JPH0552821B2 - - Google Patents

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JPH0552821B2
JPH0552821B2 JP62503117A JP50311787A JPH0552821B2 JP H0552821 B2 JPH0552821 B2 JP H0552821B2 JP 62503117 A JP62503117 A JP 62503117A JP 50311787 A JP50311787 A JP 50311787A JP H0552821 B2 JPH0552821 B2 JP H0552821B2
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JP
Japan
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reagent
amino
reagents
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reaction
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JP62503117A
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JPS63501507A (ja
Inventor
Byoon Yuusefuson
Suteefuan Einaashon
Domingo Sanchesu
Peeru Metsureru
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Nouryon Pulp and Performance Chemicals AB
Original Assignee
Eka Nobel AB
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Filing date
Publication date
Application filed by Eka Nobel AB filed Critical Eka Nobel AB
Publication of JPS63501507A publication Critical patent/JPS63501507A/ja
Publication of JPH0552821B2 publication Critical patent/JPH0552821B2/ja
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00Separation of optically-active compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96Esters of carbonic or haloformic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Description

請求の範囲  次の䞀般匏 匏䞭、はハロゲン、アゞド基、たたはスクシ
ンむミゞル基で、はアルキル基たたはトリフル
オロメチル基であるを有する光孊掻性詊薬を、
アミノ官胜基をも぀化合物を含む詊料に、圓該化
合物のアミノ官胜基を誘導䜓に倉え、ゞアステレ
オマヌカルバミン酞塩誘導䜓を圢成するように添
加し、぀いで圓該誘導䜓を分離し枬定するこずを
特城ずする、氎性たたは非氎性詊料䞭のアミノ官
胜基をも぀化合物の分割および枬定法。  がメチル基であるこずを特城ずする請求の
範囲第項の方法。  が塩玠である請求の範囲第項たたは第
項の方法。  誘導䜓の分離および枬定䞭劚害しない生成物
を生じるアミンず過剰の詊薬ずを反応させるこず
を特城ずする請求の範囲第項の方法。  たずえばアミノ糖たたはアミノ酞のように芪
氎性アミノ誘導䜓が圢成される堎合、過剰の詊薬
を䜎極性の溶剀、たずえばペンタンたたはヘキサ
ンで抜出しお陀くこずを特城ずする請求の範囲第
項の方法。  分離および枬定埌、アミノ官胜基をも぀化合
物を再生するこずを特城ずする請求の範囲第項
の方法。  次の䞀般匏 匏䞭、はハロゲン、アゞド基、たたはスクシ
ンむミゞル基で、はアルキル基たたはトリフル
オロメチル基であるを有する化合物。  が塩玠であるこずを特城ずする請求の範囲
第項の化合物。  がメチル基であるこずを特城ずする請求の
範囲第項たたは第項の化合物。 発明の背景 本発明はキラル詊薬および高速液䜓クロマトグ
ラフむヌHPLCによる察掌䜓の分離ず怜出の
改良に関する。さらに詳しくは、本発明は第䞀玚
および第二玚アミンず反応しお安定なゞアステレ
オマヌカルバミン酞塩を定量的に圢成する光孊掻
性クロロギ酞フルオレニルに関する。この生成物
はHPLCカラムで分離埌、螢光分析たたは吞光光
床法により怜出できる。 光孊掻性アミノ含有物質の分離は生物孊研究お
よび薬化孊においお著しく重芁である。これらの
物質は薬剀においおは通䟋のもので、その倚くは
ラセミ混合物ずしお存圚する察掌䜓である。倚く
の堎合、これら察掌䜓の生物孊的掻性は䞀぀の特
定の光孊掻性察掌䜓の立䜓配座に垰せられる。そ
れ故察掌䜓を識別たたは分割するこずが非垞に重
芁である。 クロマトグラフむヌ法は少量の詊料、簡単な前
凊理、怜出の高感床のような倚くの利点を䞎える
から、定量目的に䜿甚される。 ペヌパヌクロマトグラフむヌにより1951幎の光
孊掻性異性䜓の最初のクロマトグラフむヌ分離以
来、倚数のこのような方法が導入されおおり、最
近本に総括されおいるR.W.サりタヌ著“立䜓
異性䜓のクロマトグラフむヌ分離”CRCプレ
ス、バコトヌレン、1985幎およびJ.ゞダクス、
A.コレツト、S.H.ワむレン共著“察掌䜓、ラセ
ミ化合物、および分割”ゞペヌン・ワむリヌ・
アンドサンズニナヌペヌク1981幎。 察掌䜓の分割はキラル詊薬の介圚を必芁ずす
る。クロマトグラフむヌ分割法は二぀の䞻方向に
発達しおきた。  キラル固定盞CSPたたは移動盞䞭のキラ
ル成分によるカラムでの察掌䜓の盎接分割。  キラル詊薬で誘導䜓圢成埌生成ゞアステレオ
マヌの間接分割。 キラル固定盞での察掌䜓の液䜓クロマトグラフ
むヌにより盎接分離は倚くの泚目を集めおおり、
珟圚幟぀かの商業䞊利甚できるキラルカラムがあ
る。できるだけ倚くの異なる型のキラル物質を分
離できるキラル固定盞を぀くるのに努力が向けら
れおいるそれでもなお、事前に誘導䜓圢成なしに
どの型のキラルカラムでも盎接分割されたアミン
およびアミノ酞はごく少ない。 タメガむ等J.Lig.Chromatographyl 1979幎、
巻、1229頁はキラル詊薬で誘導䜓圢成し、通
垞のカラムで分割されるゞアステレオマヌを圢成
するこずによる察掌䜓の間接分割に基づく方法を
総括しおいる。フルカワ等Chem.Pharm.
Bull.1975幎、23巻、1623頁はキラル詊薬ずし
お容易に入手できる塩化−10−シペりノり
スルホニルを䜿う察掌䜓アミノ酞の分離を最初に
行぀た。぀いでカルボニル残基の第工皋で−
ニトロベンゞル゚ステルに倉換するず玫倖線怜出
に敏感な誘導䜓を生成した。 遞択的アミン官胜基誘導䜓圢成に最も普通のキ
ラル詊薬は、第䞀玚および第二玚アミンず反応し
お玫倖線に敏感なチオ尿玠誘導䜓を䞎えるむ゜チ
オシアネヌトに基づくものである。反応は匱塩基
性条件で玄20分宀枩で、副生物の生成なしに行わ
れる。 この皮の最も成功した詊薬は、アミノ酞および
アミンの䞡者に䜿われた、−テト
ラ−−アセチル−−−グルコピラノシルむ
゜チオシアネヌトGITCである。倧郚分の蛋
癜質アミノ酞から生成するチオ尿玠誘導䜓は、通
垞の逆盞カラムで時間以内に分割された。埗ら
れた分割は、立䜓配座的剛性ず関連した糖残基の
芪油性によるものず考えるべきであろう。 アミノ含有化合物に察する螢光キラル誘導䜓圢
成詊薬は皀であり、キラルチオヌルず組合した
−フタルアルデヒドOPAに基づく詊薬のみ
が報告されおいる。日本特蚱60−3865285−
38652。䜿われた各皮のキラルチオヌル化合物は
−アセチル−−スシテむン、BOC−−シ
ステむンで、これらすべおは第䞀玚アミノ基ず反
応しおゞアステレオマヌむ゜むンドヌルを圢成す
る。反応は遞択的で、ラセミ化するこずなく緩衝
氎性混合液䞭盎接宀枩で分以内に完結する。し
かし、生成ゞアステレオマヌは安定ではない。 このような詊薬がも぀べき幟぀かの必須で望た
しい条件は次の通りである。 詊薬は光孊的に玔粋でなければならない。 詊薬は発色団たたは発螢光団を含んでいなけれ
ばならない。 反応条件は枩和であるべきで、さもないず朜圚
的ラセミ化の危険が増す。 詊薬は第䞀玚および第二玚アミノ基ず反応すべ
きである。 生成ゞアステレオマヌは安定でなければならな
い。 生成ゞアステレオマヌは通垞のHPLCカラム䞊
で分離される必芁がある。 方法は分取芏暡で応甚できる必芁がある。 方法は自動化できる必芁がある。 しかし、第䞀および第二アミノ含有化合物のラ
セミ混合物を効果的に誘導䜓に倉え、怜出し、分
離する方法ず組合わされたキラル詊薬がこれたで
に開瀺たたは瀺唆されたこずはない。 発明の芁玄 本発明の目的は、通垞の逆盞HPLCカラムで第
䞀玚および第二玚アミノ含有化合物を間接分割す
るためのキラル詊薬ず方法を提䟛するにある。圓
該詊薬は、安定で液䜓クロマトグラフむヌにより
分離埌螢光分析たたは吞光光床法で怜出できる螢
光誘導䜓を䞎えるべきである。安定な誘導䜓は定
量化ず自動化を容易にする。さらに、反応は枩和
な条件䞋、氎盞䞭でラセミ化なく迅速に起るべき
である。 次の䞀般匏 匏䞭、はハロゲン、アゞド基、たたはスクシ
ンむミゞル基で、はアルキル基たたはトリフル
オロメチル基であるを有する光孊掻性詊薬を添
加するこずにより圓該化合物のアミノ官胜基を誘
導䜓に倉え、ゞアステレオマヌカルバミン酞塩を
圢成するこずにより、䞊蚘を達成でき、䞊蚘カル
バミン酞塩は液䜓クロマトグラフむヌによる分離
埌、既知の方法たずえば螢光分析たたは吞光光床
法により枬定される。 本詊薬は次のこずを実行する  分割したアミンおよびアミノ酞の光孊玔床の
枬定。  生物系䞭に皮々の量で含たれる察掌䜓アミノ
含有化合物の枬定。  アミノ含有ラセミ混合物の分取的分割。 図の説明 第図は詊薬および反応匏を瀺す。 第図は皮々のアミノ酞の螢光ゞアステレオマ
ヌカルバミン酞塩を圢成する反応速床ず収率を瀺
すグラフである。 第図はアスパラギン酞ずグルタミン酞に぀い
お反応収率察PHを瀺すグラフである。 第図は逆盞液䜓クロマトグラフむヌで行぀た
螢光暙識したゞアステレオマヌカルバミン酞塩ず
しおの17皮のアミノ酞の分割を瀺すクロマトグラ
ムである。 第図はラセミメトプロロヌルの分割を瀺すク
ロマトグラムである。 第図は垂販の“光孊的に玔粋な”−グルタ
ミン誘導䜓圢成ず分割を瀺すクロマトグラムであ
る。 発明の説明 本発明は、シペツテン−バりマン条件䞋でクロ
ロギ酞塩ず皮々のアミンずが迅速に反応し、安定
なカルバミン酞塩を圢成するこずに基づくもので
ある。反応は工皋で宀枩で数秒以内に遂行され
る。あるPH範囲では、反応はアミノ官胜基に察し
遞択的で、唯䞀の生成副生物は盞圓するアルコヌ
ルである。過剰の詊薬は容易に凊理されるので次
の分離工皋での劚害をはぶける。 クロロギ酞−フルオレニルメチル詊薬
FMOCは、励起発光波長270315nを有す
る螢光䜓である。したが぀お生成物はこの波長の
組合せで遞択的に怜出される。この性質を遞択的
反応ず組合せるずごく耇雑な混合物たずえば䜓液
body fluidsを浄化たたは前凊理操䜜なしに取
扱えるようになる。 本発明の目的は、ラセミアミノ含有化合物ず反
応しおゞアステレオマヌを圢成するように、倚く
の利点をも぀おアキラルFMOC詊薬ず同䞀方法
で䜿甚できる光孊掻性詊薬を合成するこずであ
る。該ゞアステレオマヌは、通垞の分離系、兞型
的には、痕跡分析および分取分離甚の最も普通な
有効なLC分離系である逆盞HPLCで分割可胜で
あるべきである。詊薬を光孊掻性にするこずは、
分割可胜なゞアステレオマヌを埗るこずの保蚌ず
はならない。䞍斉炭玠原子の導入は、詊薬の性質
を維持するような䜍眮で実斜する必芁がある。 本発明は−フルオレニル−−䜍眮に䞍斉炭
玠原子を導入するこずにより、FMOC詊薬のキ
ラリテむヌを぀くり出すこずであ぀た。この型の
化合物は埓来文献に蚘茉されおいない。この䜍眮
は生成アミド官胜基およびフルオレン郚分を衚わ
す剛性の環状配眮に近いが、重芁である。これら
はゞアステレオマヌの成功的分割を受け易いキラ
ル詊薬を蚭蚈する䞀般芏則ではないこずを指摘し
おおく必芁がある。したが぀お、予蚀を行うこず
は䞍可胜なので、光孊分割はなお詊行錯誀的実隓
に基づいおいる。しかし、驚くこずに、クロロギ
酞−フルオレニル−−゚チル詊薬FLEC
は倚くのアミンず反応しお逆盞LCカラムで分割
可胜なゞアステレオマヌを生成する。さらにクロ
ロギ酞−−−フルオレニル゚チル
は、䞻ずしお存圚する−圢の前に分離される垌
に存圚する−アミノ酞のゞアステレオマヌを䞎
え、理想的に埮量定量である。新詊薬の性質はア
キラルFMOC詊薬に匹敵しお維持された。最埌
に耇雑な混合物䞭の光孊掻性アミノ含有化合物の
枬定およびアミンの分取分割に著しく実際的で有
甚な新芏詊薬を蚘茉する。 FLECずアミノ酞ずの反応は第図に瀺したよ
うに進む。この詊薬はたた氎ず反応し、加氎分解
生成物ずしお盞圓するアルコヌルを生成する。 クロロギ酞−−−フルオレニル゚
チルFLECの合成 −−フルオレニル゚タノヌルの合成 也燥゚ヌテル100ml䞭のフルオレン8.3の溶液
に、BuLiヘキサン䞭1.6M31mlを添加した。
混合物を30分還流し、぀いで氷济で冷した。生成
混合物に、也燥゚ヌテル40ml䞭のアセトアルデヒ
ド2.8mlの溶液を15分で加え、時間還流した。
æ°Ž100mlを加え、゚ヌテル局を分液濟斗で集め、
也燥MgSO4し、蒞発させた。生成物をフラ
ツシナクロマトグラフむでさらに粟補し、リグロ
むン沞点80〜110℃で再結晶し、癜色針状晶
を埗た。融点101〜103℃。質量スペクトル
M+me210.151HNMRCDCl3、0.87二重線、
3H、1.70䞀重線、1H、4.09二重線、1H、
4.35〜4.65倚重線、1H、7.15〜7.85倚重線、
8H。 −−フルオレニル゚タノヌルの光孊分
割 無氎ピリゞン25ml䞭の−−フルオレニル
゚タノヌル4.0の溶液に、−−カンフアン酞
塩化物の等モル量4.12を添加し、混合物を宀枩
で時間かきたぜた。溶液を氷氎にあけ、
CH2Cl2で抜出した。CH2Cl2を垌塩酞で掗い也燥
MgSO4し、蒞発也固した。粗゚ステルをメタ
ノヌルMeOH200mlに溶し、−15℃に冷した。
析出結晶画分−を同䞀溶媒から回結晶化
し、溶解性の小さいゞアステレオマヌ゚ステル
1.0を玔粋圢で埗た融点159〜160℃、ラセ
ミ化合物の融点152℃。このゞアステレオマヌ゚
ステルの光孊玔床はキラル固定盞アミノプロピ
ルシリカに結合した−−ゞニトロベンゟむル
プニルグリシン、パヌクル盞で怜査し、99
であ぀た。 䞊蚘゚ステルの加氎分解 也燥゚ヌテル50ml䞭の光孊的な玔粋なゞアステ
レオマヌ゚ステル1.0の溶液に、LiAlH40.8を
加えた。混合物を宀枩で時間かきたぜ、埌凊理
埌アルコヌルを埗た。融点91〜93℃分解。 クロロギ酞−−−フルオレニル゚
チル ℃に冷した也燥トル゚ン15ml䞭のホスゲン
0.8、8.1molの溶液に、也燥トル゚ン20ml
䞭の光孊的に玔粋なアルコヌル0.44、2.1
molずトリ゚チルアミン0.30ml、2.1mol
の溶液を滎䞋した。添加完了埌、℃で時間撹
拌を続け、次いでトリ゚チルアミン塩酞塩を濟過
で陀き、濟液を枛圧で濃瞮し、油を埗た。 α2567.9°CH2Cl2、 α25/57870.5°CH2Cl2、1 HNMRCDCl30.76二重線、3H、4.30二
重線、1H、5.47〜5.75倚重線、1H7.18〜
7.75倚重線、8H 分析C16H13O2Clずしお 蚈算倀、70.46、4.80Cl、13.00 実枬倀、70.64、4.80Cl、13.3 実隓条件 溶剀ず詊薬 アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびア
セトンはラスバヌンりオヌカヌバヌン、英か
ら賌入した。アミノ酞暙準およびFMOC−Clè©Š
薬はシグマセント・ルむス・ミズヌリ州、米
から埗た。溶出緩衝液は倍量の蒞溜氎に溶かし
た酢酞から぀くりml、氎酞化ナトリり
ムで適圓なPHに滎定した。FLEC−Cl詊薬はアセ
トニトリルアセトンに溶かし、15
molの濃床であ぀た。反応緩衝液はホり酞
1Mから䜜り、PHを氎酞化ナトリりムで調節し
た。 誘導䜓圢成 詊料0.4mlず緩衝液0.1ml、PHをmlの反
応ガラスびんで混合する。詊薬0.5mlを加え、
反応させる。分埌ガラス瓶をペンタンでほずん
ど充たし、反応混合物を抜出し過剰の詊薬を陀
く。抜出を回くり返すず、氎盞は泚入にすぐ䜿
える。 反応速床 アミノ酞ずFLEC−Cl詊薬ずの反応速床を第
図に瀺し、これはPH8.03詊料プラス緩衝液で
詊薬により垞法でアミノ酞の誘導䜓圢成䞀床に
䞀぀により枬定した。ある時間間隔埌、酢酞を
添加しお反応を止めペンタン抜出によりFLEC−
Cl詊薬の過剰を陀いた。未反応で残぀た量は、
−フタルアルデヒドメルカプト゚タノヌルでカ
ラム前誘導䜓圢成、぀いで液䜓クロマトグラフむ
ヌにより枬定した。結果を、同䞀方法だがFLEC
−Cl詊薬なしにアミノ酞の最初の量凊理した
溶液ず比范し、それからFLEC−誘導䜓ぞの転化
率が蚈算された。各点は回の枬定の平均であ
る。 アスパラギン酞およびグルタミン酞の反応速床
に察するPHの圱響を第図に瀺し、分の反応時
間で䞊蚘ず同䞀方法で実斜した。PH8.01、8.46、
9.01、9.47および10.23で枬定した。PHは緩衝液添
加埌の反応溶液で枬定した。 FLEC−ClおびFMOC−Cl詊薬ずバリン、グタ
タミン酞、プロリン、リゞンずの盞察反応速床
は、暙準アミノ酞溶液を詊薬の各々で誘導䜓に倉
えたずき埗られた収率ず、混合FLECFMOCè©Š
薬を䜿぀たずきの結果ずを比范するこずにより決
定した。誘導䜓をクロマトグラフむヌで分離し、
ピヌク面積を比范した。 第図に、逆盞液䜓クロマトグラフむヌで件な
぀た螢光暙準ゞアステレオマヌカルバミン酞塩ず
しおの17皮のアミン酞の分割を瀺す。 実隓条件 FLEC−Cl詊薬をアセトニトリルアセトン
1/4、15に溶かす。反応緩衝液はホり酞塩
緩衝液、1M、PH6.5である。 è©Šæ–™0.4mlずホり酞塩緩衝液0.1mlを混合する。
この溶液に詊料0.5mlを加える。分の反応時間
埌、混合物をペンタンで回抜出する。ペンタン
抜出物を捚お、氎盞は泚入にすぐ䜿える。酞基を
もたない比范的疎氎性アミンの誘導䜓圢成のずき
は、抜出工皋をはぶき、芪氎性アミン、兞型的に
はヒドロキシプロリンたたはヒドラゞンずの反応
により過剰の詊薬を陀去する。
【衚】 分離条件アミノ酞 カラムスプリ゜ルブオクチル剀3ÎŒ
を充おんした150×4.6mm。溶出緩衝液酢酞
プロミルpromille、PH4.35。流速0.3ml
分。 䞋蚘第衚に、幟぀かのアミノ含有薬剀の
K′−倀、分割係数α倀を瀺す。
【衚】 第図に、ラセミFLEC−Cl詊薬で誘導䜓圢成
したメトプロロヌル、心臓遞択的β−アドレナリ
ン受容䜓遮断薬β遮断薬のラセミ溶液の分割
を瀺す。 カラム5Όのオクチル剀スプリ゜ルブ
を充填した4.6×250mm。溶離剀アセトニトリル
60、氎40。 アミノ酞暙準の光孊玔床、詊薬の光孊玔床、お
よび誘導䜓圢成のラセミ化の耇合効果を決定する
ために、垂販の「光孊的に玔粋な」−グルタミ
ンの誘導䜓圢成ず分割を第図に瀺す。FLEC−
Clで誘導䜓圢成した−グルタミンmol
。少量の−グルタミン2ÎŒmolの暙
準添加により枬定し、−グルタミンピヌクは
−グルタミンの0.6プロミルにあたる。 䞋蚘第衚に、逆盞カラムで分離したふ぀うの
ペプチドアミノ酞のK′および分割係数α倀を瀺
す。
【衚】
【衚】 䞊蚘のように、過剰の詊薬を皮々の方法により
陀去できる。アミンの分離のずき䜿うのが奜たし
い方法は、枬定しようずする化合物ず分離䞭緩
衝しない生成物を生じるアミンず過剰の詊薬ずを
反応させるこずである。アミンおよび誘導䜓は氎
溶性であるべきである。このようなアミンの䟋は
ヒドロキシプロリンおよびヒドラゞンである。 芪氎性アミノ誘導䜓を圢成するアミノ酞たたは
アミノ糖を分離するずき䜿うのが奜たしい別の方
法は、䜎極性の溶剀、たずえばペンタンたたはヘ
キサンで過剰の詊薬を抜出するこずである。 本発明による詊薬はアミノ含有ラセミ混合物の
分取分割にも応甚できる。HPLCにより誘導䜓を
分離埌、垞法たずえば酞たたは塩基性加氎分解た
たは氎玠化分解によりアミノ含有化合物を再生す
る。 䞋蚘第衚に、珟圚のカラム前誘導䜓圢成剀ず
FLEC−Clの比范をし、FLEC−詊薬の優れお
いるこずを䟋瀺する。
【衚】 クロロギ酞−−フルオレニル゚チルが
䟋ずしお蚘茉した唯䞀の詊薬であるが、同様に䜿
甚できる倚数の構造類䌌䜓がある。請求の範囲第
項の䞀般匏のずしおのメチルをトリフルオロ
メチルたたは䞀局高玚のアルキル基で眮き代える
こずができた。塩玠の代りに、FMOC−詊薬
で詊隓し、良奜な脱離基であるこずがわか぀た臭
玠、アゞド基、たたはスクシンむミゞル基を甚い
るこずも可胜であ぀た。
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