HU183324B - Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and acid addition salts thereof - Google Patents
Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and acid addition salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU183324B HU183324B HU81322A HU32281A HU183324B HU 183324 B HU183324 B HU 183324B HU 81322 A HU81322 A HU 81322A HU 32281 A HU32281 A HU 32281A HU 183324 B HU183324 B HU 183324B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- apovincaminol
- acid addition
- active ingredient
- acid
- trimethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új apovinkaminol-3’,4’,5’trimetoxi-benzoát és savaddíciós sói előállítására.
Az új vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy az apovinkaminolt, vagy savaddíciós sóját 3,4,5-trimetoxibenzoesawal vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az apovinkaminol és acetátja, valamint szívkoszorúérre gyakorolt hatásuk már ismert (2.035.784 sz. francia szab. leírás). Ismert továbbá az apovinkaminol-benzoát általános értágító hatása [166.476 sz. magyar szabadalmi leírás; CA 82, 129.279 v (1975)], valamint az apovinkaminol 3—12 szénatomos alkánkarbonsavakkal alkotott észterei agyi értágító hatása (171.662 sz. magyar szabadalmi leírás = US 4.108.996 = DE-PS 26.32.118).
Az eddig ismert apovinkaminol-észterek tehát mind értágító hatásúak. Ezzel szemben a találmány szerinti új vegyület a foszfodiészteráz enzimaktivitását gátolja, és elsősorban kóros sejt-prohferációval járó bőrbetegségek gyógyítására, illetve e betegségek kiújulásának megelőzésére használható,
Az epidermis kóros proliferációjával járó megbetegedések viszonylag gyakoriak és a lakosság néhány százalékát érintik. Ezek között a betegségek között jó- és rosszindulatúak egyaránt előfordulnak, így például psoriasis atopias dermatitis, primer kontakt dermatitis, allergiás kontakt dermatitis, baso- és spinocellularis carcinoma, ichthyosis, premalignus hyperkeratosis, fény indukálta keratosis, acne és seborrhoeas dermatitis. Bizonyos kór-formák csak emberen, mások emberen és állaton egyaránt előfordulhatnak.
Minthogy a kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek egy része, így például a psoriasis állatokon nem fordul elő, a vegyületek psoriasis elleni hatását állatkísérletekkel csak indirekt módon lehet valószínűsíteni.
Voorhees és munkatársa [Arch. Derm. 104 359—365. (1971)] megállapította, hogy a kóros sejt-proliferációt a ciklusos-adenozin-monofoszfát (c-AMP) szintjének csökkenése kíséri. Mint ismeretes a c—AMP adenilcikláz hatására keletkezik és foszfodiészteráz hatására bomlik el. Voorhees eredményesen befolyásolta a psoriasisos folyamatot olyan szerekkel, melyek az adenilcikláz működését stimulálják, (például norepinephrin), vagy amelyek a foszfodiészteráz működését gátolják (például papaverin).
Modell-kísérleteink megtervezésénél abból a feltevésből indultunk ki, hogy Voorhees megállapítása fordítva is igaz: ha egy vegyület esetében bizonyítható, hogy gátolja a foszfodiészteráz működését, akkor ez a körülmény indirekt módon valószínűsíti, hogy a vegyület psoriasis vagy más kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek gyógyítására alkalmas. A feltevés utólag igazolódott: amely vegyületeknél in-vitro foszfodiészteráz-gátló hatást találtunk, azok a klinikai kísérletben is beváltak psoriasis kezelésére.
A modell-kísérleteket állati testszövetekből (patkányagy, marhaagy, marhaszív) izolált foszfodiészteráz segítségével végezzük. Az enzim-izolálás J. Schröder és Η. V. Richenberg módszerével [Biochem. Biophys. Acta 302, 50 (1973)] történt, majd az izolált foszfodieszterázt J. G. Hardman és E. W. Sutherland módszerével tisztítottuk [J. Bioi. Chem. 240, 3704 (1965)] s végül a tisztított enzim aktivitását G. Pöch rádióizotópos módszerével triciált c-AMP fölöslege (0,1 mmól c—AMP szubsztrát, melyből a 3H-C-AMP 2,59 kBq) jelenlétében inkubá2 eiós rendszerben először a gátlószer nélkül, majd apovinkaminolG’/f’jő-trimetoxi-benzoát, mint gátlószer jelenlétében 20 perc inkubálási idő után megmértük [N. S. \rch. Pharmaeol. 268, 272 (1971)]. A vizsgált vegyületből 1 mmólos sósavas-vizes törzsoldatot készítettünk, s a törzsoldat segítségével az inkubált enzim-preparátumhoz különböző mennyiségeket adtunk úgy, hogy az inkubált mintában a vegyület koncentrációja 5X107, IX106, 5ΧΚΓ6, IX 1(P, 5X1CP és 104 mól/liternek feleljen meg. Analóg módon adtuk az enzimpreparátumhoz a referencianyag (papaverin) vizes oldatát is. A kontroll (gátlószer nélküli enzim-oldat) aktivitását 100%-nak vettük, és az apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot, valamint papaverint tartalmazó oldatok aktivitását a kontroll százalékában fejeztük ki. A patkányagyból preparált enzimen mért eredmények a következők:
Vizsgált vegyület (enzim-inhibitor) | A vizsgált vegyület íxicu 5xi06 ixi(r5 5xi(rs íxnr4 mól/liter koncentrációjú oldata hatása az enzim-aktivitásra a kontroll %-ában |
Apovinkaminol-3’,4’,5’- -trimetoxi-benzoát.HCl | 94,0 64,5 49,2 47,2 44,8 |
Papaverin.HCI | 91,2 89,7 60,5 38,8 |
Analóg módon mértük a marhaagy, marhaszív preparátumból nyert enzimen is az eredményeket. Az eredmények felhasználásával grafikonon ábrázoltuk az enzimaktivitást a μ mólban kifejezett enzim-inhibitor koncentráció logaritmusa függvényében, és a görbéről leolvastuk azt az enzim-inhibitor koncentrációt, mely 50%-kal csökkenti az enzim-aktivitást (I50). A kapott eredményeket az alábbi táblázat mutatja:
Vizsgált vegyület | μ mólban kifejezett I50 értékek marha- marha- patkányagyból szívből agyból kipreparált foszfodiészteráz enzimen | ||
Apó vinkaniinol-3’,4’,5 ’ | |||
-trimetoxi-benzoát.HCl | 5 | 1,5 | 10 |
Papaverin.HCI | 90 | 50 | 70 |
A táblázatból látható, hogy új vegyületünk marhaagyból izolált enzimen 18-szor, marhaszivből izolált enzimen 33-szor és patkányagyból izolált enzimen 7-szer hatásosabbnak bizonyult, mint a referencia-anyagként alkalmazott papaverin.
Az első klinikai vizsgálatokat a hatóanyagot tartalmazó, külsőleges kezelésre alkalmas készítményekkel (kenőcs, krém, oldat, tinktúra, paszta, aeroszol) végeztük. Nevezetesen 2%, 1%, 0,5%, 0,25% és 0,1% apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot tartalmazó krémeket alkalmaztunk.
A beteg-anyagot psoriasisban szenvedő betegekből válogattuk össze, s ezen belül a kiválasztás további alapvető szempontja az volt, hogy a vizsgált betegek egyidejűleg az alap-betegségüket érintő szisztémás kezelésben, például immunszupresszív, citosztatikus vagy glukokortikoid kezelésben nem részesültek.
A választott betegeket 5-ös csoportokban az ún. plaque-módszerrel vizsgáltuk. Szimmetrikusan elhelyez-21
183 324 kedő bőrelváltozások közül az egyik oldalt a hatóanyagot tartalmazó krémmel, a másik oldalt placebóval kezeltük. A többi érintett bőrfelületre a betegek egyéb külsőleges kezelést — többek között a referencia-anyagnak használt, a psoriasis kezelésére elterjedten alkalmazott, hatóanyagként flumethasone pivalátot és szalicilsavat tartalmazó kenőcsöt kaptak.
A vizsgálatot a magasabb hatóanyag-tartalmú krémekkel kezdtük, majd a legkisebb hatóanyag-tartalmú még hatékony krémmel további betegeket kezeltünk. A krémet naponta 2—3-szor kentük a kérdéses bőrfelületre a tünetek megszűnéséig, illetve javulásáig (általában 1—6 hét).
A hatást három tünet - gyulladás, beszú'rődés, és hámlás — megfigyelése alapján értékeltük. Az egyes tünetek intenzitását 0—3 ponttal minősítettük és a tünetcsökkenés mértékéül kapott összpontszámot tekintettük irányadónak. Az eredményeket a matematikai statisztika módszerével értékeltük.
A vizsgálatok egyértelműen bizonyították, hogy a készítmények eredményesen alkalmazhatók psoriasis gyógyítására. A kezelés során egyetlen esetben sem tapasztaltunk káros mellékhatást.
A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás az új apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoát és savaddíciós sói előállítására, oly módon, hogy az apovinkaminolt vagy savaddíciós sóját 3,4,5-trimetoxibenzoesavval, vagy acilezésre képes származékával reagáltatjuk, és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány tárgya továbbá a fenti eljárás továbbfejlesztése foszfodiészteráz gátló hatású gyógyászati készítmények, elsősorban kóros sejt-proliferációval járó bőrbetegségek gyógyítására, illetve kiújulásuk megelőzésére alkalmas készítmények előállítására, oly módon, hogy az apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxi-benzoátot, vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóját és adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyago(ka)t és gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás foganatosítási módja szerint a reakciót szerves oldószer, célszerűen valamely klórozott szénhidrogén, vagy valamely alifás keton, vagy piridin, előnyösen metilénklorid, kloroform vagy aceton jelenlétében végezzük. Amennyiben a reakciót trime toxibenzoil-halogeniddel végezzük, a reakcióban felszabaduló halogénsavval ekvivalens mennyiségű, vagy ahhoz képest kis fölöslegben alkalmazott savmegkötő szert adunk a reakcióelegyhez. Savmegkötő szerként például alkálifémkarbonátot, alkálifémhidrogénkarbonátot vagy szerves bázikus aminokat alkalmazhatunk. Ha a reakciót trimetoxi-benzoesawal végezzük, a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű savat, célszerűen sósavat vagy kénsavat, vagy karboxiicsoport-aktivátort és/vagy vízelvonó szert adunk. Karboxilcsoport aktivátorként például halogénezett fenolokat, célszerűen pentaklórfenolt, vízelvonó szerként például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet használhatunk. Az acilezést —20 °C és a reakeióelegy forráshőmérséklete közötti, előnyösen 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakcióelegyből a terméket extrakciós és/vagy bepárlásos módszerrel nyerjük ki.
A kapott terméket kívánt esetben gyógyászati felhasználásra alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk. Szervetlen savaddíciós sók közül a klórhidrát, szulfát és foszfátsó, szerves savaddíciós sók közül a hidrogén-tartarát, szukcinát, citrát, és aszkorbát sók a legelőnyösebb tulajdonságúak. Sóképzésnél a savkomponenst etiléteies vagy acetonos oldat formájában adjuk a készítményhez. A sóképzést 3—6 pH értéken végezzük.
Gyógyszerkészítmény előállítása esetén a hatóanyagot 0,1-8,0, előnyösen 0,2-2,0% mennyiségben alkalmazzuk. A készítmény adott esetben további gyógyhatású anyagot, így antibiotikumokat, citosztatikumokat, prosztaglandinokat, ditranoít, szalicilsavat, kátrányt, gyulladáscsökkentőket, immunszupressiv anyagokat, glukokortikoidot és parenterális adagolás esetén helyi érzéstelenítőt is tartalmazhat. Glukokortikoidként előnyösen triamcinolonacetonidot alkalmazunk. Előnyösen külsőleges, helyi kezelésre alkalmas gyógyszerformát, pl. krémet, kenőcsöt, oldatot, zselét, aeroszolt, aeroszolos habot, tapaszt stb. készítünk.
A hatóanyagot célszerűen bázis alakban alkalmazzuk, alkalmazhatjuk azonban azok sóit így pl. tartarát sókat is.
A hatóanyagot előnyösen lemosható krémbe inkorporáljuk.
Krém készítése esetén a hatóanyagot valamely alkohol-típusú oldószerben, előnyösen propilén- vagy dipropilénglikolban, vagy ezeknek kevés vízzel alkotott elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot jól kenhető, bőrrokon zsiradékfázishoz keveijük.
A zsiradékfázis tartalmazhat cetil-, sztearil-, cetosztearilalkoholt, paraffinolajat, glicerin-monosztearátot, vagy hasonlót.
A krém tartalmazhat továbbá emulgeátorokat, célszerűen polioxietilén-szorbitán-monooleátot vagy — monosztearátot, valamint tartósítószerként különböző benzoesav-származékokat, előnyösen p-hidroxi-benzoesav-metil-észtert.
A kapott krém előnyösen 0,25-2,0% hatóanyagot, 45—50% glikolt, 23—27% paraffinolajat, 11-15% sztearil-alkoholt és a fennmaradó részben adott esetben egyéb segédanyago(ka)t tartalmaz.
A hatóanyagot adott esetben vízzel le nem mosható kenőcs formájában is alkalmazhatjuk, amikor is a hatóanyagot közvetlenül a zsiradékfázisba inkorporáljuk.
A hatóanyagból szolúciót is készíthetünk, mely oldószerként pl. 20—40% propilénglikolt vagy dipropilénglikolt, 40—55% 96%-os etanolt és a 100% eléréséhez szükséges %-ban desztillált vizet tartalmazhat.
Aeroszolos kiszerelés esetén a hatóanyag propilénglikolos oldatához valamely zsiradékot, előnyösen izopropil-mirisztátot, és hajtógázként előnyösen freont adunk.
Aeroszolos habot pl. úgy készíthetünk, hogy a hatóanyag alkoholos oldatát 0,5-1,5% cetosztearilalkohol, 1—3% benzílalkohol, 15—20% polioxietilén-szorbitánmonooleát- vagy -monosztearát, és 25—30% víz keverékéhez adjuk, majd hajtógázként pl. freont adunk hozzá.
Parenterális adagoláshoz, célszerűen bőr alá, vagy . bőrbe történő adagolás céljára injekciós oldatot készíthetünk, amikor is a hatóanyag sóját 0,72%-os vizes nátriumklorid-oldatban oldjuk, majd az oldat pH-értékét 5-re állítjuk be.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
-3183 324
1. példa | Glicerin-monosztearát Polietilénglikoi 400 | 3,0 g 5,0g | |
(—)-Apovinkaminol-3’,4’, 5’-trimetoxibenzoát | Sztearilalkohol | 13,0 g | |
3,10 g (10,1 mmól) (—)-apovinkaminolt 60 ml | Paraffinolaj | 24,9 g | |
abszolút diklórmetánban oldunk, majd hozzáadunk | 5 | Propilénglikol | 53,0 g |
3,10 g vízmentes nátrium-karbonátot és 2,50 g | A 3. példában leírtakkal analóg módon járunk el, | ||
(10,9 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot és a reak- | azzal a különbséggel, hogy ezúttal két hatóanyagot ol- | ||
cióelegyet szobahőmérsékleten 24 órát keverjük. A reak- | dunk a propilénglikolban. | ||
cióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, a szeives fázis elválasztása után a vizes részt még kétszer 20 ml diklórmetánnal | 10 | 5. példa | |
kirázzuk. Az egyesített diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szüljük, majd a szűrletet | Apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoát- | ||
vákuumban bepároljuk. | -hidrogén-tartarát | 1% | |
Kitermelés: 4,50 g (89,1%) cím szerinti vegyület. | Propilénglikol | 30% | |
Összegképlet: C30H34N2Ő5. | 15 | 96%-os etanol | 47% |
Mólsúly: 502,61. _ I. R. színkép (film): ax 1725 cm (-C-O) | Desztillált víz | 22% | |
A felsorolt anyagok felhasználásával tinktúra-oldatot | |||
1620 cm'1 (=C=C=) | készítünk. | ||
1H—N.M.R. színkép (deuterokloroform): | 20 | 6. példa | |
6:1,01 (t, 3H, C7Z3CH2 —) 6:3,72 (s,6H,2X-0CH3) | Apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoát- | ||
6:3,85 (s, 3H,-OCH3) | hidrogén-tartarát | 0,5% | |
6:4,25 (s, 1H, anellációsH) | Propilénglikol | 30,0% | |
6:5,29 (s, 1H,-CH=) | 25 | Izopropil-mi risztét | 4,5% |
6:5,4 (m,2H,-OCH2-) | Freon | 65,0% | |
6: 7,0-7,8 (m, 6H, aromásH). | A felsorolt anyagok felhasználásával | aeroszolt ké- | |
M.S. (m/e): 502(53), 432(100), 290(17), 261(41), | szítünk. | ||
220(19),216(23),212(18), 195(35). [α]^5 = —22,0° (c = 0,7; diklór-metán). | 30 | 7. példa | |
2. példa | Apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoát- -hidrogén-tartartát | 2% | |
(—)-Apovinkaminol-3’,4’,5’-trímetoxi-benzoát-hidrogén- | Cetosztearil alkohol | 1% | |
tartarát. Az 1. példa termékét dietiléterben oldjuk, és az | 35 | Benzilalkohol | 2% |
oldathoz D-borkősavval telített dietilétert adunk mind- | Polioxietilén-szorbitán-monosztearát | 15% | |
addig, míg a hidrogén-tartarát só kiválása teljessé nem vá- | 96%-os etanol | 30% | |
lik. A kapott sót leszűrjük és megszárítjuk. | Desztillált víz | 30% | |
O.p.: 120-121 °C. | Freon | 20% | |
I.R. színkép (KBr): ymax 1730 cm'1 (-C=O) | 40 | A felsorolt anyagok felhasználásával aeroszolos habot | |
1640-1665 cm'1 (=C=C=). | készítünk. | ||
[α]θ5 = -8,5° (c = 1; piridin). Mólsúly: 652,7. | Szabadalmi igénypontok |
3. példa
Apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoát 2 g
Propilénglikol 50 g
Paraffinolaj 26 g
Polietilénglikol 400 5 g
Sztearilalkohol 15 g
Glicerin-monosztearát 2 g
A hatóanyagot 50 °C-ot meg nem haladó hőmérsékletű vízfürdőn propilénglikolban oldjuk. A többi komponenst olvadásig melegítjük, majd állandó keverés közben 40—45 °C-ra hűtjük. Ezután az olvadékhoz keverés közben hozzáadagoljuk a hatóanyag oldatát és a kapott krémet kihűlésig keverjük.
Teljesen analóg módon készíthetünk 0,25,0,5, 1,0 és 1,5% hatóanyagot tartalmazó krémeket.
4. példa
Apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoát 2 g
Triamcinolon acetonid 0,1 g
Claims (4)
- 45 1. Eljárás az apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoát és savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy az apovinkaminolt vagy savaddiciós sóját 3,4,5-trimetoxibenzoesavval, vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk és a kapott terméket kívánt esetben sav50 addícíós sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reagensként 3,4,5-trimetoxibenzoilkloridot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 55 módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószer jelenlétében végezzük.
- 4. Eljárás hatóanyagként apovinkaminol-3’,4’,5’-trimetoxibenzoátot vagy gyógyászatilag elviselhető savaddícíós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállitá60 sára, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot és adott esetben további, a hatóanyaggal szinergizmust nem mutató gyógyhatású anyago(ka)t a gyógyászatban szokásos vivő és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé ala65 kítjuk.
Priority Applications (24)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU81322A HU183324B (en) | 1981-02-11 | 1981-02-11 | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and acid addition salts thereof |
SE8200248A SE449863B (sv) | 1981-02-11 | 1982-01-18 | Apovinkaminolderivat, framstellning och farmaceutisk beredning derav |
IL64808A IL64808A (en) | 1981-02-11 | 1982-01-19 | Apovincaminol esters of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA000394857A CA1202028A (en) | 1981-02-11 | 1982-01-25 | Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate compounds |
AT0026082A AT386203B (de) | 1981-02-11 | 1982-01-26 | Verfahren zur herstellung von neuen apovincaminol-derivaten und ihren saeureadditionssalzen |
CH565/82A CH651038A5 (de) | 1981-02-11 | 1982-01-29 | Apovincaminol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. |
BE0/207206A BE891991A (fr) | 1981-02-11 | 1982-02-02 | Nouveaux derives d'apovincaminol |
FI820339A FI70215C (fi) | 1981-02-11 | 1982-02-03 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara apovinkaminolderivat och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter daerav |
US06/345,632 US4424224A (en) | 1981-02-11 | 1982-02-04 | Apovincaminol derivative and compositions and methods utilizing it for treating psoriasis |
GR67242A GR75857B (hu) | 1981-02-11 | 1982-02-08 | |
ES509419A ES509419A0 (es) | 1981-02-11 | 1982-02-08 | Procedimiento de preparar nuevos derivados de aprovincaminol. |
PT74401A PT74401B (en) | 1981-02-11 | 1982-02-09 | Process for the preparation of new apovincaminol derivatives and of pharmaceutical compositions containing them |
NL8200490A NL8200490A (nl) | 1981-02-11 | 1982-02-09 | Apovincaminoldrivaten en werkwijzen ter bereiding ervan. |
FR8202044A FR2499571B1 (fr) | 1981-02-11 | 1982-02-09 | Nouveaux derives d'apovincaminol, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
AU80338/82A AU544455B2 (en) | 1981-02-11 | 1982-02-10 | Apovincaminol derivatives |
DD82237319A DD202570A5 (de) | 1981-02-11 | 1982-02-10 | Verfahren zur herstellung von neuen apovincaminol-derivaten |
SU823390301A SU1093249A3 (ru) | 1981-02-11 | 1982-02-10 | Способ получени производных аповинкаминола или их фармацевтически приемлемых солей |
DK057782A DK151023C (da) | 1981-02-11 | 1982-02-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af apovincaminol-3',4',5'-tri-methoxybenzoatderivater |
NO820394A NO820394L (no) | 1981-02-11 | 1982-02-10 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye apovincamolderivater |
JP57019011A JPS57150684A (en) | 1981-02-11 | 1982-02-10 | Apovincaminol derivative, manufacture and medicinal drug containing same |
DE19823204509 DE3204509A1 (de) | 1981-02-11 | 1982-02-10 | Neue apovincaminol-derivate und verfahren zur herstellung derselben |
IT19587/82A IT1157301B (it) | 1981-02-11 | 1982-02-10 | Derivati di apovincaminolo, relativo procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche contenenti gli stessi |
GB8204018A GB2094787B (en) | 1981-02-11 | 1982-02-11 | New apovincaminol derivatives |
AR288399A AR227574A1 (es) | 1981-02-11 | 1982-02-11 | Procedimiento para la produccion de nuevos derivados de apovincaminol |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU81322A HU183324B (en) | 1981-02-11 | 1981-02-11 | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and acid addition salts thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU183324B true HU183324B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=10949084
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU81322A HU183324B (en) | 1981-02-11 | 1981-02-11 | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and acid addition salts thereof |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4424224A (hu) |
JP (1) | JPS57150684A (hu) |
BE (1) | BE891991A (hu) |
HU (1) | HU183324B (hu) |
PT (1) | PT74401B (hu) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU192013B (en) * | 1984-04-25 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new aporincavinol esther derivatives |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU170888B (hu) | 1975-06-10 | 1977-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh eburnameninov |
IL60613A (en) | 1979-08-16 | 1983-12-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Dermatological compositions applicable directly to the skin comprising an eburnamenine derivative and process for their preparation |
-
1981
- 1981-02-11 HU HU81322A patent/HU183324B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-02-02 BE BE0/207206A patent/BE891991A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-02-04 US US06/345,632 patent/US4424224A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-09 PT PT74401A patent/PT74401B/pt unknown
- 1982-02-10 JP JP57019011A patent/JPS57150684A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT74401A (en) | 1982-03-01 |
PT74401B (en) | 1983-07-07 |
JPH0378392B2 (hu) | 1991-12-13 |
BE891991A (fr) | 1982-08-02 |
US4424224A (en) | 1984-01-03 |
JPS57150684A (en) | 1982-09-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4328231A (en) | Method of treating psoriasis | |
HU183323B (en) | Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof | |
HU183324B (en) | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoate and acid addition salts thereof | |
US4680397A (en) | Apovincaminol derivative | |
HU183325B (en) | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted with a nitro group | |
DE3204509C2 (hu) | ||
HU183326B (en) | Process for preparing new apovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoates substituted in the a ring and acid addition salts thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |