JPH05507717A - 軟ゼラチンカプセル剤中で使用するための高められた溶解特性を有するアマンタジン塩酸塩懸濁液 - Google Patents
軟ゼラチンカプセル剤中で使用するための高められた溶解特性を有するアマンタジン塩酸塩懸濁液Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称
軟ゼラチンカプセル剤中で使用するための高められた溶解特性を有するアマンタ
ジン塩酸塩懸濁液発明の分野
本発明は高融点のろうを含んでいないかまたはろうを減少させた。有意に高めら
れた溶解速度を有する、アマンタジン塩酸塩のような水溶性化合物の改良製剤、
特にアマンタジン塩酸塩の製剤に関する。
従来技術
アマンタジン塩酸塩はデュポン社からSummetrel■(登録商標名)とし
て商業的に入手可能な良く知られた化合物である。S旧ametrel■の入手
可能な投与形態は軟ゼラチンカプセル剤および経口シロップ剤である。デュポン
社の米国特許第3.310.469号にはアマンタジンを含有する組成物が開示
されている。
伝統的に、軟ゼラチンカプセル剤のような経口用薬学的投与形態を製造する場合
、アマンタジン塩酸塩のような高い水溶性の活性成分については、活性成分は溶
解されず、むしろ油性混合物中で懸濁され、次いでそれはカプセルを充填するた
めに使用される。軟ゼラチンカプセル剤の製造において充填剤として使用される
懸濁液は通常、カプセル充填の開墾濁化された薬物の沈降を避けるために十分に
粘性でなければならない。この工程は数時間を要することがある。この充填工程
の変動はカプセルからカプセルへの用量変化に直接的に関係し、加工時間にわた
るこの懸濁液の動的均一性に依存する。
伝統的に、粘度は水性または油性の鉱物または植物由来の粘性誘発剤(visc
osity inducing agent)例えば落花生油、胡麻油、綿実油
、トウモロコシ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、オリーブ油、椰子部、鉱油、ある
いはろう例えば白ろう、食用油のモノ−、ジー、トリグリセリド、硬化植物油、
蜜ろう、ポリエチレングリコールまたはその脂肪酸エステルの合成ろうを用いて
達成されている。
軟ゼラチンカプセル中にこのような粘性誘発剤を含有する薬学的組成物の例につ
いては、その中に活性薬が懸濁されているろう混合物で充填されたビタミンA軟
ゼラチンカプセル剤が開示されている欧州特許第184.942号:並びに蜜ろ
う、硬化大豆油および硬化植物油のろう混合物中に懸濁されたクロラムフェニコ
ールについての改良製剤が開示されているドイツ特許第1.282.853号を
参照されたい。
デュポン社から商業的に入手しうるSymmetrel@ (登録商標名)の場
合、長年の間、軟ゼラチンカプセル剤は常に大豆油懸濁用ビヒクルの他に、粘性
誘発剤として使用される高融点のろうおよび脂質を含んでいた。これらのろうお
よび脂質は粘性を生じさせる他に、水に不溶性であり、または水溶性のアマンタ
ジン塩酸塩を被覆しその水性溶媒中における溶解速度を減少させる。今般、驚ろ
くべきことに、Symmetrel@の場合、粘性誘発剤は必要でな(、高融点
のろうの除去または減少、あるいは低融点の脂質との部分置換により溶解速度が
有意に高められることが見い出された。驚ろくべきことに、これらの高融点のろ
うの不在または減少下で、あるいは低融点の脂質との部分置換により内容物の均
一性が維持される。
発明の概要
本発明は適当な内容物の均一性だけでな(高められた溶解速度を有する、ろうを
含まないまたは低含量で含む投与形態のアマンタジン塩酸塩からなる。
本明細書で使用される「ろうを含まない」なる用語はアマンタジン塩酸塩が高融
点または低融点のろうまたは脂質の何れのろうもまったく含まないビヒクル中に
懸濁されたカプセルを充填するために使用される懸濁液を意味する。
本明細書で使用される「ろうを低含量で含む」なる用語はアマンタジン塩酸塩が
カプセル充填量の10%以下または約20.719/カプセルのろうまたは脂質
に等しい低融点のろうまたは脂質(またはこれらの組合せ)を有し、高融点のろ
うまたは脂質を含まない混合物中に懸濁されたカプセルを充填するために使用さ
れる懸濁液を意味する。
本明細書で使用される「高融点のろうまたは脂質jなる用語は室温および約45
℃〜50℃以上のより高い温度で固体である脂質または油性物質を意味する。
本明細書で使用される「低融点のろう」なる用語は室温で半固体であり、そして
約45℃〜50℃以下の比較的低い温度で溶融する脂質または油性物質を意味す
る。
詳細な記述
本発明の薬学的組成物は次の成分:
(a) 治療的に有効量のアマンタジン塩酸塩:(b)ろうを含まない懸濁用ビ
ヒクル:(C) 少な(とも1つの乳化剤、および(d) 場合によっては追加
の賦形剤
からなる懸濁液を含有する。
本発明の別の態様は次の成分:
(a) 治療的に有効量のアマンタジン塩酸塩:(b) −次懸濁用ビヒクルの
他に、カプセル充填量の10%以下または20.7mw/カプセルの低融点のろ
う剤または低融点の脂質または低融点のろうおよび/または脂質の組合せを含有
する懸濁用ビヒクル:
(C) 少なくとも1つの乳化剤:および(d) 場合によっては追加の賦形剤
からなる懸濁液を含有する。
アマンタジン塩酸塩は例えば米国特許第3.310.469号に記載されている
ような当該技術分野で知られている方法により製造することができる。
固体の沈降によるビヒクルの固体からの分離を防止し、そしてカプセル封入工程
前またはその間の動的均一性を維持するために、懸濁用ビヒクル/剤が懸濁液中
で使用される。これらのタイプのビヒクルは当該技術分野において良く知られて
いる。懸濁剤の種類および濃度は幾つかの要因に応じて変化し、例えば懸濁剤の
濃度は物理的に安定な懸濁液としての要件および混合物が適当な流動性を有する
ための要件の両方を満たす必要があり、また懸濁用ビヒクルは懸濁した固体を被
覆するべく作用してそれらにある程度潤滑性を付与しカプセル封入の手助けをす
ることができる。本発明において有用な呼局用ビヒクルには大豆油、落花生油、
胡麻油、綿実油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、オリーブ油、ベニバナ油および
椰子油が含まれるがこれらに限定されない。
本発明の低含量でろうを含む製剤において、製剤中に存在する何れのろうまたは
低融点の脂質はカプセル充填量の約10%以下または20.7mq/カプセルの
量で存在し、好ましくはカプセル充填量の3.86%以下または8Ig/カプセ
ルの量で存在する。本発明の低含量でろうを含む製剤中で使用することのできる
このようなろうの例には植物性ショートニング、カカオバター、マーガリン、硬
脂肪NF、バターおよび部分硬化植物油が含まれるがこれらに限定されない。
乳化剤は当業者に公知であり、当業者ならば使用する乳化剤の種類および濃度が
多(の要因、例えば活性成分、ビヒクルの粘度、活性成分の所望の放出などに依
存することを理解するであろう。本発明において使用される適当な乳化剤または
湿潤剤の例にはレシチン、ポリソルベート20.40.60および80が含まれ
るがこれらに限定されない。
ろう剤を含まない製剤の場合、アマンタジン塩酸塩の通常の投与量は10019
である。本発明においては、成分(b)の懸濁用ビヒクルはアマンタジン塩酸塩
に対して約0.75〜1.28の重量比で使用され、好ましくは懸濁用ビヒクル
/アマンタジン塩酸塩は約1.07である。本発明においては、成分(C)の乳
化剤はアマンタジン塩酸塩に対して約0.03〜0.05、好ましくは約0.0
4の重量比で使用される。
ろう剤を低含量で含む製剤の場合、アマンタジン塩酸塩の通常の投与量は100
mgである。本発明においては、成分(b)の懸濁用ビヒクルはアマンタジン塩
酸塩に対して約0,75〜1.45、好ましくは約1.10の重量比で使用され
る。成分(C)の乳化剤はアマンタジン塩酸塩に対して約0.03〜0.05、
好ましくは約0.04の重量比で使用される。。
本発明の目的のために、上記の懸濁用ビヒクル対アマンタジンの重量比は次式を
用いて計算される。
ここで、基本吸収は内容物の均一性および加工の容易性を与えるのに十分な量の
粘度を意味し:懸濁用ビヒクルは一次ビヒクル中に可溶なすべての成分を含み、
それによりその混合物が懸濁用ビヒクルとなり:そして懸濁される固体とは可溶
性でないすべての成分が固相を形成することを意味する。
ろうを含まない製剤についての重量比の計算例を下記低含量でろうを含む製剤に
ついての重量比の計算例を下記に示す:
必要に応じて、流動性および懸濁(沈降)性を調整するために追加の任意の賦形
剤を使用することができる。
このような任意の賦形剤は液体懸濁用ビヒクルの主要構成成分の大豆油に不溶性
であるべきであり、そして限定されないが例えば二酸化チタン、二酸化ケイ素、
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化カルシウム、酸化
マグネシウムおよびカオリンのような物質であってよい。
その他に、例えば芳香剤、着色剤または当業者に公知の他の賦形剤を本発明にお
いて使用することができる。
本発明のろうを含まない薬学的組成物は上記で挙げた成分(a)、(b)、(C
)および場合によっては(d)を順不同で混合することにより製造されるが、最
初に懸濁用ビヒクル(b)(すなわち大豆油)および乳化剤(C)(すなわちレ
シチン)を混合し、それから所望量のアマンタジン塩酸塩(a)、次いで追加の
任意の賦形剤(d)を加えるのが好ましい。
本発明の低含量でろうを含む薬学的組成物は上記で挙げた成分(a)、(b)、
(C)および場合によっては(d)を順不同で混合することにより製造されるが
、最初に懸濁用ビヒクル(b)(すなわち大豆油)、予め溶融したろうまたは脂
質(すなわち植物性ショートニング)および乳化剤(C)(すなわちレシチン)
を混合し、これらの混合物を約1000Fまで冷却してからアマンタジン塩酸塩
(a)、次いで追加の任意の賦形剤(d)を加えるのが好ましい。
このようにして製造された組成物は次に硬または軟ゼラチンカプセルを充填する
のに使用される。貯蔵容易性および広範囲にわたる種類の形およびサイズの利用
が可能であるという観点から軟ゼラチンカプセルが好ましい。
軟ゼラチンカプセルを作製するための技術はLeanLachman、[1er
bert、A、LiebermanおよびJoseph L。
!fanigのrThe Theory and Practice of I
ndustrialPharIIlacyJ (Lea & Febiger、
1970年)、第359〜384頁の掲載されたJ、P、 5tanleyのr
Soft Ge1atin CapsulesJというタイトルの章に詳しく記
載されている。軟ゼラチンカプセルは例えば米国特許第4.744.988号(
Ill、 P。
5cherer社)に開示されているような当該技術分野において公知の方法に
より製造することができる。
思いがけなく、本発明のろうを含まない製剤および低含量でろうを含む製剤は単
位投与量あたりのアマンタジン塩酸塩の溶解速度を有意に高めることが見い出さ
れた。
さらに、この生成物の製剤において伝統的に使用される高融点のろうの不在下で
単位投与量の内容物の均一性が維持される。
経口製剤およびその製造法の詳細、典型的な態様を次の実施例でさらに詳しく説
明する。
実施例1
アマンタジンHCL 100.0
無漂白レシチン 4.0
大豆油、USP 103.9
理論充填量 207.0
大豆油、USP (1031E9/カプセル)を混合用タンクに加えた。撹拌し
ながらレシチン(4my/カプセル)を加え、この混合物を約15分間または均
一になるまで撹拌した。
上記の混合物を撹拌しながら、アマンタジン塩酸塩(100り/カプセル)を少
量ずつ(これらの少量部分はそれぞれ次の部分の添加前に完全に湿潤される)加
えて懸濁液を生成した。次に、懸濁液を微粉砕機にかけて粒子を脱凝結し、当業
者に公知の方法により脱気した。カプセルに封入する前に、混合物を空気が混合
物中に入り込まないように約15〜20分間注意深く再撹拌した。次に、各カプ
セルが100119のアマンタジンtlcLを含有するように混合物を軟ゼラチ
ンカプセル中に封入した。
ろうを含まないSymietrel■カプセル剤の実験規模のバッチを製造した
。これらのカプセル剤は商業目的のためには使用されなかったが、製剤化および
操作が実行可能であることを証明した。
カプセル剤についての検定
上記の製造工程の間に採取したカプセル剤サンプルについて試験を行なった。U
SP検定法(非水性滴定)を用いてカプセル剤の分析を行なった。溶解試験の結
果はUSP法を用いたものであり、生成物についてのUSP判定規準を満たした
。結果を表Iおよび■に示す。
開始時 6 40,0 76.4 88.5 95.0 1018 S+±2.
3 ±2.9 ±3.9 ±3.6 ±1.1中間時 12 40.0 74.
7 8g、2 94.9 100.9 S2±3,8 ±4.0 ±5.3 ±
4.4 ±1.0終了時 6 41.4 77.6 91.8 9g、3 10
0.8 S+±2.8 ±3.2 ±3.4 ±3.0 ±0.9* 1100
RPで装置1(バスケット)および37℃で90(m’の蒸留水を使用するUS
P法。
表■
lゴl邦呪次翌珂皇v!1」触竣匹送チ13 99.8 97.0 100
498.6 99.2 100
5 98.9 99,5 99.3
6 99.8 97.5 100
平均 99,1 98,7 99.6
±%R3D 主0゜5% 主1゜1% ±0.5%全平均(n = 18) 9
9.1±0.8%R3D±%RSD
実施例2
4釦1υヨ」J孟士μ懸二41」
成 分 シし金p二y−を火
大豆油、USP 103゜0
植物性シヨートニング 8.0
理論カプセル充填量 215.0
大豆油(103mg/カプセル)を撹拌しな力(ら混合用タンクに加え、そして
予め約38℃(100,4°F)まで加熱しておいた植物性ショートニング(8
−9/カプセル)を加えた。
これに撹拌しながらレシチン(4m+9/カプセル)を加えた。この混合物を均
一になるまで撹拌し、その時点の温度を記録した(温度が100°Fを超える場
合、それは100°Fまで冷却されなければならない)。
冷却が必要ならばその後に、上記混合物を撹拌しながらアマンタジン塩酸塩を少
量ずつ(それぞれの少量部分が次の部分のアマンタジン塩酸塩の添加前に完全に
湿潤されているように)加えた。この混合物を次に約15分間または均一になる
まで混合した。均一な混合物を微粉砕して粒子を脱凝結し、そして脱気した。カ
プセルに封入する前に、混合物を空気が混合物中に入り込まないように約20分
間再撹拌した。
低含量でろうを含む、Sya+a+etrel■カプセル剤の実験規模のバッチ
を製造した。これらのカプセル剤は商業目的のためには使用されなかったが、製
剤化および操作が実行可能であることを証明した。
カプセル剤についての検定
上記の製造工程の間に採取したカプセル剤サンプルについて試験を行なった。U
SP検定法(非水性滴定)を用いて、低含量でろうを含むカプセル剤の分析を行
なった。
溶解試験の結果はUSP法を用いたものであり、生成物についてのUSP判定基
準を満たした。結果を表■および■表■
「低含量でろうを含むJ Symmetrel■カプセル剤(100119)の
溶解本開始時 6 41.6 74.6 90,9 96.3 99.8 S。
±7.8 ±9.1 ±4.6 ±3.4 ±1.0中間時 6 43.5 7
4.0 89.8 95,6 98.5 S。
±5.9 ±4.9 ±3.6 ±4.1 ±5.3終了時 12 41.3
73.2 87.3 93.8 97.3 S2±12.6 ±8.1 ±7.
3 ±6.1 主1゜1* IoORPMで装置1(バスケット)および37℃
で900@i’の蒸留水を使用するUSP法。
表■
「低含量でろうを含むJSy+aa+etrel Oカプセル剤(100厘9)
の内容物均一性1 97.1 97.6 94.8
2 96.4 97.7 97.0
3 96.2 97.4 97.3
4 97.4 97.3 95.7
5 96.4 97.5 95.0
6 96.1 97,5 94.4
平均 96,6 97.5 95.7
±%R3D 主0゜5% 主0゜1% ±1.3%全平均(n = 18) 9
6.6±1.1%lll5D±%R9D
要 約 書
アマンタジン塩酸塩についてろうを含まないまたは低含量で含む新規な製剤およ
びこのような製剤の製造方法が提供される。
国際調査報告
Claims (54)
- 1.次の成分: (a)治療的に有効量のアマンタジン塩酸塩;(b)ろうを含まない懸濁用ビヒ クル;(c)乳化剤;および (d)場合によっては追加の薬学的に許容しうる賦形剤 の懸濁液からなる薬学的組成物をそのくぼみの内部に含有する経口投与するため の軟ゼラチンカプセル剤からなる薬学的投与形態。
- 2.アマンタジン塩酸塩が約100mg/カプセルの量で存在する請求項1記載 の投与形態。
- 3.成分(b)がアマンタジン塩酸塩に対して約0.75〜1.28の重量比で 存在する請求項2記載の投与形態。
- 4.成分(b)がアマンタジン塩酸塩に対して約1.07の重量比で存在する請 求項3記載の投与形態。
- 5.成分(c)がアマンタジン塩酸塩に対して約0.03〜0.05の重量比で 存在する請求項2記載の投与形態。
- 6.成分(c)がアマンタジン塩酸塩に対して約0.04の重量比で存在する請 求項5記載の投与形態。
- 7.成分(b)がアマンタジン塩酸塩に対して約0.75〜1.28の重量比で 存在し、そして成分(c)がアマンタジン塩酸塩に対して約0.03〜0.05 の重量比で存在する請求項2記載の投与形態。
- 8.成分(b)がアマンタジン塩酸塩に対して約1.07の重量比で存在し、そ して成分(c)がアマンタジン塩酸塩に対して約0.04の重量比で存在する請 求項7記載の投与形態。
- 9.成分(b)が植物油例えばヒマワリ油、オリーブ油、椰子油、大豆油、落花 生油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油およびベニバナ油からなる群より選択さ れる請求項1記載の投与形態。
- 10.成分(b)が植物油例えばヒマワリ油、オリーブ油、椰子油、大豆油、落 花生油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油およびベニバナ油からなる群より選択 される請求項3記載の投与形態。
- 11.成分(b)が食用油例えばヒマワリ油、オリーブ油、椰子油、大豆油、落 花生油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油およびベニバナ油からなる群より選択 される請求項4記載の投与形態。
- 12.成分(b)が食用油例えばヒマワリ油、オリーブ油、椰子油、大豆油、落 花生油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油およびベニバナ油からなる群より選択 される請求項7記載の投与形態。
- 13.成分(b)が食用油例えばヒマワリ油、オリーブ油、椰子油、大豆油、落 花生油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油およびベニバナ油からなる群より選択 される請求項8記載の投与形態。
- 14.成分(b)が大豆油である請求項9記載の投与形態。
- 15.成分(b)が大豆油である請求項10記載の投与形態。
- 16.成分(b)が大豆油である請求項11記載の投与形態。
- 17.成分(b)が大豆油である請求項12記載の投与形態。
- 18.成分(b)が大豆油である請求項13記載の投与形態。
- 19.成分(c)がレシチン、ポリソルベート20、40、60および80から なる群より選択される請求項1記載の投与形態。
- 20.成分(c)がレシチン、ポリソルベート20、40、60および80から なる群より選択される請求項5記載の投与形態。
- 21.成分(c)がレシチン、ポリソルベート20、40、60および80から なる群より選択される請求項6記載の投与形態。
- 22.成分(c)がレシチン、ポリソルベート20、40、60および80から なる群より選択される請求項7記載の投与形態。
- 23.成分(c)がレシチン、ポリソルベート20、40、60および80から なる群より選択される請求項8記載の投与形態。
- 24.成分(c)がレシチンである請求項19記載の投与形態。
- 25.成分(c)がレシチンである請求項20記載の投与形態。
- 26.成分(c)がレシチンである請求項21記載の投与形態。
- 27.成分(c)がレシチンである請求項22記載の投与形態。
- 28.成分(c)がレシチンである請求項23記載の投与形態。
- 29.(a)ろうを含まない懸濁用ビヒクルに乳化剤を加え、均一になるまで混 合し; (b)工程(b)の混合物にアマンタジン塩酸塩を加え;そして (c)工程(b)の混合物を軟ゼラチンカプセル中に封入する ことからなる請求項1記載の投与懸濁を製造する方法。
- 30.次の成分: (a)治療的に有効量のアマンタジン塩酸塩;(b)一次懸濁用ビヒクルの他に カプセル充填量の10%以下の低融点のろう剤または脂質またはこれらの組合せ からなる懸濁用ビヒクル; (c)少なくとも1つの乳化剤;および(d)場合によっては追加の薬学的に許 容しうる賦形剤 の感濁液からなる薬学的組成物をそのくぼみの内部に含有する経口投与するため の軟ゼラチンカプセル剤からなる薬学的投与形態。
- 31.アマンタジン塩酸塩が約100mg/カプセルの量で存在する請求項30 記載の投与形態。
- 32.成分(b)の低融点ろうまたは脂質またはこれらの組合せがアマンタジン 塩酸塩に対して約0.75〜1.45の重量比で存在する請求項31記載の投与 形態。
- 33.成分(b)の低融点ろうまたは脂質またはこれらの組合せがアマンタジン 塩酸塩に対して約1.10の重量比で存在する請求項32記載の投与形態。
- 34.成分(c)がアマンタジン塩酸塩に対して約0.03〜0.05の重量比 で存在する請求項31記載の投与形態。
- 35.成分(c)がアマンタジン塩酸塩に対して約0.04の重量比で存在する 請求項34記載の投与形態。
- 36.成分(b)の低融点ろうまたは脂質またはこれらの組合せがアマンタジン 塩酸塩に対して約0.75〜1.45の重量比で存在し、そして成分(c)がア マンタジン塩酸塩に対して約0.03〜0.05の重量比で存在する請求項31 記載の投与形態。
- 37.成分(b)の低融点ろうまたは脂質またはこれらの組合せがアマンタジン 塩酸塩に対して約1.10の重量比で存在し、そして成分(c)がアマンタジン 塩酸塩に対して約0.04の重量比で存在する請求項36記載の投与形態。
- 38.成分(b)が食用油例えば大豆油、ヒマワリ油、オリーブ油、椰子油、落 花生油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油およびベニバナ油からなる群より選択 される少なくとも1つの懸濁用ビヒクル、および植物性ショートニング、カカオ バター、マーガリン、硬脂肪NF、バターおよび部分硬化油からなる群より選択 される少なくとも1つの低融点のろうまたは脂質またはこれらの組合せの混合物 である請求項30記載の投与形態。
- 39.成分(b)が食用油例えば大豆油、ヒマワリ油、オリーブ油、椰子油、落 花生油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油およびベニバナ油からなる群より選択 される少なくとも1つの懸濁用ビヒクル、および植物性ショートニング、カカオ バター、マーガリン、硬脂肪NF、バターおよび部分硬化油からなる群より選択 される少なくとも1つの低融点のろうまたは脂質またはこれらの組合せの混合物 である請求項32記載の投与形態。
- 40.成分(b)が食用油例えば大豆油、ヒマワリ油、オリーブ油、椰子油、落 花生油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油およびベニバナ油からなる群より選択 される少なくとも1つの懸濁用ビヒクル、および植物性ショートニング、カカオ バター、マーガリン、硬脂肪NF、バターおよび部分硬化油からなる群より選択 される少なくとも1つの低融点のろうまたは脂質またはこれらの組合せの混合物 である請求項33記載の投与形態。
- 41.成分(b)が大豆油および植物性ショートニングの混合物である請求項3 8記載の投与形態。
- 42.成分(b)が大豆油および植物性ショートニングの混合物である請求項3 9記載の投与形態。
- 43.成分(b)が大豆油および植物性ショートニングの混合物である請求項4 0記載の投与形態。
- 44.成分(c)がレシチン、ポリソルベート20、40、60および80から なる群より選択される請求項30記載の投与形態。
- 45.成分(c)がレシチン、ポリソルベート20、40、60および80から なる群より選択される請求項34記載の投与形態。
- 46.成分(c)がレシチン、ポリソルベート20、40、60および80から なる群より選択される請求項35記載の投与形態。
- 47.成分(c)がレシチン、ポリソルベート20、40、60および80から なる群より選択される請求項36記載の投与形態。
- 48.成分(c)がレシチン、ポリソルベート20、40、60および80から なる群より選択される請求項37記載の投与形態。
- 49.成分(c)がレシチンである請求項44記載の投与形態。
- 50.成分(c)がレシチンである請求項45記載の投与形態。
- 51.成分(c)がレシチンである請求項46記載の投与形態。
- 52.成分(c)がレシチンである請求項47記載の投与形態。
- 53.成分(c)がレシチンである請求項48記載の投与形態。
- 54.(a)懸濁用ビヒクルに加熱した低融点のろうまたは脂質および乳化剤を 加え; (b)(a)の混合物を100°F以下まで冷却し;(c)工程(b)の混合物 にアマンタジンHCLを加え;そして (d)工程(c)の混合物を軟ゼラチンカプセル中に封入する ことからなる請求項30記載の投与形態を製造する方法。
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