JPH05320044A - 放出をプログラム化した薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アンブロキソール塩酸の放出をプログラム化
した製剤（programmed-release preparation）を得る方
法を提供することを目的とする。 【構成】 粒子の大きさが０．６から１．５ｍｍの間で
ある遊離がプログラム化された微粒剤を得るために、必
ず以下に示した製造ステップ：不活性な微粒剤の製造、
０．３ｍｍから１．２００ｍｍの間の大きさの不活性な
微粒剤の篩分け、不活性な微粒剤と有効成分であるアン
ブロキソール塩酸の混合、適当な溶媒又は溶媒混合物に
溶解したコーティング物質との混合及び１から１５０ミ
クロンへの微粉化、得られた微粒剤を適当な溶媒又は溶
媒混合物に溶解した遅延フィルムコーティング物質での
遅延フィルムコーティング及び最終産物の篩分けを含む
ことを特徴とする方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アンブロキソール塩酸
塩の放出をプログラム化した組成物（programmed-relea
se compositions ）を得る方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アンブロキソール塩酸（ambroxol hydro
chloride）は薬理学的に活性のある物質として有用であ
ることが知られているが、比較的生物学的半減期が短
く、それゆえ十分な作用を発揮させるために一日に少な
くとも３回投与する必要がある。

【０００３】しかしながら、投与回数を減らすことは、
患者の負担を軽減するばかりでなく、患者の応諾を増加
させ、その結果、より大きな治療効果を与えることとな
る。

【０００４】この様な要求に合致させるためには、製剤
は、その有効成分を徐々に放出させて、その結果、血中
の活性物質の効果的な量を長期間維持できるようにす
る。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】それゆえ、本発明の目
的は、約２４時間プラズマ（plasma）でのレベルを持続
するために、約１６時間かけて活性物質であるアンブロ
キソール塩酸の大部分を徐々に放出させることを特徴と
する、薬学的に許容される製剤を提供することにある。

【０００６】数種の技術によって、アンブロキソール塩
酸を含む徐放性（slow-release）の薬学的組成物の製造
が提案され、その技術によって、長時間血中での有効成
分濃度を維持することが可能ではあるが、固定された間
隔後のインビトロ（in vitro）での製剤から放出される
アンブロキソール塩酸の最少量（固定された間隔で放出
される最少量の表示を示すプログラム化された遊離プロ
フィール（programmedliberation profile ））及び放
出期間（aging period）中の製剤の起こり得る変化と影
響（製剤のプログラム化された放出速度（programmed-r
elease-rate ）の安定性）については、従来の技術では
考慮されていなかった。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の方法は、以下の
ステップ：デンプン（starch）及び糖（sugar ）から作
られる不活性の微粒剤（microgranules ）の製造、０．
３ｍｍから１．２００ｍｍの間の目の篩に掛けることに
よる微粒剤の選択、事前にタルク或いはアルミニウム、
マグネシウム、珪酸塩又はラクトース等の他の支持体と
結合した（associated）アンブロキソール塩酸を、この
混合物の粒径が１から１５０ミクロンになるまで微粉化
すること（micronization ）、この微粉化されたパウダ
ー（powder）の混合物と不活性の微粒剤とを、適当な溶
液に溶解したポリビニルピロリドン類、シェラック（sh
ellac ）と結合したポリビニルピロリドン類又はシェラ
ックのような遅延フィルムコーティング物質（retard-f
ilm-coating substances）によって混合すること（inco
rporation ）、を含むことを特徴とする。

【０００８】溶媒は、水性又はアルコールとの混合物又
はアセトンとの混合物がよい。

【０００９】混合物は、空気を用いた又は空気を用いな
いスプレーイングシステム（spraying system ）によっ
て得られる。

【００１０】微粒剤中のアンブロキソール塩酸の濃度
は、グラムあたり１００から５００ｍｇの間である。

【００１１】一度アンブロキソール塩酸を細粒（granul
e ）上にミクロ層（micro-layer ）として混合される
と、それは、アルコール、アセトン等の有機溶媒又は有
機溶媒との水性混合物に溶解した、シェラック、アクリ
ル樹脂（acrylic resin ）（ブランド ユードラギット
（Eudragit）、ルーム ファーマ（Rohm Pharma ）、ド
イツ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセ
ルロース、これらの誘導体又はこれらの混合物等の遅延
フィルムコーティング物質でコートされ、タルクもまた
最後の操作中に加えられる。

【００１２】製造されたバッチ（batches ）は、１００
回転／分、液浸液として９００ｍｌの水を使用したＵ．
Ｓ．Ｐ．ＸＸＩＩ モデル Ｉによって推薦された装置
によって、遊離速度プロフィールを測定するための溶解
試験にかけ、それらは厳密に以下の遊離速度に合致し、
またこれは本発明を特徴付けている。

【００１３】 第１時間 ２０％−４０％ 第８時間 ５５％−７５％ 第１６時間 ＞７５％ アンブロキソール塩酸の放出をプログラム化した微粒剤
は、容易に推薦される投与量で投与することができ、そ
れらは、より簡便に、ハードゼラチンカプセルから作ら
れた一次容器（primary container ）中に単位の一日の
投与量が詰められる。

【００１４】

【実施例】実施例１ ５００ｇの糖から及び糖及びデンプン（１：１）の水溶
液５００ｇから始める糖及びデンプンの不活性な微粒剤
の獲得およびそれらのフィルム−コーティング （２実験）糖及びデンプンの５００ｇ溶液を、５００ｇ
の糖を含む回転鍋（rotating pan）に注入し、ほぼ球状
の形の不活性な微粒剤を得た。この不活性な微粒剤を５
０℃で２４時間乾燥させ、０．３から１．２００ｍｍの
間で篩にかけた。

【００１５】この中性の微粒剤５００ｇを、粒子の大き
さが約１０ミクロンであるアンブロキソール塩酸とデン
プンの微粉化された混合物（９８：２）１９０ｇに加
え、その混合物に、イソプロパノール中シェラック（８
０％）及びポリビニルピロリドン（２０％）を含む２０
％溶液（約１００ｇ溶液）をエアーレススプレーイング
システムによって混合した。

【００１６】上記のステップの間、以下のパラメーター
を一定制御下維持した： １）方法中２回の試験をすることによって粒子の大きさ
は１から１５０ミクロンの間とした。

【００１７】２）混合される微粉化したアンブロキソー
ル塩酸の量は、いつも最終産物の１００から５００ｍｇ
／ｇの間とした。

【００１８】３）シェラックとポリビニルピロリドンの
量及び割合は、必要に応じて変更した。

【００１９】４）放出をプログラム化したプロフィール
（programmed release profile）のより良い調整のため
に、シェラックは他の遅延フィルムコーティング試薬と
置換してもよいし、又は他の遅延フィルムコーティング
試薬と混合しても良い。

【００２０】実施例２ 遊離速度 実施例１の実験産物を、１００回転／分、液浸液として
９００ｍｌの水を使用したＵ．Ｓ．Ｐ．ＸＸＩＩ モデ
ル Ｉに従って試験し、以下の結果を得た。

【００２１】

【表１】

【００２２】実施例３ 遊離プロフィール及び実施例１の２つの実験から得られ
た放出をプログラム化した微粒剤の他の基本的なパラメ
ーターを確認するための安定化試験 実施例１の実験から得られた２種の産物のそれぞれ５ｇ
を５つのサンプルとし、プラスティックのスクリューキ
ャップ付きアンバーガラスボトル（amber glass bottl
e）に詰め、５年連続した期間中それぞれ２５℃及び５
０℃で保存し、各１年の終りに試験し、以下の結果を得
た。

【００２３】実施例１の実験１からの産物

【００２４】

【表２】

【００２５】実施例１の実験２からの産物

【００２６】

【表３】

【００２７】実施例２の実験１からの産物

【００２８】

【表４】

【００２９】実施例２の実験２からの産物

【００３０】

【表５】

【００３１】実施例４ 実施例１の実験１から得られた産物の単回投与（admini
stration of a singledose ）後のインビボ（in vivo
）でのプラズマ濃度 実施例１の実験１から得られた産物の約７５ｍｇのアン
ブロキソール塩酸に相当する約３１０ｍｇの微粒剤を含
むハードゼラチンカプセルを１２人の健常人各々に一度
投与し、有効成分の得られるプラズマレベルを測定し
た。

【００３２】以下に示すようなそれぞれのプラズマ濃度
の結果が得られた（結果はアンブロキソールとして表
す、μｇ／ｍｌ）。

【００３３】

【表６】

【００３４】得られた薬物動態データは満足されるもの
であり、実施例１の実験１の産物の適合性が確認され
た。

【００３５】得られた薬物動態パラメーターを以下に示
す。

【００３６】

【表７】

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の実施例１の実験１から得られた約７５
ｍｇのアンブロキソール塩酸の放出をプログラム化した
微粒剤を含むハードゼラチンカプセルを１２人の健常人
各々に単回投与した後のアンブロキソール塩酸のプラズ
マでの濃度の平均をプロットした図である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アンブロキソール塩酸の放出をプログラ
   ム化した製剤（programmed-release preparation）を得
   る方法であって、粒子の大きさが０．６から１．５ｍｍ
   の間である遊離がプログラム化された微粒剤（programm
   ed liberation microgranules ）を得るために、必ず以
   下に示した製造ステップ：不活性な微粒剤の製造、０．
   ３ｍｍから１．２００ｍｍの間の大きさの不活性な微粒
   剤の篩分け、不活性な微粒剤と有効成分であるアンブロ
   キソール塩酸の混合、適当な溶媒又は溶媒混合物に溶解
   したコーティング物質との混合及び１から１５０ミクロ
   ンへの微粉化、得られた微粒剤を適当な溶媒又は溶媒混
   合物に溶解した遅延フィルムコーティング物質での遅延
   フィルムコーティング（retard-film-coating ）及び最
   終産物の篩分け、 を含むことを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 不活性な核、薬理学的に活性のある物質
   であるアンブロキソール塩酸を含む内部の多層及び薬学
   的に活性のある物質を含まない外層からなる放出をプロ
   グラム化した多層微粒剤を産生する請求項１に記載の方
   法。
3. 【請求項３】 中性の不活性な微粒剤が、スクロース及
   びデンプンから得られることを特徴とする請求項１に記
   載の方法。
4. 【請求項４】 有効成分であるアンブロキソール塩酸
   を、タルク又は珪酸塩又はラクトースやデンプンのよう
   な支持体として使用される他の物質と、異なった割合で
   結合する請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 不活性な細粒にアンブロキソール塩酸を
   混合するのに使用されるフィルムコーティング物質が、
   異なった割合又は異なった溶媒混合物中での、ポリビニ
   ルピロリドン又はシェラックであることを特徴とする請
   求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 外層の遅延フィルムコーティング物質
   が、シェラック、アクリル樹脂、ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロース、エチルセルロース又はそれらの誘導体
   であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 遅延フィルムコーティング物質の溶媒
   が、有機、水性又はそれらの混合物であることを特徴と
   する請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 組成物が、微粒剤中１００から５００ｍ
   ｇ／ｇからなる種々の量のアンブロキソール塩酸を含む
   ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 放出をプログラム化したアンブロキソー
   ル塩酸の微粒剤の大きさが、０．６から１．５ｍｍから
   なることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 請求項１から９のいずれかの組成物を
    有する微粒剤で充填されている放出をプログラム化した
    カプセル。