JPS635029B2

JPS635029B2 -

Info

Publication number: JPS635029B2
Application number: JP57019010A
Authority: JP
Inventors: Zaieeru Maria; Karubatei Egon; Kirarii Jenjiberu; Kirarii Arupado; Kebe Teiboru; Sadon Bera; Fuekete Jorujii; Rerinchi Chaba; Suhorunii Rasuro; Rosudei Bera; Fuorugachi Rira; Garamubosu Yanosu
Original assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Current assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Priority date: 1981-02-11
Filing date: 1982-02-10
Publication date: 1988-02-01
Also published as: NO158299C; NL8200491A; JPH0558637B2; IT8219586A0; FI69629B; AR229043A1; GB2094297B; ES509417A0; HK51487A; SU1227115A3; GB2125788A; ES8308562A1; DK57582A; CA1202029A; DD202028A5; GB2125788B; BE892069A; CY1364A; US4424223A; PT74400B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、Ｄ環中に二重結合を含有する新規な
多環式化合物に関する。さらに詳しくは、本発明
は、式（）の17，18―デヒドロ―アポビンカミノール―3′，
4′，5′―トリメトキシ―ベンゾエートおよびその
酸付加塩に関する。本発明の別の面によれば、
17，18―デヒドロ―アポビンカミノール―3′，
4′，5′―トリメトキシ―ベンゾエートおよびその
酸付加塩の製造法が提供される。さらに、本発明
の別の面は、医薬有効量の式（）の化合物また
はその酸付加塩を活性成分とし、少なくとも１種
の医薬として不活性の担体または希釈剤および所
望ならばさらに別の医薬活性成分を配合してなる
医薬製剤である。本発明によれば、式（）の新規な17，18―デ
ヒドロ―アポビンカミノール―3′，4′，5′―トリ
メトキシ―ベンゾエートは、式（ａ）の17，18―デヒドロ―ビンカミンまたは式（
ｂ）の17，18―デヒドロ―エピビンカミンまたは式
（ａ）の化合物と式（ｂ）の化合物との混合
物を出発原料として製造される。式（ａ）および（ｂ）の出発化合物は公知
である。まず、ウエンケルト（Wenkert）〔J.
Am.Chem.Soc.87（７），1580（1965）〕の方法に
より、アスピドスペルマ（aspidosperma）アル
カロイドをビンカミンアルカロイドに変えること
ができることが示唆された。典型的な例として、
ビンカジフオルミン→ビンカモン→ビンカミンの
転化が論じられた。この仮説はクセイ（Kuthey）ら〔J.Am.Chem.
Soc.93（１），255（1971）〕の方法により証明され、
そしてタベルソニン（tabersonine）→17，18―
デヒドロ―ビンカミンの転化に拡張された。後者
の転化に基づく合成は、ベルギー国特許明細書第
818144号中に開示されている。既知の出発化合物は、バスコトロピン
（vascotropin）活性を有する。本発明による化合
物は、式（ａ）および／または（ａ）の化合
物を適当な脱水剤で処理し、得られた式（）の化合物を選択的還元剤、好ましくは錯体金属水
素化物で還元し、次いで得られた式（）の化合物を３，４，５―トリメトキシ―安息香酸
またはアシル化可能なその誘導体と反応させ、そ
して所望ならばさらに、得られた式（）の化合
物をその酸付加塩に変換することによつて製造で
きる。式（）の新規な化合物およびその酸付加塩
は、ホスホジエステラーゼ活性を抑制し、そして
とくに病的細胞増殖を伴う皮膚疾患の治療に適当
である。この化合物は予防効果も有する。表皮の病的増殖を伴う皮膚疾患は、比較的頻繁
に起り、そして人口の数パーセントをしめる。こ
の種の疾患は、良性および悪性の疾患、たとえ
ば、乾癬、アトピー性皮膚炎、一次接触性皮膚
炎、アレルギー性接触性皮膚炎、基底細胞癌、有
棘細胞癌、魚鱗癬、前癌性過角化症、日光性角化
症、〓瘡および脂漏性皮膚炎を包含する。ある種
の疾患はヒトに特徴的であり、他のものは同様に
動物に観察される。病的細胞増殖を伴う皮膚疾患の一部分、たとえ
ば、乾癬は動物には起こらないので、化合物の抗
乾癬活性は試験において間接的に証明できるだけ
である。ブールヒース（Voorhees）ら〔Arch.Derm.
104，359―365（1971）〕は、病的増殖が環式アデ
ノジンモノホスフエート（ｃ―AMP）のレベル
の低下を伴うことを確立した。よく知られている
ように、ｃ―AMPはアデニルサイクラーゼによ
り製造され、そしてホスホジエステラーゼにより
分解される。ブールヒースは、アデニルサイクラ
ーゼの活性を刺激する物質（たとえば、ノルエピ
ネフリン）またはホスホジエステラーゼの活性を
抑制する物質（たとえば、パパベリン）によつ
て、乾癬に影響を及ぼすことに成功した。われわれのモデル実験を計画するとき、ブール
ヒースの陳述の逆も真実であるという仮定、すな
わち、ある化合物がホスホジエステラーゼの活性
を抑制するならば、前記化合物が乾癬または病的
細胞増殖を伴う他の皮膚疾患の処置に適すること
が間接的に予想され得るという仮定からわれわれ
は出発した。この仮定は証明された。すなわち、
ホスホジエステラーゼ抑制活性をインビトロで示
すこの化合物は、乾癬の臨床的処置において有効
であることが証明された。モデル実験は、動物の組織（ラツトの脳、ウシ
の脳、ウシの心臓）から単離したホスホジエステ
ラーゼによつて実施した。この酵素はJ.シユレー
デル（Schro¨der）およびH.V.リチエンバーグ
（Richenberg）〔Biochem.Biophys.Acta302，50
（1973）〕の技術により単離し、次いで単離された
ホスホジエステラーゼをJ.G.ハードマン
（Hardman）およびE.W.サザーランド
（Sutherland）〔J.Biol.Chem.240，3704（1965）〕
の方法によつて精製し、そして精製した酵素の活
性をG.ペーチ（Po¨ch）が開発したラジオアイソ
トープ法により、過剰量のトリチウム標識ｃ―
AMP〔2.59KBqの3H―ｃ―AMPを含有する10.1
ミリモルのｃ―AMP基質〕の存在下にインキユ
ベーター内で測定した。この測定はまず抑制物質
の不存在下に、次いで抑制剤として17，18―デヒ
ドロ―アポビンカミノール―3′，4′，5′―トリメ
トキシ―ベンゾエートの存在下に、20分間のイン
キユベーシヨン時間後、実施した〔N.S.Arch.
Pharmacol.268，272（1971）〕。被験化合物から、
塩酸水溶液を用いて１ミリモルの原液を調製し、
そして異なる量の原液を調製物に加えて被験化合
物の濃度が５×10^-6，１×10^-5および５×10^-5モ
ル／に相当するようにする。参照化合物として
使用したパパベリンの溶液を、同様な方法で酵素
調製物に加える。 17，18―デヒドロ―アポビンカミノール―3′，
4′，5′―トリメトキシ―ベンゾエートを含有する
溶液及びパパベリンを含有する溶液の活性を、対
照（抑制物質を含有しない酵素溶液、100％）の
パーセントで表わした。ラツトの脳から単離した
酵素について得られた結果は、次のとおりであ
る。【表】ウシの脳およびウシの心臓から単離した酵素に
ついての試験を、それぞれ同様な方法で実施し
た。得られた結果に基づいて、酵素活性を酵素抑
制剤の濃度（マイクロモル）の対数に対してプロ
ツトし、そしてこの曲線から、酵素活性を50％減
少する抑制剤濃度（I₅₀）を読み取つた。得られ
た結果を、下表に示す：【表】上の表中に記載する結果が明らかに示すよう
に、本発明による新規な化合物は、対照物質とし
て使用したパパベリンよりも、ウシの脳から単離
した酵素について６倍、ウシの心臓から単離した
酵素について18倍、そしてラツトの脳から単離し
た酵素について７倍、効果がある。最初の臨床試験は、活性成分として本発明の新
規な化合物を含有する、局所適用のための製剤、
たとえば、軟こう剤、クリーム、溶液、チンキ
剤、泥膏剤、エアロゾール剤などを用いて実施し
た。さらに詳しくは、それぞれ２％，１％，0.5
％，0.25％および1.1％の17，18―デヒドローア
ポビンカミノール―3′，4′，5′―トリメトキシ―
ベンゾエートを含有するクリームを使用した。臨床試験は、乾癬を患つている患者について実
施した。試験の間、患者は基礎疾患についての全
身的処置、たとえば免疫抑制、細胞増殖抑制また
はグルココルチコイドの処置を受けなかつた。５人からなるグループを、いわゆる斑点法
（plaque method）により検査した。対称の皮膚
病変の一方の側は所望濃度の活性成分を含有する
クリームで処置し、他方の側には偽薬を適用し
た。皮膚の残りの乾癬部位は、他の局所処置、た
とえば、乾癬の処置に広く使用されている、活性
成分として、フルメタゾンピバレートとサリチル
酸を含有する軟こう剤を用いる処置に付した。試験は高い活性成分濃度を有するクリームを用
いて出発し、次いでさらに最小の有効活性成分濃
度を含有する製剤で患者を処置した。症候が消失
するかあるいはかなり改善されるまで（１〜６周
間）皮膚を１日２〜３回処置した。３種類の症候、すなわち、炎症、浸潤および剥
離を観察して、効能を評価した。症候の強さは０
〜３のスコアで等級づけた。スコアの合計の数
は、症候の減少の尺度として役立つた。結果を数
学的統計の方法によつて評価した。処置の間、望
ましくない副作用は決して観測されなかつた。結果を下表に示す。０＝症候なし、１＝中程度の症候、２＝強い症候、３＝非常に強い症候。評価は、処置前（）、処置後１週間（）お
よび処置後２週間（）に行つた。下表に記載す
る結果は、２％の活性成分を含有するクリームに
ついてのスコアの平均値（スコアの合計／患者の
数）である。【表】試験は、組成物を乾癬の処置に有効に使用でき
ることを、凝いなく証明した。副作用は観察され
なかつた。本発明によれば、式（）の新規な17，18―デヒドロ―アポビンカミノール
―3′，4′，5′―トリメトキシベンゾエートおよび
その酸付加塩の製造方法であつて、 a₁ 式（ａ）の化合物および／または（ｂ）の化合物を適当な脱水剤で処理し、得られた式
（）の新規な化合物を選択的還元剤、好ましくは錯
体の金属水素化物で還元し、そして得られた式
（）の新規な化合物を３，４，５―トリメトキシ―
安息香酸またはアシル化可能なその誘導体と反
応させ、そして所望ならばさらに、得られた式
（）の化合物をその酸付加塩に変換するか、
あるいは a₂ 式（）の化合物を選択的還元剤、好ましく
は錯体の金属水素化物と反応させ、そして得ら
れた式（）の新規な化合物を３，４，５―ト
リメトキシ―安息香酸またはアシル化可能なそ
の誘導体で処理し、そして所望ならばさらに、
得られた式（）の化合物をその酸付加塩に変
えるか、あるいは a₃ 式（）の新規な化合物を３，４，５―トリ
メトキシ―安息香酸またはアシル化可能なその
誘導体と反応させ、そして所望ならばさらに、
得られた式（）の化合物をその酸付加塩に変
える。ことを特徴とする式（）の17，18―デヒドロ―
アポビンカミノール―3′，4′，5′―トリメトキシ
ベンゾエートの製造法が、提供される。本発明の他の面に従えば、医薬有効量の式
（）の化合物またはその酸付加塩を活性成分と
し、少なくとも１種の医薬として不活性な担体ま
たは希釈剤および場合によつてはさらに別の医薬
活性を有する成分と組み合わせてなる、ホスホジ
エステラーゼ抑制活性を有する、とくに病的細胞
増殖を伴う皮膚疾患の治療および予防用医薬製剤
が、提供される。本発明によれば、式（）の新規な化合物は、
式（ａ）および／または（ｂ）の既知の化合
物から、脱水剤で処理することにより、製造され
る。脱水剤として、たとえば、硫酸、ルイス酸、
ギ酸、ギ酸と低級カルボン酸ハライドとの混合
物、無水酢酸またはｐ―トルエン―スルホン酸を
使用できる。この反応は好ましくは有機溶媒、塩
素化炭化水素の存在で実施する。この反応の結果
得られた式（）の化合物は、14―位に不整中心
をもはや含有しない。得られた式（）の化合物は、次いで選択的還
元剤、好ましくは錯体の金属水素化物と反応させ
る。この目的に、たとえば、ナトリウムジヒドロ
―ビス（２―メトキシエトキシ）―アルミネート
（Redal）、水素化リチウムアルミニウムなどを使
用できる。この反応は有機溶媒、好ましくはベン
ゼンまたはその同族体またはエーテルの存在で実
施する。この還元により式（）の化合物が得られ、次
いでこれを３，４，５―トリメトキシ―安息香酸
またはアシル化可能なその誘導体と反応させる。アシル化は有機溶媒、好ましくはベンゼンまた
はその同族体、塩素化炭化水素または脂肪族ケト
ンまたはピリジンの存在で実施する３，４，５―
トリメトキシ―ベンゾイルハライドとの反応を実
施するとき、反応において生成するハロゲン化水
素酸に等しい量またはこれよりわずかに過剰量で
酸結合剤を反応混合物に加える。酸結合剤とし
て、たとえば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金
属重炭酸塩または有機の塩基性アミド、たとえ
ば、ピリジンを使用できる。３，４，５―トリメ
トキシ―安息香酸との反応を実施するとき、触媒
量の酸、好ましくは塩酸または硫酸またはカルボ
キシル活性化剤および／または脱水剤を反応混合
物に加える。カルボキシル活性化剤として、たと
えば、ハロゲン化フエノール、好ましくはペンタ
クロロフエノール、脱水剤として、たとえばＮ，
N′―ジシクロヘキシル―カルボジイミドを使用
できる。アシル化は−20℃と反応混合物の沸点と
の間の温度、好ましくは20℃〜60℃の温度におい
て実施する。生成物は、一般に抽出および／または蒸発によ
り反応混合物から単離する。必要に応じて、得られた生成物をその酸付加塩
に変えることができる。無機酸付加塩の好ましい
代表例は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩であ
る。好ましい有機酸付加塩の例は、酒石酸水素
塩、コハク酸塩、クエン酸塩およびアスコルビン
酸塩である。塩は酸成分のアルコール、エーテル
またはアセトンの溶液を式（）の生成物に加え
ることによつて製造する。塩の製造は、PH３〜６
において実施する。本発明による医薬製剤は、0.1〜8.0重量％、好
ましくは0.2〜2.0重量％の活性成分を含有する。
医薬製剤は、場合によつてはさらに別の医薬活性
成分、たとえば、抗生物質、細胞増殖抑制剤、プ
ロスタグランジン、ジトラノール（ditranol）、
サリチル酸、タール、抗炎症剤、免疫抑制剤、グ
ルココルチコイドおよび非経口的投与の場合にお
いて、局所麻酔剤を含有する。グルココルチコイ
ドとして、好ましくはトリアムシノロンアセトニ
ド（triamcinolon acetonide）を使用する。医薬
製剤は、好ましくは、局所適用に適した剤型に、
たとえば、クリーム、軟膏剤、溶液、ゼリー、エ
アロゾール剤、エアロゾールフオーム、硬膏剤な
どとして仕上げる。活性成分は好ましくは、洗浄除去容易な、クリ
ーム中に混入する。クリームは活性成分をアルコール溶媒、好まし
くはプロピレングリコール、ジプロピレングリコ
ールまたはそれらと水との混合物中に溶かし、次
いで得られた溶液を良好に塗布される、皮膚適合
性の脂肪相と混合することによつて、調製され
る。脂肪相はセチルアルコール、ステアリルアルコ
ール、セトステアリルアルコール、パラフイン
油、グリセリンモノステアレートなどを含有でき
る。クリームはさらに乳化剤、好ましくはポリオキ
シエチレン―ソルビタンモノオレエートもしくは
モノステアレートおよび保存剤、たとえば、種々
の安息香酸誘導体、好ましくはｐ―ヒドロキシ―
安息香酸メチルエステルを含有できる。クリームは場合によつて0.25〜2.0重量％の活
性成分、45〜50重量％のグリコール、23〜27重量
％のパラフイン油、11〜15重量％のステアリルア
ルコールおよび100重量％までのその他の添加剤
を含有する。活性成分はまた水で洗浄除去されない軟膏剤と
して配合できる。この場合において、活性成分は
脂肪基剤中に直接混入する。溶液は、たとえば、20〜40重量％のプロピレン
グリコールまたはジプロピレングリコール、40〜
55重量％の96％エタノールおよび100重量％まで
の蒸留水を用いて調製できる。エアロゾール剤は、プロピレングリコール中の
活性成分の溶液に、脂肪、好ましくはイソプロピ
ルミリステートおよび適当な噴射剤、好ましくは
フレオンを加えることによつて調製する。エアロゾールフオームは、たとえば、活性成分
のアルコール溶液を、0.5〜1.5重量％のセトステ
アリルアルコール、１〜３重量％のベンジルアル
コール、15〜20重量％のポリオキシエチレン―ソ
ルビタンモノオレエートもしくはモノステアレー
トおよび25〜30重量％の混合物に加え、次いでフ
レオンを添加することによつて調製できる。非経口投与のため、好ましくは皮下または皮内
の投与に適する注射溶液を調製する。この目的
に、活性成分の塩を0.72％の塩化ナトリウム水溶
液中に溶かし、そしてこの溶液のPHを５に調整す
る。本発明による方法を、次の実施例によつてさら
に説明する。これらは本発明を何ら限定するもの
ではない。参考例１ 17，18―デヒドロ―アポビンカミン 17，18―デヒドロ―ビンカミンと17，18―デヒ
ドロ―14―エピビンカミンとの１：１混合物の
13.4g（38ミリモル）を、200mlの乾燥クロロホル
ム中に溶かす。この溶液に、20gの乾燥ギ酸と
11.3gの塩化アセチルを加え、反応混合物を２時
間放置する。次いで、この混合物を200mlのクロ
ロホルムで希釈し、次いで550mlの氷冷したINの
水酸化ナトリウム溶液、引き続いて100mlの水と
一緒に振とうする。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、過し、液を蒸発乾固する。11.9g（35.6
ミリモル）の表題化合物が得られ、これはエタノ
ールから再結晶後110〜112℃の融点を有する。〔α〕²⁰ _D＝＋143゜（ｃ＝１，クロロホルム）式：C₂₁H₂₂O₂N₂（分子量：334）同じ手順に従い、純粋な17，18―デヒドロ―ビ
ンカミンまたはその14―エピマーを出発物質とし
て用いると、目的生成物が実際に同じ収率で得ら
れる。参考例２ 17，18―デヒドロ―アポビンカミノール 200mlの無水ジエチルエーテル中の5.5g（16.5ミ
リモル）の17，18―デヒドロ―アポビンカミンの
溶液を、300mlの無水ジエチルエーテル中5gの水
素化リチウムアルミニウムに加え、次いでこの反
応混合物を1.5時間煮沸する。過剰の還元剤を水
で注意して分解し、この混合物を水とともに振と
うし、エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、液を蒸発する。蒸発残留物を25mlのエタ
ノールから再結晶すると、4.8g（95％）の表題化
合物（融点156―166℃）が得られる。〔α〕²⁰ _D＝−26゜（ｃ＝１，クロロホルム）式：C₂₀H₂₂ON₂（分子量：306）実施例１ 17，18―デヒドロ―アポビンカミノール―3′，
4′，5′―トリメトキシ―ベンゾエート 200mlの無水ベンゼン中の10g（32.7ミリモル）
の17，18―デヒドロ―アポビンカミノールの溶液
に、12mlの無水ピリジンと11.2g（48ミリモル）の
３，４，５―トリメトキシ―ベンゾイルクロリド
を加える。この反応混合物を40℃に1.5時間保持
し、次いで200mlのベンゼンで希釈する。この反
応混合物を120mlの氷冷した1Nの水酸化ナトリウ
ム水溶液と、引き続いて50mlの水と振とうし、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、液を
アルミナ充填カラムに通して脱色する。脱色した
溶液を蒸発すると、13.2g（80％）の表題化合物が
得られ、これはエタノールからの再結晶後138―
140℃の融点を有する。〔α〕²⁰ _D＝＋31.5゜（ｃ＝１，クロロホルム）式；C₃₀H₃₂O₅N₂（分子量：500）実施例２ 17，18―デヒドロ―アポビンカミノール―3′，
4′，5′―トリメトキシ―ベンゾエート酒石酸水
素塩実施例１の生成物をエタノール中に溶かし、そ
して塩の沈殿が完結するまで、Ｄ―酒石酸の溶液
を加える。表題化合物が得られる。融点：110〜112℃（分
解）。 C₃₄H₃₈O₁₁N₂（分子量：650）についての分析：計算値：N4.3％；実測値：N4.24％ UVスペクトル_nax：209，251，304，315nm。実施例３クリームの調整 17，18―デヒドロ―アポビンカミノールー 3′，4′，5′―トリメトキシ―ベンゾエート 2g プロピレングリコール 50g パラフイン油 26g ポリエチレングリコール400 5g ステアリルアルコール 15g グリセロールモノスチアレート 2g 活性成分を、50℃以下の温度の水浴上で、プロ
ピレングリコール中に溶かす。他の成分を加熱溶
融し、次いで撹拌しながら40〜45℃に冷却する。
この溶融物に、活性成分の溶液を撹拌しながら加
え、そして得られたクリームを冷却するまで撹拌
する。 0.25％，0.5％，1.0％および1.5％の活性成分を
含有するクリームを、同様な方法で製造できる。実施例４ 17，18―デヒドロ―アポビンカミノールー 3′，4′，5′―トリメトキシ―ベンゾエート 1.0g トリアムシノロンアセトニド（triamcinolon
acetonide） 0.1g プロピレングリコール 50.9g パラフイン油 26.0g ポリエチレングリコール400 5.0g ステアリルアルコール 15.0g グリセロールモノステアレート 2.0g 実施例３に記載する手順に従うが、ただし２種
の活性成分をプロピレングリコール中に溶かす。実施例５ 17，18―デヒドロ―アポビンカミノールー 3′，4′，5′―トリメトキシベンゾエート 0.25％トリアムシノロンアセトニド 0.1％プロピレングリコール 30.0％ 96％エタノールを加えて全量100.0％上に記載する成分を混合することによつて、チ
ンキ剤を調製する。実施例６ 17，18―デヒドロ―アポビンカミノールー 3′，4′，5′―トリメトキシベンゾエート 0.25％セトステアリルアルコール 1.0％ベンジルアルコール 2.0 ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレー
ト 15.0％ 96％エタノール 30.0％フオコン（focon） 20.0％蒸留水を加えて全量100.0％上に記載する成分を用いて、エアロゾールフオ
ームを調製する。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）の17，18―デヒドロ―アポビンカミノール―3′，
4′，5′―トリメトキシベンゾエートまたはその酸
付加塩。２式（）の17，18―デヒドロ―アポビンカミノール―3′，
4′，5′―トリメトキシベンゾエートおよびその酸
付加塩の製造方法であつて、式（ａ）の化合物および／または（ｂ）の化合物を適当な脱水剤で処理し、得られた式
（）の化合物を選択的還元剤、好ましくは錯体金属水
素化物で還元し、そして得られた式（）の化合物を３，４，５―トリメトキシ―安息香酸
またはアシル化可能なその誘導体と反応させ、そ
して所望ならばさらに、得られた式（）の化合
物をその酸付加塩に変換することを含んでなる式
（）の17，18―デヒドロ―アポビンカミノール
―3′，4′，5′―トリメトキシベンゾエートの製造
方法。３前記脱水剤としてギ酸を使用する特許請求の
範囲第２項記載の製造方法。４前記選択的還元剤として水素化リチウムアル
ミニウムを使用する特許請求の範囲第２項記載の
製造方法。５アシル化剤として３，４，５―トリメトキシ
ベンジルクロリドを使用する特許請求の範囲第２
項記載の製造方法。６前記反応を有機溶媒中で実施する特許請求の
範囲第２項〜第５項のいずれか１項に記載の製造
方法。７式（）の17，18―デヒドロ―アポビンカミノール―3′，
4′，5′―トリメトキシベンゾエートおよびその酸
付加塩の製造方法であつて式（）の化合物を選択的還元剤、好ましくは錯体金属水
素化物で還元し、そして得られた式（）の化合物を３，４，５―トリメトキシ―安息香酸
またはアシル化可能なその誘導体と反応させ、そ
して所望ならばさらに、得られた式（）の化合
物をその酸付加塩に変換することを含んでなる式
（）の17，18―デヒドロ―アポビンカミノール
―3′，4′，5′―トリメトキシベンゾエートの製造
方法。８前記還元剤として水素化リチウムアルミニウ
ムを使用する特許請求の範囲第７項記載の製造方
法。９アシル化剤として３，４，５―トリメトキシ
ベンジルクロリドを使用する特許請求の範囲第７
項記載の製造方法。１０前記反応を有機溶媒中で実施する特許請求
の範囲第７項〜第１０項のいずれか１項に記載の
製造方法。１１式（）の17，18―デヒドロ―アポビンカミノール―3′，
4′，5′―トリメトキシベンゾエートおよびその酸
付加塩の製造方法であつて式（）の化合物を３，４，５―トリメトキシ―安息香酸
またはアシル化可能なその誘導体と反応させ、そ
して所望ならばさらに、得られた式（）の化合
物をその酸付加塩に変換することを含んでなる式
（）の17，18―デヒドロ―アポビンカミノール
―3′，4′，5′―トリメトキシベンゾエートの製造
方法。１２アシル化剤として３，４，５―トリメトキ
シベンジルクロリドを使用する特許請求の範囲第
１１項記載の製造方法。１３前記反応を有機溶媒中で実施する特許請求
の範囲第１１項又は第１２項記載の製造方法。１４医薬有効量の17，18―デヒドロ―アポビン
カミノール―3′，4′，5′―トリメトキシ―ベンゾ
エートまたはその酸付加塩を活性成分とし、少な
くとも１種の医薬として不活性な担体または希釈
剤および場合によつてはさらに別の医薬として活
性な成分を配合してなる。病的細胞増殖を伴う疾
患の治療および予防用医薬製剤。１５ 0.1〜8.0重量％の17，18―デヒドロ―アポ
ビンカミノール―3′，4′，5′―トリメトキシ―ベ
ンゾエートまたはその酸付加塩を含む特許請求の
範囲第１４項記載の医薬製剤。１６ 0.2〜2.0重量％の17，18―デヒドロ―アポ
ビンカミノール―3′，4′，5′―トリメトキシ―ベ
ンゾエートまたはその酸付加塩を含む特許請求の
範囲第１５項記載の医薬製剤。１７クリーム、軟膏剤、溶液、エアロゾール
剤、エアロゾールフオームまたは皮下もしくは皮
内投与用注射剤の形態である特許請求の範囲第１
４項から第１６項のいずれか１項に記載の医薬製
剤。