CN105726489A - 盐酸氨溴索缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药领域，公开了一种盐酸氨溴索多单元微丸系统的缓释制剂及其制备方法。盐酸氨溴索缓释制剂包括缓释盐酸氨溴索微丸，速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的混合物。在所述速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的混合物中，所述速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的重量比为50:50-10:90。所述缓释盐酸氨溴索微丸包含速释盐酸氨溴索丸芯和包裹在所述速释盐酸氨溴索丸芯表面的用于控制盐酸氨溴索释放速率且对pH稳定的聚合物包衣层；所述速释盐酸氨溴索微丸和所述速释盐酸氨溴索丸芯包含空白微丸和包裹在所述空白微丸表面的盐酸氨溴索包衣层。本发明盐酸氨溴索缓释制剂活性药物释放速率稳定，释放时间长。
Description
技术领域
本发明属于药物控释制剂领域，具体的涉及一种盐酸氨溴索缓释制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸氨溴索[反式-4-(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐(欧洲药典，1489)是一种常用的祛痰药，可用于口服或非口服给药，口服制剂是目前的首选。
国际专利申请WO01/05378公开了用于治疗喉咙痛的症状盐酸氨溴索片剂。在已发表的两篇文章(DeutscheApothekerZeitung；17,2113,2002；J.Fischeretal.Arzneim.Forsch.；52,256,2002)证明，盐酸氨溴索缓释制剂和空白对照组的随机试验研究结果表明，两者在统计学有显著差异，说明含有20mg或30mg的盐酸氨溴索片能够有效治疗喉咙痛。
盐酸氨溴索是目前临床使用最广泛的祛痰药，它通过增加呼吸道分泌物的方法，使痰在呼吸道更薄，且粘性降低。盐酸氨溴索有助于呼吸道中纤毛运动，使痰从肺部排出。更重要的是盐酸氨溴索不会干扰身体自然的咳嗽反应，因为咳嗽能帮助多余的痰从气管中排出，通过以上作用盐酸氨溴索能使痰更容易排出。
口服缓释制剂给药后以预定的速度恒定缓慢释放，而不像传统制剂会快速释放药物。与相应的普通制剂，如速释片，胶囊，口服液相比，缓释制剂给药频率至少减少一半或以上，，可以提高患者的顺应性并增加药物疗效。缓释制剂的主要优点是可以减少服药频率以及避免服用普通制剂出现的血药浓度峰谷现象。缓释制剂可以在相对较长的时间内保持血药浓度稳定在有效血药浓度范围内，从而提高药物的安全性。因此，为了获得理想的盐酸氨溴索缓释制剂，目前出现了一些关于盐酸氨溴索缓释制剂的研究成果：
如目前已经公开的一种缓释制剂，其含有盐酸氨溴索和对pH敏感的高分子聚合物。在胃肠道不同的pH环境下，这些高分子聚合物有不同的物理性质。分子量超过5000的高分子聚合物更有利于控制盐酸氨溴索释放。该专利的创新在于聚合物使用了藻酸，卡波姆或两者的组合物。由于这两种聚合物都对pH敏感，不同病人的生理条件的差异，可能导致病人服用后药物在体内释放度有差异。而且使用这种缓释制剂，只能在4小时内控制药物释放，治疗期间需要频繁给药。
公开的另一种盐酸氨溴索膜控缓释微丸的胶囊，该处方使用KollicoatSR30D作为成膜材料。微丸的丸芯含有在水中具有高膨胀性的低取代羟丙基纤维素，通过溶胀使控释膜变形膨胀，从而达到控释膜控制药物释放的目的。该专利中包衣膜相对于丸芯的重量百分比是20-36％，比例过高，而且药物释放只能持续4小时，这意味需要多次给药。
公开的另一种盐酸氨溴索缓释胶囊制剂使用乙基纤维素。这个发明使用35-45％乙基纤维素的水分散体作为包衣材料。与有机溶剂相比，以乙基纤维素水分散体形的膜很可能不均匀，从而导致药物释放不稳定。而且，药物在4小时内已经释放完全，患者需要多次给药，并没有提高患者用药的顺应性。
公开的另一种缓释盐酸氨溴索干混悬剂，其中含有缓释微丸20％-60％，助悬剂39.9％-79.5％，调味剂0.1％～0.5％。其中缓释层由包衣材料和其他辅料组成，缓释包衣材料包括甲基丙烯酸树脂EudragitNE30D，EudragitRS30D，EudragitRL30D，乙基纤维素，其中的两个或两个以上的聚合物。该制剂服用前需要加水混合，且加水量要准确，用药不方便。另外干混悬剂加水混合后药物的微生物和物理稳定性，药物的释放度问题都缺少详尽的研究数据。
公开的另一种盐酸氨溴索渗透泵及其制备方法。渗透泵型盐酸氨溴索缓释制剂是由片芯，包衣层和释药孔组成。片芯含盐酸氨溴索(5-70％w/w)，渗透促释剂和其他成分(5～90％w/w)。其优点是持续药物平稳释放且毒副作用低。该类缓释制剂虽然能在胃中达到均匀释放，但存在着产品运输不便，制备过程中需要特殊设备，生产成本高，工业化生产困难等问题。
公开的另一种盐酸氨溴索缓释微丸制剂采用传统的挤出滚圆工艺，使用羟丙基甲基纤维素和丙烯酸树脂基聚合物控制药物释放。这项专利中挤压微丸的粒径控制在1-2mm。但是这个粒径范围过大可能会导致不同患者体内药物释放不致。另外，该制剂中药物约在4小时内释放完全，因此患者需要多次给药。另外，采用挤出滚圆法制备缓释微丸是一个多步骤的过程，涉及筛选，混合，挤出滚圆，干燥，以及包衣。因此，在工业化生产中需要花费较多的时间和资金。
由上述分析可知，目前已有的关于盐酸氨溴索缓释制剂的制备方法，虽然相对速释制剂而言可以延长给药间隔，但依然均存在缓释药效不理想，需多次给药以及工艺复杂，生产成本高等问题。因此，如何降低盐酸氨溴索缓释制剂的制备成本低、延长药物起效时间、提高患者顺应性依然是需要不断探索的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术缺陷，提供一种盐酸氨溴索缓释制剂及其制备方法。旨在解决现有盐酸氨溴索缓释制剂药物作用时间短，患者需多次给药和生产成本高等问题。
为实现上述目的，本发明实施例的技术方案如下：
一种缓释盐酸氨溴索微丸，或速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的混合物。在所述速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的混合物中，所述速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的重量比为50:50-10:90；其中，所述缓释盐酸氨溴索微丸包含速释盐酸氨溴索丸芯和包裹在所述速释盐酸氨溴索丸芯表面的聚合物包衣层，所述聚合物包衣层用于控制盐酸氨溴索的释放速率且对pH稳定；所述速释盐酸氨溴索微丸和所述速释盐酸氨溴索丸芯包含空白丸芯和包裹在所述空白丸芯表面的盐酸氨溴索包衣层。
以及，一种盐酸氨溴索缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
分别配制含盐酸氨溴索溶液和用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣液；
采用溶液喷雾包衣的方式将所述含盐酸氨溴索溶液喷雾至空白丸芯表面形成盐酸氨溴索包衣层，制得速释盐酸氨溴索微丸和/或速释盐酸氨溴索丸芯；
采用溶液喷雾包衣的方式将所述用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表面，形成缓释盐酸氨溴索微丸；
或将所述速释盐酸氨溴索微丸与所述缓释盐酸氨溴索微丸按照重量比为50:50-10:90的比例进行混合。
本发明盐酸氨溴索缓释制剂是将缓释盐酸氨溴索微丸、速释盐酸氨溴索微丸均制备成包衣结构，同时选择对pH稳定的聚合物作为盐酸氨溴索包衣材料。当本发明的盐酸氨溴索缓释制剂为缓释盐酸氨溴索微丸与速释盐酸氨溴索微丸的混合物时，通过控制两者比例，可以得到释药速度稳定的盐酸氨溴索缓释制剂，有效延长了药物释放时间，将盐酸氨溴索的释放时间显著延长至24小时以上，实现每日给药一次。
本发明的盐酸氨溴索缓释制剂的制备方法采用溶液喷雾包衣的方式将含盐酸氨溴索溶液喷雾至空白丸芯表面，使活性成分盐酸氨溴索均匀分布在所有空白丸芯表面，从而消除了因盐酸氨溴索粒径差异导致释药差异的不利影响。采用溶液喷雾包衣技术将控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表面，使聚合物能形成均匀的聚合物包衣层，起到控制盐酸氨溴索释放的作用。另外，该方法工艺简单，便于工业化生产，参数易控，且有效降低生产成本。
附图说明
图1为使用本发明实施例盐酸氨溴索缓释制剂的一种制备方法流程图；
图2为使用本发明实施例盐酸氨溴索缓释制剂的另一种制备方法流程图；
图3为本发明实施例4-6中盐酸氨溴索缓释制剂的药物释放度与时间关系曲线；其中，曲线A、B、C分别为实施例4、5、6盐酸氨溴索缓释制剂随时间的药物释放曲线；
图4为本发明实施例4中盐酸氨溴索缓释制剂的药物释放度与时间关系曲线；
图5为本发明实施例5中盐酸氨溴索缓释制剂的药物释放度与时间关系曲线；
图6为本发明实施例6中盐酸氨溴索缓释制剂的药物释放度与时间关系曲线；
图7为本发明实施例7-9中盐酸氨溴索缓释制剂的药物释放度与时间关系曲线；其中，曲线A、B、C分别为实施例7、8、9盐酸氨溴索缓释制剂随时间的药物释放曲线。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明作进一步详细说明。此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不限定本发明。
从现有剂型局限性分析，每日服用一次的口服制剂，便于携带，可以提高患者的服药顺应性。多单元微丸系统制剂的体外释放试验结果表明，微丸粒径的差异对药物释放速度的影响很小。体外释放度均匀说明药物在体内也能均匀释放。基于此研发理念，本发明实施例以多单元微丸系统(MUPS)技术为基础，提供了一种盐酸氨溴索缓释制剂及其制备方法。该盐酸氨溴索缓释制剂包括缓释盐酸氨溴索微丸，或速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的混合物。
缓释盐酸氨溴索微丸包括速释盐酸氨溴索丸芯和包裹在所述速释盐酸氨溴索丸芯表面的聚合物包衣层。
其中，速释盐酸氨溴索丸芯包括空白丸芯和包裹在所述空白丸芯表面的盐酸氨溴索包衣层。在一些实施例中，该空白丸芯选自糖丸芯、二氧化硅丸芯或微晶纤维素丸芯。也可以选用由糖丸芯、二氧化硅丸芯或微晶纤维素丸芯中的任意两种或两种以上的丸芯的混合物。该类型的丸芯为惰性辅料，能有效负载活性成分盐酸氨溴索。在一优选实施例中，该空白丸芯选自微晶纤维素丸芯。在另一些实施例中，该空白丸芯特别是微晶纤维素丸芯的粒径控制在20-40目。在一些优选实施例中，该空白丸芯的粒径控制在25-35目，进一步控制在25-30目。将空白丸芯的粒径控制在合理范围内，从而实现对缓释盐酸氨溴索微丸和速释盐酸氨溴索微丸粒径的控制，最终实现上述实施例盐酸氨溴索缓释制剂在患者体内的稳定释放。
在一实施例中，所述盐酸氨溴索包衣层的重量是所述空白丸芯重量的10-100％，优选为20-60％，更优选为35-45％。该包衣层含有活性药物成分盐酸氨溴索，该活性药物成分在整个盐酸氨溴索缓释制剂中的含量为盐酸氨溴索有效剂量。在一些实施例中，该盐酸氨溴索包衣层中的盐酸氨溴索与空白丸芯的重量比可以50:50-65:35。在一些具体实施例中，与空白丸芯与盐酸氨溴索的重量比可以50:50、60:40、65:35等。
在一实施例中，该盐酸氨溴索包衣层含有盐酸氨溴索和粘结剂，盐酸氨溴索与粘结剂的重量比为100：(3-30)，优选为100：(5-25)，更优选为100：(7-20)。加入粘合剂，能增强盐酸氨溴索包衣层与空白丸芯表面结合的强度。在一些具体实施例中，粘结剂可以选用聚乙烯吡咯烷酮K90、聚乙烯吡咯烷酮K30、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素中的至少一种。在另一实施例中，粘结剂优选为聚乙烯吡咯烷酮K30和聚乙烯吡咯烷酮K90，更优选为聚乙烯吡咯烷酮K90。
结合在速释盐酸氨溴索丸芯表面的聚合物包衣层起到控制盐酸氨溴索释放的作用。为了显著延长盐酸氨溴索释放时间，上述各实施例中的缓释盐酸氨溴索微丸的聚合物包衣层应具有pH稳定性，可以保证服用盐酸氨溴索缓释制剂后，不会因胃肠道生理pH的变化而引起制剂在体内释放模式变化，从而显著延长药物稳定的有效药物浓度的时间。
在一实施例中，所述缓释盐酸氨溴索微丸中的聚合物包衣层是所述速释盐酸氨溴索丸芯重量的1％-25％，优选为1％-15％、优选为2％-12％，进一步优选为3％-10％。该聚合物包衣层相对盐酸氨溴索丸芯的重量比例因聚合物种类的不同而不同。通过控制聚合物包衣层的量，控制缓释盐酸氨溴索微丸中盐酸氨溴索释放时间，在达到有效药物浓度的前提下延长药物释放时间。在进一步实施例中，该聚合物包衣层包括控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物、药剂可接受的药用辅料。其中，在一实施例中，以聚合物干重计，所述可接受的药用辅料的重量是聚合物的15％-100％，优选为25％-75％，进一步优选为35-50％。
其中，在一实施例中，该聚合物选自非pH依赖型的聚合物或非pH依赖型的聚合物与其他聚合物混合物。在一些具体实施例中，该非pH依赖型的聚合物为甲基丙烯酸胺共聚物A型、甲基丙烯酸胺共聚物B型、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素中的一种或两种以上的混合物。在另一些具体实施例中，所述其他聚合物选自羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型的一种或两种以上的混合物。在一具体实施例中，该聚合物是甲基丙烯酸共聚物A型与乙基纤维素的混合物。该混合物中，甲基丙烯酸共聚物A型与乙基纤维素的重量比控制在1:(1-0.25)。这些聚合物的理化性质在药物释放介质即胃肠道生理pH环境中稳定，不受胃肠道生理pH变化影响，从而保证盐酸氨溴索缓释制剂在体内稳定释放。
在另一些实施例中，药剂可接受的药用辅料可以是增塑剂、抗粘剂中的一种或两种的混合物，在一些具体实施例中，以所述聚合物干重计，所述增塑剂的重量是所述聚合物的15-100％，优选为25％-75％，进一步优选为35-50％；抗粘剂的重量是所述聚合物的0-100％，优选为20-100％，具体为60％或40％。
在一些具体实施例中，该增塑剂可以选用聚乙二醇400、柠檬酸三乙酯中的一种或两种的混合物。选用的增塑剂辅料即可起到增塑作用也起到制孔作用。在另一些具体实施例中，该抗粘剂为滑石粉。
因此，上述各实施例中的盐酸氨溴索缓释制剂通过将缓释盐酸氨溴索微丸制备成包衣结构，同时选用对pH稳定的聚合物作为缓释包衣层，使得本发明的盐酸氨溴索缓释制剂在具有稳定的活性药物释放速率同时有效延长活性药物释放时间至24小时以上，实现每日给药一次。
当上述盐酸氨溴索缓释制剂由速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸混合物组成时，所述速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的重量比为50:50-10:90。在一些具体实施例中，缓释盐酸氨溴索微丸与速释盐酸氨溴索微丸的重量比优选为50:50、80:20、75:25、70:30、90:10等。
在一实施例中，该速释盐酸氨溴索微丸的结构和成分与上文缓释盐酸氨溴索微丸中的速释盐酸氨溴索丸芯相同。与缓释盐酸氨溴索微丸相比，速释盐酸氨溴索微丸不含有缓释盐酸氨溴索微丸外层的聚合物包衣层，为节约篇幅，在此不再赘述。
因此，该实施例中的盐酸氨溴索缓释制剂通过将速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸按照不同比例混合，通过控制两者混合比例，使得盐酸氨溴索缓释制剂能在患者体内既保持有效药物浓度又能够以稳定的速率释放药物，从而实现缓释作用。
另外，上文各实施例所述的盐酸氨溴索缓释制剂的剂型可以是胶囊剂型，如硬胶囊，在一具体实施例中，为2号硬胶囊。其易于吞咽，对患者来说，吞咽没有困难。如有需要，该胶囊的尺寸可以进一步减小。当胶囊壳溶解后，药物以微丸为单位分布在整个胃肠道，避免吸收过程中局部药物浓度过高或过低，使药物维持均匀释放和吸收。
上文各实施例所述的盐酸氨溴索缓释制剂的剂型还可以是其他便于口服的剂型，如丸剂等，只要是基于上述的盐酸氨溴索缓释制剂的技术方案，均在本发明实施例公开的范围之内。
另外，经临床试验得知，该盐酸氨溴索缓释胶囊制剂，在特定的时间间隔，以受控的方式释放药物，如1小时，测定活性成分释放25-45％；8小时药物释放45-75％；16小时药物释放不低于70％。
上述各实施例中的盐酸氨溴索缓释制剂用于治疗急性和慢性呼吸道疾病，起祛痰止咳作用。
基于上文所述的盐酸氨溴索缓释制剂，本发明实施例还提供了一种关于上述盐酸氨溴索缓释制剂的制备方法。当盐酸氨溴索缓释制剂只含有缓释盐酸氨溴索微丸时，盐酸氨溴索缓释制剂的制备方法流程如图1所示，其包括如下步骤：
Sa1：分别配制含盐酸氨溴索溶液和用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液；
Sa2：制备速释盐酸氨溴索丸芯：采用溶液喷雾包衣的方式将所述含盐酸氨溴索溶液喷雾至空白丸芯表面形成盐酸氨溴索包衣层，制得速释盐酸氨溴索丸芯；
Sa3：在速释盐酸氨溴索丸芯外包裹聚合物缓释包衣层：采用溶液喷雾包衣的方式将所述用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表面，形成缓释盐酸氨溴索微丸。
当盐酸氨溴索缓释制剂包含速释盐酸氨溴索微丸和缓释盐酸氨溴索微丸时，盐酸氨溴索缓释制剂的制备方法流程如图2所示，其包括如下步骤：
Sb1：分别配制含盐酸氨溴索溶液和用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液；
Sb2：制备速释盐酸氨溴索微丸和速释盐酸氨溴索丸芯：采用溶液喷雾包衣的方式将所述含盐酸氨溴索溶液喷雾至空白微丸表面形成盐酸氨溴索包衣层，制得速释盐酸氨溴索微丸和速释盐酸氨溴索丸芯；
Sb3：制备缓释盐酸氨溴索微丸：采用溶液喷雾包衣的方式将步骤Sb1中配制的用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液喷雾至步骤Sb2中制备的速释盐酸氨溴索丸芯表面，形成缓释盐酸氨溴索微丸。
Sb4：将缓释盐酸氨溴索微丸与速释盐酸氨溴索微丸混合：将步骤Sb2中制备的速释盐酸氨溴索微丸与步骤Sb3中制备的缓释盐酸氨溴索微丸按照重量比为50:50-10:90的比例进行混合。
具体地，上述步骤Sa1和步骤Sb1中配制的含盐酸氨溴索溶液和用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液均可以按照上文中盐酸氨溴索包衣层和＝聚合物包衣层的种类和含量配制，为节约篇幅，在此不再赘述。
其中，为了选择合适的溶剂使盐酸氨溴索能够形成均匀的含盐酸氨溴索溶液，在一实施例中，该含盐酸氨溴索溶液的溶剂选用乙醇与水的混合溶剂，在一优选实施例中，该乙醇与水体积比为50:50-80:20。在一些具体实施例中，该乙醇与水体积比可以为50:50、70:30、80:20等。在一优选实施例中，该含盐酸氨溴索溶液的浓度控制在有利于后续流化床喷雾工艺的范围之内。
在配制聚合物包衣溶液时，其溶剂可以选用药剂可以接受的且能够溶解聚合物等组分的溶剂，在一实施例中，该溶剂选用乙醇。在一优选实施例中，该聚合物包衣溶液的浓度控制在有利于后续流化床喷雾工艺的范围之内。
上述步骤Sa2和Sb2中，为了使得含盐酸氨溴索溶液所形成的盐酸氨溴索包衣层能够均匀有效的分布并包裹在空白丸芯表面，该将含盐酸氨溴索溶液进行喷雾工艺条件为：将含盐酸氨溴索溶液设置成流动模式，其入口空气温度为40-50℃，雾化压力为0.05-0.25MPa。该雾化压力是根据雾化工艺条件(如喷雾速率等)具体设定的。在一具体实施例中，将含盐酸氨溴索溶液进行喷雾的工艺可以采用现代Wruster柱的流化床工艺来实现。在一实施例中，含盐酸氨溴索溶液的喷雾过程需确保空白丸芯与盐酸氨溴索包衣层两者的重量比准确。
上述步骤Sa3和Sb3中，为了使聚合物包衣溶液所形成的聚合物包衣层能够均匀分布并有效的结合在速释盐酸氨溴索丸芯表面，设置如下聚合物溶液喷雾包衣工艺条件。将聚合物包衣溶液设置成流动模式，其入口空气温度为40-50℃，雾化压力为0.05-0.25MPa。在一具体实施例中，将聚合物包衣溶液进行喷雾的工艺可以采用现代Wruster柱的流化床工艺。在一实施例中，聚合物包衣溶液喷雾过程需确保速释盐酸氨溴索丸芯与聚合物包衣层两者的重量比准确。
上述步骤Sb4中，速释盐酸氨溴索微丸和缓释盐酸氨溴索微丸的混合方式没有特别要求，只要能实现两者混合均匀，且不破坏速释盐酸氨溴索微丸和缓释盐酸氨溴索微丸的结构即可。
因此，上述各实施例中盐酸氨溴索缓释制剂的制备方法采用溶液喷雾包衣的方式将含盐酸氨溴索溶液喷雾至空白丸芯表面，使活性成分盐酸氨溴索均匀分布在每一空白丸芯表面，这样消除了盐酸氨溴索粒径差异对药物释放速度的影响。采用溶液喷雾包衣的方式将用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表面，使聚合物能形成均匀的聚合物包衣层，有效起到对盐酸氨溴索活性成分的缓释作用。另外，该方法工艺简单，易控，可以工业化生产，有效降低了生产成本。
以下结合具体实施例对盐酸氨溴索缓释制剂及其制备方法进行详细说明。
实施例1
一种盐酸氨溴索缓释制剂及其制备方法。其中，盐酸氨溴索缓释制剂由缓释盐酸氨溴索微丸组成，其成分见表1和表2(除溶剂之外)。
该盐酸氨溴索缓释制剂制备方法如下：
S11.速释盐酸氨溴索丸芯的制备：
按照表1中的配方将各组分进行混合，将处方量的盐酸氨溴索和聚乙烯吡咯烷酮溶解在乙醇水溶液中，溶液通过搅拌器搅拌，如有需要可加热促进溶解。因为加热不会影响盐酸氨溴索的稳定性，且可以使各个组分充分溶解在乙醇水溶液中，形成均匀稳定的含盐酸氨溴索溶液；设置合理的设备参数：入口空气温度为45±5℃，流动模式，雾化压力为0.15MPa，将含盐酸氨溴索溶液喷雾至微晶纤维素空白丸芯表面，干燥至适合的LOD(干燥失重)值，在0-2.0％(w/w)范围，优选小于1％(w/w)，即得速释盐酸氨溴索丸芯。
表1
| S.N. | 成分 | 每单位用量(％) | 作用 |
| 1 | 微晶纤维素微丸25/30目 | 68.75 | 空白丸芯 |
| 2 | 盐酸氨溴索 | 25.00 | 活性成分 |
| 3 | 聚乙烯吡咯烷酮K90 | 6.25 | 粘合剂 |
| 4 | 乙醇 | 适量用于溶解活性成分 | 溶剂 |
| 5 | 纯水 | 适量用于溶解活性成分 | 溶剂 |
S12.缓释盐酸氨溴索微丸的制备：
按照表2中的配方将各组分混合，将处方量的乙基纤维素溶解在乙醇中，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌30分钟，使各成分充分溶解在乙醇中，形成均匀稳定的包衣液；设备参数设置如下：入口空气温度为45±5℃，流动模式，雾化压力为0.1MPa，将聚合物包衣溶液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表面，干燥至合适的LOD(干燥失重)值，在0-2.0％(w/w)范围，优选小于1％(w/w)，得到缓释盐酸氨溴索微丸。
表2
| S.N. | 成分 | 每单位用量(％) | 作用 |
| 1 | 速释盐酸氨溴索丸芯 | 96.1 | 药物微丸 |
| 2 | 乙基纤维素 | 2.6 | 控制释放速率的聚合物 |
| 3 | 聚乙二醇400 | 1.3 | 增塑剂和制孔剂 |
| 4 | 乙醇 | 适量用于溶解聚合物 | 溶剂 |
将本实施例1中缓释盐酸氨溴索微丸进行药物释放度测试，测试结果如下表3所示。
表3
| S.N. | 取样时间点 | 药物释放百分比(％) |
| 1 | 1小时 | 13.0 |
| 2 | 8小时 | 69.0 |
| 3 | 16小时 | 100.0 |
由表3可知，用该缓释盐酸氨溴索微丸制备的盐酸氨溴索缓释制剂药物释放缓慢且稳定，药物释放时间能持续16小时。
实施例2
一种盐酸氨溴索缓释制剂及其制备方法。其中，该盐酸氨溴索缓释制剂由缓释盐酸氨溴索微丸组成，其成分见表4和表5(除溶剂外)。
该盐酸氨溴索缓释制剂制备方法如下：
S21.速释盐酸氨溴索丸芯的制备：
按照表4中的处方将各组分混合，在乙醇水溶液中溶解处方量的盐酸氨溴索和聚乙烯吡咯烷酮，并将溶液搅拌均匀，如有需要可加热促进溶解，，加热并不影响盐酸氨溴索的稳定性，且可以使有效组分充分溶解在乙醇水溶液中，形成均匀稳定的含盐酸氨溴索溶液；设置合理的设备参数：入口空气温度为45±5℃，流动模式，雾化压力为0.25MPa，将含盐酸氨溴索溶液喷雾至微晶纤维素空白丸芯表面，干燥至合适的LOD(干燥失重)值，在0-2.0％(w/w)范围，优选小于1％(w/w)，得到速释盐酸氨溴索丸芯。
表4
| S.N. | 成分 | 每单位用量(％) | 作用 |
| 1 | 微晶纤维素微丸25/30目 | 71.8 | 空白丸芯 |
| 2 | 盐酸氨溴索 | 25.00 | 活性成分 |
| 3 | 聚乙烯吡咯烷酮K90 | 3.2 | 粘合剂 |
| 4 | 乙醇 | 适量用于溶解活性成分 | 溶剂 |
| 5 | 纯水 | 适量用于溶解活性成分 | 溶剂 |
S22.缓释盐酸氨溴索微丸的制备：
按照表5中的配方将各组分混合，在乙醇中溶解处方量乙基纤维素，加入处方量的聚乙二醇400，搅拌30分钟，使各组分充分溶解在乙醇中，形成均匀稳定的聚合物包衣溶液；设置合理的设备参数：入口空气温度为45±5℃，流动模式，雾化压力为0.20MPa，将聚合物包衣溶液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表面，干燥到合适的LOD(干燥失重)值，在0-2.0％(w/w)范围，优选小于1％(w/w)，得到缓释盐酸氨溴索微丸。
表5
| S.N. | 成分 | 每单位用量(％) | 作用 |
| 1 | 速释盐酸氨溴索丸芯 | 94.7 | 药物微丸 |
| 2 | 乙基纤维素 | 3.8 | 控制药物释放速率的聚合物 |
| 3 | 聚乙二醇400 | 1.5 | 增塑剂和制孔剂 |
| 4 | 乙醇 | 适量用于溶解聚合物 | 溶剂 |
将本实施例2中缓释盐酸氨溴索微丸进行药物释放度测试，测试结果如表6所示。
表6
| S.N. | 时间点 | 药物释放百分比(％) |
| 1 | 1小时 | 7.0 |
| 2 | 8小时 | 41.0 |
| 3 | 16小时 | 62.0 |
由表6可知，用缓释盐酸氨溴索微丸制成的盐酸氨溴索缓释制剂药物释放缓慢且稳定，16小时药物释放达到62.0％，说明其药效可维持16小时以上。
实施例3
一种盐酸氨溴索缓释制剂及其制备方法。其中，该盐酸氨溴索缓释制剂由缓释盐酸氨溴索微丸组成，其成分见表7和表8(除溶剂外)。
该盐酸氨溴索缓释制剂制备方法如下：
S31.速释盐酸氨溴索丸芯制备：
按照表7中的处方将各组分混合，在乙醇水溶液中溶解处方量的盐酸氨溴索和聚乙烯吡咯烷酮，搅拌使溶解，，如有需要可加热促进溶解，加热并不影响盐酸氨溴索的稳定性，且可使有效组分在乙醇水溶液中充分溶解，形成均匀稳定的含盐酸氨溴索溶液；设置合理的设备参数：入口空气温度为45±5℃，流动模式，雾化压力为0.05MPa，将含盐酸氨溴索溶液喷雾至微晶纤维素空白丸芯表面，干燥至合适的LOD(干燥失重)，在0-2.0％(w/w)范围，优选小于1％(w/w)，得到速释盐酸氨溴索丸芯。
表7
| S.N. | 成分 | 每单位用量(％) | 作用 |
| 1 | 微晶纤维素微丸25/30目 | 70.0 | 空白丸芯 |
| 2 | 盐酸氨溴索 | 25.00 | 活性成分 |
| 3 | 聚乙烯吡咯烷酮K90 | 5.0 | 粘合剂 |
| 4 | 乙醇 | 适量用于溶解活性成分 | 溶剂 |
| 5 | 纯水 | 适量用于溶解活性成分 | 溶剂 |
S32.缓释盐酸氨溴索微丸的制备：
按照表8中的处方将各组分混合，在乙醇中溶解处方量的乙基纤维素，加入处方量的滑石粉，搅拌30分钟，使各成分充分溶解在乙醇中，形成均匀稳定的聚合物包衣溶液；设置合理的设备参数：入口空气温度为45±5℃，流动模式，雾化压力为0.20MPa，将聚合物包衣溶液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表面，干燥到合适的LOD(干燥失重)值，在0-2.0％(w/w)范围，优选小于1％(w/w)，得到缓释盐酸氨溴索微丸。
表8
| S.N. | 成分 | 每单位用量(％) | 作用 |
| 1 | 速释盐酸氨溴索丸芯 | 90.91 | 药物微丸 |
| 2 | 乙基纤维素 | 1.64 | 控制释放速率的聚合物 |
| 3 | 甲基丙烯酸聚合物A | 4.88 | 控制释放速率的聚合物 |
| 4 | 滑石粉 | 2.58 | 抗粘结剂 |
| 5 | 乙醇 | 适量用于溶解聚合物 | 溶剂 |
将本实施例3中缓释盐酸氨溴索微丸进行药物释放度测试，测试结果如表9所示。
表9
| S.N. | 时间点 | 药物释放百分比(％) |
| 1 | 1小时 | 4.5 |
| 2 | 8小时 | 39.0 |
| 3 | 16小时 | 64.0 |
由表9可知，用该缓释盐酸氨溴索微丸制得的盐酸氨溴索缓释制剂，药物释放缓慢且稳定，16小时药物释放达到64.0％，说明其药效能够维持16小时以上。
实施例4-6
三种盐酸氨溴索缓释制剂，均由速释盐酸氨溴索微丸和缓释盐酸氨溴索微丸的混合物组成。速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸按照表10中的比例混合。其中，速释盐酸氨溴索微丸为上述实施例1中制备的速释盐酸氨溴索丸芯，缓释盐酸氨溴索微丸为上述实施例1制备的缓释盐酸氨溴索微丸。
将该实施例4-6中的盐酸氨溴索缓释制剂进行药物释放度测试，测试结果如表10和图3至图6所示。
表10
盐酸氨溴索缓释制剂药物作用在24小时以上，初始阶段药物的释放高于后续阶段的药物释放，使药物浓度一直维持在最低有效血药浓度以上，这个初始剂量称为负荷剂量，在后续药物剂量被称为维持剂量。为了满足预定的药物释放量，将速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸以不同的比例混合，从而改变初始药物释放，保持在后期阶段仍有稳定药物释放，从而确保盐酸氨溴索在体内能够较长时间的维持有效剂量，达到缓释的目的，增强患者顺应性。
具体地，如实施例4-5中提及的盐酸氨溴索缓释制剂，由表10和图3(A：实施例4，B：实施例5，C：实施例6)结果可知，与缓释微丸制备的制剂相比，由速释微丸和缓释微丸混合制成的盐酸氨溴索缓释制剂除起始点有区别外，其药物释放曲线基本平行，说明无论比例如何变化后续阶段药物均能够稳定释放。
将实施例4中的盐酸氨溴索缓释制剂进行药物释放度测试，其结果如表10和图4所示。从图4可以看出，时间与药物释放速率的线性回归系数为0.97，表明实施例4制得的盐酸氨溴索缓释制剂为零级释放。
将实施例5中的盐酸氨溴索缓释制剂进行药物释放度测试，其结果如表10和图5所示。从图5可以看出，时间与药物释放速率的线性回归系数为0.96，表明实施例5制得的盐酸氨溴索缓释制剂为零级释放。
将实施例6中的盐酸氨溴索缓释制剂进行药物释放度测试，其结果如表10和图6所示。从图6可以看出，时间与药物释放速率的线性回归系数为0.96，表明实施例6制得的盐酸氨溴索缓释制剂为零级释放。
实施例7-9
三种盐酸氨溴索缓释制剂，均由速释盐酸氨溴索微丸和缓释盐酸氨溴索微丸组成。且速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸分别按照下表11中的比例混合。其中，速释盐酸氨溴索微丸为上述实施例3中制备的速释盐酸氨溴索丸芯，缓释盐酸氨溴索微丸为上述实施例3制备的缓释盐酸氨溴索微丸。
将实施例7-9中的盐酸氨溴索缓释制剂进行药物释放度测试，测试结果如表11和图7所示。
表11
由表11和图7(A：实施例7，B：实施例8，C：实施例9)可知，实施例7-9中提供的盐酸氨溴索缓释制剂药物释放曲线基本平行，说明按照不同比例混合的盐酸氨溴索缓释制剂其药物释放均稳定，具有恒定释药特性。根据体内药物释放建立的体外药物释放指标为1小时：25-45％；8小时：50-75％；和16小时不少于70％)，实施例9盐酸氨溴索缓释制剂药物释放特性接近体外药物释放指标的中间值。
Claims (10)
1.一种盐酸氨溴索缓释制剂，其包括：
缓释盐酸氨溴索微丸，或速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的混合物，在所述速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的混合物中，所述速释盐酸氨溴索微丸与缓释盐酸氨溴索微丸的重量比为50:50-10:90；其中，
所述缓释盐酸氨溴索微丸包含速释盐酸氨溴索丸芯和包裹在所述速释盐酸氨溴索丸芯表面的用于控制盐酸氨溴索释放速率且对pH稳定的聚合物包衣层；
所述速释盐酸氨溴索微丸和所述速释盐酸氨溴索丸芯包含空白丸芯和包裹在所述空白丸芯表面的盐酸氨溴索包衣层。
2.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索缓释制剂，其特征在于：在所述缓释盐酸氨溴索微丸中，所述聚合物包衣层是所述速释盐酸氨溴索丸芯重量的1-25％。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸氨溴索缓释制剂，其特征在于：所述聚合物包衣层包括控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物、药剂可接受的药用辅料，其中，以所述聚合物干重计，所述药用辅料的重量是所述聚合物的15-100％。
4.根据权利要求3所述的盐酸氨溴索缓释制剂，其特征在于：所述聚合物包括非pH依赖型的聚合物或非pH依赖型的聚合物与其他聚合物的混合物；和/或
所述药剂可接受的药用辅料选用增塑剂、抗粘剂中的一种或两种的混合物。
5.根据权利要求4所述的盐酸氨溴索缓释制剂，其特征在于：所述非pH依赖型的聚合物选自甲基丙烯酸胺共聚物A型、甲基丙烯酸胺共聚物B型、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素中的一种或两种以上的混合物；和/或
所述其他聚合物选自羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型的一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求1、2、4、5任一所述的盐酸氨溴索缓释制剂，其特征在于：在所述速释盐酸氨溴索微丸和所述速释盐酸氨溴索丸芯中，所述盐酸氨溴索包衣层的重量是所述空白微丸重量的10-100％；和/或
所述空白微丸选自糖丸芯、二氧化硅丸芯或微晶纤维素丸芯；所述糖丸芯、二氧化硅丸芯或微晶纤维素丸芯的粒径为20-40目；和/或
所述盐酸氨溴索包衣层包括重量比为100：(3-30)的盐酸氨溴索和粘结剂。
7.根据权利要求1、2、4、5任一所述的盐酸氨溴索缓释制剂，其特征在于：所述盐酸氨溴索缓释制剂为胶囊制剂，且其溶出行为是1小时时盐酸氨溴索的释放度为25-45％，8小时的释放度为45-75％，16小时的释放度为不小于70％。
8.一种如权利要求1-7任一所述的盐酸氨溴索缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
分别配制含盐酸氨溴索溶液和用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液；
采用溶液喷雾包衣的方式将所述含盐酸氨溴索溶液喷雾至空白丸芯表面形成盐酸氨溴索包衣层，制得速释盐酸氨溴索微丸和/或速释盐酸氨溴索丸芯；
采用溶液喷雾包衣的方式将所述用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表面，形成缓释盐酸氨溴索微丸；
或将所述速释盐酸氨溴索微丸与所述缓释盐酸氨溴索微丸按照重量比为50:50-10:90的比例进行混合。
9.根据权利要求8所述的盐酸氨溴索缓释制剂的制备方法，其特征在于：形成所述盐酸氨溴索包衣层的喷雾工艺条件为：入口空气温度为40-50℃，雾化压力为0.05-0.25MPa，和/或
将所述用于控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液喷雾至速释盐酸氨溴索丸芯表面的喷雾工艺条件为：入口空气温度为40-50℃，雾化压力为0.05-0.25MPa。
10.根据权利要求8所述的盐酸氨溴索缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述含盐酸氨溴索溶液的溶剂为体积比为50:50-80:20的乙醇与水的混合溶剂；和/或
所述控制盐酸氨溴索释放速率的聚合物包衣溶液的溶剂选用乙醇。
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