JPH05310596A - 抗体を含有する免疫抑制剤 - Google Patents

抗体を含有する免疫抑制剤

Info

Publication number
JPH05310596A
JPH05310596A JP4307913A JP30791392A JPH05310596A JP H05310596 A JPH05310596 A JP H05310596A JP 4307913 A JP4307913 A JP 4307913A JP 30791392 A JP30791392 A JP 30791392A JP H05310596 A JPH05310596 A JP H05310596A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
antibody
vcd44
use according
pharmaceutical preparation
diseases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4307913A
Other languages
English (en)
Inventor
Margot Dr Zoeller
ツェーレル マルゴット
Peter Herrlich
ヘルリッヒ ペーター
Helmut Ponta
ポンタ ヘルムート
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DOITSUCHIESU KUREPUSUFUORUSHIYUNGUSU TSUENTORUUMU HAIDERUBERUKU
Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Forschungszentrum Karlsruhe GmbH
Original Assignee
DOITSUCHIESU KUREPUSUFUORUSHIYUNGUSU TSUENTORUUMU HAIDERUBERUKU
Kernforschungszentrum Karlsruhe GmbH
Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DOITSUCHIESU KUREPUSUFUORUSHIYUNGUSU TSUENTORUUMU HAIDERUBERUKU, Kernforschungszentrum Karlsruhe GmbH, Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ, Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical DOITSUCHIESU KUREPUSUFUORUSHIYUNGUSU TSUENTORUUMU HAIDERUBERUKU
Publication of JPH05310596A publication Critical patent/JPH05310596A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2884—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD44
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies; monoclonal antibodies per se are classified with their corresponding antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 免疫調節障害の診断及び治療に使用できる抗
体を含有する免役抑制剤を提供する。 【構成】 哺乳動物の変異体ＣＤ４４（ｖＣＤ４４）表
面タンパクに向けられた抗体の少なくとも１つまたはそ
の一部分を含有する、哺乳動物体中で免役抑制をもたら
す医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、哺乳動物及びヒトの免
疫抑制のための糖タンパクＣＤ４４変異体（ｖＣＤ４
４）に向けられた抗体、特に、モノクローナル抗体に関
する。
【０００２】
【従来の技術】ＣＤ４４は本来的に「リンパ球帰還性レ
セプター」として説明されている細胞表面に存在する糖
タンパクであり、リンパ節中の静脈血（パイエル板また
はパイエル血小板または集合リンパ小節）または後毛細
血管静脈血の一定の粘膜内皮細胞へのリンパ球の付着に
関連するようである〔ジャルカネン（S.T.JALKANEN）
ら、Eur. J. Immunol.16, 1195-1202, 1986 ; キャンプ
（R.L.CAMP）ら、J. Exp.Med. 173, 763-766, 199
1〕。更に、ＣＤ４４はリンパ球の成熟及び活性化に関
連していると考えられており、全リンパ芽球の移動能力
の増加について（共同）決定効果を有しており〔例え
ば、キャンプらの1991年の前掲文献；ヒュエット（HUE
T）ら、J. Immunol. 143, 798-801, 1989〕、他の付着
分子のアンカーポイントとしての役割を果たしていると
考えられる（シミズら、J. Immunol. 143, 2457-2463,
1989）。とはいえ、今では、ＣＤ４４はこれら全ての機
能を有していることが明確にされている。最近、リンパ
系を経て転移するラット癌腫細胞（自然発生ラット膵臓
腺癌のＢＳｐ７３細胞）の実験において、これら細胞は
ＣＤ４４の変異体（ｖＣＤ４４）を発現し、癌腫細胞の
「往来」を引き受けているということが見出された。こ
の状況は他の癌腫セルラインでも証明されている。
【０００３】このｖＣＤ４４糖タンパクが本来転移しな
い癌腫に転移性を付与するということが証明されてい
る。これに対して、標準型のＣＤ４４（ｓＣＤ４４）は
この能力がない。かくして、ＣＤ４４と対立したものと
してのｖＣＤ４４は癌腫がリンパ経路を通って転移する
のを可能にする転移特異的タンパクであるということが
推定される〔ガンセルト（U.GUNTHERT）ら、Cell, 65,
13-24,1991〕。ＤＮＡ及びアミノ酸配列の最終的な特徴
付けまでのラットのｖＣＤ４４糖タンパクの更なる解明
が、形態学的にまたは表現型としても異なる２つの同系
の細胞変異体からなるＢＳｐ７３ラット細胞系、即ち、
非転移性変異体ＡＳ（ＢＳｐ７３ＡＳ）及び転移性変異
体ＡＳＭＬ（ＢＳｐ７３ＡＳＭＬ）〔マズク(S.MATZUK
U）ら、Cancer Research 49, 1294-1299,1989〕を使用
して、ガンセルトらによって行われた（1991年の前掲文
献）。この目的のため、該転移性変異体ＢＳｐ７３ＡＳ
ＭＬの抗原決定基を認識するモノクローナル抗体が調製
された。
【０００４】該原発性癌腫（ＢＳｐ７３ＡＳ細胞からな
る皮下非転移性節）及びその転移体（リンパ節及び肺に
転移するＢＳｐ７３ＡＳＭＬ細胞）の両方からセルライ
ンが得られている。ＢＳｐ７３ＡＳＭＬ細胞の膜タンパ
クに対して向けられたｍＡｂが調製された（マズクら、
1989年の前掲文献）。ＢＳｐ７３ＡＳＭＬ細胞上のエピ
トープだけを認識し、ＢＳｐ７３ＡＳ細胞または他の非
腫瘍性細胞上のエピトープを認識しないこれらｍＡｂの
一つを使用して、ＢＳｐ７３ＡＳＭＬ細胞からのポリ
（Ａ）+ ＲＮＡ及び適当なベクター系（スクリーニン
グ）から調製したＥ．ｃｏｌｉのｃＤＮＡ発現ライブラ
リーを介して研究を行った。この方法において、３２０
７ｂｐの長さを有する完全ｃＤＮＡを含有しかつ１６２
アミノ酸の付加的ドメインをコードするクローン（ｐＭ
ｅｔａ−１）を同定することが可能であった。このドメ
インはｓＣＤ４４細胞においても他の非転移癌腫細胞に
おいても見出すことができず、ｍＡｂ特異的エピトープ
−コード領域を含有するものである。種々の組織由来の
ｍＲＮＡ試料及びそれと該ｃＤＮＡクローンから得られ
た異なるＤＮＡサンプルとで行ったｍＲＮＡ：ＤＮＡハ
イブリダイゼーションを使用したが、その目的は、ｖＣ
Ｄ４４がｓＣＤ４４のスプライシング変異体であること
及びｖＣＤ４４ＲＮＡの発現は転移の形成に密接に関連
していることを立証することであった。かくして、４８
６ｂｐ長の挿入物（ｐＭｅｔａ−１中のアミノ酸２２４
〜３８５）によってコードされる付加的な細胞外ドメイ
ンは、転移に関連する表面糖タンパクｖＣＤ４４の一部
であるということが分かっている。
【０００５】該転移癌腫の成育（ラットの腺癌）は、上
記で挙げたエピトープを認識するかまたはｖＣＤ４４の
この細胞外領域と特異的に反応するモノクローナル抗体
で免疫した後にはうまく抑制された〔レバー(S.REBER）
ら、Int. J. Cancer 46, 919-927,1990〕。ラットのこ
の細胞外変異体領域（ｐＭｅｔａ−１またはｒＭｅｔａ
−１）の同定も、対応するヒトのヌクレオチド及びアミ
ノ酸配列を明確化するのを可能にする：即ち、これらＤ
ＮＡ中のラットの相同的領域中のｖＣＤ４４ドメインの
ＤＮＡから誘導されたｃＤＮＡプローブを使用して、適
宜、ストリンジェントな条件下で、種々の種属特異的な
セルライン（例えば、ヒト、ラット、マウス）からのゲ
ノムＤＮＡとのハイブリダイゼーションによって見出さ
れ得る。この種のプローブは、続いて、種々のヒトのセ
ルライン、特に、癌腫セルライン、例えば、大細肺癌
（large-cell lung cancer）、黒色種、結腸癌、乳癌、
ケラチノサイトからのＲＮＡに対するハイブリダイゼー
ションに使用され得る。この方法で、ラットのｃＤＮＡ
プローブに相同的である配列を含有している適当なヒト
のセルライン、例えば、大細肺癌のセルラインを容易に
見出すことができる。ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反
応）、ＤＮＡ分子の混合物から特定の長さ及び特定の配
列のＤＮＡ領域を選択的に集める公知のインビトロの方
法によって、ＤＮＡポリメラーゼ及び適当なプライマー
を使用して、ｓＣＤ４４及びｖＣＤ４４をコードする種
々のヒトのセルライン、例えば、大細肺癌、黒色種、結
腸癌及び永久化されたケラチノサイトのＲＮＡ試料から
ＤＮＡを得ることが可能である。
【０００６】ＰＣＲによって得られたこの種のｃＤＮＡ
は公知の方法によって好適なクローニングベクター中に
結さつすることができ、続いて、それによって形質転換
された宿主細胞、好ましくはＥ．ｃｏｌｉの如き細菌の
対応する培養後に配列決定される。この方法において、
全ての可能な癌腫細胞またはセルライン、特に、転移性
を有するセルラインから選択される種々のヒトの細胞か
ら、８５ｋＤａの領域中に細胞外ドメイン〔ジャルカネ
ン（S.JALKANEN）ら、J. Cell Biol. 105, 983-990〕を
含有する３５０アミノ酸の領域〔スタメンコビック(I.S
TAMENKOVIC）ら、Cell 56, 1057-1062,1989〕内の公知
のオーダーの大きさの正常なヒトｓＣＤ４４糖タンパク
をコードするかまたは長さが変化する付加的な細胞外ド
メイン、より詳しくは８５０ｂｐ〜1.５ｋｐの間で変化
する長さ、例えば、１０１４ｂｐ（または３３８アミノ
酸）を含むことができる変異体ヒトｖＣＤ４４糖タンパ
クをコードするかのいずれかであるＤＮＡ配列、及び例
えばヌクレオチド７８２〜７８３の位置（図４〜８）の
間の正常ｓＣＤ４４糖タンパクをコードするＤＮＡ配列
中に挿入されるＤＮＡ配列を得ることが可能である。こ
の種のＤＮＡ配列は幾つか存在する。例えば、異なるエ
キソンを表し種々の動物セルライン（例えば、ラットま
たはマウス）及びヒトのセルラインの両方において見出
すことのできる５つの領域が挙げられる。
【０００７】得られたヒトの癌腫セルラインの最も長い
変異箇所と相同的である図４〜７中の例によって示され
るｃＤＮＡがＰＣＲを使用してラット癌腫セルラインＢ
ＳｐＡＳＭＬから単離された。それから導かれたアミノ
酸配列とヒトの癌腫セルラインから得られたヒトのクロ
ーンのアミノ酸配列との直接の比較によって、ドメイン
Ｉが８３％、ドメインIIが８３％、ドメインIII が７１
％、ドメインIVが８２％及びドメインＶが６６％のラッ
トＤＮＡ配列との相同性を有していることが示された。
このことは、全体として、ラットの配列に比して約７６
％のヒトの配列が変異体領域において保存されているこ
とを意味している。癌腫に転移能力を付与する対応する
ラットの配列（ガンセルトら、1991年の前掲文献）は、
アミノ酸２５８〜４２０を含み、領域II及びIII によっ
てコードされる。従って、これらエピトープ、即ち、ｖ
ＣＤ４４の種々のスプライシング変異体上のこの付加的
な細胞外領域を特異的に認識してそれと反応し、かつ、
放射性同位体で標識されてもよく及び／または細胞致死
性または細胞毒性の物質と結合してもよいポリまたはモ
ノクローナル抗体が、ヒトの転移性癌腫の処理において
診断及び治療に使用できるということが当業者に明らか
である。上記に概説した事項は、国際出願 No. WO 91/1
7248号の主題である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、免疫調節障
害の診断及び治療に使用できる抗体を含有する免役抑制
剤を提供することを目的とするものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】驚いたことに、ＣＤ４４
の種々の転移特異性変異体（ｖＣＤ４４）と反応する抗
体、特に、モノクローナル抗体が免疫抑制活性を有する
ことが分かった；この新たな性質は上に概説した事実か
ら見て如何なる環境下においても予見できないものであ
る。従って、本発明は、哺乳動物またはヒトにおいて、
一過性のまたは持続性の免疫抑制を生じる製剤を製造す
るための、哺乳動物中のＣＤ４４の転移特異性変異体
（ｖＣＤ４４）と反応する抗体、特にモノクローナル抗
体に関する。動物またはヒト起源のすべての可能な変異
体ＣＤ４４（ｖＣＤ４４）糖タンパク及び、それをコー
ドしｓＣＤ４４をコードする遺伝子領域中に挿入物とし
て存在する核酸（ＤＮＡ及びＲＮＡ）が当業者に入手可
能となり、本発明の目的のため、如何なる望ましい抗
体、特にモノクローナル抗体、フラグメント及びそれら
の誘導体を調製し使用するために、これら抗体及びこれ
ら抗体をコードする核酸を使用することが、当該技術分
野における平均的能力を有する者の能力範囲内となると
いう点が強調されなければならない。
【００１０】本発明のために、“ｖＣＤ４４”という用
語またはそれと同義語である“ＣＤ４４若しくはｓＣＤ
４４の変異体細胞外ドメイン若しくは領域”という用語
は、核酸に関して、１またはそれ以上のｖＣＤ４４タン
パクまたはドメインをコードする如何なるＲＮＡ、ＤＮ
Ａまたはそれらの転写物をも表し、突然変異によって、
例えば、欠失、挿入、置換及び逆転、転位及び転換によ
って変性されたものや公知の常識的な条件下で図４〜７
に示したＤＮＡ配列とハイブリダイズしたもの、癌腫に
転移性を付与するタンパクをコードする相補的なコード
鎖を含む。これら核酸が合成的または半合成的方法を使
用して細胞培養またはＤＮＡ組み換えによって普通に調
製され単離されたかどうかは問わない。“ｖＣＤ４４”
という用語またはそれと同義語である“ＣＤ４４若しく
はｓＣＤ４４の変異体細胞外ドメイン若しくは領域”と
いう用語は、対応する表面タンパクを議論する場合に
は、実際、本発明のために、それらが従来の細胞培養ま
たはＤＮＡ組み換えによってまたは合成または半合成的
方法によって調製されまたは単離されるかに関係なく、
ｓＣＤ４４内部の付加的部分として存在しかつ癌腫に転
移性を付与する、動物やヒトを起源とするそれら全ての
糖タンパクを表す。
【００１１】“抗体”という用語は、１価のまたは多価
の抗体並びにポリ及びモノクローナル抗体を表し、それ
らのフラグメント及び誘導体も表し、Ｆ（ａｂ’）2 、
Ｆａｂ’及びＦａｂフラグメントを含み、少なくとも２
つの抗原またはエピトープ結合部位を有するキメラ抗体
若しくは雑種抗体または二重特異性組み換え抗体〔例え
ば、クォドローム（quadrome）、トリオーム（triom
e）〕、種間雑種抗体、抗−イディオタイプ抗体、及び
化学的に変性されかつこれら抗体の誘導体とみなされな
ければならない抗体、更に公知の方法でのハイブリドー
マ技術または抗体工学または合成技術若しくは半合成技
術を使用して、抗体生成の公知の従来法を使用してまた
はＤＮＡ組み換えによって調製され得る抗体、及び上記
に記載しかつ定義したｖＣＤ４４に関して中和特性また
は結合特性を有する抗体も含む。以下に広汎な参照文献
を例示する。コーラー(KOHLER,G.）ら、Nature 256, 4
95-497, 1975；ビオッカ(BIOCCA,S.）ら、EMBO J. 9, 1
01-108, 1990；バード(BIRD,R.E.）ら、Science 242, 4
23-426, 1988；ボス(BOSS,M.A.）ら、Nucl. Acids Res.
12, 3791-3806,1984；ボーリアン（BOULIANNE,G.L.）
ら、Nature 312, 643-646, 1984；ブコブスキー(BUKOV
SKY,J.）ら、Hybridoma 6, 219-228, 1987；ダイノ（DA
INO,M.）ら、Anal. Biochem. 166, 223-229, 1987；ヒ
ューストン(HUSTON,J.S.）ら、Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 85, 5879-5883,1988；ジョンズ（JONES,P.T.）
ら、Nature 321, 522-525, 1986；ランゴン（LANGONE,
J.J.）ら（編者）、Methods Enzymol. 121, Academic
Press. London,1987；モリソン(MORRISON,S.）ら、Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA 81, 6851-6855,1984；オイ
(OI,V.T.）ら、BioTechniques 4, 214-221, 1986；リー
チマン（RIECHMANN.L.）ら、Nature 332, 323-327, 19
88；トラモンタノ(TRAMONTANO,A.）ら、Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA 83, 6736-6740,1986；ウッド(WOOD,C.
R.）ら、Nature 314, 446-449, 1985。
【００１２】ｖＣＤ４４のエピトープに対するポリクロ
ーナル抗体の調製に関して、利用可能な多くの方法があ
る。例えば、この目的のために種々の動物にｖＣＤ４４
を注射する公知の方法によって該動物を免疫することが
でき、この場合、ｖＣＤ４４は天然起源であってもＤＮ
Ａ組み換えまたは合成的方法によって得られたものであ
ってもまたはそれらのフラグメントであってもよい。目
的とするポリクローナル抗体は生成する血清から得られ
公知の方法で精製できる。また、他に手のつけられてい
ない細胞を使用することもできる。免疫化のために選択
された動物に依って、ｖＣＤ４４の投与に対する免疫応
答を増加させるために種々のアジュバントを使用するこ
ともできる。これらアジュバントの例には、フロイント
アジュバント；水酸化アルミニウムの如き無機のゲル；
ポリアニオン、ペプチド、オイルエマルジョン、ヘモシ
アニン、ジニトロフェノールまたはリゾレシチンの如き
界面活性物質がある。
【００１３】ｖＣＤ４４のエピトープに対するモノクロ
ーナル抗体は、本発明の実施にとって好ましいものであ
るが、セルラインを培養することによって抗体を調製す
るために利用できる如何なる技術によっても調製でき
る。これら公知の方法には、例えば、ハイブリドーマ細
胞を使用する、コーラーらの1975年の前掲文献またはタ
ッガート(TAGGART）らのScience 219, 1228-1230, 1983
に記載された方法またはヒトＢ細胞ハイブリドーマを使
用する方法〔コズボア（KOZBOR）ら、ImmunologyToday
4, 72-79, 1983〕がある。ｖＣＤ４４に対するキメラ
抗体は、例えば、マウス抗体結合ドメイン及びヒト定常
領域から組み立てることができる〔モリソン（MORRISO
N）ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 6851-6855,1
984；タケダら、Nature 314, 452-454, 1985〕。抗体
は公知の方法、例えば、免疫吸収法またはイムノアフィ
ニティークロマトグラフィーによって、ＨＰＬＣ（高速
液体クロマトグラフィー）またはこれらの組み合わせに
よって精製できる。該分子のイディオタイプを含有する
抗体フラグメントも公知の方法で調製することができ
る。例えば、Ｆ（ａｂ’）2 フラグメントは、完全なポ
リ−またはモノクローナル抗体のペプシン消化によって
得ることができる。Ｆａｂ’フラグメントは、例えば、
結合したＦａｂ’2 フラグメントのジサルファイド橋を
還元することによって得ることができ、Ｆａｂフラグメ
ントは、例えば、抗体分子をパパイン及び還元剤で処理
することによって得ることができる。
【００１４】ｖＣＤ４４のエピトープと反応する抗体、
フラグメントまたはそれらの誘導体を同定し選別するた
めに公知の方法が使用できる。該方法は、例えば、この
ような抗体は適当な標識をした後は、それらが単離され
または精製されたｖＣＤ４４と結合したときに、また
は、ポリアクリルアミドゲルによって精製されたｖＣＤ
４４のイムノプリシピテーションによって、例えば、ま
たは、ｖＣＤ４４に対する抗体がｖＣＤ４４との結合に
関して他のｖＣＤ４４抗体と競合するという事実によっ
て、検出可能になるという事実に基づくことができる。
しかしながら、本発明は、抗体を調製するためのハイブ
リドーマセルラインまたは抗体を含有する製剤及び該製
剤の製造方法にも関する。治療目的のための雑種抗体及
びＤＮＡ組み換えによって作られた抗体の、免疫抑制の
ための及び自己免疫疾患におけるモノクローナル抗体の
一般的な用途に関する更なる詳細について、アレルギー
における経過(Progress in Allergy）第45巻「モノクロ
ーナル抗体治療法(Monoclonal Antibody Therapy）」,1
988 及びシーマン(SEAMAN,W.E.）らによる Ann. Rev. M
ed. 39, 231-241, 1988 を参照することができる。
【００１５】動物（例えば、ラット）及びヒトの両方に
おけるｖＣＤ４４中の付加的なドメインは、物質パラメ
ーター（ＤＮＡ及びアミノ酸配列、ＣＤ４４をコードす
る完全な遺伝子内での位置）及びその調製に関して充分
に開示されているので、この開示を提供された当業者
は、ｖＣＤ４４のこの付加的な細胞外ドメイン上に位置
する各エピトープについての上記の定義に従って、如何
なる望ましい抗体またはモノクローナル抗体も調製する
ことができ、かつ、一定の特異的抗体またはそれらを産
生する雑種セルラインに制限されることなく、本発明に
従って使用することができる。例えば、ｍＡｂ1.１ＡＳ
ＭＬによって認識されたエピトープはアミノ酸配列 E-E
-A-A-T-Q-K-E-K-Wまたは Glu Glu Ala Ala Thr Gln Lys
Glu Lys Trp（図５）によって正確に定義される。本発
明によるこれら抗体、フラグメント及びそれらの誘導体
を使用することは先行技術には記載されていない。本発
明によれば、この種の抗体での製剤は動物及びヒトにお
ける免疫調節障害及び疾患において、その阻止及び予
防、制御、診断、監視または治療に使用される。
【００１６】それらの免疫抑制活性からみて、指定され
た抗体またはそれを含有する製剤は、免疫応答の一時的
または永久的な減少または抑制を必要とする疾患及び状
態を予防及び治療するのに適している。特に、それらの
用途は、リンパ球または細胞毒性Ｔ−細胞及び／または
免疫細胞の増殖の活性化の抑制に及び、例えば、リウマ
チ型の疾患、多発硬化症、乾癬、アトピー性皮膚炎の如
き自己免疫疾患の阻止または治療のための、または、腎
臓、心臓、肺、骨髄、脾臓、皮膚または角膜の如き移植
された組織または器官の拒絶反応を阻止するための、輸
血、アレルギー疾患、特に胃腸管に影響を与える疾患及
び炎症の形をとる疾患、または退行性、炎症性、増殖性
及び／または過増殖性疾患並びに湿疹性皮膚炎、じんま
疹、脈管炎及び強皮症の如き免疫学的障害の皮膚の症状
発現における抑制に及ぶ。本発明は、ＣＤ４４（ｖＣＤ
４４）の変異部分に対して向けられた抗体がインビボ及
びインビトロでＴ−細胞依存的及びＴ−細胞非依存的免
疫応答を大きく低減するという意外な知見に基づくもの
である。上記の１またはそれ以上の抗体、フラグメント
またはそれらの誘導体が、体液性免疫応答のみならず、
増殖及び細胞毒性Ｔ−細胞の活性のためにも必要である
と推定されるｖＣＤ４４の活性を中和するという事実の
ために、本発明によりこれら抗体を使用することは、投
与されるべき抗体製剤の量、期間及び性質に依存して、
強さ及び期間に関して制御可能である標的となる挙動に
おいて免疫応答を抑制することを可能にする。従って、
上記した障害、疾患及び状態のために、即ち、動物また
はヒトの体において免疫抑制を行うことが望ましい場合
に、これら抗体を臨床的に使用することは特に有益であ
る。
【００１７】治療されるべき疾患または障害の性質及び
原因または動物またはヒトの体の中で影響を受けるべき
その状態に依存して、問題の組織または器官に全身的、
局部的及び／または局所的に該抗体製剤を投与すること
が望ましい。例えば、全身的な自己免疫疾患またはアレ
ルギーにおけるまたは大きな外来の器官または組織の移
植における場合のように、例えば、種々の器官または器
官系に治療が必要である場合に、全身的作用が望まし
い。対象的に、免疫学的障害の局部的症状発現だけを治
療しなければならない場合、例えば、皮膚または角膜の
小さな移植の場合または局部的な皮膚炎の場合は、局部
的効果が考慮される。本発明の抗体は、当業者に公知の
如何なる経口または非経口のルートによっても投与する
ことができる。全身的投与のためには、例えば、該物質
を静脈内、脈管内、筋肉内、動脈内、腹腔内、経口また
は鞘内ルートによって投与することができる。むしろ多
くの局部投与が、皮下、皮内、手根内、葉内、髄内若し
くは肺内のルートによってまたは治療されるべき組織
（結合組織、骨、筋肉、神経、上皮または骨組織）の中
に行われる。必要とされる免疫抑制活性の期間及び強さ
に依存して、該抗体製剤を、数日間にわたって、即ち、
１週間または１ヵ月にわたって、間欠投与しても１日に
１回またはそれ以上、種々の投与量で投与してもよい。
上記の投与の形態に適した抗体製剤を調製するために、
当業者に公知である注射可能で生理学的に許容される溶
液を無菌形態で使用することができる。非経口の注射ま
たは注入のための溶液は、公知の等張性水溶液、例え
ば、生理食塩水またはγ−グロブリンを欠く対応する血
漿タンパク質溶液を使用して調製できる。しかしなが
ら、該製剤は、使用する直前に公知の注射可能な溶液の
１つと共に無菌条件下で再調製され得るところの凍結乾
燥した製剤または乾燥製剤の形態、例えば、各成分のキ
ットの形態をとることができる。注射、注入または灌流
用に即時使用可能な形態で該抗体製剤を得るためには、
上記の定義に従って公知の方法で精製した抗体を特定さ
れた生理学的に許容し得る溶液の１つと混合する。この
製剤には、任意に、公知のキャリアーまたはアジュバン
ト（例えば、血清アルブミン、デキストロース、リン酸
ナトリウムまたはＥＤＴＡ）を補充してもよい。
【００１８】投与すべき抗体の量は、治療すべき病気ま
たは障害の性質及び重さまたは影響を受ける状態に依存
し、治療される患者自身（動物またはヒト）にも依存す
る。しかしながら、指針として、他の抗体またはモノク
ローナル抗体について普通に行われるように、投与量は
投与単位当たり抗体１〜１０００mg、好ましくは５〜２
００mgの範囲であり、どの程度の大きさの免疫抑制がど
れ位の期間達成されなければならないかに依って、目的
とする効果を得るためには、長期間（数日間、数週間、
数カ月）にわたって0.０１〜２０mg／１日及び0.１〜１
００mg／体重１kg／１日の量で投与される。以下の実施
例は本発明を説明するためのものである。
【００１９】
【実施例】実施例１ ：ラット中のｖＣＤ４４の特徴付け ラット中のｖＣＤ４４糖タンパク及びそれをコードする
ＤＮＡ配列の特徴付けのための方法及び手段は、ガンセ
ルトらのCell, 65, 13-24,1991による刊行物に充分に開
示されているので、それを具体的に参照すればよい。従
って、この刊行物に記載された内容の更なる詳しい説明
は必要ではない。従って、この刊行物はそっくりそのま
ま実施例１の構成部分と見なされるべきである。
【００２０】実施例２：ヒト中のｖＣＤ４４の特徴付け 2.１ ラット、マウス及びヒトの間の相同的ｖＣＤ４４
配列の同定 ラットの肝臓、マウスのＬ−細胞及びヒトの乳癌セルラ
インＴ４７Ｄ（ATCC No.HTB133）から、公知の方法〔分
子クローニング，研究所マニュアル，1982年，コールド
・スプリング・ハーバー（Molecular Cloning, a labor
atory manual,1982, Cold Spring Harbor）中のマニア
チス（T.MANIATIS）、フリッツ(E.F.FRITSCH）、サムブ
ロック（SAMBROOK）らによる報告〕でゲノムＤＮＡを単
離した。その１０μｇを標準法でＥｃｏＲＩで充分に消
化し、ラット中の変異体ＣＤ４４領域のｐＭｅｔａ−１
の位置９４１〜１１０８のｃＤＮＡ部分からなるハイブ
リダイズ用プローブでクロスハイブリダイゼーションを
続けて行うために用意し（ガンセルトら、Cell, 65, 13
-24,1991）、公知の方法によるＤＮＡ：ＤＮＡサザーン
ハイブリダイゼーションのために用意し濾紙に固定し
た。該ハイブリダイゼーションは６×ＳＳＣで６５℃で
一夜行った。次いで、該濾紙を洗浄用緩衝液中で６５℃
で３時間洗浄し（２×ＳＳＣ，0.１％ＳＤＳ）、最後に
１回だけ0.５×ＳＳＣ，0.１％ＳＤＳで洗浄した。互い
に明確に相同的であるラット及びマウスＤＮＡフラグメ
ントがヒトに見出された（図１）。
【００２１】2.２ ヒト癌腫細胞中でのｖＣＤ４４配列
の発現 ３μｇのポリ（Ａ）+ ＲＮＡを、公知の肺癌セルライン
であるＳＣＬＣ１８、ＳＣＬＣ２４、ＥＰＬＣ３２Ｍ
１、ＣＨ３ＬＣ、ＬＣＬＣ９７、ＬＣＬＣ１０３からの
ノーザンブロッティングによるＲＮＡハイブリダイゼー
ションのために用意した。両培養条件及び特性は文献に
記載されている〔ベプラー（G.BEPLER）ら、J. Cancer
Res.及び Clin. Oncol. 113, 31-40, 1987；ベプラー
ら、Differentiation 37, 158-171,1988；ヘイトマン
(H.H.HEIDTMANN）ら、Cancer Res. 49,6960-6965,198
9〕。該ゲル中でエチジウムブロミド染色したＤＮＡで
“ブロッティング”する前に、等量のＲＮＡが該ゲルに
適用されたかまたは各トラック上に存在することを確認
した。ＲＮＡブロット分析の他のプロセスのほか、ポリ
（Ａ）+ ＲＮＡの調製、その変性及びブロッティング
を、ガンセルトらの1991年の前掲文献に従って行った。
ハイブリダイゼーションに用いたｐＭｅｔａ−１の変異
体ＣＤ４４領域からのプローブＡは2.１項に記載したも
のと同じであった。ガンセルトらの1991年の前掲文献に
記載された領域をプローブＢとして選択した。これはｖ
ＣＤ４４の下流に位置したｐＭｅｔａ−１の正常ＣＤ４
４領域から生じている。図２に示すように、大細肺癌の
ヒトセルラインＬＣＬＣ９７は、ラットのｖＣＤ４４の
プローブＡに相同的である配列を発現した。プローブＢ
（ラットの正常ｓＣＤ４４領域）に関しては、明瞭なハ
イブリダイゼーションシグナルまたはｓＣＤ４４の発現
も、他のセルラインにおいて検出することができた。セ
ルラインＳＣＬＣ１８及びＳＣＬＣ２４は両プローブに
対して陰性であった。比較として、ラットセルラインＢ
ＳｐＡＳ（非転移性）及びＢＳｐＡＳＭＬ（転移性）か
らのＲＮＡを適用した（図２，トラック７及び８）。
【００２２】2.３ ヒトにおけるＣＤ４４変異体の単離
及び特徴付け ポリ（Ａ）+ ＲＮＡを、公知のセルラインＳＷ２６０、
ＨＴ２９（ATCC No.CCL227及び HTB38から入手可能であ
る）、ＬＣＬＣ９７（2.２に記載したものと同じであ
る）、ＨＰＫＩＩ〔ボーカンプ(P.BOUKAMP）ら、J. Cel
l Biol. 106, 761-771, 1988に記載されたケラチノサイ
トセルライン〕及びＭｅＷｏ〔メラノーマセルライン，
カレイ(T.E.CAREY）ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA
73, 3278-3282, 1976 〕から単離し、続いて、ＰＣＲ増
幅のために一本鎖ＤＮＡ中にＡＭＶ−逆転写酵素（２０
ユニット）で転写した。
【００２３】ＰＣＲ増幅法を使用するｃＤＮＡの調製
は、正常ヒトＣＤ４４ｃＤＮＡ配列からの２つのプライ
マー、より具体的には、位置５１３〜５４０及び９００
〜９２２に該当するオリゴヌクレオチド〔スタメンコビ
ック(I.STAMENKOVIC）ら、Cell, 56, 1057-1062,1989〕
を使用して行った。この選択は、転移性特異的エキスト
ラ配列（extra sequence）の挿入がラット中のこれら位
置の間に見出されている（ガンセルトらの1991年の前掲
文献）という理由で行った。６０サイクルのＰＣＲが完
了した後、得られたＤＮＡ産物を公知の方法（マニアチ
スの1982年の前掲文献）によってアガロースゲル電気泳
動法（１％アガロース，シグマ社製）によって分離し、
エチジウムブロミドで染色した。“正常”ＣＤ４４ＲＮ
Ａ発現（ｓＣＤ４４）に関して、これらプライマーを使
用した場合、このＲＮＡの発現（ＭｅＷｏ及びＳＷ６２
０細胞）について予測し得たように、４４０ｂｐ長のｃ
ＤＮＡが得られた（クローニングのための制限部位を含
む）。他のセルラインからのＲＮＡで、同じ長さのバン
ドが見出されたが、更に、より大きなＰＣＲ産物（ｃＤ
ＮＡ）が存在した。８５０ｂｐの長さを有する突出した
フラグメントがＨＴ２９及びＬＣＬＣ９７細胞で得られ
た。ＨＰＫＩＩ細胞中に、４４０ｂｐバンドから離れた
最も強いバンドが1.５ｋｂ長の領域中に見出された。こ
れらの知見を図３に示した。
【００２４】ＰＣＲ増幅から得られた全てのｃＤＮＡを
ベクターｐＴ７Ｔ３−１９（ＢＲＬ，ギブコ社製）中に
クローン化し、次いで、標準操作を用いて配列決定をし
た。ＭｅＷｏ細胞及びＳＷ６０細胞は正常なＣＤ４４
（ｓＣＤ４４）配列を含有した（スタメンコビックらの
1989年の前掲文献）。ＰＣＲによってＬＣＬＣ９７細胞
から得、ｐＴ７Ｔ３−１９中でクローン化した最長ｃＤ
ＮＡの完全変異体領域のＤＮＡ及びアミノ酸配列を図４
〜７に示し、それらのＤＮＡ配列を配列表に配列番号１
及び２として示した。該変異部分は、“正常”ｓＣＤ４
４ＲＮＡのヌクレオチド位置７８２と７８３の間に挿入
された１０１４ｂｐ（または３３８アミノ酸）を含む。
この変異領域の配列は、５つの部分またはドメインに分
割される。これは、（ＬＣＬＣ９７からの）最も大きな
クローンの正確に定義された部分を含む、より小さなＰ
ＣＲ産物の発見に合致している。このようなクローンは
種々のセルラインから再現可能に単離され得るという事
実からみて、ＬＣＬＣ９７セルラインのこれらＤＩから
ＤＶの５つの領域（図４〜７）は、変わったＲＮＡスプ
ライシングによって、ＰＣＲクローンが起源とするＲＮ
Ａを産する５つの異なるエキソンを反映しているという
ことが推論できる。かかるドメインの存在は、ラット癌
腫セルラインにおける類似の状態の発見によって確認さ
れている。
【００２５】図８は、ＬＣＬＣ９７中でおこる配置の概
略図である。ＬＣＬＣ９７細胞中における最長のスプラ
イシング産物に相同性であるｃＤＮＡクローンを、公知
の方法によるＰＣＲを使用して転移性ラット癌腫セルラ
インＢＳｐＡＳＭＬから単離した（ガンセルトらの1991
年の前掲文献）。図４〜７は、それから誘導されたアミ
ノ酸配列の（ＬＣＬＣ９７からの）ヒトクローンのアミ
ノ酸配列との比較を示している。これら変異配列の挿入
位置は、３つのアミノ酸で相違している（ヒトにおける
アミノ酸位置２２２及びラットにおけるアミノ酸位置２
２６）。ドメインＩは８３％、ドメインIIは８３％、ド
メインIII は７１％、ドメインIVは８２％及びドメイン
Ｖは６６％の、ラットにおける対応するアミノ酸配列に
関連する相同性を示す。図４〜７でＬＣＬＣ９７に対応
するラットｃＤＮＡは、癌腫に転移能力を付与する（ガ
ンセルトらの1991年の前掲文献）のであって、アミノ酸
２５８〜４２０を含み、ドメインII及びIII をコードす
る。これら２つのドメインにおけるアミノ酸配列は、ガ
ンセルトらの1991年の前掲文献によって公表されたＢＳ
ｐ７３ＡＳＭＬ特異的ドメインのアミノ酸配列と同一で
あり、これは、クローンｐＭｅｔａ−１のｃＤＮＡから
誘導されたものである。
【００２６】実施例３：ｖＣＤ４４に対して向けられた
モノクローナル抗体1.１ＡＳＭＬの免疫抑制活性 3.１ 体液性免疫応答に関する抗−ｖＣＤ４４（1.１Ａ
ＳＭＬ）の効果 ２００μｇのモノクローナル抗体1.１ＡＳＭＬを抗原を
投与すると同時にＢＤＸラット中に静脈注射した。投与
したＴ−細胞非依存抗原は５０μｇの2,4,6-トリニトロ
フェニル−リポポリサッカライド（ＴＮＰ−ＬＰＳ）
〔フィドラー（J.M.FIDLER）、Cellul. Immunol. 16,
223,1975〕からなり、Ｔ−細胞依存抗原は５×１０8 細
胞のハプテン−タンパク結合2,4,6-トリニトロフェニル
・ウマ赤血球（ＴＮＰ−ＨＲＢＣ）〔リッテンベルグ
（M.B.RITTENBERG）、Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 13
2, 575-581, 1969〕からなっており、ラットを免疫する
ために腹腔内ルートで投与したものである。抗原特異的
プラーク形成細胞（ＰＦＣ）の数は、標的細胞として2,
4,6-トリニトロフェニルの羊赤血球（羊赤血球細胞，Ｔ
ＮＰ−ＳＲＢＣ）との結合体及びＨＲＢＣ（ウマ赤血
球）を使用して、抗原の投与または1.１ＡＳＭＬの注射
３日後及び５日後に測定した。ＰＦＣは、溶血性プラー
ク分析法〔ジェルネ(N.K.JERNE）ら、Science 140, 40
5, 1963〕の変法〔ゾラー（M.ZOLLER）ら、Cellul. Imm
unol. 89, 310,1984〕に従って測定した。免疫したラ
ットの血清の抗−ＴＮＰ抗体の量は、公知の方法（ゾラ
ー、Scand. J.Immunol. 31, 619,1990）によって、Ｅ
ＬＩＺＡ〔エングバル(E.ENGVALL）ら、J. Immunol. 10
9, 129, 1982〕を使用して、精製した抗−ＴＮＰモノク
ローナル抗体の標準曲線と血清滴定曲線を比較すること
によって決定した。Ｔ−細胞非依存抗原及びＴ−細胞依
存抗原の両方に対する免疫応答は、1.１ＡＳＭＬの存在
下で、大きく減少し抑制された。抗原特異性ＰＦＣの数
は、コントロールの刺激された動物と比較して８〜２１
％に減少し、生成した血清−抗体レベルも抑制された
（表Ｉ）。
【００２７】
【表１】 表Ｉ：Ｂ細胞の活性化に関する抗−ｖＣＤ４４ 1.１ＡＳＭＬの効果 ─────────────────────────────────── 抗原 ｍＡＢ ＰＦＣ／１０6 ＳＣ* 血清抗−ＴＮＰ 抗−ＴＮＰ 抗−ＨＲＢＣ （mg／ml） ＴＮＰ−ＬＰＳ − ６２０ １０8.０ 1.１ＡＳＭＬ ５２ 6.１ ＴＮＰ−ＨＲＢＣ − ２１４ １５８２ 5.４ 1.１ＡＳＭＬ ２０ ３３７ 2.７ ＳＣ* ＝脾臓細胞
【００２８】これらのデータは、抗体機能はＢ−リンパ
球の刺激を阻害するだけでまたはＢ−及びＴ−リンパ球
がブロックされることのいずれかのよってブロックされ
るという結論を導く。しかしながら、ｖＣＤ４４の発現
は、体液のためのみならず細胞免役応答のためにも必要
であった。
【００２９】3.２ Ｔ−リンパ球の活性化に関する抗−
ｖＣＤ４４の効果 同種異系の刺激(allogenic stimulation）の有効性を、
インビトロで刺激を繰り返した後にＴ−細胞の増殖を測
定することによって免役４日後に測定した。この目的に
使用したＤＡラットを、ＢＤＸラットからの５×１０7
の照射されたリンパ球（３０００Ｒ）だけか照射された
ＢＤＸリンパ球＋1.１ＡＳＭＬ（２００μｇ）のいずれ
かで処理した。それらの脾臓及びリンパ節細胞を照射し
たＢＤＸリンパ球でインビトロで再刺激した。５日後に
該脾臓及びリンパ節を集めた。該器官を注意して潰し、
１５mlのＲＰＭＩ１６４０で洗浄した後、該細胞を３×
１０6 細胞／mlＲＰＭＩ１６４０に調節し、Ｌ−グルタ
ミン（４mM）、抗生物質（３４μＭペニシリン、３２μ
Ｍストレプトマイシン）、５×１０-5M ２−メルカプト
エタノール、１０-3M ＨＥＰＥＳ緩衝液及び２％の熱イ
ンキュベートしたラット血清（ＲＰＭＩ−ｓ）を補充し
た。細胞懸濁液のアリコートをＵ型ウェルを有するマイ
クロタイタプレート中で３回滴定した。各ウェルに１０
０μｌのＲＰＭＩ−ｓ中に1.５×１０5 照射（３０００
Ｒ）ＢＤＸリンパ球を配分し、任意に、１０μｇ／mlＲ
ＰＭＩ−ｓ、タンパクＡセファローズ４Ｂクロマトグラ
フィー（ファルマシア社製）で精製したモノクローナル
抗体1.１ＡＳＭＬの最終濃度にした。該培養物を３７℃
で空気中に加えた５％ＣＯ2 ガスで７２時間インキュベ
ートした。ＤＡリンパ球の増殖は、最終８時間の培養の
途中に５０μＣｉの 3Ｈ−チミジンを添加することによ
って確認した。Ｔ−細胞の増殖の指標としての 3Ｈ−チ
ミジンの取り込み及び1.１ＡＳＭＬと一緒に同種異系的
に免疫されたそれらラットからの脾臓細胞は、この抗体
の不存在下で免疫されたラットの細胞と比較して非常に
減少した。この結果は、脾臓細胞及びリンパ節細胞がそ
れら自身の同種異系の細胞（allogenic cell）及び同種
異系の細胞＋1.１ＡＳＭＬのいずれで再刺激されていた
かに関係なく、依然として有効であった（図９）。
【００３０】3.３ 細胞毒性Ｔ−細胞の活性化に関する
抗−ｖＣＤ４４の影響 実施例3.２のＴ−細胞増殖に比べ、同種異系の刺激の７
日後に細胞毒活性を測定した。細胞毒性Ｔ−細胞（ＣＴ
Ｌ）の成熟及び／または活性化の期間中のｖＣＤ４４の
必要性に関して、実施例3.２で得られたものに大部分が
同一であるイメージを得た（図１０）。実施例3.２に記
載したＢＤＸリンパ球で免疫したＤＡラットからの脾臓
細胞（ＤＡ脾臓細胞）を免疫の７日後に集め、ＢＤＸリ
ンパ芽球（一次ＣＴＬ）に対する細胞毒活性について試
験した。免疫のあとすぐに得られたＤＡ脾臓細胞を１×
１０7 細胞／mlＲＰＭＩ−ｓに調整した。該細胞懸濁液
のアリコート（エフェクター細胞，Ｅ）をＵ型ウェルを
有するマイクロタイタプレート中で滴定し、１００μｌ
の標的細胞（標的細胞，Ｔ，１×１０4 51Ｃｒ標識ＢＤ
ＸコンカナバリンＡリンパ芽球）をそれに添加した。３
７℃で６時間インキュベートした後、該プレートを遠心
分離して上澄み液を除き、γ−カウンター中で51Ｃｒの
放射性照射量を測定した。図１０は、３つの値の平均値
として得られた特異的放射能の平均％を示すものであ
る。
【配列表】
【００３１】配列番号：１ 配列の長さ：1014 配列の型：核酸 鎖の数：不明 トポロジー：直鎖状 配列の種類：cDNA to mRNA 起源 生物名：（ヒト） 配列の特徴 特徴を表す記号： 存在位置：384..413 特徴を決定した方法： 配列 GT ACG TCT TCA AAT ACC ATC TCA GCA GGC TGG GAG CCA AAT GAA GAA 47 AAT GAA GAT GAA AGA GAC AGA CAC CTC AGT TTT TCT GGA TCA GGC ATT 95 GAT GAT GAT GAA GAT TTT ATC TCC AGC ACC ATT TCA ACC ACA CCA CGG 143 GCC TTT GAC CAC ACA AAA CAG AAC CAG GAC TGG ACC CAG TGG AAC CCA 191 AGC CAT TCA AAT CCG GAA GTG CTA CTT CAG ACA ACC ACA AGG ATG ACT 239 GAT GTA GAC AGA AAT GGC ACC ACT GCT TAT GAA GGA AAC TGG AAC CCA 287 GAA GCA CAC CCT CCC CTC ATT CAC CAT GAG CAT CAT GAG GAA GAA GAG 335 ACC CCA CAT TCT ACA AGC ACA ATC CAG GCA ACT CCT AGT AGT ACA ACG 383 GAA GAA ACA GCT ACC CAG AAG GAA CAG TGG TTT GGC AAC AGA TGG CAT 431 GAG GGA TAT CGC CAA ACA CCC AGA GAA GAC TCC CAT TCG ACA ACA GGG 479 ACA GCT GCA GCC TCA GCT CAT ACC AGC CAT CCA ATG CAA GGA AGG ACA 527 ACA CCA AGC CCA GAG GAC AGT TCC TGG ACT GAT TTC TTC AAC CCA ATC 575 TCA CAC CCC ATG GGA CGA GGT CAT CAA GCA GGA AGA AGG ATG GAT ATG 623 GAC TCC AGT CAT AGT ACA ACG CTT CAG CCT ACT GCA AAT CCA AAC ACA 671 GGT TTG GTG GAA GAT TTG GAC AGG ACA GGA CCT CTT TCA ATG ACA ACG 719 CAG CAG AGT AAT TCT CAG AGC TTC TCT ACA TCA CAT GAA GGC TTG GAA 767 GAA GAT AAA GAC CAT CCA ACA ACT TCT ACT CTG ACA TCA AGC AAT AGG 815 AAT GAT GTC ACA GGT GGA AGA AGA GAC CCA AAT CAT TCT GAA GGC TCA 863 ACT ACT TTA CTG GAA GGT TAT ACC TCT CAT TAC CCA CAC ACG AAG GAA 911 AGC AGG ACC TTC ATC CCA GTG ACC TCA GCT AAG ACT GGG TCC TTT GGA 959 GTT ACT GCA GTT ACT GTT GGA GAT TCC AAC TCT AAT GTC AAT CGT TCC 1007 TTA TCA G 1014
【００３２】配列番号：２ 配列の長さ：1002 配列の型：核酸 鎖の数：不明 トポロジー：直鎖状 配列の種類：cDNA to mRNA 起源 生物名：ラット 配列の特徴 特徴を表す記号： 存在位置：384..413 特徴を決定した方法： 配列 GT ACG GAG TCA AAT ACC AAC CCA ACA GGC TGG AAG CCA AAT GAG GAA 47 AAT GAA GAT GAA ACA GAC AAA TAC CCC AAT TTT TCT GGA TCA GGC ATT 95 GAT GAT GAT GAA GAT TTT ATC TCC AGC ACC ATT GCA ACT ACT CCA TGG 143 GTT TCT GCC CAC ACA AAA CAG AAC CAG GAA CGG ACC CAG TGG AAC CCA 191 ATC CAT TCA AAC CCA GAA GTA CTA CTT CAG ACA ACC ACC AGG ATG ACT 239 GAT ATA GAC AGA AAC AGC ACC AGT GCT CAT GGA GAA AAC TGG ACC CAG 287 GAA CCA CAG CCT CCT TTC AAT AAC CAT GAG TAT CAG GAT GAA GAG GAG 335 ACC CCA CAT GCT ACA AGC ACA ACC TGG GCA GAT CCT AAT AGC ACA ACA 383 GAA GAA GCA GCT ACC CAG AAG GAG AAG TGG TTT GAC AAT GAA TGG CAG 431 GGG AAG AAC CCA CCC ACC CCA AGT GAA GAC TCC CAT GTG ACA GAA GGG 479 ACA ACT GCC TCA GCC CAC AAC AAC CAT CCA AGT CAA AGA ATG ACA ACA 527 CAG AGT CAA GAG GAT GTT TCA TGG ACC GAT TTC TTC GAC CCA ATC TCA 575 CAC CCA ATG GGA CAA GGT CAT CAA ACA GAA AGC AAG GAT ACA GGC TCC 623 AGT CAT AGT ACA ACG CTT CAG CCT ACT GCG GCT CCA AAT ACC CAT TTG 671 GTG GAA GAC TTG AAC AGG ACA GGA CCA CTT TCA GTG ACA ACT CCA CAG 719 AGT CAT TCT CAG AAC TTC TCT ACA TTA CCT GGA GAG CTG GAA GAA GGC 767 GAA GAC CAT CCA ACA ACT TCT GTT CTG CCA TCT AGC ACT AAG AGT GGT 815 CGA AGA AGA GGT GGA AGT CTT CCC AGA GAT ACA ACT ACT TCA CTG GAA 863 GGC TAC ACC CCT CAA TAT CCA CAC ACA ATG GAA AAC GGG ACT CTC TTC 911 CCA GTG ACC CCT GCT AAG ACT GAG GTC TTT GGA GAA ACT GAA GGG ACT 959 GTT GCT ACT GAC TCC AAC TTT AAT GTG GAT GGC TCC TTA CCA G 1002
【図面の簡単な説明】
【図１】ラット、マウス及びヒト間でのｖＣＤ４４配列
のクロスハイブリダイゼーション。トラック１＝ラット
（肝臓細胞）、トラック２＝マウス（Ｌ−細胞）、トラ
ック３＝ヒト（乳癌セルラインＴ４７Ｄ）
【図２】ヒト癌腫セルライン中でのｖＣＤ４４配列及び
ｓＣＤ４４配列の発現。トラック１＝ＬＣＬＣ１０３、
トラック２＝ＬＣＬＣ９７、トラック３＝ＣＨ３ＬＣ、
トラック４＝ＥＰＬＣ３２Ｍ１、トラック５＝ＳＣＬＣ
２４、トラック６＝ＳＣＬＣ１８。トラック７はラット
セルラインＢＳｐ７８ＡＳＭＬに対応し、トラック８は
ラットセルラインＢＳｐ７３ＡＳに対応する。ＧＡＰＤ
Ｈ＝適用されたＲＮＡ量の相対量を決定するためのグリ
セリンアルデヒドホスフェートデヒドロゲナーゼ。
【図３】ＰＣＲ増幅によって得られかつ種々のヒトセル
ライン中で発現したＣＤ４４ＲＮＡに対して相補的なｃ
ＤＮＡのアガロースゲル電気泳動分離。トラック１＝Ｓ
Ｗ６２０、トラック２＝ＭｅＷｏ、トラック３＝ＨＴ２
９、トラック４＝ＬＣＬＣ９７、トラック５＝ＨＰＫＩ
Ｉ、トラック６＝鎖長マーカー，ベーリンガー・マンハ
イム社製 No.７。
【図４】ヒトのセルラインＬＣＬＣ９７のｖＣＤ４４領
域のＤＮＡ及びアミノ酸配列。比較として、ラット癌腫
セルラインＢＳｐＡＳＭＬのＤＮＡ及び得られたＤＮＡ
から誘導したアミノ酸配列を示した。矢印は５つのエキ
ソンまたはドメインＤＩからＤＶの範囲を示す。Ｈ＝ヒ
ト、Ｒ＝ラット。モノクローナル抗体1.１ＡＳＭＬによ
って認識されたエピトープを囲った。
【図５】図４の続き
【図６】図５の続き
【図７】図６の続き
【図８】ＬＣＬＣ９７の細胞外領域中の５つのエキソン
（ドメイン）ＤＩからＤＶを図示したものである。数値
データ＝アミノ酸の数。
【図９】Ｔ−リンパ球の同種異系活性化に関する抗−ｖ
ＣＤ４４（1.１ＡＳＭＬ）の影響〔刺激後の 3Ｈ−チミ
ジンの取り込み量（＝ＣＰＭ）として測定〕。Ｉ＝脾臓
細胞、II＝リンパ節細胞（両方ともＤＡラットより）。
ＢＤＸでＤＡラットを免疫化（リンパ球を３０００Ｒで
照射した）。
【図１０】細胞毒性Ｔ−細胞、一次ＣＴＬの活性化に関
する抗−ｖＣＤ４４（1.１ＡＳＭＬ）の影響。ＢＤＸで
ＤＡラットを免疫化（リンパ球を３０００Ｒで照射し
た）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ１２Ｐ 21/08 ＺＮＡ 8214−4Ｂ (71)出願人 590004198 ベーリンガー インゲルハイム インター ナショナル ゲゼルシャフト ミット ベ シュレンクテル ハフツング ドイツ連邦共和国 デー6507 インゲルハ イムアム ライン （番地なし) (72)発明者 マルゴット ツェーレル ドイツ連邦共和国 6900 ハイデルベルク ブリュッケンシュトラーセ 47 (72)発明者 ペーター ヘルリッヒ ドイツ連邦共和国 7500 カルルスルーエ 41 フォーゲルザング ８ (72)発明者 ヘルムート ポンタ ドイツ連邦共和国 7515 リンケンハイム ホッホシュテッテン ブランケンロッヘ ル シュトラーセ 12

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物体中で免役抑制を行うための医
    薬製剤の製造において、哺乳動物の変異体ＣＤ４４（ｖ
    ＣＤ４４）表面タンパクに向けられた抗体またはその一
    部分を使用する方法。
  2. 【請求項２】 免役応答を減少及び／または抑制するた
    めの請求項１記載の使用方法。
  3. 【請求項３】 免疫調節障害及び／または疾患の治療の
    ための請求項１または２記載の使用方法。
  4. 【請求項４】 免疫調節障害及び／または疾患の阻止ま
    たは予防のための請求項１または２記載の使用方法。
  5. 【請求項５】 免疫調節障害を監視及び／または診断す
    るための請求項１記載の使用方法。
  6. 【請求項６】 免疫応答の一時的または永久的な減少ま
    たは抑制を必要とする疾患及び状態を予防及び／または
    治療するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の使
    用方法。
  7. 【請求項７】 自己免役疾患を治療するための請求項６
    記載の使用方法。
  8. 【請求項８】 アレルギー性疾患を治療するための請求
    項６記載の使用方法。
  9. 【請求項９】 退行性、炎症性、増殖性及び／または過
    増殖性疾患を治療するための請求項６記載の使用方法。
  10. 【請求項１０】 リウマチ型の疾患、多発硬化症、乾癬
    またはアトピー性皮膚炎を治療するための請求項９記載
    の使用方法。
  11. 【請求項１１】 組織または器官の移植における組織及
    び／または器官の拒絶反応を予防するための請求項６記
    載の使用方法。
  12. 【請求項１２】 哺乳動物体が人体であることを特徴と
    する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用方法。
  13. 【請求項１３】 抗体がモノクローナル抗体であること
    を特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使
    用方法。
  14. 【請求項１４】 抗体がｖＣＤ４４表面タンパクまたは
    その一部を認識するものであって、少なくとも正常ＣＤ
    ４４ドメイン（ｓＣＤ４４）に付加して存在することを
    特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用
    方法。
  15. 【請求項１５】 モノクローナル抗体がアミノ酸配列 E
    -E-A-A-T-Q-K-E-K-Wによって規定されるエピトープを認
    識することを特徴とする請求項１３記載の使用方法。
  16. 【請求項１６】 抗体がそのフラグメント若しくは誘導
    体またはキメラ抗体若しくは雑種抗体、抗−イディオタ
    イプ抗体または二重特異性抗体であることを特徴とする
    請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用方法。
  17. 【請求項１７】 抗体を含有する医薬製剤が、即時使用
    可能な溶液として、再調製に好適な形態で乾燥製剤とし
    てまたはキットとして存在することを特徴とする請求項
    １〜１６のいずれか１項に記載の使用方法。
  18. 【請求項１８】 抗体を含有する医薬製剤が、腸内また
    は非経口、全身的、局部的及び／または局所的投与のた
    めの形態にあることを特徴とする請求項１７記載の使用
    方法。
  19. 【請求項１９】 抗体を含有する医薬製剤が、注射、注
    入または灌流に好適な形態で存在することを特徴とする
    請求項１７または１８記載の使用方法。
  20. 【請求項２０】 哺乳動物体内で免疫抑制をもたらす医
    薬製剤の製造において、請求項１〜１６のいずれか１項
    に記載の抗体を分泌するハイブリドーマセルラインを使
    用する方法。
  21. 【請求項２１】 ハイブリドーマセルラインが、アミノ
    酸配列 E-E-A-A-T-Q-K-E-K-Wによって規定されるエピト
    ープを認識するモノクローナル抗体を分泌することを特
    徴とする請求項２０記載の使用方法。
  22. 【請求項２２】 哺乳動物の変異体ＣＤ４４（ｖＣＤ４
    ４）表面タンパクに向けられた抗体の少なくとも１つま
    たはその一部分を含有する、哺乳動物体中で免役抑制を
    もたらす医薬製剤。
  23. 【請求項２３】 免役応答を減少及び／または抑制する
    ための請求項２２記載の医薬製剤。
  24. 【請求項２４】 免疫調節障害及び／または疾患の治療
    のための請求項２２または２３記載の医薬製剤。
  25. 【請求項２５】 免疫調節障害及び／または疾患の阻止
    または予防のための請求項２２または２３記載の医薬製
    剤。
  26. 【請求項２６】 請求項６〜１１のいずれか１項に記載
    の状態または疾患に使用または治療するための請求項２
    ２〜２５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  27. 【請求項２７】 請求項１３〜１６のいずれか１項に記
    載の抗体を含有する、請求項２２〜２６のいずれか１項
    に記載の医薬製剤。
  28. 【請求項２８】 ｖＣＤ４４またはその一部分に向けら
    れた抗体の少なくとも１つまたはその誘導体またはフラ
    グメントを含有する、哺乳動物体中で免疫調節障害を監
    視及び／または診断するための診断剤。
  29. 【請求項２９】 ｖＣＤ４４またはその一部分に向けら
    れた抗体の少なくとも１つまたはその誘導体またはフラ
    グメントを含有する、免疫抑制をもたらすためのまたは
    免疫調節状態を認識するための治療的または診断的使用
    のためのキット。
JP4307913A 1991-10-23 1992-10-23 抗体を含有する免疫抑制剤 Pending JPH05310596A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4134982A DE4134982A1 (de) 1991-10-23 1991-10-23 Verwendung von antikoerper enthaltenden praeparationen zur immunsuppression
DE4134982:2 1991-10-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05310596A true JPH05310596A (ja) 1993-11-22

Family

ID=6443260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4307913A Pending JPH05310596A (ja) 1991-10-23 1992-10-23 抗体を含有する免疫抑制剤

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5951982A (ja)
EP (1) EP0538754B1 (ja)
JP (1) JPH05310596A (ja)
KR (1) KR100252620B1 (ja)
AT (1) ATE162079T1 (ja)
AU (1) AU659687B2 (ja)
CA (1) CA2081150C (ja)
DE (2) DE4134982A1 (ja)
DK (1) DK0538754T3 (ja)
ES (1) ES2111031T3 (ja)
GR (1) GR3026526T3 (ja)
HU (1) HU216020B (ja)
IL (1) IL103510A0 (ja)
NO (1) NO311965B1 (ja)
NZ (1) NZ244851A (ja)
TW (1) TW273514B (ja)
ZA (1) ZA928162B (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5589458A (en) * 1992-11-13 1996-12-31 Thomas Jefferson University Compounds that inhibit T cell proliferation and methods for using the same
ATE159953T1 (de) 1993-06-18 1997-11-15 Biotie Therapies Oy Zusammensetzungen und diagnostische verfahren unter verwendung von monoklonalen antikoerpern gegen cd44v6
DE4326573A1 (de) * 1993-08-07 1995-02-23 Boehringer Ingelheim Int Durch Exon v5 des CD44-Gens kodierte Polypeptide als Targets für Immuntherapie und Immunszintigraphie von Tumoren
DE4431297A1 (de) * 1994-09-02 1996-03-07 Boehringer Ingelheim Int Monoklonaler Antikörper gegen CD44v6
DE19540515C1 (de) * 1995-10-31 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Int Tumortherapie durch adoptiven Transfer CD44v-spezifischer zytotoxischer T-Lymphozyten
AU1672097A (en) * 1996-02-15 1997-09-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Monoclonal antibody that recognizes antigens present on the surface of endothelial cell of tumor vessel
US6136311A (en) 1996-05-06 2000-10-24 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of cancer
DE19652815C2 (de) * 1996-12-18 1999-11-11 Karlsruhe Forschzent Mittel zur Identifizierung und Therapie metastasierender Tumore
DE19653607A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Int Verfahren zur Diagnose und Therapie von Hodgkin-Lymphomen
DE19708713C2 (de) * 1997-03-04 2002-11-28 Boehringer Ingelheim Int Verwendung von anti-CD44 Antikörpern enthaltenden Präparationen zur Behandlung bestimmter Tumore und zur Unterdrückung von Immunreaktionen
IL121656A0 (en) * 1997-08-29 1998-02-08 Yissum Res Dev Co Diagnosis prevention and treatment of diabetes
US7534605B2 (en) 1999-06-08 2009-05-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem CD44 polypeptides, polynucleotides encoding same, antibodies directed thereagainst and method of using same for diagnosing and treating inflammatory diseases
WO2004024750A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Dyax Corporation Cd44-binding ligands
US9701754B1 (en) 2002-10-23 2017-07-11 City Of Hope Covalent disulfide-linked diabodies and uses thereof
EP1727564A1 (en) * 2004-03-17 2006-12-06 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Cd44-targeting for reducing/preventing ischemia-reperfusion-injury
WO2007025166A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Repair Technologies, Inc. Devices, compositions and methods for the protection and repair of cells and tissues
WO2007109321A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 The Regents Of The University Of California Engineered anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting
WO2009032949A2 (en) 2007-09-04 2009-03-12 The Regents Of The University Of California High affinity anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting and detection
WO2010058396A1 (en) 2008-11-19 2010-05-27 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. A cd44vra antibody and diagnostic and therapeutic methods using same
CA2752510C (en) 2009-02-17 2024-01-23 Neil Bander Methods and kits for diagnosis of cancer and prediction of therapeutic value
CA3040276A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Imaginab, Inc. J591 minibodies and cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (psma) and methods for their use
DK2886126T3 (en) 2013-12-23 2017-09-18 Exchange Imaging Tech Gmbh Nanoparticle conjugated to CD44-binding peptides
RU2017104284A (ru) 2014-07-15 2018-08-15 Йиссум Рисеч Девелопмент Компани Оф Зе Хебрю Юниверсити Оф Джерусалем Лтд. Выделенные полипептиды cd44 и их применение
AU2016304764C1 (en) 2015-08-07 2023-06-01 Imaginab, Inc. Antigen binding constructs to target molecules
US11266745B2 (en) 2017-02-08 2022-03-08 Imaginab, Inc. Extension sequences for diabodies
US11313243B2 (en) 2018-07-12 2022-04-26 Rolls-Royce North American Technologies, Inc. Non-continuous abradable coatings

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE114478T1 (de) * 1987-08-11 1994-12-15 Univ Leland Stanford Junior Verfahren zur kontrolle der leukozyten- extravasation.
DE4014510A1 (de) * 1990-05-07 1991-11-14 Kernforschungsz Karlsruhe Variante cd44-oberflaechenproteine, diese kodierende c-dna-sequenzen, antikoerper gegen diese proteine sowie ihre verwendung in der diagnostik und therapie
CA2059824A1 (en) * 1991-02-26 1992-08-27 Thomas M. Aune Hybridomas and monoclonal antibodies that inhibit anti-cd3-stimulated t cell proliferation
ATE159953T1 (de) * 1993-06-18 1997-11-15 Biotie Therapies Oy Zusammensetzungen und diagnostische verfahren unter verwendung von monoklonalen antikoerpern gegen cd44v6

Also Published As

Publication number Publication date
KR100252620B1 (ko) 2000-09-01
AU659687B2 (en) 1995-05-25
ES2111031T3 (es) 1998-03-01
EP0538754A2 (de) 1993-04-28
EP0538754A3 (en) 1994-05-25
CA2081150A1 (en) 1993-04-24
DE59209129D1 (de) 1998-02-19
GR3026526T3 (en) 1998-07-31
ZA928162B (en) 1993-05-05
ATE162079T1 (de) 1998-01-15
US5951982A (en) 1999-09-14
TW273514B (ja) 1996-04-01
NO924103D0 (no) 1992-10-22
HU216020B (hu) 1999-04-28
AU2724492A (en) 1993-04-29
NO311965B1 (no) 2002-02-25
KR930007460A (ko) 1993-05-20
HUT63063A (en) 1993-07-28
NZ244851A (en) 1997-07-27
EP0538754B1 (de) 1998-01-14
NO924103L (no) 1993-04-26
DE4134982A1 (de) 1993-04-29
IL103510A0 (en) 1993-03-15
CA2081150C (en) 2001-04-10
DK0538754T3 (da) 1998-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05310596A (ja) 抗体を含有する免疫抑制剤
JP4210454B2 (ja) 炎症性腸疾患治療剤
EP0766745B1 (en) Monoclonal antibody specific for human 4-1bb and cell line producing same
FI103131B (fi) Menetelmä CD25 sitovan molekyylin valmistamiseksi
KR100520339B1 (ko) 면역조절 방법 및 조성물
JP4113929B2 (ja) アンチｃｄ６モノクロナール抗体とその利用
US20170002060A1 (en) Polynucleotides for the in vivo production of antibodies
US5958409A (en) Method for treating multiple sclerosis
JP2001523958A (ja) 免疫療法のｃｔｌａ−４結合ペプチド
JP2003277293A (ja) 移植片拒絶反応抑制剤
WO1992013950A2 (fr) SEQUENCES NUCLEOTIDIQUES CODANT POUR DES REGIONS VARIABLES DE CHAINES β DES RECEPTEURS DES LYMPHOCYTES T HUMAINS, SEGMENTS PEPTIDIQUES CORRESPONDANTS ET LES APPLICATIONS DIAGNOSTIQUES ET THERAPEUTIQUES
CN110343180B (zh) 抗ctla-4抗体及其应用
CA2468888C (en) Common lymphatic endothelial and vascular endothelial receptor-1 (clever-1) and uses thereof
BR112019023138A2 (pt) anticorpo 4d anti-semaforina humano
WO2019076277A1 (zh) 抗pd-1抗体和抗lag-3抗体联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
CA2128151A1 (en) Receptors of interleukin-12 and antibodies
PT1358318E (pt) Linha celular de hibridoma g250 e sua utilização para produção de anticorpos monoclonais
EP1268799B1 (en) Antagonist antibodies to ve-cadherin without adverse effects on vascular permeability
KR100204733B1 (ko) 인체 4-1비비 분자에 특이성이 있고 면역억제 효과를 갖는 모노클로날 항체
JP3483556B2 (ja) 細胞接着阻害抗体およびこれを利用する細胞接着阻害剤
WO1999062554A1 (fr) Preparations de prevention / de traitement de maladies demyelinisantes auto-immunes
US5719268A (en) Endothelial cell adhesion molecules
TW202305006A (zh) 與ｃｄ４７及ｐｄ—ｌ１特異性結合的雙特異性抗體
KR20230148420A (ko) Siglec-15 결합 단백질 제제 및 이의 용도
JP2002510643A (ja) 狼瘡およびその関連腎臓疾患の治療および／または後退のための抗−ｇｐ３９抗体の使用

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20040531

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20041025