JPH0558630B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルバペネム抗生物質に変換すること
ができるβ−メチル中間体を選択的に製造するた
めにβラクタムを不均斉（chiral）チア−または
オキサゾリジノンエノレートと反応させることを
包含する１−βメチルカルバペネム抗生物質中間
体の立体制御製造方法に関する。 米国特許第3950357号に開示された極めて有効
な広範囲スペクトル抗生物質であるチエナマイシ
ン の発見以来、薬化学領域ではそれに関連して考え
られる欠点即ち高濃度における化学不安定性や腎
ペプチダーゼに対する感受性の欠点を有しない他
の活性類似体に対してかなりの探索が行なわれて
いる。 米国特許第4194047号に開示されたＮ−ホルム
イミドイル誘導体のほかにさらに開発された有望
な類似体には構造（）で表わされる１−βメチ
ル化合物即ち （式中１−メチル基はβ配置にあり、Ｒは抗生物
質業界で公知のラジカルである）がある。 上記１−βメチル類似体の合成は誘導化と薬学
的評価として多量が望まれ閉環前に、高収率のβ
−メチル中間体を生成するように企図された方法
でβ−メチル置換基を導入することが必要であ
る。 シー等（Shih et al）によるヘテロサイクルズ
（Heterocycles）第21巻、No.１、29〜40頁（1984
年）で発表された操作にはアゼチジン−２−オン
類の特定の４−アルキル側鎖をアルキル化してα
−およびβ−メチルエピマーの混合物を約４：１
のモル比で製造する方法を記載している。 パイロツトプラントまたは商業ベースによる合
成はこれより高いβ／αエピマー・モル比を得る
ことが望ましい。 ボロンエノレート類を用いる立体選択的アルド
ール縮合を記載するD.A.エバンス等のJACS第
103巻、No.11、1981年3099〜3114頁、立体選択的
アルドール縮合で不均斉助剤（chiral auxiliary）
として２−オキサゾリジノン類を含有する不均斉
エノレート類を記載するD.A.エバンス等、JACS
（1981年）、第103巻、2129〜2131頁、エリスロ選
択的アルドール縮合で２−オキサゾリジノン不均
斉助剤を含有するジルコニウムエノレート類の使
用を記載するD.A.エバンスおよびL.R.マツギー
のJACS（1981年）第103巻、2876〜2878頁、ジア
ステレオ選択的アルキル化でＮ−アシルオキサゾ
リジノン類から誘導されるリチウムおよびナトリ
ウムエノレート類の利用を記載するエバンス等の
JACS（1982年）第104巻、No.６、1737〜1739頁ア
ルキル化剤として４−アセトキシ−２−アゼチジ
ノンおよび種々のシリルエノールエーテル類を用
いるβ−ラクタムアルキル化方法を記載するP.J.
レイザー等のテトラヘドロンレターズ
（Tetrahedoron Letters）、ジルコニウムエノレ
ート類の対応するリチウムエノレート類からの製
造方法を開示し、アルドール縮合でその有効性を
示すヤマモト等のTet.Lett.1980年、4607〜10頁、
不均斉合成で広く不均斉エノレート類の利用を記
載する“不均斉金属エノレート類の立体選択的ア
ルキル化反応”のD.A.エバンスによるD.モリソ
ン編集アカデミツクプレス社、ニユーヨーク、
1984年第１章、鏡像異性選択的
（enantioselectine）合成の３−アシルチアゾリジ
ン−２−チオン類を記載するムカイヤマ等の
Chem.Lett.No.11、1799〜802頁（1983年）、同書
No.３、297〜８頁（1983年）、同書No.12、1903〜６
頁（1982年）および日本特許第77145448号、バー
ギニアミシンと３−（ｐ−ブロモベンゾイル）−
１，３−チアゾリジン−２−チオン類の各々の合
成研究を記載するフジタ等の天然有機化合物討論
会、講演要旨集、第26巻、476〜83頁 （1983年）（日本）およびActa Cry−
stallogr、Ｂ部、1980年、巻No.B36、1709〜10頁
を包含する立体選択的アルドール縮合を含む様々
な方法が開示されている。 1985年１月３日の特開昭60−19763号公報には
非不均斉（non−chiral）オキサゾリジノン類を
使用するシリルエノールエーテル類を利用する関
連アルドール縮合を例示している。 しかしながら、これらの引例はいずれもアゼチ
ジノン環系に炭素鎖を導入して所望のβ配置で炭
素鎖メチル置換基を直接生成することを特に教示
していない。 それ故本発明の目的は１−βメチルカルバペネ
ム抗生物質の製造に有用な中間体の立体選択的製
造方法を提供することである。さらに本発明の目
的は生成物が１より大のモル比でβメチル／αメ
チルエピマーを含有し、カルバペネム環系に閉環
する前に、必要な１−βメチル立体化学を有する
中間体を高収量で製造する方法を提供することで
ある。 これらとさらに本発明の目的は本明細書で述べ
る説明から明白となる。 アゼチジノンを不均斉２−チア−またはオキサ
ゾリジノン部分を含有するＺ−エノレートと縮合
させることによつて１−β−メチル−カルバペネ
ム抗生物質の合成に有用な所望の立体化学を有す
る中間体を得ることができることを見出した。 本発明によれば式 〔式中X¹およびX²は独立にＳまたはＯであり、
R¹はC₁〜C₄アルキルまたはアルコキシであり、
R²およびR⁹は独立に水素、置換されないまたは
フルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシで置
換された直鎖、分枝鎖または環状C₁〜C₄アルキ
ルから選択され、但しR²とR⁹は共に無置換アル
キルではなく、R³はＨまたは容易に除去できる
保護基であり、R⁴、R⁵およびR⁶は独立にＨ、C₁
〜C₄アルキル、C₇〜C₁₀アラルキル、C₆〜C₁₀ア
リール、C₇〜C₁₀アルカリルから選択され、これ
らは−OH、−OR¹⁰、−SH、−SR¹⁰（R¹⁰はC₁〜C₄
アルキルである）で置換することができ、但し
R⁴とR⁵は同一ではない〕 で表わされる物質の組成物が提供される。 特に式 〔式中R¹はC₁〜C₄アルキルまたはアルコキシル
であり、R²およびR⁹は独立にＨ、置換されない
またはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキ
シで置換された直鎖、分枝鎖または環状C₁〜C₄
アルキルから選択され、但しR²とR⁹は共に無置
換アルキルではなく、R³はＨまたは容易に除去
できる保護基であり、R⁴、R⁵およびR⁶は独立に
Ｈ、C₁〜C₄アルキル、C₇〜C₁₀アラルキル、C₆〜
G₀アリール、C₇〜C₁₀アルカリから選択され、こ
れらは−OH、−OR¹⁰、−SH、−SR¹⁰（R¹⁰はC₁〜
C₄アルキルである）で置換することができ、但
しR⁴とR⁵は同一ではない〕 で表わされる化合物が提供される。 本明細書で用いられる構造ＡなどはX¹およ
びX²を含有する一般的構造を意味し、“Ａ”のな
いものは特定化合物でX¹およびX²が独立にＯま
たはＳである構造を意味することに注意された
い。 さらに式 〔式中R¹はC₁〜C₄低級アルキルまたはアルコキ
シルであり、R²およびR⁹は独立に水素、置換さ
れないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒ
ドロキシで置換されたC₁〜C₄直鎖、分枝鎖また
は環状アルキルから選択され、但しR²とR⁹は共
に無置換アルキルでなく、R³はＨまたは容易に
除去できる保護基であり、R⁴、R⁵およびR⁶は独
立にＨ、C₁〜C₄アルキル、C₇〜C₁₀アラルキル、
C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₀アルカリルから選択さ
れこれらは−OH、−OR¹⁰、−SH、−SR¹⁰（R¹⁰は
C₁〜C₄アルキルである）で置換することができ、
但しR⁴とR⁵は同一ではない〕で表わされる化合
物が提供される。 また式 〔式中R¹はC₁〜C₄低級アルキルまたはアルコキ
シルであり、R²およびR⁹は独立に水素置換され
ないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒド
ロキシで置換されたC₁〜C₄直鎖、分枝鎖または
環状アルキルから選択され、但しR²とR⁹は共に
無置換アルキルではなく、R³はＨまたは容易に
除去できる保護基であり、R⁴、R⁵およびR⁶は独
立にＨ、C₁〜C₄アルキル、C₇〜C₁₀アラルキル、
C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₀アルカリルから選択さ
れ、これらは−OH、−OR¹⁰、−SH、−SR¹⁰（R¹⁰
はC₁〜C₄アルキルである）で置換することがで
き、但しR₄とR⁵は同一ではない〕で表わされる
化合物が提供される。 さらにその上式 〔式中R¹はC₁〜C₄低級アルキルまたはアルコキ
シルであり、R²およびR⁹は独立に水素、置換さ
れないまたはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒ
ドロキシで置換されたC₁〜C₄直鎖、分枝鎖また
は環状アルキルから選択され、但しR²とR⁹は共
に無置換アルキルではなく、R³はＨまたは容易
に除去できる保護基であり、R⁴、R⁵およびR⁶は
独立にＨ、C₁〜C₄アルキル、C₇〜C₁₀アラルキ
ル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₀アルカリから選択
され、これらは−OH、−OR¹⁰、−SH、−SR¹⁰
（R¹⁰はC₁〜C₄アルキルである）で置換すること
ができ、但し、R⁴とR⁵は同一ではない〕で表わ
される化合物が提供される。 さらにアゼチジノン化合物 （式中R²およびR⁹は独立に水素、置換されない
またはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキ
シで置換されたC₁〜C₄直鎖、分枝鎖または環状
アルキルから選択され、但し、R²とR⁹は共に無
置換アルキルではなく、R³はＨまたは容易に除
去できる保護基であり、Ｌは有機脱離基である）
をエノレート 〔式中X¹およびX²は独立にＯまたはＳであり、
R¹はC₁〜C₄アルキルまたはアルコキシルであり、
R⁸は容易に除去できるエノール保護基であり、
R⁴、R⁵およびR⁶はＨ、C₁〜C₄アルキル、C₆〜
C₁₀アリール、C₇〜C₁₀アラルキル、C₇〜C₁₀アル
カリルから選択され、これらは、−OH、−OR¹⁰、
−SH、−SR¹⁰（R¹⁰はC₁〜C₄アルキルである）で
置換することができ、但しR⁴とR⁵は同一ではな
い〕と溶媒中、有機塩基およびルイス酸触媒の存
在下で反応させて化合物Ａを生成する段階を包
含している構造で表わされる上記で記載した化
合物の製造方法が提供される。 特にエノレートが式 または 〔式中R¹はC₁〜C₄アルキルまたはアルコキシル
であり、R⁸は容易に除去できるエノール保護基
であり、R⁴、R⁵およびR⁶はＨ、C₁〜C₄アルキ
ル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₀アラルキル、C₇
〜C₁₀アルカリルから選択され、これらは−OH、
−OR¹⁰、−SH、−SR¹⁰（R¹⁰はC₁〜C₄アルキルで
ある）で置換することができ、但しR⁴とR⁵は同
一ではない〕で表わされ、溶媒中有機塩基および
ルイス酸触媒の存在下で化合物を生成する方法
が提供される。 さらにその上(a)化合物 （R²、R⁹およびR³は下記で記載される通りであ
り、Ｌは有機脱離基である）を不均斉化合物 〔X¹およびX²は独立にＯまたはＳでありR¹はC₁
〜C₄アルキルまたはアルコキシルであり、R⁸は
容易に除去できるエノール保護基であり、R⁴、
R⁵およびR⁶は独立にＨ、C₁〜C₄アルキル、C₇〜
C₁₀アラルキル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₀アル
カリルから選択され、これらは−OH、−OR¹⁰、−
SH、−SR¹⁰（R¹⁰はC₁〜C₄アルキルである）で置
換することができ、但し、R⁴とR⁵は同一ではな
い〕 と有機塩基およびルイス酸触媒の存在下で反応さ
せて化合物 （式中X¹、X²、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およ
びR⁹は上記または下記で定義される通りである）
を生成し、次に(b)該化合物を溶媒中塩基性加水分
解条件下で処理して化合物Ｖを生成する段階を包
含している式 （式中R²およびR⁹は独立に水素、置換されない
またはフルオロ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキ
シで置換されたC₁〜C₄直鎖、分枝鎖または環状
アルキルから選択され、但し、R²とR⁹は共に無
置換アルキルではなく、R³はＨまたは容易に除
去できる保護基である）で表わされる化合物の製
造方法が提供される。 特に不均斉化合物が式 または 〔式中R¹はC₁〜C₄アルキルまたはアルコキシル
であり、R⁸は容易に除去できるエノール保護基
であり、R⁴、R⁵およびR⁶が独立にＨ、C₁〜C₄ア
ルキル、C₇〜C₁₀アラルキル、C₆〜C₁₀アリール、
C₇〜C₁₀アルカリルから選択され、これらは−
OH、−OR¹⁰、−SH、−SR¹⁰（R¹⁰はC₁〜C₄アルキ
ルである）で置換することができ、但し、R⁴と
R⁵は同一ではない〕で表わされ、有機塩基およ
びルイス酸触媒の存在下で各々式 または （式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁹は上記
で定義した通りである）で表わされる化合物を生
成し、次に(b)該化合物を溶媒中塩基性加水分解条
件下で処理して化合物を生成する上記の方法が
提供される。 本発明の全ては次の例示される反応機構から容
易に理解することができる。 反応機構 （式中置換基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸、
R⁹、Ｌ、X¹およびX²は上述される） エノールエーテルの不均斉補助部分 は次の４種の複素環系のいずれかであることがで
きる。 【式】【式】【式】 【式】 環系のすべてが適用でき、本工程に包含される
が、環系Ａが塩基性加水分解で安定性が高く、そ
の後の再循環段階で不均斉を維持することができ
るため好ましい。 本工程は図式に従い不均斉エノールエーテルと
して環系Ａで実施することが好適である。 反応機構 上記の好適なオキサゾリジノン反応機構に見ら
れるように、段階(a)でアゼチジノンを予め生成
した不均斉エノールエーテルと反応させてアゼ
チジノンアミドを生成する。得られた構造を
段階(b)で塩基性加水分解条件下水酸化リチウムの
使用を包含する適当な手段によつて加水分解して
アゼチジノンアルキルカルボン酸である最終化合
物を生成する。R¹がβ−メチル基であること
が好ましい構造は前述した１−βメチルカルバ
ペネム抗生物質試薬の製造に有用な中間体であ
る。固有の反応条件および一般反応条件およびパ
ラメーターは以下で詳細に述べる。 上記で例示した本工程の新規性は特定のアゼチ
ジノンと不均斉エノールエーテルの反応が中間体
構造の生成に導き、Ｃ−４アゼチジノン位置の
水素が選択的にα配置にあり、アルキル鎖に直列
隣接したR¹置換基が不均斉オキサゾリジノン環
の置換基R⁴とR⁵および用いられる特定のエノー
ル化剤に依存してαまたはβ位にあるように選択
的に選ぶことができることを見出した事実にあ
る。水素または立体的に小さいアルキル、アラル
キルまたはアリールであるR⁵と比べてR⁴位の立
体的に大きいアルキル、アラルキルまたはアリー
ル置換基がβ配置にあるR¹を生じ、これが最も
望ましく最適な配置である。逆の状態はR⁴＝Ｈ、
R⁵が大きい置換基である場合にあり、生成する
アゼチジノン１−アルキル生成物はα配置にあ
る。 反応条件下で化学的に不活性であり、これも化
学的に不活性であるR⁵より大きさまたは体積が
立体的に大きいR⁴基のいずれもが本明細書中に
記載される反応条件下で縮合過程はβ異性体に向
けられる。 また同じ説明が５員環の複素環の同じ面でR⁵
と関連して一般に選択されるＨ以外の場合に反応
条件下で化学的に不活性であり、立体選択性を助
けるためにR⁵と一致して作用する傾向があるR⁶
に適用される。 得られた上記で記載した立体化学とよび面選択
性は工程でボロン−シリコーンベースのエノール
化剤例えばジアルキルボロントリフレートまたは
トリアルキルシリルトリフレートを用いた場合に
一般に適用できる。それはオキサゾリジノン環系
のR⁵がＨであり、R⁴が立体的に大きい置換基の
場合であり、得られる縮合生成物はβ配置のR¹
を含有する。又は、その逆である。本明細書に記
載される他のエノール化剤の使用はアゼチジノン
での縮合の際αまたはβ異性体のいずれかを生じ
て本明細書に記載される本組成物の範囲内の生成
物を生成するがわずかに異なつた過程の立体選択
性を示してしまう。特定の不均斉エノールエーテ
ル（例えばR⁴＝イソプロピル、R⁵＝Ｈ）と共に
選択されるエノール化剤が本明細書中に記載の条
件下でα異性体を生成するならば、不均斉エノー
ルエーテルの鏡像体（例えばR⁴＝Ｈ、R⁵＝イソ
プロピル）を代わりに利用して同一条件下で過度
の実験をせずに反応を繰り返して所望のβ異性体
を得ることは当業者に明白である。 従つて、一つの反応からの結果が一定の反応条
件および反応物材料のいずれからαまたはβ異性
体のいずれかを選択的に誘導するために必要とさ
れる全情報をもたらす。 さらに本発明の全工程の新規性はアミドがカ
ルボン酸を生じる加水分解を得るために塩基性
加水分解条件、好ましくは溶媒中水酸化リチウム
試薬を単独で利用して掌性（chirality）が保護さ
れ、不均斉オキサゾリジノンが段階(a)で使用する
ために再循環することができる構造の構造へ
の変更および単純化した加水分解段階である。 段階(a)は、まず対応する不均斉化合物、例えば
Ｎ−アシルオキサゾリジノン（）を適当なエノ
ール化剤R⁸X（）および塩基と反応させること
によつてエノール化化合物を生成することによ
つて一般に実施される。 式中R⁸Xは本明細書に記載されるように、トリ
メチルシリルトリフレート、三フツ化ホウ素エー
テレート、ジ−ｎ−ブチルボロントリフレートな
どであることができ、塩基はトリアルキル窒素ま
たは複素環式窒素化合物例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等を包含する反応で生成した有機
酸を中和する有機窒素塩基であることができる。
ジイソプロピルエチルアミンが好適である。 一般に実質的に完全なエノレート化生成を行な
うために、Ｎ−アシルオキサゾリジノン（）に
対するエノレート化剤R⁸Xのモル比は1.1対1.0ま
たはそれ以上が使用され、Ｎ−アシルオキサゾリ
ジノンに対する有機窒素塩基のモル比は1.2対1.0
またはそれ以上で使用する。 ジアルキルボリルエノレート化剤、例えばジ−
ｎ−ブチルボリルトリフレートを利用する場合、
オキサゾリジノンに対する有機窒素塩基のモル比
少なくとも約1.2対1.0と共にＮ−アシルオキサゾ
リジノンに対するボリル剤のモル比の少なくとも
1.1対1.0を利用し、エノレート生成を完全に進行
させることが有利であることが見い出される。
“Ｚ”エノレートの生成が完了した後、ルイス酸
をエノレートに対して約１：１〜３：１当量比で
添加し、次にオキサゾリジノンに基づいて１：１
モルにあるアゼチジノンを別のポロンエノレート
化剤1.1当量と塩基の1.2当量と共に添加した。過
剰のボリルエノレート化剤は、縮合生成物の収量
を最大にすることが見い出され、βラクタム環窒
素が無置換の場合に環アゼチジノンアミド窒素原
子を包含する保護−閉塞剤として操作すると考え
られる。Ｎ原子が閉塞される場合、過剰のエノレ
ート化剤は一般に必要としない。 エノレートはまた構造、エノレート化剤、塩
基、アゼチジノンおよびルイス酸をワンステツプ
−ワンポツト順序で添加することによつてその場
で生成することができる。 一般にこの段階は縮合段階に使用される同一溶
媒、例えば塩化メチレン中−78℃または室温で行
なわれ、さらに乾燥、不活性雰囲気下で、好まし
くは大気圧下通常乾燥窒素ガスで行なわれる。一
般に溶液は−78℃で短時間例えば15〜30分間撹拌
し、生成したエノレートとアゼチジノン化合物
との反応前に約0°に１〜２時間暖めておく。 エノレートを生成した後、所望によりエノレー
ト化剤をさらに添加し、その後アゼチジノンをル
イス酸触媒に添加し、混合液を窒素下で０〜25
℃、好ましくは20〜25℃室温で１〜２時間撹拌す
る。 ルイス酸が部分的にしか溶解しない場合には、
溶液を改良するために塩化メチレンを添加するこ
とができる。 段階(a)で使用されるルイス酸触媒はヨウ化亜鉛
および臭化亜鉛を包含するハロゲン化亜鉛、三フ
ツ化ホウ素エーテレート、ハロゲン化即ち塩化マ
グネシウム、ＲがC_1-4アルキルであるRAlCl₂、
Ｘがハロ好ましくはClであるTiX₃またはTiX₄、
SnCl₄、SnCl₂、スタナウストリフレート、
FeCl₃、トリアルキルシリルスルホネート例えば
トリメチルシリルトリフレート、ジアルキルボロ
ンスルホネート例えばジエチルボロントリフレー
トを包含する。 反応に好適なルイス酸触媒は臭化亜鉛および三
フツ化ホウ素エーテレートである。 段階(a)でエノレートを予め生成する好適な操作
方法は−78℃または室温のいずれかで反応を好適
に行なうことである。そうすることによつて、エ
ノレートの“Ｅ”異性体よりむしろ“Ｚ”異性体
が優先的に生成される。“Ｚ”および“Ｅ”異性
体なる用語は業界でよく知られており、シス−ト
ランス系の命名が不十分な場合に二重結合につい
ての置換基の配置を表わす。具体的にはアランS.
ウイングローブとロバート・L.カントによる“オ
ーガニツク ケミストリー”ハーパーB.ロウ
バブリシヤーズ、ニユーヨーク 1981年250頁参照。一般にエノレート生成中所
望の“Ｚ”エノレート異性体の収量が高い程、段
階(a)の縮合生成物れ収量が高くなる。反応を−78
〜25℃の温度で行なうとＺおよひＥ異性体の混合
物を生じ、それでも新規な本発明方法を実施する
ことができるが、β／α異性体比はわずかに低下
する。 また好適な操作方法ではエノレート化剤対Ｎ−
アシルオキサゾリジノンモル比約2.2：１で操作
することが有利であることが見い出され、その場
合エノレート化剤はジアルキルボロントリフレー
トが好ましく、特にジエチルボロントリフレート
が好ましく、Ｎ−プロピオニルオキサゾリドン
はR⁴がイソプロピルとしてR⁵がＨとして含有す
ることが好適である。このボロンエノレート化剤
の量を利用して、おそらくエノレート化剤とアゼ
チジノン間の特別の複合作用のために収量が増大
する結果となることがわかる。 さらに有機窒素塩基、好ましくはジイソプロピ
ルエチルアミンの比較的多量の使用は縮合生成物
の量を増加する結果となる。 ジアルキルボロントリフレートエノレート化
剤、例えばトリエチルボロン１モルとトリフリツ
クアシツド例えばトリフルオロメタンスルホン酸
１モルとの反応即ち BEt₃＋CF₃SO₂OH０℃ ――→ Et₂BOSO₂CF₃＋EtH は独立して製造またはその位置のままで生成する
ことができることは注目すべきである。一般に反
応は０℃で実施することができ、およそ量的収量
のエノレート化剤が結果として生じる。 エレノートの生成の次に段階(a)の縮合段階を行
なう。 段階(a)の反応条件は、乾燥非プロトン性溶媒の
使用を包含する。適当な溶媒の代表例はペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタンを包含する脂肪族炭化水
素、ベンゼン、トルエンを包含する芳香族炭化水
素、クロロベンゼン、四塩化炭素、塩化メチレン
を包含するハロゲン化炭化水素などを包含する。
好適な溶媒は塩化メチレンである。 段階(a)で用いられるアゼチジノンと最初に生
成した不均斉エノールエーテルの典型的な濃度
は通常0.1〜1.0モル、好ましくは0.1〜0.2モルの
範囲にある。 段階(a)のとの縮合中に用いられる温度は通
常０〜25℃、好ましくは約20〜25℃の温度範囲で
行なわれる。 段階(a)の工程は一般に乾燥雰囲気中大気圧下で
好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気中で行なわ
れる。 反応時間は通常80〜95％の収率を得るのに十分
は0.5〜10時間の範囲にある。 上記で記載したエノレートを予め生成する好適
な方法のほかに段階(a)を実施する好適な方法は
R⁹＝ＨおよびR²＝保護ヒドロキシOR⁸（R⁸＝トリ
アルキルシリル閉塞基好ましくはジメチル−ｔ−
ブチルシリル）を有するアゼチジノンを出発不
均斉Ｎ−アシルオキサゾリジノンの量に基づいて
約１：１のモル比で利用して実質的に純粋な溶液
の“Ｚ”異性体と室温で縮合を行なうことであ
る。特に不均斉オキサゾリジノン部分がR⁴＝イ
ソプロピルおよびR⁵＝Ｈを有する場合に好適で
ある。 さらに縮合段階に続いて30％H₂O₂のような酸
化剤を次の塩基性加水分解段階に先立つ多数の副
生成物を減少させるように過剰のボロン有機体を
ホウ酸に転化するために添加することができる。 反応で得られた構造の分離、単離および精製
は一般に当業界で公知の特に結晶化およびクロマ
トグラフイを包含する技術によつて行なわれる。 構造の出発アゼチジノンは当業界で公知であ
り、Ｌ−アスパラギン酸で出発し、 DMF−HOAc媒質中対応する４−カルボキシ
アゼチジノンの酢酸鉛酸化によつてR²が１−ヒ
ドロキシエチルであり、R⁹がＨである構造を
生成する本明細書に引用されるパウルJ.レイダー
およびエドワードJ.グラボウスキのテトラヘドロ
ンレターズ第23巻、2293〜2296頁（1982年）を包
含する数種の操作によつて製造することができ
る。これは特に構造の合成に好適な方法であ
り、開示された組成物の範囲に包含されるR²
とR⁹置換基のすべてを公知の方法で誘導するた
めに異なつたアルキル化試薬を使用することがで
きる。 出発アゼチジノン４−アセテートを開示する他
の引例はテトラヘドロン第40巻、No.10、1795〜
1802頁（1984年）であり、この目的に引用され
る。 さらに方法はこれもこの特定の目的に対して引
用される引例テトラヘドロン第39巻、No.15、2505
〜2513頁（1983年）に記載される。 上記で引用したテトラヘドロン第39巻引例から
用いた次の合成機構は例示の目的で以下に示さ
れ、さらに６−アミノ−ペニシラニツクアシツド
で出発する、R²に異なつたヒドロキシおよびア
ルキル基が入つている構造の範囲に包含される
構造のすべてを容易に得るために都合のよい方法
である。 見られるところでは、メチル６，６−ジブロモ
ペニシラネート（23）はBr₂、NaNO₂、H₂SO₄、
H₂O−CH₂Cl₂を用いて５℃でジアゾ化−臭素化
し次に粗ジブロモ酸をエステル化することによつ
て22（６−アミノペニシラニツクアシツド）から
容易に得られる。23は−78℃でTHF中臭化メチ
ルマグネシウムで金属−ハロゲン交換を行なつて
エノレート中間体を得、過剰のアセトアルデヒド
で急冷した際、ヒドロキシエチル生成物の混合物
を高収量で生成する。この点でアセトアルデヒド
の使用は１−ヒドロキシエチル類似体に導くが、
アルデヒドおよびケトンを包含する次のアルキル
化剤の使用は対応するアルキル、フルオロアルキ
ルおよびヒドロキシアルキル生成物に導く。 【表】 【表】 アゼチジノン環のアルキル化に有用なこれらの
試薬はこの特定の目的に対して引用される米国特
許第4383946号に記載される。 OHを有する炭素に所望のＲ配置を有する優位
のブロモヒドリン24はクロマトグラフイと結晶化
の組み合わせによつて単離することができる。24
を室温でジエチルエーテルと水性酢酸アンモニウ
ムの混合液中で亜鉛３モル当量と撹拌してトラン
ス、シス異性体25ａ、ｂの91：９混合物を生成す
る。アルコールの混合液を室温でイミダゾール塩
基を有するDMF中ｔ−ブチルジメチルクロロシ
ランと反応させることによつて対応するｔ−ブチ
ルジメチルシリル誘導体26aと26bの対応する混
合液に転化し、次にチアゾリジン環を90℃で
HOAc中Ｈ（OAc）₂を使用することによつて分裂
させて、優位の異性体である27を生成する。混合
物を緩衝アセトン中触媒量の過マンガン酸カリウ
ムと過ヨウ素酸ナトリウムで酸化してＮ−イソプ
ロピリジン−アセテート基を除去してアゼチジノ
ンの混合物を生成し、優位の異性体を分離して28
を生成する。 さらにで表わされる構造を定義するR²およ
びR⁹は独立に水素、置換されないまたはフルオ
ロ、ヒドロキシまたは保護ヒドロキシで置換され
たC_1〜4直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、
但し、R²とR⁹は共に無置換アルキルではなく、
この状態が一般に重要でない抗生物質活性を有す
る化合物に導く。 R²基の代表例は、Ｈ、HO−CH₂−、
CH₃CHOH−、（CH₃）₂COH−、（CH₂）₂COH−、
CH₃CH₂CH（OH）−、CH₃CH₂CH₂CH（OH）−、
【式】 【式】CH₃−、CH₃CH₂−、 （CH₃）₂CH−、CH₃CH₂CH₂CH₂−、CF₃CHOH
−、CHF₂CHOH−、FCH₂CHOH−、CH₃CHF
−、F₂CH−、F₃C−、CH₃CF₂−などを包含す
る。好適なR²基はCH₃CHOH−、即ち１−ヒド
ロキシエチルであり、好適なR⁹基はＨ、好まし
くはアゼチジノン環の３位のβHである。 保護ヒドロキシは抗生物質業界で公知であり、
化学反応中不活性とする適当なラジカルによつて
保護されたヒドロキシル基を意味する。アゼチジ
ノンとキレート化エノレートのこの場合の化学反
応は加水分解条件下LiOHを存在させて得られた
２−オキソ−１，３−オキサゾリジノン部分を対
応するカルボン酸に加水分解することによつて行
なわれる。公知の適当な保護基はｐ−またはｏ−
ニトロベンゾキシカルボニルを包含し、例えばヒ
ドロキシ化合物をｐ−ニトロベンゾキシカルボニ
ルクロリド1.5当量およびｐ−ジメチルアミノピ
リジン2.0当量でDMFのような溶媒中室温で30分
から６時間処理して保護ヒドロキシ生成物を生成
することによつて製造される。 他方、保護基はオルガノシリル基、例えばトリ
メチルシリル、フエニルジメチルシリル、イソプ
ロピルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチル
シリルであることができ、DMF中ヒドロキシ化
合物を例えばｔ−ブチルジメチルクロロシランお
よび塩基としてイミダゾールで室温下約２時間処
理して生成される。 上記で記載した保護基は次に、例えば、水性メ
タノール中HClを室温で約１時間などの、酸加水
分解によつて容易に除去することができる。 好適な保護基はｔ−ブチルジメチルシリルであ
る。 構造内の脱離基Ｌは一般に求核不均斉エノー
ルエーテルに容易に置換することができる求核
基である。 適当な脱離基Ｌの代表例は、酢酸塩、安息香酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、トシレート、メシレー
ト、ブロシレート、Cl、Br、Ｉを包含するハロ
ゲン化物、C₁〜C₄エーテル、C₁〜C₄アルキルチ
オエーテル、C₁〜C₄アルキルスルホン、C₁〜C₄
アルキルスルホキシドなどを包含する。本工程で
好適な脱離基は酢酸塩である。 R³はＨまたは当業界で公知の保護基から一般
に選択されるＮ−保護基であることができ、保護
基は除去に水素添化、酸化または酸加水分解を使
用する。 R³の代表的な保護基は、上記で記載したシリ
ル基を包含し、さらにベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ベンズヒド
リル、ｐ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキ
シベンジルなどを包含する。利用する場合、好適
な保護基は上記で記載したシリルである。 R³は工程中不要な工程段階を避けるためにＨ
であることが好ましい。 全工程で有用な構造の代表例を次の表に示
す。 【表】 【表】 【表】 上記の表で示した構造の代表的な構造および
式は限定を意味するものでなく、この開示から当
業者に明白となるR²、R³およびＬの他の組み合
わせおよびその結果得られる構造の化合物もま
た本発明の範囲内に包含されると考えられる。 工程で有用な好適アゼチジノン構造は次の化
合物である。 【式】 構造の環系Ａの出発不均斉エノールエーテル
は例えばこの特定の目的に対して引用される上記
で引用したエバンス等のJACS1981年第103巻
2127〜2129頁およびJACS1982年104巻1737頁に
記載される方法によつて製造されるのが都合が良
い。 X¹およびＸがＯであり、R⁴がイソプロピルで
あり、R⁵がＨである構造の合成はアミノアル
コール例えばＬ−バリノールを液体ジエチルカー
ボネートのような架橋−環化試薬と110℃で５〜
15時間エタノール蒸留が終わるまで反応させて架
橋−環化を行なうことによつて達成することがで
きる。この場合、反応は、４−(S)イソプロピル−
２−オキソ−１，３−オキサゾリジンを生成す
る。また利用することができる他のアミノアルコ
ール類は４(S)−４−ベンジル−２−オキソ−１，
３−オキサゾリジノンに導くＬ−フエニルアラニ
ン、Ｌ−ノルエフエドリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−
バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−
フエニルアラニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−セリン、
Ｌ−スレオニン、Ｌ−システイン、Ｌ−メチオニ
ンなどである。THF、Et₂O溶媒中35〜70℃で10
〜15時間BH₃・SMe₂、BH₃・THF、LiAlH₄ま
たはNaBH₄・EtOH（エチルエステル、HCl塩を
経て）によるなどの還元を行なう天然Ｌ−アミノ
酸の使用はR⁴がアルキルまたはアリールであり、
R⁵がＨである構造Ａに対するＬ−アミノアル
コール前駆物質に導き、従つてボロンまたはシリ
ルエノレート化剤を用いた場合に縮合後βメチル
配置に有利である。類似のＤ−アミノ酸の利用は
構造Ａの反対の形を生じ、その後縮合中α−メ
チルの生成に有利である。これらの還元方法はこ
の目的のために引用されるテトラヘドロンレター
ズ、No.40、3527〜3528頁（1977年）に記載され
る。還元方法は極めてわずかのラセミ化を伴つて
行なわれる。 工程中好適なアミノアルコールはＬ−バリノー
ルである。 他の架橋−環化剤は炭酸ジフエニル、炭酸ジエ
チル（いずれもこの目的のために引用されるホメ
イヤーA.H.米国特許第2399118号およびChem.
Abstr.（1946年）第40巻、4084頁）、ホスゲン（こ
の目的のために引用されるクローズ、W.J.、J.
Org.Chem.1950年第15巻、1131〜34頁参照）を包
含する。炭酸ジエチルが好適である。 不均斉エノールエーテルの他の環系Ｂ、Ｃおよ
びＤもまた当業界で公知の方法によつて行なわれ
る。 Bull.Soc.Chim.Bel.第87巻223、229、293およ
び299頁（1978年）の方法は環系Ｃを生成するた
めに使用することができ、さらにＬ−バリノール
を用いて、例えば を製造することができ、これはこの特定の目的の
ために引用されるH.A.スタブおよびG.ワルター、
Ann.第657巻、98、104頁（1962年）、
Carbohydrate Res.第３巻、205頁（1966年）お
よびAngew.Chem.第97巻、292頁（1967年）の方
法に記載される。 同様に環系Ｂはこの特定の目的のために引用さ
れるJ.Am.Chem.Soc.1982年、第104巻、2079〜
81頁のフジタ等の方法などで生成することができ
る。 同様に環系Ｄはこの特定の目的のために引用さ
れる例えば炭酸ジエチルを用いる上記で記載した
方法によつてチオール−アミンから生成すること
ができる。 出発チオールアミンの製造方法は当該技術 例えば ならばよく知られている。 A.I.メイヤーズ等J.Org.Chem.第43巻892頁
（1978年） R.P.ボランテ、Tet.Lett.3119頁（1981年）参
照。 環系ＡはオキサゾリジノンおよびＢはチアゾリ
ジンチオンでいずれも４−イソプロピル置換基を
含有することが好ましく、β−メチル置換基を含
有する対応する縮合生成物を生じる。 環化反応の次に生成したオキサゾリジノンをＮ
−アシル化して分子の求核前駆物質を生成する。
オキサゾリジノンをヘキサン中ブチルリチウムと
反応させて共役塩基を生成し、次に塩化プロピオ
ニルのようなアシルハロゲン化物と、−71℃で0.5
−１時間、反応させてＮ−プロピオニルオキサゾ
リジノンを生成する。 他のアシル化剤は塩化ｎ−ブタノイル、臭化ｎ
−ピバロイル、塩化アセチルなどを包含する。塩
化ｎ−プロピオニルが好適である。 工程の段階(a)の最初の段階は、Ｎ−アシルオキ
サゾリジノン構造を適当なエノレート化剤または
キレート化剤と反応させることによつて比均斉エ
ノールエーテルに転化することである。例えば、
Ｎ−アシル−４(S)−イソプロピルオキサゾリジノ
ンをトリメチルシリルトリフレートのようなエノ
レート化保護化合物とCH₂Cl₂溶媒中−78℃でジ
イソプロピルエチルアミンプロトン受容体の存在
下で15〜30分間次に０℃で１〜２時間反応させて
ｏ−トリメチルシリルエノールエーテルを得る。 特定の構造を有するエノレート化基R⁸の代表
例を以下に記載する。 R⁸はまた不均斉エノールエーテルのための容
易に除去できる保護基であり、エノール構造の化
合物を安定する。保護基は単にトリオルガノシリ
コーン化合物、例えばトリメチルシリル（TMS）
から誘導されるようなヒドロキシ保護基であり、
オキサゾリジノンをリチウムジイソプロピルアミ
ドおよびトリメチルシリルクロリドなどとTHF
溶媒中−78℃で1/2〜２時間反応させてTMSを生
成することができる。 本明細書で用いられる“容易に除去できる保護
基”なる表現はR⁸基がおそらく縮合段階中のル
イス酸の作用によりエノール部分の安定性や得ら
れた立体化学の位置に影響を及ぼさずに除去され
ることを意味する。 この説明から明らかなように、R⁸基の作用は
２要素あり、まずアゼチジノン環の４位のアルキ
ル化攻撃の反応の中心であるエノール部分で安定
化力として働き、第２にはエノールを“Ｅ”より
もむしろ“Ｚ”エノール異性体配置に固定し、縮
合生成物の所望の生成物の立体化学に導く。この
ように容易に除去できるほかに保護基として同時
に働き、従つて縮合反応を促進する。 また保護基はオキサゾリジノン分のケト基を複
合することができ従つてアゼチジノン構造の求核
攻撃に対して分子の位置をさらにしつかりと定め
る。 このタイプのエノレート化剤の代表例は、ジ−
ｎ−ブチルボリルのような上述したジアルキルボ
リル基を包含し、例えばオキサゾリジノンをジ−
ｎ−ブチルボリルトリフレートとCH₂Cl₂溶媒中、
−78℃で１時間反応させてジ−ｎ−ブチルボリル
誘導体を生成することによつて生成される。 本工程で有用なR⁸基の代表例はトリメチルシ
リル、ジメチル−ｔ−ブチルシリルを包含するラ
ジカルトリアルキルシリル、ジ−ｎ−ブチルボリ
ル、ジメチルボリル、ジエチルボリルを包含する
ジアルキルボリル、リチウム、MgX、ZnX、
AlX₂、BR₂、BX₂特にBF₂、SnX、ZrX、ZrXR₂
（Ｘはハロ即ちCl、Br、Ｉ、Ｆ好ましくはＦまた
はトリフレートであり、ＲはC₁〜C₄アルキルま
たはアリール好ましくはメチルまたはエチルであ
り、例えばトリフレートまたはハロゲン化物など
の各々の塩から誘導することができる）を包含す
る。 工程で好適なR⁸基はジフルオロボリル、ジ−
ｎ−ブチルボリル、ジエチルボリル、トリメチル
シリルおよびスタナスモノトリフレートである。 リチウム塩は他のエノレート化構造を生成する
ための中間体として有利に使用することができ
る。例えば、Ｎ−プロピオニルオキサゾリジノン
をLDAとエノール生成条件下で反応させて得ら
れたLi塩を塩化マグネシウムなどと反応させて対
応するハロゲン化マグネシウムエノール複合体を
生成し、順次縮合段階で利用することができる。 本工程を実施する特に好適な方法はX¹、X²が
酸素である構造Ａのエノール保護基としてR⁸
＝BF₂の使用を包含する。 R⁸としてBF₂の使用は、非常に高価であり、空
気および水分感受性があり実質的に同じ収量と
β／α比を生じるトリフレート（CF₃SOO^-）の
使用を避け、BF₂エノレートが過剰のBF₃エーテ
レートで処理することによつてトリメチルシリ
ル、ジアルキルボリル即ちジエチルボリルなどを
包含するＡの他のエノール保護形態から容易に
生成することができ、ルイス酸として使用するこ
とから別のルイス酸を必要としない。さらにボロ
ンジフルオリドエノレートはBF₃エーテレートで
処理することによつてＮ−アルカノイルオキサゾ
リジノン自体から直接生成することができる。 構造ＡのBF₂エノレートは、実施例13と14で
述べる¹⁹Fおよび¹³CNMRに基づいてそのままで
容易に同定することができ、BF₂エノレートの製
造および同定は当業者に容易に評価される。BF₂
エノレートは実質的に溶液に安定である。 本発明の主題はまた式 〔式中X¹およびX²は独立にＯまたはＳであり、
R¹はC₁〜C₄低級アルキルまたはアルコキシルで
あり、R⁴、R⁵およびR⁶はＨ、C₁〜C₄アルキル、
C₇〜C₁₀アラルキル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₀
アルカリル（−OH、−OR¹⁰、−SH、SR¹⁰で置換
することができ、R¹⁰はC₁〜C₄アルキルである）
であり、但し、R⁴とR⁵は同一ではない〕で表わ
される化合物である。特にX¹、X²が酸素であり、
R¹がメチルであり、R⁵がＨであり、R⁴がイソプ
ロピルまたはフエニルであり、R⁶が各々水素ま
たはメチルであることが好ましい。 構造のR¹はハロゲン例えばＦ、Clおよびヘ
テロ原子例えば−Ｏ−のような置換基を含有する
こともできるC₁〜C₄アルキルまたはアルコキシ
ルであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシを包含し、本工程
の反応条件下で不活性である。R¹は好ましくは
メチルである。 オキサゾリジノン核の残りの基R⁴、R⁵および
R⁶はＨ、C₁〜C₄アルキル、C₇〜C₁₀アラルキル、
C₆〜C₁₀アリール、C₇〜C₁₀アルカリルから選択さ
れ、R⁴、R⁵およびR⁶基は−OH、−OR¹⁰、−SH、
SR¹⁰（R¹⁰はC₁〜C₄アルキル好ましくはメチルで
ある）で置換することができ、但し、R⁴とR⁵は
同一ではない。 この但し書きの理論的根拠は置換基の位置が得
られた中間体の立体化学に直接影響を及ぼすこと
が見い出されたことである。従つてボロンまたは
シリコーンベースのエノレート化剤を利用した場
合、R¹がメチルであり、R⁴がアルキルが好まし
く、R⁵がＨであるならば得られた構造の立体
化学はβ−メチル配置が優位となる。逆にR⁴が
Ｈであり、R⁵がアルキルならば、得られた構造
の立体化学はα−メチル配置が優位となる。
R⁴とR⁵がいずれもアルキルならば、さらに得ら
れた生成物はアルキルの１つが実質的にもう１つ
より立体的に大きくなければ両エピマーの混合物
である傾向があり、例えばR⁴がｔ−ブチルでR⁵
がメチルである場合にはR¹はβ配置を有する傾
向がある。 R⁴、R⁵およびR⁶基の代表例はＨ、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、
１−フエネチル、２−フエネチル、２，４−ジメ
チルフエニルなどを包含する。 工程ではR⁵（β置換基）がＨであり R⁴（α置換基）がC₁〜C₄アルキル、好ましくは
イソプロピルであり、構造Ａおよび構造Ａに
対してX¹およびX²は共にＯまたはＳ（各々環構造
ＡまたはＢ）のいずれかであることが好ましい。 本発明の工程で利用される構造の代表例は次
の表の化合物を包含する。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 上の表の構造の代表的な構造および式は限定
を意味するものでなく、その開示から当業者に明
白となる本明細では特に列挙されないR¹、R⁴、
R⁵、R⁶およびR⁸の他の組み合わせも本発明の範
囲に包含されると考えられる。 特に再循環段階を包含する本発明の工程で有用
な構造Ａの好適な具体例は次の化合物である。 本発明の表題組成物でもある構造の新規な中
間体アゼチジノンアミド類はR¹、R²、R³、R⁴、
R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸が上記で記載した通りであ
る化合物を包含する。構造の数種の異なつたジ
アステレオ異性体、特にトランス異性体は本発明
の範囲に包含される。 【式】および 【式】 しかしながら、構造Ａの化合物は、本発明の実
施に非常に好適である。その代表的な具体例を以
下の表に示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 構造に対する上記で列挙した構造および式は
例示であつて、限定を意味するものではなく、こ
こでは特に列挙されないがこの開示を考慮すれば
構造の他の化合物を生成するR¹、R²、R³、
R⁴、R⁵およびR⁶の他の組み合わせも本発明の範
囲に包含されると考えられる。 構造の好適な化合物は次の化合物を包含す
る。 式中R¹がβ−メチルである R²が保護された好ましくはDMTBSで保護さ
れた１−ヒドロキシエチルである R³が水素である R⁴がイソプロピル、イソブチル、sec−ブチ
ル、ベンジルまたはメチルである R⁵が水素である R⁶が水素であり、R⁴がメチルの場合はR⁶はフ
エニルである X¹およびX²は共にＯであり、X¹およびX²は共
にＳである 上記で例示した方法において段階(b)とする構造
から構造Ｖへの加水分解は、全工程の通常の操
作に従つて実施することができ、また単独の塩基
性加水分解剤としては塩基性薬剤好ましくは水酸
化リチウムを利用する本明細書でクレームした新
規な限定方法によつて独特に実施することもでき
る。 上記のエバンス等のJACS、1982年第104巻(6)
1737〜1739頁の引例には加水分解を得るために、
ベンジルアルコール−リチウムベンゾレート混合
液を利用する一般的操作を記載され、ベンジルエ
ステルへ導く極めてわずかなラセミ化が伴われ
る。水酸化リチウムは、ベンジルアルコールを存
在させずに著しいラセミ化を伴わずに直接酸を生
成するための極めて適当な加水分解剤であること
が発見されている。また水酸化ナトリウムおよび
水酸化カリウムももし塩基がクラウンエーテル剤
の添加などによつて反応中十分に溶解する場合に
はβ異性体に対して有効な加水分解剤であるが、
NaOHの使用は、αエピマーの劣化に導くこと
も見い出されている。 一般に加水分解の反応条件はLiOHと構造に
適当な溶解度を有するH₂Oと混和した極性溶媒
の使用を包含する。代表的な具体例はTHF−
H₂O、Et₂O−H₂O、DMF−H₂Oを包含する。
THF−H₂Oが好適である。 加水分解を媒質中の構造と水酸化リチウム試
薬の濃度は0.5〜1.5モルの範囲にあり、1.2〜1.2
モルが好適である。 加水分解段階の温度は通常０〜25℃の反応範囲
で、好適には20〜25℃の温度範囲で実施される。 工程が行なわれる圧力は一般に大気圧下であ
る。 段階(b)を行なうための時間は通常約３〜５時間
の範囲であり、達成する加水分解は90〜95％の範
囲で生じる。 単離および精製を包含する生成物カルボン酸Ｖ
の仕上げは酸−塩基抽出および結晶化などの通常
の技術を包含し、カルボン酸を生成する。 好適な具体例には加水分解の段階(b)から副生成
物として生成される式 （式中R⁴、R⁵およびR⁶は本明細書中に記載され
る）で表わされるオキサゾリジノンを回収し、
R¹−CH₂COX（式中R¹は本明細書中に記載され、
Ｘはハロ例えばBr、Clである）と反応させて次
のＮ−アシル化合物に転化し、 さらに該化合物を本明細書に記載されるR⁸作
用性を含有するエノレート化剤と反応させで段階
(a)に使用するために再循環される を生成する段階の工程も包含する。 特定の実施例では、加水分解段階に続いて水層
を酸性化し、次に得られた加水分解混合液を有機
溶媒で抽出することによつてβ−メチルアゼチジ
ノン酸Ｖの水溶性リチウム塩を回収する。 有機抽出液例えば塩化メチレンを含有する得ら
れた有機相もまた回収された不均斉オキサゾリジ
ノンを含有し、加水分解工程中安定であり、最初
の掌性を維持する。有機相を段階(a)に逆に再循環
するこの事実の利点を使用して有機相を乾燥、濃
縮した後、塩化アシル例えば塩化プロピオニルお
よび塩基例えばｎ−ブチルリチウムで処理して段
階(a)の出発Ｎ−アシルオキサゾリジノンを再生す
る。 本工程を実施する適当な装置は通常のものであ
り、当業者に明白である。 得られたアルキルカルボン酸の代表例を次の表
に示す。 【表】 【表】 上記の略語は前で使用し、記載されたものと同
一である。 構造の上記で列挙した構造と式は例示であり
限定を意味するものではなく、特に列挙はされな
いが、この開示から当業者に明白であるR¹、R²
およびR³の他の組み合わせは本発明の範囲に包
含されると考えられる。 【式】 【式】 次の実施例は我々によつて企図された本発明を
実施する最良の方法の例示であり、本発明の意図
または範囲の限定であると解釈されるべきではな
い。 便宜上、当業界で一般に知られる次の略語は
各々の意味と共に以下に表示される通り、実施例
で使用される。 【表】 【表】 出発物質の製造 １ （4S）−４−（１−メチルエチル）−２−オキ
サゾリジノン(A)の製造 反 応 操 作 磁気撹拌機および短絡蒸留ヘツドを備えた乾
燥100ml一口フラスコに（2S）−２−アミノ−
３−メチルブタノール（Ｌ−バリノール）
12.4978ｇ（純度96％、アルドリツヒ、0.1162
ミリモル）、ジエチルカルボネート（bp126〜
８℃、d0.975）17mlおよび無水K₂CO₃約１ｇを
装填する。反応混合液を予め平衡にした油浴中
110℃に加熱する。エタノール蒸留が終わるま
で（約14時間）加熱を続ける。RT（室温）に
冷却した際、フラスコの内容物が凝固する。反
応生成物をCH₂Clに溶解させ、シーライト
（celite）パツドで過し、真空中で濃縮して
無色の固体を得る。ジエチルエーテルで再結晶
してオキサゾリドンA9.22ｇ（61.4％）を白色
結晶性固体mp71〜２℃として生成する。
CDCl₃中プロトンNMR（200MHz）は次に示す。 6.15（幅広いｓ、1H、ＮＨ）；4.44（ｔ、Ｊ＝
8.6Hz、C₅−Ｈ）；4.09（ddd、Ｊ＝8.6Hz、Ｊ＝
6.2Hz、C₅−Ｈ）；3.59（ｑ、IH、Ｊ＝7.0Hz、C₄
−Ｈ）；1.71（ｍ、1H、C₂−Ｈ）；0.94；0.88
（ｄ、6H、Ｊ＝8.49Hz、Ｊ＝7.65Hz、C₁−Ｈ）。 ２ （4S）−３−（１−オキソプロピル）−４−
（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン(B)
の製造 反 応 操 作 N₂雰囲気下THF20ml中（＋）−（4S）−３−
（１−オキソプロピル）−４−（１−メチルエチ
ル）−２−オキサゾリジノン(A)1.5910ｇ
（12.316ミリモル）の冷却溶液（−78℃）にヘ
キサン（13.55ミリモル、1.1当量）中2.32Mn−
BuLi5.80mmを添加して共役塩基を生成する。
乳白色スラリーを１時間撹拌した後、塩干プロ
ピオニル1.11ml（1.1852ｇ、12.81ミリモル、
1.04当量、分子量92.53、bp77〜９℃、d1.065）
を１回で添加する。スラリーは直ちに橙色澄明
溶液に溶解する。さらに15分−78℃で撹拌した
後、反応を飽和NH₄Cl20mlで急冷させ、THF
を真空中RT（室温）で除去する。生成した濃
縮物をエーテルに取り、NaHCO₃水溶液、水、
食塩水で順次抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥す
る。溶媒を蒸発し、フラツシユクロマトグラフ
イで処理して純粋な生成物B1.82ｇ（80％）を
粘性黄色油として生成する。CDCl₃におけるプ
ロトンNMR（200MHz）を示す。 4.41（２組のｔ、1H、Ｊ＝7.6Hz、Ｊ＝3.6Hz、
C₃−Ｈ）；4.22（ｍ、2H、2J＝5.4Hz、C₄−
Ｈ）；2.92（４組のｄ、2H、Ｊ＝7.7Hz、Ｊ＝4.0
Hz、C₉−Ｈ）；2.35（ｍ、1H、Ｊ＝7.0Hz、Ｊ＝
3.9Hz、C₂−Ｈ）；1.14（ｔ、3H、Ｊ＝7.7Hz、
C₁₀−Ｈ）；0.89、0.85（ｄ、6H、Ｊ＝7.0Hz、C₁
−Ｈ）。 C₉H₁₅NO₃に対する分析 計算値：Ｃ、58.36；Ｈ、8.18；Ｎ、7.56 測定値：Ｃ、60.15；Ｈ、8.40；Ｎ、6.80 ３ シリル保護ヒドロキシアゼチジノン−４−ア
セテートの製造(1) 反 応 100mlの一口r.b.（丸底）フラスコ中のシーブ
（sieve）乾燥したDMF（ジメチルホルムアミ
ド）20ml中保護されないアセトキシ化合物Ｃの
溶液に５〜10℃でDMF10ml中ｔ−BDMSCl
（ｔ−ブチル−ジメチルクロロシラン）1.1当量
の溶液、次にイミダゾール1.1当量を添加する。
得られた溶液をH₂O300mlとEt₂O100mlに分配
する。水性部分をEt₂Oでさらに２回抽出し、
エーテル抽出液を合わせ、乾燥（Na₂SO₄）
し、60〜200メツシユのシリカゲルのパツドで
過し、Et₂Oで３回洗浄する（生成物は溶媒
相からEt₂Oに移動する）。エーテル層を濃縮
し、乾燥して12.43ｇ（85％）を得る。プロト
ンNMRは次を示す。 （250MHz、CDCl₃）6.45（幅広いｓ、1H、Ｎ−
Ｈ）；5.82（ｄ、1H、Ｊ＝1.1Hz、C₄−Ｈ）；4.21
（２組のｑ、1H、Ｊ＝6.4Hz、Ｊ＝3.4Hz、C₅−
Ｈ）；3.17（２組のｄ、1H、Ｊ＝3.4Hz、Ｊ＝1.1
Hz、C₃−Ｈ）；2.09（ｓ、3H、−OCOCＨ ₃）；
1.24（ｄ、3H、Ｊ＝6.4Hz、C₆−Ｈ）；0.85（ｓ、
9H、ｔBuMe₂Si）；0.05、0.03（ｓ、6H、
tBuMｅ ₂Si）。 実施例 １ Ｂとトリメチルクロルシランを反応（THF中
リチウムジイソプロピルアミドの存在下−78℃
で、その後に室温に加温する）させて得られたト
リメチルシリル（TMS）エノールエーテル３
（153mg、0.050ミリモル）と４−アセトキシアゼ
チジノン１（72mg、0.25ミリモル）を1.5mlの乾
燥CH₂Cl₂に溶解し、この溶液を注射器で乾燥
CH₂Cl₂2.5ml中無水ヨウ化亜鉛（100mg）のすば
やく撹拌した懸濁液に０℃で添加する。５分後氷
浴を除去し、混合液をRT（室温）で３時間撹拌
させておく。この時間に材料すべてが溶液に溶解
する。反応混合液をエーテル（50ml）で希釈し、
NaHCO₃飽和水溶液、水および食塩水で洗浄し、
MgSO₄で乾燥する。真空中で溶媒を除去して白
色発泡体を得、二枚の1000ミクロンシリカゲル
GFプレート上エーテルでクロマトグラフイ処理
する。二つの主なバンドを分離し、以下に示され
るTLCエーテルRf値に基づいて、表に記載さ
れる対応するαおよびβメチルアゼチジノンプロ
ピオン酸エステルに類推させて構造帰属を行な
う。 １ Rf＝0.72 82.0mg＝β異性体３−73％ ２ Rf＝0.44 22.5mg 104.5mg＝α異性体４− 20％ 93％ 【表】 【表】 【表】 実施例 ２ 磁気スピンバーを備えた乾燥二口フラスコに
（4S）−３−（１−オキソプロピル）−４−（１−メ
チルエチル）−２−オキサゾリジノン(2)0.2947ｇ
（1.591ミリモル）を装填する。フラスコをN₂で
置換し、ゴム隔膜で密封する。塩化メチレン（３
ml）を添加し、溶液を−78℃に冷却する。ジ−ｎ
−ブチルボリルトリフルオロメタンスルホネート
（1.75ml、1.750ミリモル、1.10当量、アルドリツ
ヒ）、その後直ちにジイソプロピルエチルアミン
0.34ml（0.2469ｇ、1.20当量、アルドリツヒ）を
添加する。その薄黄色溶液を−78℃で10分間、次
に０℃で１時間撹拌する。次にその溶液を−78℃
に再冷却し、アセトキシ化合物１の1.446ミリモ
ル（0.4158ｇ）を一回で添加し、次にZnI₂（ベン
トロン）0.6103ｇ（1.912ミリモル）を添加する。
ZnI₂がCH₂Cl₂に不溶と見られるため、THF3.0ml
を添加して溶解度を改良する。反応を−78℃で１
時間撹拌し、一晩徐々に室温に上昇させる。０℃
で反応混合液にPH７のリン酸塩緩衝液1.0mlを添
加して反応を急冷する。メタノール（５ml）次に
30％過酸化水素水1.0mlを添加し、混合液を０℃
で１時間撹拌する。混合液を水性NaHCO₃を含
有する分液漏斗に移し、CH₂Cl₂（３×20ml）で抽
出する。合わせた有機抽出液を無水MgSO₄で乾
燥し、真空中で溶媒を蒸発させた後、粗生成物を
黄色油として得る。CH₂Cl₂またはシリカゲルを
用いてカラムクロマトグラフイ処理して出発物質
を含まない同一組成の粗生成物を得る。これを液
体クロマトグラフイ（HPLC）と薄層クロマトグ
ラフイ（TLC）で確認する。エーテル溶離を用
いる1500μシリカゲル上分取用TLCは1H−NMR
−（200MHz）によつて実施例１のβ−メチル異性
体に一致するスペクトルを示す主な新しいスポツ
トを示す。同じ操作を繰り返して粗混合液を生成
し、３％IPA／ヘキサン溶媒、流出速度2.0ml／
分を用いるHPLC分析によるアルテツクスカラム
の標準の相操作はβ／α比91／９を示し、250M
HzNMRによつて確認された。CH₂Cl₂250ml次に
EtOAc／ヘキサン50／50を使用ほるフラツシユ
クロマトグラフイを用いて粗生成物を精製して、
全収率16％、β／α比９／１を表わすβ異性体
85.0mg＋α異性体11.4mgを生成する。 ¹H−NMR（250MHz、CDCl₃）；6.10（幅広いｓ、
1H、Ｎ−Ｈ）；4.45（２組のｔ、1H、Ｊ＝7.6Hz、
Ｊ＝3.4Hz、C₃−Ｈ）；4.24（ｍ、4H、C₇−Ｈ、C₅
−Ｈ、C₄−Ｈ）；3.93（２組のｄ、1H、Ｊ＝2.9Hz、
Ｊ＝2.2Hz、C₃−Ｈ）；2.33（ｍ、1H、C₂−Ｈ）；
1.22、1.18（ｄ、6H、Ｊ＝7.0Hz、Ｊ＝6.3Hz、C₅−
ＣＨ ₃、C₈−Ｈ）；0.87、0.83（ｄ、6H、Ｊ＝7.1
Hz、Ｊ＝6.3Hz、C₁−Ｈ）；0.82（ｓ、9H、ｔBu
Me₂Si）；003、0.01（ｓ、6H、tBuMe ₂Si）。 C₂₀H₃₆N₂O₅Siに対する分析 計算値：Ｃ、58.22；Ｈ、8.81；Ｎ、6.79； 測定値：Ｃ、58.49；Ｈ、8.78；Ｎ、6.58. ¹H−NMR（250MHz、CDCl₃）；6.00（幅広いｓ、
1H、Ｎ−Ｈ）；4.48（ｄ of ｔ、1H、Ｊ＝7.4Hz、
Ｊ＝3.4Hz、C₃−Ｈ）；4.31（ｍ、3H、C₇−Ｈ、C₄
−Ｈ）；3.86（２組のｄ、1H、Ｊ＝9.8Hz、Ｊ／2.0
Hz、C₄−Ｈ）；3.68（２組のｑ、1H、Ｊ＝9.7Hz、
Ｊ＝7.0Hz、C₅−Ｈ）；2.82（２組のｄ、1H、Ｊ＝
5.4Hz、Ｊ＝1.7Hz、C₃−Ｈ）；2.33（ｍ、1H、
C₂′−Ｈ）；1.31、1.25（ｄ、6H、Ｊ＝7.0Hz、Ｊ＝
6.3Hz、C₅−ＣＨ ₃、C₈−Ｈ）；0.87、0.83（ｄ、
6H、Ｊ＝7.1Hz、Ｊ＝6.3Hz、C₁′−Ｈ）；0.82（ｓ、
9H、tBuMe ₂Si）；0.03、0.01（ｓ、6H、tBuMe
₂Si）． 実施例 ３ 磁気撹拌機を備えた乾燥二口フラスコに（4S）
−３−（１−オキソプロピル）−４−（１−メチル
エチル）−２−オキサゾリジノン197.2mgを加え
る。フラスコをN₂で置換し、ゴム隔膜で密封す
る。四塩化炭素（5.0ml）を加える。トリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート（0.31
ml、0.3550ｇ、1.600ミリモル、アルドリツヒ）、
直後にトリエチルアミン0.30ml（0.2160ｇ、2.130
モリモル、アルドリツヒ）を添加する。反応混合
液を室温で１時間撹拌する。２相が見られる。反
応混合液を０℃に冷却し、飽和NaHCO₃10mlを
添加する。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂ ２×
10mlで逆抽出する。合わせた有機層をNgSO₄で
乾燥する。真空中で溶媒を蒸発させて粗物質
0.2452ｇを生成する。試料2.9mgを実施例８で十
分に記載した¹H−NMR−250MHzエノールエー
テル検定に使用する。エノールエーテル比Ｚ／Ｅ
はビニルプロトンの比率に基づいて88：12であ
る。出発物質も見られる。エノールエーテルを塩
化メチレン（３ml）に溶解し−78℃に冷却する。
アセトキシアゼチジノン（0.311ミリモル、89.4
mg）を添加し、次にZnI₂97.2mg（0.305ミリモル）
を添加する。反応混合液を−78℃に撹拌し、一晩
かけて徐々に室温に上昇させる。混合液を
NaHCO₃飽和水溶液25mlを含有する分液漏斗に
移し、CH₂Cl₂（２×15ml）で抽出する。合わせた
有機層をMgSO₄で乾燥し、真空中で溶媒を蒸発
させた後、NMRおよびHPLC検定を行なう。
HPLC検定は30％IPA／ヘキサン溶媒流速2.0
ml／分を使用し、標準相操作の後、カラムはβ／
α比74／26を生成する。これらの条件下β異性体
の保持時間は21.6分であり、α異性体のそれは
26.8分である。粗生成物の¹H−NMR−（250M
Hz）−スペクトルはβ−ラクタムのＨ−４に基づ
いてβ／α比73／27を示す。粗生成物はフラツシ
ユカラムクロマトグラフイによつて精製する。シ
リカゲルで充填され、溶媒としてCH₂Cl₂を使用
する5″直径のカラムをCH₂Cl₂250ml次に50％
EtOAcで溶離する。留分15〜20は純粋な（250M
Hz）β−異性体74.1mgを生成し、プロトンNMR
スペクトルは実施例２で製造したものと同一であ
る。留分22〜25は純粋なα−異性体36.3mgを生成
し、プロトンNMR（250MHz）スペクトルは実施
例２のそれと同一である。 単離した全収量はβ＋α異性体を合わせて
110.4mg（86.0％）である。 実施例 ４ 反 応 実施例３からのβ−メチルエピマー70.0mg
（0.169ミリモル）を室温でTHF1ml（３当量）中
0.5N NaOH １mlに添加する。反応を18時間還
流する。THFを除去し、残渣を少量の水に溶解
する。水層をCH₂Cl₂（２×10ml）で抽出する。水
層をHClでPH４に酸性にし、有機層をCH₂Cl₂／
EtOAcで逆抽出する。塩基性有機層のプロトン
NMR（250MHz）分析は比例したモル比を有する
次の混合物を示す。 酸性の水層のプロトンNMR（250MHz）分析
は、βエピマー酸だけを示す。 NMRデータに基づく計算収率値は94％であ
る。 プロトンNMRは次を示す。 （250MHz、CDCl₃）6.26（幅広いｓ、
1HNH）；4.19（ｑ of ｄ、1H、Ｊ＝6.2Hz、Ｊ＝
4.5Hz、C₇−Ｈ）；3.93（２組のｄ、1H、Ｊ＝5.0
Hz、Ｊ＝2.2Hz、C₄−Ｈ）；3.01（２組のｄ、1H、
Ｊ＝4.3Hz、Ｊ＝2.2Hz、C₃−Ｈ）；2.73（４組のｄ、
1H、Ｊ＝7.0Hz、Ｊ＝5.0Hz、C₅−Ｈ）；1.26（ｄ、
3H、Ｊ＝7.0Hz、C₅−ＣＨ ₃）；1.18（ｄ、3H、Ｊ
＝6.2Hz、C₈−Ｈ）；0.86（ｓ、9H、tBuMe₂Si）；
0.06、0.05（ｓ、6H、tBuMe₂Si）。 C₁₄H₂₇NO₄Siに対する分析 計算値 Ｃ、55.77；Ｈ、9.04；Ｎ、4.61 測定値 Ｃ、54.66；Ｈ、8.40N、4.43 実施例 ５ 反 応 実施例３からの純粋なαエピマー20.0mg（0.07
ミリモル）を室温でTHF0.5ml中0.5N
NaOH0.21ミリモル（３当量）、0.4mlに添加す
る。反応は18時間で還流する。THFは真空中で
除去する。残渣を少量の水に取る。水層を
CH₂Cl₂で抽出し、HClでPH＝４に酸性にする。
有機層をHOAc／CH₂Cl₂で逆抽出する。塩基性
有機層から得られる残渣は分解を示し、酸層には
プロトン分光分析によればαエピマーは痕跡しか
ないことが示される。 実施例 ６ 反 応 （4S）−３−（オキソプロピル）−４−（１−メ
チルエチル）−２−オキサゾリジノン（0.3821ｇ、
2.06ミリモル）を−78℃でCH₂Cl₂2.0mlに溶解し、
ジ−ｎ−ブチルボリルトリフレート（アルドリツ
ヒ）（2.3ml、2.48ミリモル）次にiPr₂ENt（アルド
リツヒ）（0.3205ｇ、0.44ml）を添加する。10分
後、−78℃で浴を０℃浴に交換する。０℃で酢酸
アゼチジノン（Azet.）化合物（0.320ｇ、1.11ミ
リモル）をカニユーレでボロンエノレートに添加
する。次にiPr₂ENt5当量次いでトリメチルシリ
ルトリフレートを添加する。反応の過程はHPLC
（５％IPA／ヘキサン）によつて行なう。５ 1/2
時間後THS−OT_f200μを添加する。さらに反
応混合液に飽和NaHCO₃ 5.0ml次に０℃でPH７緩
衝液２mlおよび30％H₂O₂2mlを添加し、短期間撹
拌する。有機層を抽出し、水層をCH₂Cl₂（２×25
ml）で逆抽出する。合わせた有機層をMgSO₄で
乾燥する。仕上げ後、250MHzプロトンNMRに
よるLC検定は、出発アゼチジノン限定試薬に基
づいてβ−αエピマー比84／16および全収率88％
を示す。 実施例 ７ 反 応 トリメチルシリルトリフレートの代わりにルイ
ス酸としてBF₂、OEt₂に置き換えるほかは実施
例６の一般操作を実施して250MHzプロトン
NMRによつて明示される通り生成物の収率92.5
％およびβ／α比68／32を得る。粗混合液に
THF8ml中H₂O中1.35MLiOH8mlを添加する。反
応温度を80℃に１時間上昇させ、粗混合液を濃縮
し、EtOAcで抽出する。得られた一般構造式Ｖ
の加水分解された酸の混合液は粗生成物の最初の
68／32に対して78／22であり、β異性体量が多い
ことが明白である。加水分解されたオキサゾリジ
ノンを再循環で使用するためEtOAc層から回収
する。 実施例 ８ ２−オキサゾリジノンイミドのボロンおよびシ
リルエノレートの立体選択的生成 エノレート生成に対する一般操作は−78〜25℃
の温度で乾燥CH₂Cl₂中第三アミン塩基1.20当量
の存在下Pr−Val−O_x １（Ｌ−バリノールから製
造されるオキサゾリジノンのＮ−プロピオニル誘
導体）1.0当量とボリルトリフレート２1.10当量
の反応を包含する（表）。 【表】 明らかなように、エノレート生成の炭素−13の
in situでの測定は−78℃、０℃、または室温で
エノレートを生成してＺ異性体に95％以上の立体
選択性を有する完全な転化を表わす。発生が完了
した後Ｚ／Ｅ比の温度依存は見られない。ボロン
エノレートはiPr₂NEtTfOH、TMS−OTf−
iPr₂NEt／iPr₂NEt・TfOHおよびiPr₂NEt・
TfOH／BF₃・OEt₂の存在下25℃で６時間までの
間配置的に安定であることが見出される。化学的
結合に依存しない空間近接核に感受性のあるプロ
トンヌクレアオーバーハウザーエフエクト
（NOE）示差分光分析はＺ配置を確認するスペク
トル構造の根拠を与える。オレフインプロトンの
選択的照射は、オキサゾリンC₄でイソプロピル
メチンへのNOE移動を示す。この測定結果に従
い、炭素−13NMRを帰属を次の通りボロンエノ
レート両異性体に対して行なう。 ¹H−NMR帰属を次の通りシリルおよびエノー
ルエーテル両異性体に対して行なう。 （ｑ、4.57ppm、Ｊ＝7.00Hz）（ｄ、4.70ppm、Ｊ
＝6.10Hz） （ｄ、4.85ppm、Ｊ＝7.00Hz）（ｑ、1.62ppm、Ｊ
＝6.80Hz） 実施例 ９ ４−アセトキシ−３−（１−ｔ−ブチル−ジメ
チルシリルオキシ）エチル−２−アゼチジノン
を用いるボロンエノレート縮合の一般操作 0.5〜10ミリモルのスケールで塩化メチレン中
Ｎ−アシルオキサゾリジノンの約0.3Mの濃度を
用いて縮合を進行させる。 磁気スピンバーと温度計を備えた乾燥三つ口フ
ラスコにオキサゾリジノン1.00ミリモルを加え
る。フラスコを窒素で置換し、ゴム隔壁で密封す
る。塩化メチレン（３ml）を添加し、その溶液を
−78℃または室温に冷却する。ジエチルボリルト
リフルオロメタンスルホネート（2.20ミリモル）、
直後にジイリプロピルエチルアミン（2.40ミリモ
ル）を添加する。その溶液を０℃で30分間撹拌
し、テトラヒドロフラン中臭化亜鉛溶液1.0〜2.0
当量を添加して５分間撹拌し、次に塩化メチレン
10ml中４−アセトキシ−３−（１−ｔ−ブチル−
ジメチルシリルオキシ）エチル−２−アゼチジノ
ン1.00ミリモルを添加する。その混合液を室温
（Ｔ＝20〜25℃）で６時間撹拌した後、０℃でPH
＝７リン酸塩緩衝液（１ml）次に30％過酸化水素
１mlを添加し、その混合液を15分間撹拌する。混
合液を重炭酸ナトリウム水溶液（５％）を含有す
る分液漏斗に移し、塩化メチレン（３×10ml）で
抽出する。無水硫酸マグネシウムで有機抽出液を
乾燥し、真空中で溶媒を蒸発させた後、生成物の
95〜100％量の回収を得る。ジアステレオマー縮
合付加物の比を粗生成物混合物の試料のHPLC分
析によつて次の通り定量する。 HPLC検定：アルテツクスウルトラスフエア−オ
クチル、5μ、25cm×4.6mmID.アセトニトリル：
水：H₃PO₄、70：30：0.1、ｖ／v1.1ml／分、
210nｍ、試料注入容量10μ、試料濃度１mg／
成分／ml、保持時間（分）、Pr−Val−Ox4.32、
β−Me−Ox、12.01、α−Me−Ox、16.12 βおよびα−Meオキサゾリジノンに対する¹³C
帰属 【表】 実施例 10 イミド類の加水分解に対する一般操作 テトラヒドロフラン１ml中イミド1.00ミリモル
溶液に1N LiOH水溶液２mlを添加する。室温で
３時間撹拌した後、飽和食塩水５mlを添加する。
その溶液を塩化メチレンで抽出（３×10ml）して
脱アシル化したキラルなオキサゾリドン（収率90
％）を除去し、再循環のために回収することがで
きる。1NHClで塩基性水層をPH＝４に酸性にし
次に塩化メチレン（３×10ml）で抽出して所望の
酸を70〜85％の収率で生成する。PH＝４で酸を沈
殿し、過で単離することができる。 実施例 11 反 応 操作Ａ 実施例６の一般操作に従つて、磁気スピンバー
を備えた乾燥した二口フラスコにＮ−プロピオニ
ルオキサゾリジノン0.2009ｇ（1.08ミリモル）を
装填する。フラスコをN₂で満たし、ゴム隔膜で
密封する。塩化メチレン（２ml）を添加し、その
溶液を−78℃に冷却する。CH₂Cl₂2ml中ジエチル
ボリルトリフルオロメタンスルホネート（0.5933
ｇ、2.72ミリモル）を添加し、直後にジイソプロ
ピルエチルアミン0.53ml（0.3877ｇ、3.00ミリモ
ル）を添加する。薄黄色溶液を−78℃で10分間撹
拌し、BF₃、OEt₂（0.70ml、5.40ミリモル）を次
にCH₂Cl₂5.0ml中−OAc化合物（21.91mg、0.762
ミリモル）を添加する。反応混合液を一晩室温ま
で徐々に暖める。０℃で反応混合液にPH７のリン
酸塩緩衝液1.0ml、次に30％過酸化水素水1.0mlを
添加して反応を急冷し、その混合液を０℃で１時
間撹拌する。混合液を水性NaHCO₃を含有する
（分液漏斗に移し、CH₂Cl₂（３×20ml）で抽出す
る。有機抽出液を無水MgSO₄で乾燥し、真空中
で溶媒を蒸発させた後、粗生成物を結晶化する。
収率は約95％である。HPLC分析はβ／α比84／
16を示す。250MHz−¹M−NMR分析によつて比
は85／15である。 実施例 12 操作Ｂ 室温でのほかは実施例11で記載した操作を同様
に繰り返して、次の量の試薬で開始エノレートお
よびその結果得られるBF₂エノレートを生成す
る。 【表】 HPLCによつて示される通り、収率46％でβ／
α比87／13を得る。 実施例 13 反応 ¹⁹F−NMR実験 【表】 【表】 操 作 −78℃でCD₂Cl₂2ml中Ｎ−プロピオニルオキサ
ゾリジノン（Pr−Val−Ox）にジエチルボリル
−トリフレート（Et₂B−OT_f）次にジイソプロ
ピルエチルアミン（iPr₂NEt）を添加する。反応
混合液を−78℃で1/2時間撹拌する。三フツ化ホ
ウ素エーテレート（BF₃OEt₂）を添加し、室温
まで加温する。250MHzで¹⁹FNMRを行ない、
BF₃エノレートの存在は第１図で示される通り、
150.8ppmで（内部標準C₆F₆、δ＝163ppmによつ
て基準）カツプリング定数JFF＝57.8Hzを有する
パターンによつて示される。第２図は150〜
153ppm領域の拡大図である。 実施例 14 反応 ¹³C−NMR実験 【表】 操 作 上記の指示量によつてCCl₄2ml中Pr−Val−Ox
にTMS−OT_f次にEt₃Nを添加する。内部標準と
してD₂Oを用いてＺ／Ｅ異性体比９：１を示すエ
ノールの¹³C−NMR（100MHz）を得る。BF₃.
OEt₂を添加し、得られたエノレートは単独異性
体として観察される。 167〜168ppmで得られる三重線はエノレート中
の二つのフツ素を明示する。

【図面の簡単な説明】

第１図は内部標準としてC₆F₆を用いて250MHz
で測定したＮ−プロピオニルオキサゾリジノンの
BF₂エノレートの¹⁹FNMR分光写真である。 第２図は第１図の150〜153ppm領域の拡大図で
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 式： （式中、R²、R⁹およびR³は下記に定義する通
   りであり、Ｌは脱離基である）の化合物を、有
   機塩基およびルイス酸触媒の存在下で 式： 〔式中、X¹およびX²は独立的にＯまたはＳで
   あり、R¹は下記に定義する通りであり、R⁸は
   容易に除去できるエノール保護基であり、R⁴、
   R⁵およびR⁶は独立的にＨ、C₁〜C₄アルキル、
   C₇〜C₁₀アラルキル、C₆〜C₁₀アリール、C₇〜
   C₁₀アルカリールから選択され、これらは−
   OH、−OR¹⁰、−SH、−SR¹⁰（R¹⁰はC₁〜C₄アル
   キルである）で置換することができ、但し、
   R⁴とR⁵は同一ではない〕の不均斉化合物と反
   応させて式： （式中、X¹、X²、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、
   およびR⁹は上記および下記で定義される通り
   である）の化合物を生成し、次いで (b) 該化合物を塩基性加水分解条件下で溶媒に接
   触させることを特徴とする式： （式中、R¹はC₁〜C₄アルキルまたはアルコキ
   シルであり、R²およびR⁹は独立的に水素、非
   置換またはフルオロ、ヒドロキシもしくは保護
   ヒドロキシで置換されたC₁〜C₄直鎖、分子鎖
   または環状アルキルから選択され、但し、R²
   とR⁹は同時には非置換アルキルであることは
   なく、R³はＨまたは容易に除去できる保護基
   である） の化合物の製造方法。 ２ 工程(a)のルイス酸触媒がハロゲン化亜鉛また
   は三フツ化ホウ素エーテレートから選択される特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ R⁴がR⁵より立体的に大きく、生成する化合
   物とＶ内のR¹がβ配置である特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ４ R²が保護されたヒドロキシであり、Ｌが酢
   酸基であり、R¹がメチルであり、R⁸がジエチル
   ボリル、ジ−ｎ−ブチルボリル、トリメチルシリ
   ルまたはジメチル−ｔ−ブチルシリルであり、
   R⁵がＨであり、R⁴がイソプロピルまたはフエニ
   ルであり、R⁶が各々水素またはメチルである特
   許請求の範囲第４項記載の方法。 ５ 工程(a)および工程(b)を０〜25℃の範囲内の温
   度において実施する特許請求の範囲第１項記載の
   方法。