JPH0549671B2 - - Google Patents

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JPH0549671B2
JPH0549671B2 JP59054581A JP5458184A JPH0549671B2 JP H0549671 B2 JPH0549671 B2 JP H0549671B2 JP 59054581 A JP59054581 A JP 59054581A JP 5458184 A JP5458184 A JP 5458184A JP H0549671 B2 JPH0549671 B2 JP H0549671B2
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Japan
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atoms
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general formula
chain
group
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JP59054581A
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Gorutoman Jiikufuriito
Furankobiaku Geruharuto
Shuramu Mateiasu
Toomasu Gyuntaa
Guroosu Rainaa
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Bayer AG
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Publication date
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Publication of JPH0549671B2 publication Critical patent/JPH0549671B2/ja
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な１，４−ジヒドロピリジン類、
その幾つかの製造方法およびその医薬、特に循環
に影響を与える医薬中の使用に関するものであ
る。 本件新規ジヒドロピリジン類は下記一般式
（） 式中R1は水素、１〜10個のＣ原子を有する直
鎖の、循環のもしくは分枝の脂肪族炭化水素基、
１乃至10個の炭化原子からなるアルキル鎖を有す
るカルボン酸アルキルエステルまたはハロゲン、
C1〜C10−アルキル、C1〜C10−アルコキシ、C1
〜C10−アルキルチオ、C1〜C10−アルキルスルフ
イニル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、１乃至
５個のＣ原子を有するモノ−もしくはポリ−フル
オロアルキル、１乃至５個のＣ原子有するモノ−
もしくはポリ−フルオロアルコキシ、１乃至５個
のＣ原子を有するモノ−もしくはポリ−フルオロ
アルキルチオ、アミノ、１乃至５個のＣ原子を有
するモノアルキルイアミノおよびいずれも１乃至
５個のＣ原子を有するジアルキルルアミノからな
る群から選ばれた１乃至５個の同一のまたは異な
る置換基により置換されていることもある芳香族
基もしくは異節芳香族基を表わし、 R2は１乃至３個のハロゲン原子または水素を
表わし、 R4は１乃至20個のＣ原子を有する直鎖の、分
枝の、または環状の、飽和のまたは不飽和の炭化
水素基であつて、１乃至10個のＣ原子を有するア
ルコキシ、１乃至10個のＣ原子を有するアルキル
チオ、１乃至10個のＣ原子を有するアルキルスル
フイニル、いずれも１乃至６個のＣ原子を有する
トリアルキルシリル、ハロゲン、シアノ、ヒドロ
キシル、アミノ、１乃至６個のＣ原子を有するア
ルキルアミノ、いずれも１乃至６個のＣ原子を有
するジアルキルアミノ、モノフオリニル、ピペリ
ジル、ピペラジニル、ニトロ、硝酸基、またはハ
ロゲン、１乃至６個のＣ原子を有するアルキル、
１乃至６個のＣ原子を有するアルコキシ、１乃至
６個の炭素原子を有するアルキルチオ、１乃至６
個のＣ原子を有するアルキルスルフイニル、１乃
至６個のＣ原子を有するアルキルスルフオニル、
ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、１乃至
６個のＣ原子を有するアルキルアミノ、いずれも
１乃至６個のＣ原子を有するジアルキルアミノ、
１乃至６個のＣ原子を有するモノ−もしくはポリ
−フルオロアルキルおよび１乃至６個のＣ原子を
有するモノ−もしくはポリ−フルオロアルコキシ
からなる群から選ばれた１乃至３個の同一のもし
くは異なる置換基により置換されていてもよいア
リールもしくはヘテロアリールで置換されている
こともあるものを表わし、 R5およびR7は同一であつても異なつていても
よく、水素または１乃至10個の炭素原子を有する
直鎖の、分枝のもしくは環状の飽和もしくは不飽
和の脂肪族アルキル基であつて、Ｏ、CO、NH、
１乃至８個のＣ原子を有するＮ−アルキル、Ｓお
よびSO2からなる群から選ばれた１または２個
の、同一のまたは異なるヘテロ鎖員を含有してい
ることもあり、かつ、ハロゲン、ニトロ、シア
ノ、アジド、ヒドロキシル、アリール、ヘテロア
リール、アミノまたはいずれも１乃至６個のＣ原
子を有するモノアルキルアミノもしくはジアルキ
ルアミノで置換されていることもあるものを表わ
し、 R6は水素また11乃至20個のＣ原子を有する直
鎖もしくは分枝のアルキル基であつて、１乃至10
個のＣ原子を有するアルコキシ、ハロゲンもしく
はモルフオリノで置換されていることもあるもの
を表わし、 R8は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、１乃
至４個のＣ原子を有するアルキル、１乃至４個の
Ｃ原子を有するモノ−もしくはポリ−フルオロア
ルキルまたはヒドロキシカルボニルを表わし、 Ａは直接結合または１乃至20個のＣ原子を有す
るアルキレン鎖もしくは２乃至20個のＣ原子を有
するアルケニレン鎖であつてこれらの炭素鎖がＯ
もしくはＳによつて中断されていてもよいものを
表わし、 ＸはＯまたはＳを表わし、 Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、−NH−または
【式】を表わす、 の各異性体、異性体混合物、ラセミ体および光学
異性体の形状およびその薬学的に許容し得る塩と
して特定される。 上記塩として挙げ得る塩酸塩、重硫酸塩、硫酸
塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息
香酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩および乳酸塩であ
る。 一般式（）の特に興味ある化合物は 式中、 R1が水素、１乃至８個のＣ原子を有する直鎖
の、環状のまたは分枝の脂肪族炭化水素基、アル
キル鎖に１乃至８個のＣ原子を有するカルボン酸
アルキルエステル、フエニル、ナフチル、チエニ
ル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラ
ジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、
ベンズイミダゾリル、キナゾリルまたはキノキサ
リルであつて、上記アリール基およびヘテロアリ
ール基がフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、１乃至８
個のＣ原子を有するアルキル、１乃至８個のＣ原
子を有するアルキルチオ、１乃至８個のＣ原子を
有するアルキルスルフイニル、シアノ、ヒドロキ
シル、ニトロ、１乃至４個のＣ原子を有するモノ
−もしくはポリ−フルオロアルキル、１乃至４個
のＣ原子を有するモノ−もしくはポリ−フルオロ
アルコキシ、１乃至４個のＣ原子を有するモノ−
もしくはポリ−フルオロアルキルチオ、アミノ、
１乃至５個のＣ原子を有するモノアルキルアミノ
およびいずれも１乃至５個のＣ原子を有するジア
ルキルアミノからなる群から選ばれた１乃至５個
の同一のもしくは異なる置換基を含有していても
よいものを表わし、 R2が水素または１乃至３個のフツ素もしくは
塩素原子を表わし、 R4が１乃至18個のＣ原子を有する直鎖の、分
枝のまたは環状の、飽和のまたは不飽和の炭化水
素基であつて、１乃至８個のＣ原子を有するアル
コキシ、１乃至８個のＣ原子を有するアルキルチ
オ、１乃至８個のＣ原子を有するアルキルスルフ
イニル、いずれも１乃至５個のＣ原子を有するト
リアルキルシリル、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、シアノ、
ヒドロキシル、アミノ、１乃至５個のＣ原子を有
するアルキルアミノ、いずれも１乃至５個のＣ原
子を有するジアルキルアミノ、モルフオリニル、
ピペリジル、ピペラジニル、ニトロ、硝酸基、フ
エニ、ナフチル、チエニル、フリル、ピリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チソキ
サゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジル、ピラジニル、キノリル、インド
リルまたはキナゾリルで、上記芳香族基または異
節芳香族基がＦ、Fl、１乃至５個のＣ原子を有す
るアルキル、１乃至５個のＣ原子を有するアルコ
キシ、１乃至４個のＣ原子を有するアルキルチオ
および１乃至４個のＣ原子を有するアルキルスル
フイニルからなる群から選ばれた１乃至３個の同
一のまたは異なる置換基により置換されていても
よいものによつて置換されていることもあるもの
を表わし、 R5およびR7が同一であつても異なつていても
よく、水素または１乃至８個のＣ原子を有する直
鎖の、分枝のもしくは環状の、飽和のもしくは不
飽和の脂肪族アルキル基であつて、１または２個
の、同一のまたは異なる、Ｏ、CO、Ｓ、および
１乃至６個のＣ原子を有するＮ−アルキルからな
る群から選ばれたヘテロ連鎖員を含有することも
あり、また、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシル、アミノどのアルキル基にも１乃至５個の
Ｃ原子を有するモノアルキルアミノもしくはジア
ルキルアミノで置換されていることもあるものを
表わし、 R6が水素または１乃至16個のＣ原子を有する
直鎖もしくは分枝のアルキル基であつて、１乃至
８個のＣ原子を有するアルコキシ、ハロゲンまた
はモルフオリノで置換されていることもあるのを
表わし、 R8が水素、ニトロ、シアノ、フツ素、塩素、
臭素、１乃至３個のＣ原子を有するアルキル、１
乃至３個のＣ原子を有するモノ−もしくはポリ−
フルオロアルキルまたはヒドロキシカルボニルを
表わし、 Ａが直接結合または１乃至18個のＣ原子を有す
るアルキレン鎖もしくは２乃至18個のＣ原子を有
するアルケニレン鎖であつてＯまたはＳにより中
断されていてもよいものを表わし、 ＸがＯまたはＳを表わし、 Ｙが直接結合、Ｏ、Ｓ、−NH−または−Ｎ（C1
〜C6アルキル）−を表わす ようなものである。 一般式（）の好ましいものとして挙げ得る化
合物は 式中、 R1が水素、１乃至７個のＣ原子を有する直鎖
の、分枝のもしくは環状の脂肪族炭化水素基、ア
ルキル鎖に１乃至６個のＣ原子を有するカルボン
酸アルキルエステル、フエニル、ナフチル、チエ
ニル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、イソキザゾリル、チアゾリ
ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラ
ジニル、キノリル、インドリル、ベンズイミダゾ
リルまたはキナゾイルであつて、上記アリール基
およびヘテロアリール基がフツ素、塩素、臭素、
１乃至６個のＣ原子を有するアルキル１乃至６個
のＣ原子を有するアルキルチオ、１乃至６個のＣ
原子を有するアルキルスルフイニル、シアノ、ヒ
ドロキシル、ニトロ、１乃至３個のＣ原子を有す
るモノ−またはポリ−フルオロアルキル、１乃至
３個のＣ原子を有するモノ−またはポリ−フルオ
ロアルコキシ、アミノ、１乃至４個のＣ原子を有
するモノアルキルアミノおよびいずれも１乃至４
個のＣ原子を有するジアルキルアミノからなる群
から選ばれた１乃至４個の、同一のまたは異なる
置換基を含有していてもよいものを表わし、 R2が水素または１乃至３個のフツ素原子を表
わし、 R4が１乃至12個のＣ原子を有する直鎖の、分
枝をまたは環状の、飽和のまたは不飽和の炭化水
素基であつて、１乃至６個のＣ原子を有するアル
コキシ、１乃至６個のＣ原子を有するアルキルチ
オ、１乃至６個のＣ原子を有するアルキルスルフ
イニル、いずれも１乃至３個のＣ原子を有するト
リアルキルシリル、Cl、Br、Ｆ、シアノ、ヒド
ロキシル、アミノ、１乃至４個のＣ原子を有する
アルキルアミノ、いずれも１乃至４個のＣ原子を
有するジアルキルアミノ、モルフオリニル、ピペ
リジル、ピペラジニル、ニトロ、硝酸基、フエニ
ル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリル、イミ
ダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、ピリミジル、ピラジニルまたはインドリル
で、これら芳香族または異節芳香族基がＦ、Cl、
Br、１乃至４個のＣ原子を有するアルキル、１
乃至４個のＣ原子を有するアルコキシ、１乃至３
個のＣ原子を有するアルキルチオおよび１乃至３
個のＣ原子を有するアルキルスルフイニルからな
る群から選ばれた１乃至３個の、同一のまたは異
なる置換基で置換されていてもよいものにより置
換されていることもあるものを表わし、 R5およびR7が同一であつても異なつていても
よく、水素または１乃至６個のＣ原子を有する直
鎖の、分枝のもしくは環状の、飽和のもしくは不
飽和の脂肪族アルキル基であつて、Ｏ、CO、Ｓ
およびＮ−C1〜C4アルキルからなる群から選ば
れた１または２個の同一のまたは異なるヘテロ連
鎖員を含有していてもよく、また、ハロゲン、ニ
トロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノまたは１乃
至４個のＣ原子を有するモノアルキルアミノもし
くはいずれも１乃至４個のＣ原子を有するジアル
キルアミノで置換されていることもあるものを表
わし、 R6が水素または１乃至12個のＣ原子を有する
置換もしくは分枝のアルキル基であつて、１乃至
６個のＣ原子を有するアルコキシ、ハロゲンもし
くはモルフオリノで置換されていることもあるも
のを表わし、 R8がニトロ、シアノ、フツ素または塩素を表
わし、 Ａが直接結合または１乃至16個の炭素原子を有
するアルキレン鎖もしくは２乃至14個の炭素原子
を有するアルケニレン鎖であつてもＯもしくはＳ
により中断されていてもよいものを表わし、 ＸがＯまたはＳを表わし、 Ｙが直接結合、Ｏ、Ｓ、−NH−または−Ｎ（C1
〜C4アルキル）−を表わす ようなものである。 本発明記載の一般式（）の化合物は (A) 一般式（） 式中 R1、R2、ＡおよびＸは上述の意味を有する、 のアルデヒドを一般式（） 式中、 R4、R5、R6およびＹは上述の意味を有する、 のエナミンおよび一般式（） 式中、 R7およびR8は上述の意味を有する、 のケトンと、適宜不活性有機溶媒の存在下に20
乃至150℃の温度で反応させるか、または (B) R1、R2、ＡおよびＸが上述の意味を有する
一般式（）のアルデヒドを一般式（） 式中、 R4、R5およびＹは上述の意味を有する、 のケトンおよび一般式（） 式中、 R6、R7およびR8は上述の意味を有する、 のエナミンと適宜不活性有機溶媒の存在下に20
乃至150℃の温度で反応させるか、または (C) 一般式（） 式中、 R1、R2、R4、R5、Ａ、ＸおよびＹは上述の
意味を有する、 のイリデン化合物をR6、R7およびR8が上述の
意味を有する一般式（）のエナミンと適宜不
活性有機溶媒の存在下に20乃至150℃の温度で
反応させるか、または (D) 一般式（） 式中、 R1、R2、R7、R8、ＡおよびＸは上述の意味
を有する、 のベンジリデン化合物を、R4、R5、R6および
Ｙが上述の意味を有する一般式（）のエナミ
ンと適宜不活性有機溶媒中で20°乃至150℃の温
度で反応させる方法で得られる。 基R8がニトロを表わすならば製法Ａが好まし
く、基R8がニトリルを表わすならば製法Ｂおよ
びＣが好ましく、基R8がその他の意味を有する
ならば製法Ｄが好ましい。 各反応剤は相互に任意の割合で用いることがで
きるが、等モル量が好ましい。 製法Ａ中の式（）または式（）の化合物、
製法Ｂ中の式（）または式（）の化合物、製
法Ｃ中の式（）の化合物および製法Ｄ中の式
（）の化合物は３倍モルまでの過剰でも使用し
得る。 全ての製法において反応温度は30乃至120℃、
特に用いた溶媒の沸点が好ましい。 反応を有機溶媒の存在下に行なうならば、たと
えばアルコール類、酢酸、ベンゼンおよび／また
はトルエンのような全ての不活性溶媒が適してい
る。 製造に用いる式（）のアルデヒドは新規であ
るが、ＸがＳであるならば式 式中、 R1、R2およびＡは既述の意味を有する、のチ
オクロモンを還元してベンジルアルコールとし、
このベンジルアルコール を酸化剤を用いて酸化してアルデヒドを得る。 出発物質として用いるチオクロモンは公知であ
るか、または公知の方法により製造することがで
きる（Bossert、Lieb、Ann、680、40（1964））。 不活性有機溶媒、たとえば、ジオキサン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジメ
トキシエタンのようなエーテル類またはたとえば
トルエンもしくはベンゼンのような芳香族炭化水
素を上記ベンジルアルコールへの還元に用いるこ
とができる。還元剤の例として挙げ得るものは水
素化アルカリ金属アルミニウムたとえばLiAlH4、
または水素化アルキルアルミニウムたとえば水素
化ジイソブチルアルミニウムである。 この製法は好ましくは−100℃乃至＋60℃の温
度範囲で特に、−60℃乃至＋30℃の範囲で行なわ
れる。 この反応は通常は常圧下で行なうが、加圧下で
行なうこともできる。 還元剤は当業者にとつて慣習的な量、好ましく
は少なくとも４倍当量、多くとも８倍当量の水素
化物量を添加する。 還元の際に用いた溶媒に加えて、ハロゲン化炭
化水素、たとえばクロロホルムおよび塩化メチレ
ンまたはケトン類たとえばアセトンも、上記ベン
ジルアルコールのアルデヒドへの酸化に際して用
いることができる。 酸化には通常、遷移金属酸化物を、好ましくは
二酸化マンガンを酸化剤として用いることができ
る。 酸化は通常、−30乃至200℃の温度範囲で、好ま
しくは用いた特定の溶媒の沸点で行なう。 酸化は通常、常圧下で行なうが、加圧下で行な
うこともできる。 酸化剤は酸化当量の３乃至20倍量、好ましくは
５乃至10倍量使用することができる。数回に分け
て新鮮な酸化剤を反応混合物に添加するのも有利
な方法であろう。 ＸがＯであるならば式 式中、 R1、R2およびＡは上述の意味を有するが、Ａ
はアルケニレン鎖ではなく、またイオウを含んで
もいない、またR3は水素または１乃至10個のＣ
原子を有するアルキルを表わす、 のクロモンを不活性有機溶媒の存在下にオゾンと
反応させ、ついで、この混合物を還元処理する。 出発物質として使用する８−アルケニルクロモ
ンは公知であるか、または公知の方法により製造
することができる（米国特許第3350411号、
Synthesis1982、221も参照）。 オゾン分解の不活性溶媒として挙げられるもの
は、塩素化炭化水素たとえば塩化メチレン、クロ
ロホルムまたは四塩化炭素、エステル類たとえば
酢酸エチル、アルコール類たとえばメタノールま
たはエタノール、および酸類たとえばギ酸または
酢酸である。 上記オゾン分解は−100℃乃至20℃で、好まし
くは−80℃乃至−30℃で行ない、続く還元処理
は、たとえば、硫化ジメチルを用いて、亜鉛末を
用いて、接触水素化により、または亜二チオン酸
ナトリウムを用いて行なう。 必要以上の二重結合の開裂を避けるため、クロ
モン１モルあたり１モルのみのオゾンを用いる。 製造に用いられる一般式（）のエナミンは公
知であるか、または公知の方法により製造するこ
とができる（A.C.Cope、J.Am.Chem.Soc.67、
1017（1945）を参照）。 製造に用いられる一般式（）のケト化合物は
公知であるか、または公知の方法により製造する
ことができる（J.Org.Chem.20、927（1955））。 製造に用いられる構造式（）を有するケトン
は公知であるか、または公知の方法により製造す
ることができる。たとえば、ＹがＯであるなら
ば、D.Borrmann、Umsetzung von Diketen
mit Alkoholen、Phenolen und Mercaptanen
（ジケテンのアルコール、フエールおよびメルカ
プタンとの反応）、Houben−Weyl、Methoden
der organischen Chemie（有機化学の方法）第
巻、14、230ページ以下（1968）およびY.
Dikawa、K.Sugano and O.Yonemi−tsu、J.
Org.Chem.43 2087（1978）。 製造に用いられる一般式（）のエナミンは公
知であるか、または公知の方法により製造ること
ができる。 製造に用いられる構造式（）を有するベンジ
リデン化合物は新規であるが、公知の方法により
製造することができる（G.Jones“The
Knoevena−gel Condensation”、Org.Reactions
第巻204ページ以下（1967）を参照）。 本発明記載の化合物は予期し得なかつた価値あ
る薬学的活性スペクトルを示す。この化合物は心
収縮改善用の強心剤として使用することができ
る。その上、この化合はCa++の細胞中への流入
量を増加させるので、抗低血圧症剤として、血糖
レベル低下用に、粘膜腫脹緩和用にならびに塩お
よび液体バランス（salt and liquid balance）
調節用に用いることができる。 本発明記載の化合物は公知の手法で通常の配合
剤たとえば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、丸薬、顆
粒、アエロゾル、シロツプ剤、乳剤、けん濁剤お
よび溶液に、不活性かつ無毒性の薬学的に適した
賦形剤または溶媒を用いて、転化することができ
る。本件治療学的活性化合物はいずれの場合にも
全混合物の約0.5乃至90重量％の濃度で、換言す
れば指示された投薬量の範囲を達成するのに十分
な量で存在するべきである。 本件配合剤は、たとえば、本件活性化合物を溶
剤および／または賦形剤により、任意に乳化剤お
よび／または分散剤を用いて増量することにより
調製され、また、たとえば水を稀釈剤として用い
る場合には、有機溶媒を任意に補助溶剤として用
いることもできる。 副次的物質の例として挙げ得るものは：水；無
毒性有機溶媒、たとえばパラフイン類（たとえば
石油留分）、植物油（たとえば落花生油／ゴマ
油）、アルコール類（たとえばエチルアルコール
およびグリセロール）およびグリコール類（たと
えばプロピレングリコールおよびポリエチレング
リコール）；固体賦形剤たとえば天然岩石粉末
（たとえばカオリン、アルミナ、タルクおよびチ
ヨーク）、合成岩石粉末（たとえば高分散シリカ
およびケイ酸塩）および糖類（たとえばシヨ糖、
乳糖およびブドウ糖）；乳化剤（たとえばポリホ
キシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ン脂肪族アルコールエーテル、スルフオン酸アル
キルおよびスルフオン酸アリール）；分散剤（た
とえばリグリン亜硫酸塩廃液、メチルセルロー
ス、でん粉およびポリビニルピロリドン）ならび
に滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウ
ム）などである。 投薬は通常の手法で、好ましくは経口的にまた
は非経口的に、特に舌下的に（perlingnally）ま
たは静脈内に行なう。経口投与の場合には、もち
ろん、錠剤に、上記賦形剤に加えてクエン酸ナト
リウム、炭酸カリシウム、およびリン酸二カルシ
ウムのような添加物ならびにデン粉、好ましくは
ジヤガイモデン粉、ゼラチン等のような各種の付
加物質を含有させることもできる。さらに、錠剤
を作る際に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤を共
用することもできる。経口使用向けの水性けん濁
剤および／またはチンキ剤（elixirs）の場合に
は、本件活性化合物は、上述の副次的物質に加え
て、各種の風味改良剤または着色剤と混合するこ
とができる。 非経口的使用の場合には、本件活性化合物は適
当な液状賦形剤を使用して溶液として用いること
ができる。 一般には、静脈内投与の場合には体重１Kgあた
り日量約0.001乃至１mg、好ましくは約0.01乃至
0.5mgの投与量が、経口投与の場合には体重１Kg
あたり日量約0.01乃至20mg、好ましくは0.1乃至
10mgの服用量が、有効な結果を達成するのに有利
であることがわかつている。 しかしながら、時には上記量からはずれること
が必要なこともあり、特に、実験動物の体重の関
数である場合、または投薬法の性質の関数である
場合にそうであり、また、動物の種により、薬物
に対する個体の動態により、ならびに薬物の配合
剤の性質および投与される時期および時間間隔に
もよる。したがつて、ある場合には上記の最小量
以下を使用して十分であり、他方、別の場合には
上記の上限を超えなければならない。比較的大量
を投与する場合には、日量を数回に分けて投薬す
るのが好ましい。ヒト医薬として投与するときに
も同様の投薬量範囲が想定される。上述の事項は
こゝでも一般的な意味で適用される。 実施例 実施例 １ ２，６−ジメチル−５−ニトロ−４−（２−フ
エニル−４−オキソ−４−Ｈ−クロメン−８−
イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸メチル 10ミリモルずつの２−フエニル−４−オキソ−
4H−クロメン−８−アルデヒド、３−アミノク
ロトン酸メチルおよびニトロアセトンを20mlの絶
対EtOH中で還流下に３時間煮沸し、この混合物
を濃縮し、残留物をメタノールで結晶化させる。
融点：＞260℃ 実施例 ２ ５−シアノ−２，６−ジメチル−４−（２−フ
エニル−４−オキソ−4H−チオクロメン−８
−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸ブチル 10ミリモルずつの２−フエニル−４−オキソ−
4H−チオクロメン−８−アルデヒド、アセト酢
酸ブチルおよび３−アミノクロトノニトリルを30
mlのエタノール中で還流下に一晩煮沸し、この混
合物を濃縮して残留物を酢酸エチルで結晶化させ
る。 融点：197〜206℃ 実施例 ３ ２，６−ジメチル−５−ニトロ−４−（２−フ
エニル−４−オキソ−4H−チオクロメン−８
−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸メチル 20ミリずつの２−フエニル−４−オキソ−4H
−チオクロメン−８−アルデヒド、ニトロアセト
ンおよび３−アミノクロトン酸メチルを30mlのエ
タノール中で還流下に３時間煮沸し、この混合物
を濃縮し、残留物をシリカゲル上、トルエン／酢
酸エチル＝１：１を用いてクロマトグラフにか
け、強い黄色のスポツトを単離した。 融点：209〜211℃（メタノールで結晶化したも
の） 下記の化合物は実施例１または３と同様にして
製造した。
【表】
【表】
【表】 下記の化合物は実施例２と同様にして製造し
た。
【表】 正の収縮効果（positive inotropic effect）の
試験 試験方法 テンジクネズミ（guinea pig）の心臓の左心房
を切りはなし、体液のイオン媒体およびPH値と相
応するように調節した等張鉱物塩溶液を含有し、
その上適当な栄養剤をも含有する臓器浴（organ
bath）中に吊るす。この臓器浴に酸素と二酸化
炭素からなる混合気体でその二酸化炭素含有が臓
器浴のPH値を一定に保つような値であるものを通
ずる。左心房をこの臓器浴中に固定し、特定の基
礎張力を調節した力変成器（force transdu−
cer）を用いて張力を記録する。ついで、この左
心房を特定の間隔で連続的に電気刺戟し、引き起
こされる収縮を記録する。収縮の記録は活性化合
物の添加後も続けて行う。収縮に少なくとも25％
の増加があつたとき、有意の正の収縮効果である
と考える。 試験工程中、10-5ｇ／mlの濃度ですでに、切り
はなしたテンジクネズミの左心房に正の収縮効果
を示しはじめるような一般式（）の化合物は特
に有意である。 下記は例として挙げ得るものである。 △dp／dt 実施例１ ＋36％ 実施例５ ＋25％ 実施例７ ＋33％ 実施例９ ＋40％

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 式中、Ａ−R1は脂肪族炭化水素基、カルボン
    酸アルキルエステル、アルキルまたはアルコキシ
    によつて置換されていても良いフエニルまたはチ
    エニルを表わし、 R2は水素を表わし、 R4は直鎖または分枝の飽和炭化水素基もしく
    はアルケニル基またはベンジルを表わし、 R5およびR7は直鎖の飽和脂肪族アルキル基を
    表わし、 R6は水素を表わし、 R8はニトロまたはシアノを表わし、 ＸはＯまたはＳを表わし、 Ｙは酸素を表わす、 の各異性体、異性体混合物、ラセミ体および光学
    対掌体の形状でのジヒドロピリジンおよびその薬
    学的に許容できる塩類。 ２ 一般式（） 式中、Ａ−R1は脂肪族炭化水素基、カルボン
    酸アルキルエステル、アルキルまたはアルコキシ
    によつて置換されていても良いフエニルまたはチ
    エニルを表わし、 R2は水素を表わし、 ＸはＯまたはＳを表わす、 のアルデヒドを、一般式（） 式中、R4は直鎖または分枝の飽和炭化水素基
    もしくはアルケニル基またはベンジルを表わし、 R5は直鎖の飽和脂肪族アルキル基を表わし、 R6は水素を表わし、 Ｙは酸素を表わす、 のエナミンおよび一般式（） 式中、R7は直鎖の飽和脂肪族アルキル基を表
    わし、 R8はニトロまたはシアノを表わす、 のケトンと、適宜不活性有機溶媒の存在下に、20
    乃至150℃の温度で反応させることを特徴とする
    一般式（） 式中、Ａ−R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、Ｘ
    およびＹは上で与えられた意味を有する、 の各異性体、異性体混合物、ラセミ体および光学
    対掌体の形状でのジヒドロピリジンおよびその薬
    学的に許容できる塩類の製造方法。 ３ 一般式 式中、Ａ−R1は脂肪族炭化水素基、カルボン
    酸アルキルエステル、アルキルまたはアルコキシ
    によつて置換されていても良いフエニルまたはチ
    エニルを表わし、 R2は水素を表わし、 ＸはＯまたはＳを表わす、 のアルデヒドを、一般式（） 式中、R4は直鎖または分枝の飽和炭化水素基
    もしくはアルケニル基またはベンジルを表わし、 R5は直鎖の飽和脂肪族アルキル基を表わし、 Ｙは酸素を表わす、 のケトンおよび一般式（） 式中、 R6は水素を表わし、 R7は直鎖の飽和脂肪族アルキル基を表わし、 R8はニトロまたはシアノを表わす、 のエナミンと、適宜不活性有機溶媒の存在下に、
    20乃至150℃の温度で反応させることを特徴とす
    る一般式（） 式中、Ａ−R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、Ｘ
    およびＹは上で与えられた意味を有する、 の各異性体、異性体混合物、ラセミ体および光学
    対掌体の形状でのジヒドロピリジンおよびその薬
    学的に許容できる塩類の製造方法。 ４ 一般式（） 式中、Ａ−R1脂肪族炭化水素基、カルボン酸
    アルキルエステル、アルキルまたはアルコキシに
    よつて置換されていても良いフエニルまたはチエ
    ニルを表わし、R2は水素を表わし、 R4は直鎖または分枝の飽和炭化水素基もしく
    はアルケニル基またはベンジルを表わし、 R5およびR7は直鎖の飽和脂肪族アルキル基を
    表わし、 R6は水素を表わし、 R8はニトロまたはシアノを表わし、 ＸはＯまたはＳを表わし、 Ｙは酸素を表わす、 の各異性体、異性体混合物、ラセミ体および光学
    対掌体の形状でのジヒドロピリジンおよびその薬
    学的に許容できる塩類を少なくとも１種類含有す
    ることを特徴とする心収縮改善剤。
JP59054581A 1983-03-25 1984-03-23 クロモン−およびチオクロモン−置換１，４−ジヒドロピリジン誘導体、及びその製造方法 Granted JPS59176281A (ja)

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