JPH0378392B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規アポビンカミノール誘導体、な
らびにそれらの製造方法及び該誘導体を含む医薬
製剤に関する。 本発明の一面によれば、一般式（） の新規アポビンカミノール誘導体、すなわち、式
（ａ） のアポビンカミノール−3′，4′，5′−トリメトキ
シ−ベンゾエート、式（ｂ） の９−ニトロ−アポビンカミノール−3′，4′，
5′−トリメトキシ−ベンゾエート、及び式（
ｃ） の11−ニトロ−アポビンカミノール−3′，4′，
5′−トリメトキシ−ベンゾエート、ならびにそれ
らの酸付加塩が提供される。 一般式（）において、R¹及びR²は共に水素
を表わすか、またはR¹及びR²の一方が水素を表
わし且つ他方がニトロを表わす。 一般式（）の化合物の酸付加塩は無機酸また
は有機酸を用いて形成できる。無機酸を用いて形
成される塩としては塩酸塩、硫酸塩及び燐酸塩
が、そして有機酸を用いて形成される塩としては
酒石酸水素塩、コハク酸塩、クエン酸塩及びアス
コルビン酸塩が特に有用である。 アポビンカミノール及びその酢酸塩が冠動脈に
対する作用を示すことは知られている〔フランス
国特許第2035784号明細書〕。また、アポビンカミ
ノール安息香酸塩が全身性血液拡張作用を有する
こと〔ハンガリー国特許第166476号明細書；
CA82，129279v（1975）〕及び炭素数３〜12のア
ルカンカルボン酸で形成されたアポビンカミノー
ルのエステルが脳血管拡張作用を示すこと〔ハン
ガリー国特許第171662号明細書、対応米国特許第
4108996号明細書及び西ドイツ国特許第2632118号
明細書〕も知られている。 たとえば、アポビンカミノールの公知エステル
は全て向血管性作用を示す。他方、本発明の新規
化合物はホスホジエステラーゼの酵素活性を抑制
し、特に病的細胞増殖を付随して起こる皮膚疾患
の治療及びかかる疾患の再発予防に使用できる。 表皮の病的増殖を付随する疾患は比較的頻繁で
あり、人口の数パーセントに及ぶこれらの疾患は
良性及び悪性の両方の可能性があり、たとえば、
アトピー性乾燥癬状皮膚炎、初期接触性皮膚炎、
アレルギー性接触性皮膚炎、基底細胞癌及び有棘
細胞癌、魚鱗癬、前癌性過角化症、光線性角化
症、痙瘡及び脂漏性皮膚炎である。ヒトにおいて
しか発生しない疾患もあるし、ヒト及び動物の両
方に発生する疾患もある。 病的細胞増殖（たとえば、乾癬）を附随する皮
膚疾患のいくつかは動物には起こらないので、本
発明に係る化合物の乾癬に対する活性は、動物実
験においては間接的にしか予想され得ない。 ブーアヒーズ（Voorhees）ら〔Arch.Derm.
104，359−365，（1971）〕は、病的細胞殖には環
状アデノシンモノホスフエート（ｃ−AMP）レ
ベルの減少が伴うことを見い出した。周知の通
り、ｃ−AMPはアデニルサイクラーゼの作用下
に形成され、そしてホスホジエスラーゼによつて
分解される。ブーアヒーズは、アデニルサイクラ
ーゼの機能を刺激する薬剤（たとえば、ノルエピ
ネフイリン）またはホスホジエステラーゼの機能
を抑制する薬剤（たとえば、パパベリン）によつ
て乾癬を感化することに成功した。 我々のモデル試験を計画するに際して、我々は
ブーアの供述が相反することにも関連するという
仮定から出発した。従つて、ある化合物がホスホ
ジエステラーゼの機能を抑制することが証明され
得るならば、このことから該化合物が病的細胞増
殖を付随して起こる皮膚疾患の治療に適当である
ことが間接的に予想される。 この仮定は、間違いないことがわかつた：すな
わち、試験管内試験においてホスホジエステラー
ゼ抑制活性を示す化合物は、臨床実験においても
乾癬の治療に有効であることが判明した。 我々のモデル試験は動物体組織（ラツト脳、ウ
シ脳、ウシ心臓）から単離したホスホジエステラ
ーゼを用いて実施する。酵素はJ.シユレダー
（Schro¨der）及びH.V.リツヒエンベルク
（Richen−berg）〔Biochem.Biophys.Acta 302，
50（1973）〕の方法に従つて単離し、単離したホス
ホジエステラーゼはJ.G.ハードマン（Hafdman）
及びE.W.サザーランド（Sutherland）〔J.Biol.
Chem.240，3704（1965）〕の方法によつて精製し、
そして最後に精製された酵素の活性を、G.ペツ
ヘ（Po¨ch）の放射性同位体法に従つて過剰量の
トリチウム添加ｃ−AMP（ｃ−AMP基質10.1ミ
リモル、これからの3H−ｃ−AMPは2.59K Bq）
の存在下、最初は抑制剤を含まないインキユベー
シヨン系中で、次いで20分のインキユベーシヨン
期間後に抑制剤としてのアポビンカミノール−
3′，4′，5′−トリメトキシ−ベンゾエート誘導体
の存在下で測定する〔N.S.Arch.Pharmacol.268，
272（1979）〕。試験化合物から1mMの原液を調製
し、そしてインキユベートした酵素調製試料にこ
の原液によつて種々の量の試験化合物を加えて、
インキユベートしたサンプル中の試験化合物の濃
度が、各々、５×10^-7，１×10^-6，５×10^-6，１
×10^-5，５×10^-5及び10^-4モル／になるように
する。比較に用いる化合物（パパベリン）の水溶
液を、同様にして調製した酵素に加える。 対照（抑制剤を含まない酵素溶液）の活性を
100％とし、一般式（）の化合物を含む溶液及
びパパベリンを含む溶液の活性を対照に対する百
分率として表わす。ラツト脳から単離した酵素に
ついて測定した結果を次の第１表に要約する。 【表】 ウシ脳及びウシ心臓から単離した酵素について
も同様な測定を行なつた。この得られた結果を用
いて、酵素活性を酵素抑制剤濃度（μmoleで表わ
す）の対数に対してプロツトする。酵素活性を50
％減少させる酵素抑制剤の濃度（₅₀）を曲線か
ら読み取る。得られた結果を次の第２表に要約す
る。 【表】 前記第２表から明白なように、ウシ心臓及びラ
ツト脳から単離した酵素に対して、本発明の新規
化合物は対照化合物として使用したパパベリンよ
りも各々、33〜50倍及び活性が高い。 第１次臨床試験を活性成分を含む局部投与用製
剤（軟膏剤、クリーム、溶液、チンキ剤、泥膏
剤、エアロゾール剤）を用いて実施した。（−）−
９−ニトロ−もしくは（−）−11−ニトロ−アポ
ビンカノール−3′，4′，5′−トリメトキシ−ベン
ゾエートを２％，１％，0.5％，0.25％及び0.1％
含むクリームを用いた。 乾癬にかかつている患者を処置した。選択に際
してさらに重要なことは、患者には同時に基礎疾
患の全身的処置（たとえば、免疫抑制性、細胞増
殖抑制性もしくはグリココルチコイド処理）を施
さなかつたことである。 各々患者５人からなる群を、いわゆる斑点法
（plaque method）によつて試験した。対称的な
皮膚病変の一方を活性成分を含むクリームで処置
し、そして他方を偽薬で処置した。患者の他の乾
癬皮膚表面を他の局所的方法で処置した−さら
に、対照物質として、乾癬の治療に常用される、
フルメタゾンピバレート（flumethasone
pivalate）及びサリチル酸を含む軟膏剤を用い
た。 試験は活性成分を高濃度含むクリームを用いて
開始し、別の患者には活性成分を最低濃度で含む
がまだ活性を有するクリームで処置した。処置は
２週間、１日に２回、包帯を開いた状態で行なつ
た。 作用は、３種の異なる症状−炎症、浸潤及び剥
離（落層）を観察することによつて評価した。症
状の強度は次の尺度０〜３によつて表わした。 ０＝症状を示さず １＝中程度の症状 ２＝強度の症状 ３＝極めて強度の症状 症状の評価は、（）処置の前、（）７日間の
処置後及び（）14日間の処置後に行なつた。次
の第３表に、平均点数（総点数を患者数で除した
もの）を示した。活性成分を２％含むクリームを
用いた。 【表】 本発明のさらに別の一面によれば、アポビンカ
ミノールもしくはその酸付加塩を３，４，５−ト
リメトキシ−安息香酸もしくはアシル化可能なそ
の反応性誘導体と反応せしめ、そして式（ａ）
の化合物を単離するかまたはその医薬として許容
され得る酸付加塩に変換し、または所望ならば式
（ａ）の化合物をニトロ化しそして得られた式
（ｂ）の化合物と式（ｃ）の化合物との混合
物を個個の化合物に分離し、そして所望ならば得
られた式（ｂ）もしくは（ｃ）の化合物を医
薬として許容され得る酸付加塩に変換することを
含んでなる、一般式（）〔式中、R¹及びR²が共
に水素を表わすか、またはR¹及びR²の一方が水
素で且つ他方がニトロである〕の新規化合物の製
造方法が提供される。 本発明の方法は好ましくは有機溶媒、特に塩素
化炭化水素または脂肪族ケトンもしくはピリジン
の存在下、特に塩化メチレン、クロロホルムもし
くはアセトン中で実施する。アシル化剤として
３，４，５−トリメトキシベンゾイルハライドを
用いる場合には反応は等モル量または小過剰量の
酸結合剤の存在下で実施する。このために、たと
えば、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリまたは有
機アミンを用いることができる。アシル化剤とし
て３，４，５−トリメトキシ−安息香酸を用いる
場合には、反応は触媒量の酸（好ましくは、塩酸
もしくは硫酸）またはカルボキシ基の活性剤及
び／または脱水剤の存在下で実施する。カルボキ
シル基は、ハロゲン化フエノール、好ましくはペ
ンタクロロフエノールによつて活性化することが
できる。脱水剤としては、たとえば、Ｎ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドを使用できる。
アシル化は−20℃乃至反応混合物の沸点の温度に
おいて好ましくは20〜60℃において実施できる。 式（ａ）の化合物は抽出及び／または蒸発に
よつて反応混合物から単離できる。 こうして得られた生成物は医薬として許容され
得る酸付加塩に変換できる。塩形成は無機酸もし
くは有機酸（たとえば、塩酸、硫酸もしくは燐酸
または酒石酸、コハク酸、クエン酸もしくはアス
コルビン酸）を用いて実施できる。この塩形成は
それ自体公知の方法で実施する。これは好ましく
は、酸のエチルエーテルもしくはアセトン中溶液
を塩基の溶液に添加することによつて実施でき
る。塩形成はHz３〜６で行なう。 こうして得られた式（ａ）の化合物は所望な
らばニトロ化し得る。ニトロ化は好ましくは濃硝
酸を用いて実施できる。反応は好ましくは媒体と
しての氷酢酸中で実施する。ニトロ化は冷却しな
がら約０℃において実施するのが好ましい。反応
終了後、過剰量の酸を中和し、そして得られた式
（ｂ）の化合物と式（ｃ）の化合物との混合
物を抽出及び／または蒸発によつて反応混合物か
ら単離する。 こうして得られた異性体混合物は個々の異性体
に分離できる。異性体の分離は好ましくはクロマ
トグラフイーによつて実施できる。 式（ｂ）及び（ｃ）の化合物は所望なら
ば、式（ａ）の化合物の酸付加塩の製造に関連
して述べた方法で、その医薬として許容され得る
酸付加塩に変換できる。 本発明の別の一面によれば、式（）の化合物
もしくはその医薬として許容され得る酸付加塩な
らびに場合によつてはさらに別の治療活性化合物
を活性成分とし、これに常用の医薬担体及び／ま
たは稀釈剤を配合してなる、ホスホジエステラー
ゼ抑制作用を有し且つ病的細胞増殖を付随する皮
膚疾患の治療及び再発予防に主に有用な医薬製剤
が提供される。 CFLP−マウスを用い本発明の化合物を腹腔内
又は経口投与した場合、いずれも次の急性毒性
（LD₅₀）が得られた。化合物 LD_{50 a} ＞1200mg／Kg体重_b ＞960mg／Kg体重_c ＞880mg／Kg体重 本発明に係る医薬製剤は活性成分を好ましくは
0.1〜8.0％、特に0.2〜2.0含む。この製剤は場合
によつてはさらに別の治療活性を有する医薬、た
とえば、抗生物質類、細胞増殖抑制剤、プロスタ
グランジン類、ジトラノール（ditranol）、サリ
チル酸、木タール、抗炎症剤、免疫抑制剤、グル
ココルチコイド及び−非経口投与に適当な製剤の
場合には−局所麻酔剤を含むことができる。グル
ココルチコイドとしては好ましくはトリアムシノ
ロン−アセトニドを使用できる。活性成分は好ま
しくは局所投与用製剤、たとえば、クリーム、軟
膏剤、溶液、ゼリー（gele′es）、エアロゾール
剤、エアロゾールフオーム、粘着性硬膏剤等の形
にすることができる。 活性成分は好ましくは塩基の形で使用でき、酸
付加塩もまた適用できる。 活性成分は、洗い落すことのできるクリーム中
に混合するのが好ましい。 クリームは、活性成分をアルコール型の溶媒中
に、好ましくはプロピレングリコールもしくはエ
チレングリコールまたは少量の水とそれらとの混
合物中に溶解せしめ、そして得られた溶液を皮膚
適合性の易延展性脂肪相と混合することによつて
調製できる。 前記脂肪相はセチルアルコール、ステアリルア
ルコール、セトステアリルアルコール、パラフイ
ン油、グリセリンステアレート等を含むことがで
きる。 クリームはまた、乳化剤、好ましくはポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートもしくはモ
ノステアレート及び保存剤、たとえば、安息香酸
誘導体、好ましくはメチル−ｐ−ヒドロキシベン
ゾエートを含むことができる。 クリームは好ましくは、活性成分0.25〜2.0％、
グリコール45〜50％、パラフイン油23〜27％、ス
テアリルアルコール11〜15％及び場合によつては
100％以下の別の助剤を含むことができる。 活性成分はまた、活性成分を直接脂肪相に添加
することによつて水で洗い落せる軟膏剤の形に製
剤化することもできる。 活性成分はまた溶液またはチンキ剤の製剤化す
ることもでき、溶液またはチンキ剤はたとえば、
プロピレングリコールもしくはジプロピレングリ
コール20〜40％，96％エタノール40〜55％及び蒸
留水100％以下を含むことができる。 エアロゾール剤は、活性成分のプロピレングリ
コール中溶液に脂肪物質、たとえば、イソプロピ
ルミリステート及び抛射薬（たとえば、フレオ
ン）を添加することによつて調製できる。 非経口投与に注射用溶液、好ましくは皮下もし
くは皮内投与可能な注射用溶液は、活性成分の塩
を0.72％塩化ナトリウム水溶液に溶解せしめそし
て溶液のPHを５に調整することによつて調製でき
る。 本発明に係る医薬業界において公知の方法で調
製できる。これらは、活性成分及び場合によつて
はさらに治療活性を有する化合物を適当な不活性
で無毒性の公知医薬担体及び／または添加剤と混
合しそしてこうして得られた混合物を医薬として
適当な剤型に仕上げることによつて製造できる。 本発明をさらに以下の実施例について説明する
が、これらは本発明を何ら限定するものではな
い。 実施例 １ （−）−アポビンカミノール−3′，4′，5′−トリ
メトキシ−ベンゾエートの製造 （−）−アポビンカミノール3.10ｇ（10.1ミリ
モル）を無水ジクロロメタン60ml中に溶解せし
め、次いで、無水炭酸ナトリウム3.10ｇ及び３，
４，５−トリメトキシ−ベンゾイルクロリド2.50
ｇ（10.9ミリモル）を加え、そして反応混合物を
室温で24時間撹拌する。反応混合物を水100mlで
稀釈し、有機相を分離し、そして水層をジクロロ
メタン各20mlで２回抽出する。合したジクロロメ
タン相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、
そして液を減圧蒸発せしめる。その結果、目的
化合物4.50ｇ（収率：89.1％）を得る。 分子式：C₃₀H₃₄N₂O₅。 分子量：502.61。 IRスペクトル（フイルム）：ν_nax1725cm^-1（−Ｃ＝
Ｏ）；1620cm^-1（＝Ｃ＝Ｃ＝）。 NMRスペクトル（ジユウテロクロロホルム）：
δ：1.01（ｔ，3H，CH ₃CH₂−）；δ：3.72（ｓ，
6H，２×−OCH₃）；δ：3.85（ｓ，3H，−
OCH₃）；δ：4.25（ｓ，1H，アニレーシヨ
ン）；δ：5.29（ｓ，1H，−CH＝）；δ：5.4（ｍ，
2H，−OCH₂）；δ：7.0−7.8（ｍ，6H，芳香
族）。 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：502（53），432（100），
290（17），261（41），220（19），216（23），212
（18），195（35）。 〔α〕²⁵ _D＝−22.0゜（ｃ＝0.7，ジクロロメタン中）。 実施例 ２ （−）−アポビンカミノール−3′，4′，5′−トリ
メトキシ−ベンゾエート酒石酸水素塩の製造 実施例１に従つて製造した化合物をジエチルエ
ーテル中に溶解せしめる。酒石酸水素塩が完全に
析出するまで、この溶液にＤ−酒石酸のジエチル
エーテル中飽和溶液を加える。塩を別し、そし
て乾燥する。 融点：120〜121℃。 IRスペクトル（KBr）：ν_nax1730cm^-1（−Ｃ＝
Ｏ）；1640−1665cm^-1（＝Ｃ＝Ｃ＝）。 〔α〕²⁵ _D＝−8.5゜（ｃ＝１，ピリジン中）。分子量：
652.7゜ 実施例 ３ （−）−９−ニトロ−アポビンカミノール−3′，
4′，5′−トリメトキシ−ベンゾエート及び
（−）−11−ニトロ−アポビンカミノール−3′，
4′，5′−トリメトキシ−ベンゾエートの製造 （−）−アポビンカミノール−3′，4′，5′−トリ
メトキシ−ベンゾエート５ｇを氷酢酸50ml中に溶
解せしめる。得られた溶液に氷酢酸20mlと濃硝酸
（ｄ＝1.52）10mlとの混合物を０℃において撹拌
しながら加える。反応混合物を氷冷水350ml中に
注入し、そして25％水酸化アンモニウム水溶液の
添加によつてPHを９に調整する。アルカリ溶液を
まずジクロロメタン250mlで、次いで、ジクロロ
メタン各200mlで２回抽出する。合した有機溶液
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過しそして
液を減圧下で蒸発乾固する。 こうして得られた異性体混合物をクロマトグラ
フイーにより、吸着剤としてキーゼルゲル（Kie
−selgel）60をそして展開剤としてベンゼンとア
セトンとの10：２混合物を用いて個々の異性体に
分離する。これらの条件下で、９−ニトロ化合物
のRf値は11−ニトロ誘導体Rf値よりも大きい。
こうして、９−ニトロ化合物1.7ｇ及び11−ニト
ロ誘導体1.8ｇを得る。 （−）−９−ニトロ−アポビンカミノール−3′，
4′，5′−トリメトキシ−ベンゾエートの物理定
数は次の通りである： 融点：77−78℃。〔α〕_D＝−78.5゜（ｃ＝１，クロロ
ホルム中）。 ¹H−NMR（CDCl₃）：δ：3.8（ｓ，6H，２×
CH₃O−）：δ：3.91（ｓ，3H，１×CH₃O
−）；δ：7.3（ｄ，1H，H₁₂）；δ：7.96（ｄ，
1H，H₁₁）δ：8.1（ｄ，1H，H₁₀）。 （−）−11−ニトロ−アポビンカミノール−3′，
4′，5′−トリメトキシ−ベンゾエートの物理定
数は次の通りである： 融点：72−73℃。〔α〕_D＝134.3゜（ｃ＝１，クロロ
ホルム中）。 ¹H−NMR（CDCl₃）：δ：3.8（ｓ，6H，２×
CH₃O−）；δ：3.9（ｓ，3H，１×CH₃O−）；
δ：7.56（ｄ，1H，H₉）；δ：8.1（ｄ，1H，
H₁₀）；δ：8.9（ｄ，1H，H₁₂）。 実施例 ４ ９−ニトロ−アポビンカミノール−3′，4′，
5′−トリメトキシ−ベンゾエートヒドロクロリ
ド及び11−ニトロ−アポビンカミノール−3′，
4′，5′−トリメトキシ−ベンゾエートヒドロク
ロリドの製造 実施例３に従つて製造した９−ニトロ−もしく
は11−ニトロ−アポビンカミノール−3′，4′，
5′−トリメトキシベンゾエートをメタノール中に
溶解せしめ、そして塩化水素のメタノール中溶液
を添加することによつて溶液のPHを調整する。形
成した塩酸塩をジエチルエーテルの添加によつて
析出せしめる。塩を別し、洗浄し、そして乾燥
する。９−ニトロ誘導体の塩酸塩の融点は144〜
150℃であり、11−ニトロ誘導体の塩酸塩の融点
は141〜144℃である。 実施例 ５ 次の組成のクリームを調製した： アポビンカミノール−3′，4′，5′−トリメトキ
シ−ベンゾエート ２ｇ プロピレングリコール 50ｇ パラフイン油 26ｇ ポリエチレングリコール ５ｇ ステアリルアルコール 15ｇ グリセロールモノステアレート ２ｇ 活性成分を水浴（浴温50℃以下）上でプロピレ
ングリコールに溶解せしめる。他の成分を融解す
るまで加熱し、次いで、絶えず撹拌しながら40〜
45℃に冷却する。溶融液に活性成分の溶液を撹拌
しながら加え、そしてこうして得られたクリーム
を撹拌しながら冷却する。 同様にして、活性成分を各々0.25％，0.5％，
1.0％及び1.5％含むクリームを調製する。 活性成分として９−ニトロ−もしくは11−ニト
ロ−アポビンカミノール−3′，4′，5′−トリメト
キシ−ベンゾエートも同様に使用できる。 実施例 ６ 次に組成のクリームを調製した： ９−ニトロ−アポビンカミノール−3′，4′，
5′−トリメトキシ−ベンゾエート ２ｇ トリアムシノロンアセトニド 0.1ｇ グリセロールモノステアレート 3.0ｇ ポリエチレングリコール400 5.0ｇ ステアリルアルコール 13.0ｇ パラフイン油 24.9ｇ プロピレングリコール 53.0ｇ ２種の活性成分をプロピレングリコール中に溶
解せしめる以外は実施例５と同様な方法でクリー
ムを調製した。活性成分として11−ニトロ誘導体
またはアポビンカミノール−3′，4′，5′−トリメ
トキシ−ベンゾエートを使用することもできる。 実施例 ７ 次の組成のチンキ剤溶液を調製した： ９−ニトロ−アポビンカミノール−3′，4′，
5′−トリメトキシ−ベンゾエート １ｇ プロピレングリコール 30ｇ 96％メタノール 69ｇ 活性成分として11−ニトロ誘導体を用いて前記
方法を実施することもできる。 実施例 ８ 次の組成のチンキ剤溶液を調製する： アポビンカミノール−3′，4′，5′−トリメトキ
シ−ベンゾエート酒石酸水素塩 １％ プロピレングリコール 30％ 96％エタノール 47％ 蒸留水 22％ 実施例 ９ 次の組成のエアロゾール剤を調製する： アポビンカミノール−3′，4′，5′−トリメトキ
シ−ベンゾエート酒石酸水素塩 0.5％ プロピレングリコール 30％ イソプロピルミリステート 4.5％ フレオン 65％ 活性成分として９−ニトロ−もしくは11−ニト
ロ誘導体も使用できる。 実施例 10 次の組成のエアロゾールフオームを調製する： アポビンカミノール−3′，4′，5′−トリメトキ
シ−ベンゾエート酒石酸水素塩 ２％ セトステアリルアルコール １％ ベンジルアルコール ２％ ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノステア
レート 15％ 96％エタノール 30％ 蒸留水 30％ フレオン 20％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）の化合物及びそれらの医薬とし
   て許容され得る酸付加塩： 〔式中、R¹及びR²は共に水素であるか、また
   はR¹及びR²の一方が水素を表わし且つ他方がニ
   トロを表わす〕。 ２ 式（ａ）： のアポビンカミノール−3′，4′，5′−トリメトキ
   シ−ベンゾエート及びその医薬として許容され得
   る酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ 式（ｂ）： の９−ニトロ−アポビンカミノール−3′，4′，
   5′−トリメトキシ−ベンゾエート及びその医薬と
   して許容され得る酸付加塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４ 式（ｃ）： の11−ニトロ−アポビンカミノール−3′，4′，
   5′−トリメトキシ−ベンゾエート及びその医薬と
   して許容され得る酸付加塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ５ 一般式（）： 〔式中、R¹及びR²は共に水素であるか、また
   はR¹及びR²の一方が水素を表わし且つ他方がニ
   トロを表わす〕 の化合物及びそれらの医薬として許容され得る酸
   付加塩の製造方法であつて、 アポビンカミノールもしくはその酸付加塩を
   ３，４，５−トリメトキシ−安息香酸もしくはア
   シル化可能なその反応性誘導体と反応せしめ、そ
   して 式（ａ）： の化合物を単離するかまたはこれをその医薬とし
   て許容され得る酸付加塩に変換し、または 所望ならばさらに、式（ａ）の化合物をニト
   ロ化し、そして得られた式（ｂ）及び式（
   ｃ）： の化合物の混合物を個々の化合物に分離し、そし
   て所望ならばさらに、得られた式（ｂ）もしく
   は（ｃ）の化合物をその医薬として許容され得
   る酸付加塩に変換する ことを含んでなる製造方法。 ６ アシル化剤として３，４，５−トリメトキシ
   −ベンゾイルクロリドを用いる特許請求の範囲第
   ５項記載の製造方法。 ７ 有機溶媒の存在下で前記アシル化を実施する
   特許請求の範囲第５項または第６項記載の製造方
   法。 ８ 氷酢酸の存在下で前記ニトロ化を実施する特
   許請求の範囲第５項記載の製造方法。 ９ 前記ニトロ化を約０℃の温度で実施する特許
   請求の範囲第５項または第８項記載の製造方法。 １０ 一般式（）： 〔式中、R¹及びR²は共に水素であるか、また
   はR¹及びR²の一方が水素を表わし且つ他方がニ
   トロを表わす〕 の化合物またはそれらの医薬として許容され得る
   酸付加塩を活性成分とし、場合によつてはさらに
   他の治療活性のある化合物を含み、適当な不活性
   で無毒性の医薬担体及び／または助剤をこれに配
   合してなる、病的細胞増殖を付随する疾患の治療
   及び再発予防用医薬製剤。 １１ 乾癬の治療及び再発予防に用いる特許請求
   の範囲第１０項記載の医薬製剤。 １２ 一般式（）の化合物を0.1〜8.0％含む特
   許請求の範囲第１０項または第１１項記載の医薬
   製剤。 １３ 一般式（）の化合物を0.2〜2.0％含む特
   許請求の範囲第１２項記載の医薬製剤。 １４ クリーム、軟膏剤、溶液、エアロゾール
   剤、エアロゾールフオームまたは皮下もしくは皮
   内投与に適当な注射剤の形態である特許請求の範
   囲第１０項から第１３項までのいずれかに記載の
   医薬製剤。