
ト〔2′，3′：４，５〕イミダゾ〔２，１−ｂ〕
チアゾール 前記実施例30の工程(a)→(d)と同様の方法を用
い、２−クロロ−1H−ナフト〔２，３−ｄ〕イ
ミダゾール7.5ｇを２−ブロモアセチルピリジン
8.7ｇと反応させて２−クロロ−１−（２−オキソ
−２−（２−ピリジル）エチル）ナフト〔２，３
−ｄ〕イミダゾール９ｇを得る。これをチオ尿素
5.5ｇ、ついで水酸化アンモニウム溶液100mlと反
応させて２−メルカプト−１−（２−オキソ−２
−（２−ピリジル）エチル）ナフト〔２，３−ｄ〕
イミダゾールを得、この化合物を水素化ホウ素ナ
トリウムで還元して２−メルカプト−１−（２−
ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）エチル）ナフ
ト〔２，３−ａ〕イミダゾール1.3ｇを得る。こ
れをポリリン酸23ｇで処理して表記化合物0.75ｇ
を得る。融点197.5〜198.5℃。 元素分析値、C₁₈H₁₃N₃Ｓとして、 理論値（％）：Ｃ，71.3；Ｈ，4.3；Ｎ，13.85 実験値（％）：Ｃ，71.2；Ｈ，4.25；Ｎ，13.5 実施例 36 ２，３−ジヒドロ−２−〔２−〔６−フエニルピ
リジル）〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミ
ダゾール 前記実施例30の工程(a)→(d)と同様な方法を用
い、２−ブロモアチル−６−フエニルピリジン
14.1ｇをつぎの中間体：１−〔２−（６−フエニル
ピリド−２−イル）−２−オキソエチル〕−２−ク
ロロベンゾイミダゾール、１−〔２−（６−フエニ
ルピリド−２−イル）−２−オキソエチル〕−２−
メルカプトベンゾイミダゾールおよび１−〔２−
ヒドロキシ−２−（６−フエニルピリド−２−イ
ル）エチル〕−２−メルカプトベンゾイミダゾー
ルを介して表記化合物に変換する。融点145〜147
℃。 元素分析値、C₂₀H₁₅N₃Ｓとして、 理論値（％）：Ｃ，72.9；Ｈ，4.6；Ｎ，12.75 実験値（％）：Ｃ，73.25；Ｈ，4.9；Ｎ，13.1 実施例 37 ２−〔２−〔６−フエニルピリジル）〕チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール 前記実施例31と同様な方法を用い、１−〔２−
（６−フエニルピリド−２−イル）−２−オキソエ
チル〕−２−メルカプトベンゾイミダゾール （前記実施例36において中間体として製造）
2.0ｇをポリリン酸と反応させて表記化合物1.7ｇ
を得る。融点267〜268℃。 元素分析値、C₂₀H₁₃N₃Ｓとして、 理論値（％）：Ｃ，73.4；Ｈ，4.0；Ｎ，12.8 実験値（％）：Ｃ，73.3；Ｈ，4.0；Ｎ，12.5 実施例 38 ２−〔２−ピリジル）ナフト〔2′，3′：４，５〕
イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール 実施例31と同様な方法を用い、１−（２−（２−
ピリジル）−２−オキソエチル）−２−メルカプト
ナフト〔２，３−ｄ〕イミダゾール（前記実施例
35において中間体として製造）１ｇをポリリン酸
と反応させて表記化合物290mgを得る。融点261.5
℃（分解）。 元素分析値、C₁₈H₁₁N₃Ｓとして、 理論値（％）：Ｃ，71.7；Ｈ，3.7；Ｎ，13.9 実験値（％）：Ｃ，71.6；Ｈ，3.6；Ｎ，13.7 実施例 39 （R^*，R^*）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メ
トキシピリド−２−イル）チアゾロ〔３，２−
ａ〕ベンゾイミダゾール−１−オキシドおよび
その（R^*，S^*）異性体 塩化メチレン30ml中、２，３−ジヒドロ−２−
〔２−（４−メトキシピリジル）〕チアゾロ〔３，
２−ａ〕ベンゾイミダゾール0.6ｇの溶液を０℃
に冷却する。精製されたｍ−クロロペルオクソ安
息香酸0.4ｇを加え、該混合物を1.5時間撹拌す
る。さらにｍ−クロロペルオクソ安息香酸0.05ｇ
を加え、該混合物を１時間撹拌し、炭酸ナトリウ
ム溶液および食塩水で洗浄し、ついで、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発を行なう。残渣をエタノ
ール／酢酸エチルを溶離液としてシリカ上でクロ
マトグラフイーに付し、ついでアセトニトリルか
ら再結晶させて精製し、第１生成物として表記化
合物のR^*R^*異性体105mgを得る。融点193〜195
℃。 元素分析値、C₁₅H₁₃N₃O₂Ｓとして、 理論値（％）：Ｃ，60.2；Ｈ，4.4；Ｎ，14.0 実験値（％）：Ｃ，60.5；Ｈ，4.5；Ｎ，14.1 また、R_f値が低い成分を単離し、アセトニト
リルから再結晶させて対応する表記化合物のR^*
S^*異性体（純度90％）115mgを得る。融点172〜
177℃。 実施例 40 ２，３−ジヒドロ−２−〔２−ピリジル）チア
ジノ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール (a) ３−（２−ベンゾイミダゾリルチオ）−３−
（２−ピリジル）プロピオン酸3.7ｇをジクロロ
メタン100mlに懸濁し、０℃に冷却する。Ｎ，
N′−ジクロロヘキシルカルボジイミド2.55ｇを
加え、該混合物を、TLCが出発物質の存在を
全く示さなくなるまで撹拌しつづける。溶媒を
減圧下で除去し、残渣をアセトンに懸濁し、
過する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロロ
ホルムに溶解する。有機溶液を希炭酸水素ナト
リウム溶液、ついで水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。残渣を、溶離液としてクロロ
ホルムを用いてシリカ上で精製し、2.3−ジヒ
ドロ−２−（２−ピリジル）〔1.3〕チアジノ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール−４−オン
0.25水和物1.8ｇを得る。融点165.5〜167.5℃
（分解）。 元素分析値、C₁₅H₁₁N₃OS・0.25H₂Ｏとして、 理論値（％）：Ｃ，63.0；Ｈ，4.1；Ｎ，14.7 実験値（％）：Ｃ，63.0；Ｈ，4.2；Ｎ，14.7 (b) 前記工程(a)の生成物を、ジボランを用いて還
元して表記化合物を得る。 実施例 41 前記したと同様な方法を用いて、つぎに示す式
〔〕の化合物を製造した。 (a) ６，７−ジクロロ−２−（２−（３，５−ジメ
チルピリジル））チアゾロ〔３，２−ａ〕ベン
ゾイミダゾール、 (b) ６，７−ジクロロ−２−（２−（４−メトキシ
ピリジル））チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイ
ミダゾール、 (c) ６，７−ジクロロ−２−（２−（３，５−ジク
ロピリジル））チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾ
イミダゾール、 (d) ６，７−ジクロロ−２−（２−（２−ピリジ
ル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾー
ル、 (e) ２−（２−（４−メトキシピリジルル）−６，
７−ジメトキシチアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾ
イミダゾール、 (f) ２−（２−（３，５−ジクロロピリジル）−６，
７−ジメトキシチアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾ
イミダゾール、 (g) ２−（２−ピリジル）−６，７−ジメトキシチ
アゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール、 (h) ６，７−ジメチル−２−（２−（３，５−ジメ
チルピリジル））チアゾロ〔３，２−ａ〕ベン
ゾイミダゾール、 (f) ２−（２−（３，５−ジクロロピリジル））−
６，７−ジメチルチアゾロ〔３，２−ａ〕ベン
ゾイミダゾール、 (j) ２−（２−ピリジル）−６，７−ジメチルチア
ゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール、 (k) ２−（２−（３，５−ジメチルピリジル））チ
アゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール、 (i) ２−（２−（４−メトキシピリジル））チアゾ
ロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール、 (m) ２−（２−（３，５−ジクロロピリジル））チ
アゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール、 (n) ２−（２−（４−メチルピリジル））チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール、 (o) ２−（２−（３−ヒドロキシピリジル））チア
ゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール、 (p) ２−（２−（４−メトキシ−３，５−ジメチ
ル））チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾ
ール、 (q) ２−（２−（３−メチルピリジル））チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール、 (r) ２−（２−４−フエニルピリジル））チアゾロ
〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾール、 (s) ２−（２−（６−シアノピリジル））−２，３−
ジヒドロチアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダ
ゾールまたはそのＳ−オキシド、 (t) ６−または７−メトキシ−２−（２−ピリジ
ル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイミダゾー
ル、 (u) ２−（２−（６−カルバモイルピリジル））−
２，３−ジヒドロチアゾロ〔３，２−ａ〕ベン
ゾイミダゾールまたはそのＳ−オキシド、 (v) ６−または７−トリフルオロチル−２−（２
−ピリジル）チアゾロ〔３，２−ａ〕ベンゾイ
ミダゾール

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、−Ｂ−B¹−は、式： −（CHR⁵）ｎ−CHR⁶− （ａ） または−CR⁵＝CR⁶− （ｂ） または−（CHR⁵）ｎ−CHR⁶＝ （ｃ）、 Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、
   所望により、いずれも低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ハロゲン、炭素数２〜７のアルカノイルオ
   キシ、低級アルコキシカルボニル、ハロ低級アル
   キル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノまたは
   ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミ
   ノ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、ヒド
   ロキシ低級アルキル、カルバモイル、カルバモイ
   ルオキシ、低級アルキルもしくはアリールカルボ
   ニル、（低級アルコキシ）低級アルコキシ、フエ
   ニル、または、それ自身フエニル以外の前記置換
   基により置換されることのあるフエニルより選ば
   れた１またはそれ以上の置換基により置換されて
   もよく；R¹，R²，R³およびR⁴は、各々別個に水
   素、またはＲに関し前記した置換基であるか、あ
   るいは、隣接する一対のR¹，R²，R³およびR⁴
   と、それらが結合する炭素原子が一緒になつて飽
   和または不飽和の炭素環または複素環式の５員環
   または６員環を構成し、所望により、該環はＲに
   関して前記した置換基により置換されていてよ
   く、該複素環は、酸素、窒素およびイオウより選
   ばれ少なくとも１つのヘテロ原子を有しており；
   R⁵およびR₆は、各々別個に水素または低級アル
   キル；ｎおよびｍは、各々別個に０または１（た
   だし、−Ｂ−B¹−が式ａで、ｎが１かつｍが０
   である場合、Ｒはヘテロアリール）、「ヘテロアリ
   ール」は、環ヘテロ原子または原子群が酸素、窒
   素およびイオウより選ばれたものである一価の芳
   香族複素環であり、「低級」とは炭素数１〜６を
   有する基を意味する］ で表わされる化合物またはその医薬上許容される
   塩、および医薬上許容される担体からなることを
   特徴とする抗潰瘍または抗分泌剤医薬組成物。 ２ 式： ［式中、−Ｂ−B¹−は、式： −（CHR⁵）ｎ−CHR⁶− （ａ） または−CR⁵＝CR⁶− （ｂ） または−（CHR⁵）ｎ−CR⁶＝ （ｃ）、 Ｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、
   所望により、いずれも低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ハロゲン、炭素数２〜７のアルカノイルオ
   キシ、低級アルコキシカルボニル、ハロ低級アル
   キル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノまたは
   ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミ
   ノ、カルボキシ、カルボキシ低級アルキル、ヒド
   ロキシ低級アルキル、カルバモイル、カルバモイ
   ルオキシ、低級アルキルもしくはアリールカルボ
   ニル、（低級アルコキシ）低級アルコキシ、フエ
   ニル、または、それ自身フエニル以外の前記置換
   基により置換されることのあるフエニルより選ば
   れた１またはそれ以上の置換基により置換されて
   もよく；R¹，R²，R³およびR⁴は、各々別個に水
   素、またはＲに関し前記した置換基であるか、あ
   るいは、隣接する一対のR¹，R²，R³およびR⁴
   と、それらが結合する炭素原子が一緒になつて飽
   和または不飽和の炭素環または複素環式の５員環
   または６員環を構成し、所望により、該環はＲに
   関して前記した置換基により置換されていてよ
   く、該複素環は、酸素、窒素およびイオウより選
   ばれ少なくとも１つのヘテロ原子を有しており；
   R⁵およびR₆は、各々別個に水素または低級アル
   キル；ｎおよびｍは、各々別個に０または１（た
   だし、−Ｂ−B¹−が式ａで、ｎが１かつｍが０
   である場合、Ｒはヘテロアリール）、「ヘテロアリ
   ール」は、環ヘテロ原子または原子群が酸素、窒
   素およびイオウより選ばれたものである一価の芳
   香族複素環であり、「低級」とは炭素数１〜６を
   有する基を意味する；ただし、 (i) −Ｂ−B¹−が式ａで、ｎが１かつｍが０
   である場合、Ｒはヘテロアリール、 (ii) −Ｂ−B¹−が式ａで、ｎが０、R¹および
   R²がこれと結合する炭素原子と一緒になつて
   ６員環の不飽和炭素環を形成し、Ｒがフエニル
   またはｐ−ニトロフエニルである場合、ｍは
   １、 (iii) −Ｂ−B¹−が式ｃで、ｎが０、R¹および
   R²がこれと結合する炭素原子と一緒になつて
   ６員環の不飽和炭素環を形成し、Ｒがフエニ
   ル、２−チエニル、ｐ−メトキシフエニルまた
   はｐ−ブロモフエニルである場合、ｍは１、 (iv) −Ｂ−B¹−が式ｃで、ｎが０、R⁶が水素
   または低級アルキル、R¹，R²およびR⁴は水素、
   R³は水素またはヒドロキシ、Ｒはフエニル、
   ｐ−クロロフエニル、ｐ−ブロモフエニル、ｐ
   −トリル、ｐ−メトキシフエニル、ｐ−フエニ
   ルフエニル、１−ナフチルまたは２−チエニル
   である場合、ｍは１である］ で示される化合物またはその医薬上許容される
   塩。 ３ ２，３−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）チ
   アゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−
   オキシド；６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ
   −２−（６−メチルピリド−３−イル）チアゾロ
   ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール；２，３−ジ
   ヒドロ−６，７−ジメチル−２−（２−ピリジル）
   チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１
   −オキシド；６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２
   −（２−ピリジル）チアゾロ［３，２−ａ］ベン
   ゾイミダゾール−１−オキシド；７−クロロ−
   ２，３−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）チアゾ
   ロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−オキ
   シド；２−（２−（５−エチルピリジル））チアゾ
   ロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール；６−また
   は７−エトキシ−２−（２−ピリジル）チアゾロ
   ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール；６，７−ジ
   クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（２−ピリジル）
   チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール；
   ２，３−ジヒドロ−６−メチル−２−（２−ピリ
   ジル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾー
   ル−１−オキシド；２，３−ジヒドロ−７−メチ
   ル−２−（２−ピリジル）チアゾロ［３，２−ａ］
   ベンゾイミダゾール−１−オキシド；２，３−ジ
   ヒドロ−７−メトキシカルボニル−６−メチル−
   ２−（２−ピリジル）チアゾロ［３，２−ａ］ベ
   ンゾイミダゾール−１−オキシド；２，３−ジヒ
   ドロ−６−メトキシカルボニル−７−メトキシ−
   ２−（２−ピリジル）チアゾロ［３，２−ａ］ベ
   ンゾイミダゾール−１−オキシド；２，３−ジヒ
   ドロ−６−メトキシカルボニル−２−（２−ピリ
   ジル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾー
   ル−１−オキシド；２，３−ジヒドロ−７−メト
   キシカルボニル−２−（２−（ピリジル）チアゾロ
   ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−１−オキシ
   ド；２，３−ジヒドロ−２−［２−（６−フエニル
   ピリジル）］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミ
   ダゾール；２，３−ジヒドロ−２−（２−ピリジ
   ル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾー
   ル；２，３−ジヒドロ−２−フエニルチアゾロ
   ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール；２，３−ジ
   ヒドロ−２−フエニルチアゾロ［３，２−ａ］ベ
   ンゾイミダゾール−１−オキシド；２，３−ジヒ
   ドロ−２−（６−メチルピリド−３−イル）チア
   ゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール；２，３
   −ジヒドロ−６−メチル−２−（２−ピリジル）
   チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール；
   ２，３−ジヒドロ−７−メチル−２−（２−ピリ
   ジル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾー
   ル；２，３−ジヒドロ−６，７−ジメチル−２−
   （２−ピリジル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾ
   イミダゾール；２，３−ジヒドロ−５−メチル−
   ２−（２−ピリジル）チアゾロ［３，２−ａ］ベ
   ンゾイミダゾール；２，３−ジヒドロ−８−メチ
   ル−２−（２−ピリジル）チアゾロ［３，２−ａ］
   ベンゾイミダゾール；２，３−ジヒドロ−８−メ
   チル−２−（２−ピリジル）チアゾロ［３，２−
   ａ］ベンゾイミダゾール−１−オキシドまたは
   ２，３−ジヒドロ−２−［２−（６−メチルピリジ
   ル）］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾー
   ル−１−オキシドである前記第２項の化合物また
   はその医薬上許容される塩。