JPH0558637B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式（）の化合物 〔式中、Ｒは−CH₂OHの基を表わす〕に関し、
更に詳しくは式（） の17，18−デヒドロ−アポビンカミノール−3′，
4′，5′−トリメトキシベンゾエートおよびその酸
付加塩の合成原料として有用な新規化合物、17，
18−デヒドロ−アポビンカミノールに関する。こ
れも新規化合物である上記式（）の化合物は以
下に説明するように医薬製剤として使用するのに
有用な医薬活性を有する化合物である。 〔発明の構成の説明〕 本発明によれば、式（）の新規化合物は、式
（ａ） の17，18−デヒドロ−ビンカミンまたは式（
ｂ） の17，18−デヒドロ−エピビンカミンまたは式
（ａ）の化合物と式（ｂ）の化合物との混合
物を出発原料として製造される。 式（ａ）および（ｂ）の出発化合物は公知
である。まず、ウエンケルト（Wenkert）〔J.
Am.Chem.Soc.87(7)、1580（1965）〕の方法によ
り、アスピドスペルマ（aspidosperma）アルカ
ロイドをビンカミンアルカロイドに変えることが
できることが示唆された。典型的な例として、ビ
ンカジフオルミン→ビンカモン→ビンカミンの転
化が論じられた。 この仮説はクセイ（Kuthey）ら〔J.Am.Chem.
Soc.91(1)、255（1971）〕の方法により証明され、
そしてタベルソニン（tabersonine）→17，18−
デヒドロービンカミンの転化に拡張された。後者
の転化に基づく合成は、ベルギー国特許明細書第
818144号中に開示されている。既知の出発化合物
は、バスコトロピン（vascotropin）活性を有す
る。 本発明による化合物は、式（ａ）および／ま
たは（ｂ）の化合物を適当な脱水剤で処理する
ことによつて（） の17，18−デヒドロ−アポビンカミンが得られ、
この化合物を選択的還元剤、好ましくは錯体金属
水素化物で還元することにより、式（） の17，18−デヒドロ−アポビンカミノールが得ら
れる。 この式（）の化合物は３，４，５−トリメト
キシ−安息香酸またはアシル化可能なその誘導体
と反応させ、そして所望ならばさらに、得られた
化合物をその酸付加塩に変換することによつて式
（）の新規な化合物およびその酸付加塩を製造
できる。このようにして本発明の化合物から誘導
される式（）の化合物はホスホジエステラーゼ
活性を抑制し、そしてとくに病的細胞増殖を伴う
皮膚疾患の治療に適当である。この化合物は予防
効果も有する。 表皮の病的増殖を伴う皮膚疾患は、比較的頻繁
に起り、そして人工の数パーセントをしめる。こ
の種の疾患は、良性および悪性の疾患、たとえ
ば、乾癬、アトピー性皮膚炎、一次接触性皮膚
炎、アレルギー性接触性皮膚炎、基底細胞癌、有
棘細胞癌、魚鱗癬、前癌性過角化症、日光性角化
症、痙瘡および脂漏性皮膚炎を包含する。ある種
の疾患はヒトに特徴的であり、他のものは同様に
動物に観察される。 病的細胞増殖を伴う皮膚疾患の一部分、たとえ
ば、乾癬は動物には起こらないので、化合物の抗
乾癬活性は試験において間接的に証明できるだけ
である。 ブールヒース（Voorhees）ら〔Arch.Derm.
104、359−365（1971）〕は、病的増殖が環式アデ
ノジンモノホスフエート（ｃ−AMP）のレベル
の低下を伴うことを確立した。よく知られている
ように、ｃ−AMPはアデニルサイクラーゼによ
り製造され、そしてホスホジエステラーゼにより
分解される。ブールヒースは、アデニルサイクラ
ーゼの活性を刺激する物質（たとえば、ノルエピ
ネフリン）またはホスホジエステラーゼの活性を
抑制する物質（たとえば、パパベリン）によつ
て、乾癬に影響を及ぼすことに成功した。 われわれのモデル実験に計画するとき、ブール
ヒースの陳述の逆も真実であるという仮定、すな
わち、ある化合物がホスホジエステラーゼの活性
を抑制するならば、前記化合物が乾癬または病的
細胞増殖を伴う他の皮膚疾患の処置に適すること
が間接的に予想さえれるという仮定からわれわれ
は出発した。この仮定は証明された。すなわち、
ホスホジエステラーゼ抑制活性をインビトロで示
すこの化合物は、乾癬の臨床的処置において有効
であることが証明された。 モデル実験は、動物の組織（ラツトの脳、ウシ
の脳、ウシの心臓）から単離したホスホジエステ
ラーゼによつて実施した。この酵素はJ.シユレー
デル（Schro¨der）およびH.V.リチエンバーグ
（Richenberg）〔Biochem.Biophys.Acta302、50
（1973）〕の技術により単離し、次いで単離された
ホスホジエステラーゼをJ.G.ハードマン
（Hardman）およびE.W.サザーランド
（Sutherland）〔J.Biol.Chem.240、3704（1965）〕
の方法によつて精製し、そして精製した酵素の活
性をG.ペーチ（Po¨ch）が開発したラジオアイソ
トープ法により、過剰量のトリチウム標識ｃ−
AMP〔2.59KBqの3H−ｃ−MAPを含有する10.1
ミリモルのｃ−AMP基質〕の存在下にインキユ
ベーター内で測定した。この測定はまず抑制物質
の不存在下に、次いで抑制剤として17，18−デヒ
ドロ−アポビンカミノール−3′，4′，5′−トリメ
トキシ−ベンゾエートの存在下に、20分間のイン
キユベーシヨン時間後、実施した〔N.S.Arch.
Pharmacol.268、272（1971）〕。被験化合物から、
塩酸水溶液を用いて１ミリモルの原液を調製し、
そして異なる量の原液を調製物に加えて被験化合
物の濃度が５×10^-6、１×10^-5および５×10^-5モ
ル／に相当するようにする。参照化合物として
使用したパパベリンの溶液を、同様な方法で酸素
調製物に加える。 17，18−デヒドロ−アポビンカミノール−3′，
4′，5′−トリメトキシ−ベンゾエートを含有する
溶液及びパパベリンを含有する溶液の活性を、対
照（抑制物質を含有しない酵素溶液、100％）の
パーセンで表わした。ラツトの脳から単離した酵
素について得られた結果は、次のとおりである。 【表】 ウシの脳およびウシの心臓から単離した酵素に
ついての試験を、それぞれ同様な方法で実施し
た。得られた結果に基づいて、酵素活性を酵素抑
制剤の濃度（マイクロモル）と対数に対してプロ
ツトし、そしてこの曲線から、酵素活性を50％減
少する抑制剤濃度（I₅₀）を読み取つた。得られ
結果を、下表に示す： 【表】 上の表中に記載する結果が明らかに示すよう
に、前記した式（）の化合物は、対照物質とし
て使用したパパベリンよりも、ウシの脳から単離
した酵素について６倍、ウシの心臓から単離した
酵素について18倍、そしてラツトの脳から単離し
た酵素について７倍、効果がある。 最初の臨床試験は、活性成分として前記した式
（）の化合物を含有する、局所適用のための製
剤、たとえば、軟こう剤、クリーム、溶液、チン
キ剤、泥膏剤、エアロゾール剤などを用いて実施
した。さらに詳しくは、それぞれ２％、１％、
0.5％、0.25％および1.1％の17，18−デヒドロ−
アポビンカミノール−3′，4′，5′−トリメトキシ
−ベンゾエートを含有するクリームを使用した。 臨床試験は、乾癬を患つている患者について実
施した。試験の間、患者は基礎疾患についての全
身的処置、たとえば免疫抑制、細胞増殖抑制また
はグルココルチコイドの処置を受けなかつた。 ５人からなるグループを、いわゆる斑点法
（plaque method）により検査した。対称の皮膚
病変の一方の側は所望濃度の活性成分を含有する
クリームで処置し、他方の側には偽薬を適用し
た。皮膚の残りの乾癬部位は、他の局所処置、た
とえば、乾癬の処置に広く使用されている、活性
成分として、フルメタゾルピバレートとサリチル
酸を含有する軟こう剤を用いる処置に付した。 試験は高い活性成分濃度を有するクリームを用
いて出発し、次いでさらに最小の有効活性成分濃
度を含有する製剤で患者を処置した。症候が消失
するかあるいはかなり改善されるまで（１〜６週
間）皮膚を１日２〜３回処置した。 ３種類の症候、すなわち、炎症、浸潤および剥
離を観察して、効能を評価した。症候の強さは０
〜３のスコアで等級づけた。スコアの合計の数
は、症候の減少の尺度とし役立つた。結果を数学
的統計の方法によつて評価した。処置の間、望ま
しくない副作用は決して観測されなかつた。 結果を下表に示す。 ０＝症候なし、 １＝中程度の症候、 ２＝強い症候、 ３＝非常に強い症候。 評価は、処置前（）、処置後１週間（）お
よび処置後２週間（）に行つた。下表に記載す
る結果は、２％の活性成分を含有するクリームに
ついてのスコアの平均値（スコアの合計／患者の
数）である。 【表】 前記試験結果は、組成物を乾癬の処置に有効に
使用できることを、疑いなく証明した。副作用は
観察されなかつた。 前記した式（）の化合物又はその酸付加塩
は、その医薬有効量を活性成分とし、少なくとも
１種の医薬として不活性な担体または希釈剤およ
び場合によつてはさらに別の医薬活性を有する成
分と組み合せることによつて、ホスホジエステラ
ーゼ抑制活性を有する、とくに病的細胞増殖を伴
う皮膚疾患の治療および予防用医薬製剤とするこ
とができる。 本発明によれば、式（）の新規な化合物は、
前述の如く、式（ａ）および／または（ｂ）
の既知の化合物から、脱水剤で処理することによ
り、製造される。脱水剤として、たとえば、硫
酸、ルイス酸、ギ酸、ギ酸と低級カルボン酸ハラ
イドとの混合物、無水酢酸またはｐ−トルエン−
スルホン酸を使用できる。この反応は好ましくは
有機溶媒、塩素化炭化水素の存在で実施する。こ
の反応の結果、本発明に従つた式（）の化合物
が得られ、この化合物は14−位に不整中心をもは
や含有しない。 得られた式（）の化合物は、次いで選択的還
元剤、好ましくは錯体の金属水素化物と反応させ
る。この目的に、たとえば、ナトリウムジヒドロ
−ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミネート
（Redal）、水素化リチウムアルミニウムなどを使
用できる。この反応は有機溶媒、好ましくはベン
ゼンまたはその同族体またはエーテルの存在で実
施する。この還元により本発明に従つた式（）
の化合物が得られる。 〔実施例〕 以下に本発明を実施例によつてさらに詳しく説
明するが、これらは本発明を何ら限定するもので
はないことはいうまでもない。 実施例 １ 17，18−デヒドロ−アポビンカミノール 200mlの無水ジエチルエーテル中の5.5ｇ（16.5
ミリモル）の17，18−デヒドロ−アポビンカミン
の溶液を、300mlの無水ジエチルエーテル中５ｇ
の水素化リチウムアルミニウムに加え、次いでこ
の反応混合物を1.5時間煮沸する。過剰の還元剤
を水で注意して分解し、この混合物を水とともに
振とうし、エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、液を蒸発する。蒸発残留物を25ml
のエタノールから再結晶すると、4.8ｇ（95％）
の表題化合物（融点156−166℃）が得られる。 〔α〕²⁰ _D＝26°（ｃ＝１、クロロホルム） 式：C₂₀H₂₂ON₂（分子量：306） 参考例 １ 17，18−デヒドロ−アポビンカミノール−3′，
4′，5′−トリメトキシ−ベンゾエート 200mlの無水ベンゼン中の10ｇ（32.7ミリモル）
の17，18−デヒドロ−アポビンカミノールの溶液
に、12mlの無水ピリジンと11.2ｇ（48ミリモル）
の３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイルクロリ
ドを加える。この反応混合物を40℃に1.5時間保
持し、次いで200mlのベンゼンで希釈する。この
反応混合物を120mlの氷冷した1Nの水酸化ナトリ
ウム水溶液と、引き続いて50mlの水と振とうし、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、液
をアルミナ充填カラムに通して脱色する。脱色し
た溶液を蒸発すると、13.2ｇ（80％）の表題化合
物が得られ、これはエタノールからの再結晶後
138−140℃の融点を有する。 〔α〕²⁰ _D＝＋31.5°（ｃ＝１、クロロホルム） 式；C₃₀H₃₂O₅N₂（分子量：500） 参考例 ２ 17，18−デヒドロ−アポビンカミノール−3′，
4′，5′−トリメトキシ−ベンゾエート酒石酸水
素塩 参考例１の生成物をエタノール中に溶かし、そ
して塩の沈殿が完結するまで、Ｄ−酒石酸の溶液
を加える。 表題化合物が得られる。融点：110〜112℃（分
解）。 C₃₄H₃₈O₁₁N₂（分子量：650）についての分析： 計算値：N4.3％； 実測値：N4.24％． UVスペクトル_nax：209、251、304、315、ｎｍ。 参考例 ３ クリームの調製 17，18−デヒドロ−アポビンカミノール−3′，
4′−5′−トリメトキシ−ベンゾエート ２ｇ プロピレングリコール 50ｇ パラフイン油 26ｇ ポリエチレングリコール400 ５ｇ ステアリルアルコール 15ｇ グリセロールモノスチアレート ２ｇ 活性成分を、50℃以下の温度の水浴上で、プロ
ピレングリコール中に溶かす。他の成分を加熱溶
融し、次いで撹拌しながら40〜45℃に冷却する。
この溶融物に、活性成分の溶液を撹拌しながら加
え、そして得られたクリームを冷却するまで撹拌
する。 0.25％、0.5％、1.0％および1.5％の活性成分を
含有するクリームを、同様な方法で製造できる。 参考例 ４ 17，18−デヒドロ−アポビンカミノール−3′，
4′，5′−トリメトキシ−ベンゾエートトリアムシ
ノロンアセトニド 1.0ｇ （triamcinolon acetonide） 0.1ｇ プロピレングリコール 50.9ｇ パラフイン油 26.0ｇ ポリエチレングリコール400 5.0ｇ ステアリルアルコール 15.0ｇ グリセロールモノステアレート 2.0ｇ 参考例３に記載する手順に従うが、ただし２種
の活性成分をプロピレングリコール中に溶かす。 参考例 ５ 17，18−デヒドロ−アポビンカミノール−3′，
4′，5′−トリメトキシベンゾエート 0.25％ トリアムシノロンアセトニド 0.1％ プロピレングリコール 30.0％ 96％エタノールを加えて 全量100.0％ 上に記載する成分を混合することによつて、チ
ンキ剤を調製する。 参考例 ６ 17，18−デヒドロ−アポビンカミノール−3′，
4′，5′−トリメトキシベンゾエート 0.25％ セトステアリルアルコール 1.0％ ベンジルアルコール 2.0％ ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート
15.0％ 96％エタノール 30.0％ フオコン（focon） 20.0％ 蒸留水を加えて 全量100.0％ 上に記載する成分を用いて、エアロゾールフオ
ームを調製する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 17，18−デヒドロ−アポビンカミノール。