JPH05221959A - Ｎ−フエニルチオ尿素誘導体およびそれらの薬学的使用 - Google Patents
Ｎ−フエニルチオ尿素誘導体およびそれらの薬学的使用Info
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- JPH05221959A JPH05221959A JP4192818A JP19281892A JPH05221959A JP H05221959 A JPH05221959 A JP H05221959A JP 4192818 A JP4192818 A JP 4192818A JP 19281892 A JP19281892 A JP 19281892A JP H05221959 A JPH05221959 A JP H05221959A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 Ｎ−フェニルチオ尿素誘導体およびそれらの
薬学的使用。 【構成】 アテローム性動脈硬化症の治療における、適
宜遊離形態もしくは塩形態の、一般式Ｉ これらの置換を有する化合物の使用。また上記のサブグ
ループから選択される化合物から成る薬学的組成物、及
びそれらの化合物のサブグループ。本化合物の具体例に
はＮ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ´−プ
ロピルチオ尿素がある。これら化合物は例えばイソチオ
シアネートとアミンとを反応させるか或は尿素をチオ尿
素に変換することによって製造され得る。
薬学的使用。 【構成】 アテローム性動脈硬化症の治療における、適
宜遊離形態もしくは塩形態の、一般式Ｉ これらの置換を有する化合物の使用。また上記のサブグ
ループから選択される化合物から成る薬学的組成物、及
びそれらの化合物のサブグループ。本化合物の具体例に
はＮ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ´−プ
ロピルチオ尿素がある。これら化合物は例えばイソチオ
シアネートとアミンとを反応させるか或は尿素をチオ尿
素に変換することによって製造され得る。
Description
【０００１】本発明は、Ｎ−フェニルチオ尿素誘導体お
よびそれらの薬学的使用に関する。本発明は、アテロー
ム性動脈硬化症に対する予防もしくは治癒治療におけ
る、適宜遊離形態もしくは塩形態の、式Ｉ
よびそれらの薬学的使用に関する。本発明は、アテロー
ム性動脈硬化症に対する予防もしくは治癒治療におけ
る、適宜遊離形態もしくは塩形態の、式Ｉ
【０００２】
【化９】
【０００３】〔式中、Ｒ1は、水素；１〜２２個の炭素
原子を有するアルキル；１または２個の炭素原子を有す
るアルキルで任意に単置換されているか或は独立して二
置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル；シクロアルキル中に３〜６個の炭素原子を
有しそしてアルキレン部分中に１〜３個の炭素原子を有
するシクロアルキルアルキルまたは全部で７〜９個の炭
素原子を有するフェニルアルキル；アルキレン部分中に
２〜４個の炭素原子を有し、アルコキシ部分中に１〜３
個の炭素原子を有し、そして１位以外にヒドロキシ、ア
ルコキシまたはメルカプト部分が付いている、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシアルキルまたはメルカプトアル
キル；−ＣＲ7Ｒ8Ｒ9または−ＣＨ2ＣＲ7Ｒ8Ｒ9（式
中、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、メチルまた
はエチルであるか、或は一緒に３〜５個の炭素原子を有
する分枝していないアルキレンであり、そしてＲ9は、
カルボキシ、全部で２〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル、またはカルバモイルである）；３〜２
２個の炭素原子を有するアルケニル（ここで、二重結合
は１位以外に在る）、或は５〜２２個の炭素原子を有す
るアルカジエニルまたは７〜２２個の炭素原子を有する
アルカトリエニル（ここで、各々の二重結合は１位以外
に在り、そしていかなる炭素原子も２つの二重結合部分
を構成していない）であり、そしてＲ2は、水素である
か、或は―ＮＲ1Ｒ2は、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルで任意に単置換、二置換または三置換されていて
もよいか、或はアルキル部分中に独立して１〜３個の炭
素原子を有するヒドロキシメチルまたはジアルキルアミ
ノメチルで単置換されていてもよい、ピロリジノ、ピペ
リジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモルホリノ；２番
目の窒素原子が、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、
全部で７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキル、
フェニル、ホルミル、または全部で２〜４個の炭素原子
を有するアルキルカルボニルで置換されているピペラジ
ノ；３−アザスピロ〔５．５〕ウンデシ−３−イル；或
は３，４−ベンゾピペリジノであり、Ｒ3は、水素；或
は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ
4は、水素；１〜４個の炭素原子を有するアルキル；１
〜３個の炭素原子を有するアルコキシ；原子番号が９〜
３５のハロゲン；トリフルオロメチル；シアノ；アルキ
ル部分に独立して１〜３個の炭素原子を有するジアルキ
ルアミノ；ニトロ；フェニル；或はベンジルであり、Ｒ
5は、水素；１〜４個の炭素原子を有するアルキル；１
〜３個の炭素原子を有するアルコキシ；原子番号が９ま
たは１７のハロゲン；或はトリフルオロメチルであり、
Ｒ6は、水素；１〜３個の炭素原子を有するアルキル；
或は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであるが、
但し、 ｉ） Ｒ4およびＲ5の両方がトリフルオロメチルである
場合、これらは互いにオルソではなく； ｉｉ） Ｒ1がヒドロキシアルキルでありそしてＲ4、Ｒ
5およびＲ6の各々が水素およびアルキルから選択される
場合、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも２つがアルキル
であり； ｉｉｉ） Ｒ1がアルキルでありそしてＲ4がフェニルで
ある場合、Ｒ5およびＲ6はアルコキシ以外であり；そし
て ｉｖ） −ＮＲ1Ｒ2がＮ′−アルキルピペラジノであり
Ｒ4およびＲ5の１つがクロロである場合、Ｒ4およびＲ5
の他方およびＲ6の両方共アルコキシ以外である； ことを条件とする〕を有する化合物の使用に関する。
原子を有するアルキル；１または２個の炭素原子を有す
るアルキルで任意に単置換されているか或は独立して二
置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル；シクロアルキル中に３〜６個の炭素原子を
有しそしてアルキレン部分中に１〜３個の炭素原子を有
するシクロアルキルアルキルまたは全部で７〜９個の炭
素原子を有するフェニルアルキル；アルキレン部分中に
２〜４個の炭素原子を有し、アルコキシ部分中に１〜３
個の炭素原子を有し、そして１位以外にヒドロキシ、ア
ルコキシまたはメルカプト部分が付いている、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシアルキルまたはメルカプトアル
キル；−ＣＲ7Ｒ8Ｒ9または−ＣＨ2ＣＲ7Ｒ8Ｒ9（式
中、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、メチルまた
はエチルであるか、或は一緒に３〜５個の炭素原子を有
する分枝していないアルキレンであり、そしてＲ9は、
カルボキシ、全部で２〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル、またはカルバモイルである）；３〜２
２個の炭素原子を有するアルケニル（ここで、二重結合
は１位以外に在る）、或は５〜２２個の炭素原子を有す
るアルカジエニルまたは７〜２２個の炭素原子を有する
アルカトリエニル（ここで、各々の二重結合は１位以外
に在り、そしていかなる炭素原子も２つの二重結合部分
を構成していない）であり、そしてＲ2は、水素である
か、或は―ＮＲ1Ｒ2は、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルで任意に単置換、二置換または三置換されていて
もよいか、或はアルキル部分中に独立して１〜３個の炭
素原子を有するヒドロキシメチルまたはジアルキルアミ
ノメチルで単置換されていてもよい、ピロリジノ、ピペ
リジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモルホリノ；２番
目の窒素原子が、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、
全部で７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキル、
フェニル、ホルミル、または全部で２〜４個の炭素原子
を有するアルキルカルボニルで置換されているピペラジ
ノ；３−アザスピロ〔５．５〕ウンデシ−３−イル；或
は３，４−ベンゾピペリジノであり、Ｒ3は、水素；或
は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ
4は、水素；１〜４個の炭素原子を有するアルキル；１
〜３個の炭素原子を有するアルコキシ；原子番号が９〜
３５のハロゲン；トリフルオロメチル；シアノ；アルキ
ル部分に独立して１〜３個の炭素原子を有するジアルキ
ルアミノ；ニトロ；フェニル；或はベンジルであり、Ｒ
5は、水素；１〜４個の炭素原子を有するアルキル；１
〜３個の炭素原子を有するアルコキシ；原子番号が９ま
たは１７のハロゲン；或はトリフルオロメチルであり、
Ｒ6は、水素；１〜３個の炭素原子を有するアルキル；
或は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであるが、
但し、 ｉ） Ｒ4およびＲ5の両方がトリフルオロメチルである
場合、これらは互いにオルソではなく； ｉｉ） Ｒ1がヒドロキシアルキルでありそしてＲ4、Ｒ
5およびＲ6の各々が水素およびアルキルから選択される
場合、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも２つがアルキル
であり； ｉｉｉ） Ｒ1がアルキルでありそしてＲ4がフェニルで
ある場合、Ｒ5およびＲ6はアルコキシ以外であり；そし
て ｉｖ） −ＮＲ1Ｒ2がＮ′−アルキルピペラジノであり
Ｒ4およびＲ5の１つがクロロである場合、Ｒ4およびＲ5
の他方およびＲ6の両方共アルコキシ以外である； ことを条件とする〕を有する化合物の使用に関する。
【０００４】この式から明らかなように、式Ｉの化合物
は、窒素部分に対してオルソに在るフェニル環上の両方
の位置が置換されていない。
は、窒素部分に対してオルソに在るフェニル環上の両方
の位置が置換されていない。
【０００５】式Ｉの化合物は、遊離形態、例えば塩基で
あるか、或は塩形態、例えばアニオン系または酸付加塩
形態〔ここでは、これらの形態が適宜存在している〕で
あってもよい。好適な酸付加塩形態は、薬学的に許容さ
れる酸付加塩形態であり、好適なアニオン塩形態は、薬
学的に許容されるカチオンとの塩である。これに包含さ
れるものは、有機酸との塩、例えばメタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、酢酸塩およびプロピオン酸塩、
並びに無機酸との塩、例えば塩酸塩および硫酸塩であ
る。
あるか、或は塩形態、例えばアニオン系または酸付加塩
形態〔ここでは、これらの形態が適宜存在している〕で
あってもよい。好適な酸付加塩形態は、薬学的に許容さ
れる酸付加塩形態であり、好適なアニオン塩形態は、薬
学的に許容されるカチオンとの塩である。これに包含さ
れるものは、有機酸との塩、例えばメタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、酢酸塩およびプロピオン酸塩、
並びに無機酸との塩、例えば塩酸塩および硫酸塩であ
る。
【０００６】Ｒ1は、好適には、アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、
アルケニル、或は上で定義した基−ＣＲ7Ｒ8Ｒ9または
−ＣＨ2ＣＲ7Ｒ8Ｒ9である。Ｒ2およびＲ3は、好適には
水素である。Ｒ4は、好適にはハロゲン、アルキルまた
はベンジルであり、特にハロゲンまたはアルキルであ
り、特別にはハロゲンである。これは、好適には５位に
在る。Ｒ5は、好適には水素、アルキルまたはアルコキ
シ、特にアルキルである。これは、好適には２位に在
る。Ｒ6は、好適には水素またはアルコキシ、特に水素
である。これが水素以外である場合、これは好適には４
位に在る。Ｒ7およびＲ8は、好適にはメチルまたはエチ
ルであり、特にメチルである。Ｒ9は、好適にはアルコ
キシカルボニルまたはカルバモイルである。
キル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、
アルケニル、或は上で定義した基−ＣＲ7Ｒ8Ｒ9または
−ＣＨ2ＣＲ7Ｒ8Ｒ9である。Ｒ2およびＲ3は、好適には
水素である。Ｒ4は、好適にはハロゲン、アルキルまた
はベンジルであり、特にハロゲンまたはアルキルであ
り、特別にはハロゲンである。これは、好適には５位に
在る。Ｒ5は、好適には水素、アルキルまたはアルコキ
シ、特にアルキルである。これは、好適には２位に在
る。Ｒ6は、好適には水素またはアルコキシ、特に水素
である。これが水素以外である場合、これは好適には４
位に在る。Ｒ7およびＲ8は、好適にはメチルまたはエチ
ルであり、特にメチルである。Ｒ9は、好適にはアルコ
キシカルボニルまたはカルバモイルである。
【０００７】式Ｉを有する化合物のいくつかは１個以上
の不斉中心を有する。従って、上記化合物の各々には２
個以上のエナンチオマーが存在している。可能な異性体
およびラセミ体の全てが本発明の範囲内に入る。これら
の化合物は、好適には不斉中心を有していない。
の不斉中心を有する。従って、上記化合物の各々には２
個以上のエナンチオマーが存在している。可能な異性体
およびラセミ体の全てが本発明の範囲内に入る。これら
の化合物は、好適には不斉中心を有していない。
【０００８】１〜２２個の炭素原子を有するアルキル
は、好適には１〜８、特に３〜５、特別には３または４
個の炭素原子を有するものである。これが４個以上の炭
素原子を有する場合、これは、好適には窒素原子に付い
ている炭素原子以外の位置で好適に分枝している。これ
は、好適にはプロピルまたはイソプロピルであるか、或
は４〜２２個の炭素原子を有しそして窒素原子に付いて
いる炭素原子以外の位置で分枝しているものである。こ
れは、特にプロピル、イソプロピルまたは２−メチルプ
ロピルである。これは、特別には２−メチルプロピルで
ある。
は、好適には１〜８、特に３〜５、特別には３または４
個の炭素原子を有するものである。これが４個以上の炭
素原子を有する場合、これは、好適には窒素原子に付い
ている炭素原子以外の位置で好適に分枝している。これ
は、好適にはプロピルまたはイソプロピルであるか、或
は４〜２２個の炭素原子を有しそして窒素原子に付いて
いる炭素原子以外の位置で分枝しているものである。こ
れは、特にプロピル、イソプロピルまたは２−メチルプ
ロピルである。これは、特別には２−メチルプロピルで
ある。
【０００９】シクロアルキルは、好適には３〜５個、特
に３または５個の炭素原子を有するものである。これ
は、好適には置換されていない。シクロアルキルアルキ
ルは、好適にはアルキレン部分に１個の炭素原子を有し
そしてシクロアルキル部分に好適には３〜５個、特に３
個の炭素原子を有するものである。フェニルアルキル
は、好適にはベンジルである。ヒドロキシアルキル、ア
ルコキシアルキルまたはメルカプトアルキルのアルキレ
ン部分は、好適には２または３個の炭素原子を有するも
のであり、これは好適には分枝していない。
に３または５個の炭素原子を有するものである。これ
は、好適には置換されていない。シクロアルキルアルキ
ルは、好適にはアルキレン部分に１個の炭素原子を有し
そしてシクロアルキル部分に好適には３〜５個、特に３
個の炭素原子を有するものである。フェニルアルキル
は、好適にはベンジルである。ヒドロキシアルキル、ア
ルコキシアルキルまたはメルカプトアルキルのアルキレ
ン部分は、好適には２または３個の炭素原子を有するも
のであり、これは好適には分枝していない。
【００１０】置換基または置換基の一部としてのアルコ
キシは、好適にはメトキシである。分枝していないアル
キレンは、便利に３個の炭素原子を有するものである。
アルコキシカルボニルは、好適にはメトキシカルボニル
である。アルケニルは、好適には３〜１８個の炭素原子
を有するものである。アルカジエニルおよびアルカトリ
エニルは、好適には７〜１８個の炭素原子を有するもの
である。
キシは、好適にはメトキシである。分枝していないアル
キレンは、便利に３個の炭素原子を有するものである。
アルコキシカルボニルは、好適にはメトキシカルボニル
である。アルケニルは、好適には３〜１８個の炭素原子
を有するものである。アルカジエニルおよびアルカトリ
エニルは、好適には７〜１８個の炭素原子を有するもの
である。
【００１１】１〜４個または１〜３個の炭素原子を有す
るアルキルは、好適にはメチルまたはエチル、特にメチ
ルである。ジアルキルアミノまたはジアルキルアミノメ
チルのアルキル部分は、好適にはメチルである。アルキ
ルカルボニルは、好適にはアセチルである。ハロゲン
は、好適には塩素である。
るアルキルは、好適にはメチルまたはエチル、特にメチ
ルである。ジアルキルアミノまたはジアルキルアミノメ
チルのアルキル部分は、好適にはメチルである。アルキ
ルカルボニルは、好適にはアセチルである。ハロゲン
は、好適には塩素である。
【００１２】式Ｉを有する化合物のサブグループ（化合
物Ｉｐ）において、Ｒ4はベンジル以外であり、そして
Ｒ5は、４個の炭素原子を有するアルキル以外である。
物Ｉｐ）において、Ｒ4はベンジル以外であり、そして
Ｒ5は、４個の炭素原子を有するアルキル以外である。
【００１３】式Ｉを有する化合物の更に一層のサブグル
ープにおいて、Ｒ1はフェニルアルキル以外である。更
に一層のサブグループにおいて、Ｒ9はカルボキシ以外
である。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6の窒素部分に対するオルソ位は、ハロゲン以外
である。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6は、２個以上の炭素原子を有するアルキル以外
である。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ1は水素
以外である。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ3は
水素である。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ1お
よびＲ2は、窒素原子と一緒になって環状構造を形成し
ていない。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ1は、
プロピル、イソプロピルまたは２−メチルプロピルであ
り、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は水素であり、Ｒ4は５−ハロで
あり、そしてＲ5は２−アルキルである。更に一層のサ
ブグループにおいて、Ｒ1は８〜２２個の炭素原子を有
するアルキルである。
ープにおいて、Ｒ1はフェニルアルキル以外である。更
に一層のサブグループにおいて、Ｒ9はカルボキシ以外
である。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6の窒素部分に対するオルソ位は、ハロゲン以外
である。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ4、Ｒ5お
よびＲ6は、２個以上の炭素原子を有するアルキル以外
である。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ1は水素
以外である。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ3は
水素である。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ1お
よびＲ2は、窒素原子と一緒になって環状構造を形成し
ていない。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ1は、
プロピル、イソプロピルまたは２−メチルプロピルであ
り、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は水素であり、Ｒ4は５−ハロで
あり、そしてＲ5は２−アルキルである。更に一層のサ
ブグループにおいて、Ｒ1は８〜２２個の炭素原子を有
するアルキルである。
【００１４】式Ｉを有する化合物の更に一層のサブグル
ープは、 ―Ｒ1が、上で定義した任意に置換されていてもよいシ
クロアルキルであり； ―Ｒ1が、上で定義したシクロアルキルアルキルまたは
フェニルアルキルであり； ―Ｒ1が、上で定義した−ＣＲ7Ｒ8Ｒ9または−ＣＨ2Ｃ
Ｒ7Ｒ8Ｒ9であり； ―Ｒ1が、好適には５〜２２個の炭素原子を有する、上
で定義したアルケニルであり； ―Ｒ1が、上で定義したアルカジエニルまたはアルカト
リエニルであり； ―ＮＲ1Ｒ2が、上で定義した環状部分であり；および／
または ―Ｒ3が、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであ
る； 化合物である。
ープは、 ―Ｒ1が、上で定義した任意に置換されていてもよいシ
クロアルキルであり； ―Ｒ1が、上で定義したシクロアルキルアルキルまたは
フェニルアルキルであり； ―Ｒ1が、上で定義した−ＣＲ7Ｒ8Ｒ9または−ＣＨ2Ｃ
Ｒ7Ｒ8Ｒ9であり； ―Ｒ1が、好適には５〜２２個の炭素原子を有する、上
で定義したアルケニルであり； ―Ｒ1が、上で定義したアルカジエニルまたはアルカト
リエニルであり； ―ＮＲ1Ｒ2が、上で定義した環状部分であり；および／
または ―Ｒ3が、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであ
る； 化合物である。
【００１５】式Ｉを有する化合物の更に一層のサブグル
ープは、適宜遊離形態もしくは塩形態の、式Ｉｓ
ープは、適宜遊離形態もしくは塩形態の、式Ｉｓ
【００１６】
【化１０】
【００１７】〔式中、Ｒ1sは、水素；１〜６個の炭素原
子を有するアルキル；メチルで任意に単置換されていて
もよい３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル；シ
クロプロピルメチル；７または８個の炭素原子を有する
フェニルアルキル；１位以外にヒドロキシ、メトキシま
たはメルカプト部分が付いている、２〜４個の炭素原子
を有するヒドロキシアルキル、メトキシエチルまたはメ
ルカプトエチル；−ＣＲ7sＲ8sＲ9sまたは−ＣＨ2ＣＲ
7sＲ8sＲ9s（式中、Ｒ7sおよびＲ8sは、各々独立して、
水素またはメチルであるか、或は一緒に３〜５個の炭素
原子を有する分枝していないアルキレンであり、そして
Ｒ9sは、カルボキシ、メトキシカルボニル、またはカル
バモイルである）；３〜１８個の炭素原子を有するアル
ケニル（ここで、二重結合は１位以外に在る）、或は５
〜１８個の炭素原子を有するアルカジエニルまたは７〜
１８個の炭素原子を有するアルカトリエニル（ここで、
各々の二重結合は１位以外に在り、そしていかなる炭素
原子も２つの二重結合部分を構成していない）であり、
そしてＲ2sは、水素であるか、或は―ＮＲ1sＲ2sは、任
意にメチルまたはエチルで単置換または二置換されてい
てもよいか、或はヒドロキシメチルまたはジメチルアミ
ノメチルで単置換されていてもよい、ピロリジノ、ピペ
リジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモルホリノ；２番
目の窒素原子が、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル、シクロヘキシル、ベンジル、２−フェニルエチル、
フェニル、ホルミル、またはアセチルで置換されている
ピペラジノ；３−アザスピロ〔５．５〕ウンデシ−３−
イル；或は３，４−ベンゾピペリジノであり、Ｒ3sは、
水素；またはメチルであり、Ｒ4sは、水素；１〜４個の
炭素原子を有するアルキル；メトキシ；原子番号が９〜
３５のハロゲン；トリフルオロメチル；シアノ；ジメチ
ルアミノ；ニトロ；フェニル；或はベンジルであり、Ｒ
5sは、水素；１〜４個の炭素原子を有するアルキル；メ
トキシ；原子番号が９または１７のハロゲン；或はトリ
フルオロメチルであり、そしてＲ6sは、水素；１〜３個
の炭素原子を有するアルキル；或はメトキシであるが、
但し、 ｉ） Ｒ4sおよびＲ5sの両方がトリフルオロメチルであ
る場合、これらは互いにオルソではなく； ｉｉ） Ｒ1sがヒドロキシアルキルでありそしてＲ4sお
よびＲ5sの各々が水素およびアルキルから選択される場
合、Ｒ4s、Ｒ5sおよびＲ6sの少なくとも２つはアルキル
であり； ｉｉｉ） Ｒ1sがアルキルでありそしてＲ4sがフェニル
である場合、Ｒ5sおよびＲ6sはメトキシ以外であり；そ
して ｉｖ） −ＮＲ1sＲ2sがＮ′−アルキルピペラジノであ
りＲ4sおよびＲ5sの１つがクロロである場合、Ｒ4sおよ
びＲ5sの他方およびＲ6sの両方共メトキシ以外である； ことを条件とする〕を有する化合物である。
子を有するアルキル；メチルで任意に単置換されていて
もよい３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル；シ
クロプロピルメチル；７または８個の炭素原子を有する
フェニルアルキル；１位以外にヒドロキシ、メトキシま
たはメルカプト部分が付いている、２〜４個の炭素原子
を有するヒドロキシアルキル、メトキシエチルまたはメ
ルカプトエチル；−ＣＲ7sＲ8sＲ9sまたは−ＣＨ2ＣＲ
7sＲ8sＲ9s（式中、Ｒ7sおよびＲ8sは、各々独立して、
水素またはメチルであるか、或は一緒に３〜５個の炭素
原子を有する分枝していないアルキレンであり、そして
Ｒ9sは、カルボキシ、メトキシカルボニル、またはカル
バモイルである）；３〜１８個の炭素原子を有するアル
ケニル（ここで、二重結合は１位以外に在る）、或は５
〜１８個の炭素原子を有するアルカジエニルまたは７〜
１８個の炭素原子を有するアルカトリエニル（ここで、
各々の二重結合は１位以外に在り、そしていかなる炭素
原子も２つの二重結合部分を構成していない）であり、
そしてＲ2sは、水素であるか、或は―ＮＲ1sＲ2sは、任
意にメチルまたはエチルで単置換または二置換されてい
てもよいか、或はヒドロキシメチルまたはジメチルアミ
ノメチルで単置換されていてもよい、ピロリジノ、ピペ
リジノ、ヘキサメチレンイミノまたはモルホリノ；２番
目の窒素原子が、１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル、シクロヘキシル、ベンジル、２−フェニルエチル、
フェニル、ホルミル、またはアセチルで置換されている
ピペラジノ；３−アザスピロ〔５．５〕ウンデシ−３−
イル；或は３，４−ベンゾピペリジノであり、Ｒ3sは、
水素；またはメチルであり、Ｒ4sは、水素；１〜４個の
炭素原子を有するアルキル；メトキシ；原子番号が９〜
３５のハロゲン；トリフルオロメチル；シアノ；ジメチ
ルアミノ；ニトロ；フェニル；或はベンジルであり、Ｒ
5sは、水素；１〜４個の炭素原子を有するアルキル；メ
トキシ；原子番号が９または１７のハロゲン；或はトリ
フルオロメチルであり、そしてＲ6sは、水素；１〜３個
の炭素原子を有するアルキル；或はメトキシであるが、
但し、 ｉ） Ｒ4sおよびＲ5sの両方がトリフルオロメチルであ
る場合、これらは互いにオルソではなく； ｉｉ） Ｒ1sがヒドロキシアルキルでありそしてＲ4sお
よびＲ5sの各々が水素およびアルキルから選択される場
合、Ｒ4s、Ｒ5sおよびＲ6sの少なくとも２つはアルキル
であり； ｉｉｉ） Ｒ1sがアルキルでありそしてＲ4sがフェニル
である場合、Ｒ5sおよびＲ6sはメトキシ以外であり；そ
して ｉｖ） −ＮＲ1sＲ2sがＮ′−アルキルピペラジノであ
りＲ4sおよびＲ5sの１つがクロロである場合、Ｒ4sおよ
びＲ5sの他方およびＲ6sの両方共メトキシ以外である； ことを条件とする〕を有する化合物である。
【００１８】式Ｉを有する化合物の多く、例えばRohm a
nd Haasの米国特許番号3,950,537の実施例９９の化合
物、例えばその中の化合物Ｍは、それらの治療上の使用
と同様、本質的に公知であるが、アテローム性動脈硬化
症の治療に関するそれらの使用は新規である。
nd Haasの米国特許番号3,950,537の実施例９９の化合
物、例えばその中の化合物Ｍは、それらの治療上の使用
と同様、本質的に公知であるが、アテローム性動脈硬化
症の治療に関するそれらの使用は新規である。
【００１９】更に、式Ｉを有する化合物のサブグループ
に関しては、いかなる治療学的使用も全く知られていな
い。従って本発明はまた、薬学的に許容される担体もし
くは希釈剤と一緒に、適宜遊離形態もしくは塩形態の、
式Ｉａ
に関しては、いかなる治療学的使用も全く知られていな
い。従って本発明はまた、薬学的に許容される担体もし
くは希釈剤と一緒に、適宜遊離形態もしくは塩形態の、
式Ｉａ
【００２０】
【化１１】
【００２１】〔式中、Ｒ1aは、水素；３〜２２個の炭素
原子を有するアルキル；１または２個の炭素原子を有す
るアルキルで任意に単置換されているか或は独立して二
置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル；シクロアルキル中に３〜６個の炭素原子を
有しそしてアルキレン部分中に１〜３個の炭素原子を有
するシクロアルキルアルキル；アルキレン部分中に２〜
４個の炭素原子を有し、アルコキシ部分中に１〜３個の
炭素原子を有し、そして１位以外にアルコキシまたはメ
ルカプト部分が付いている、アルコキシアルキルまたは
メルカプトアルキル；−ＣＲ7aＲ8aＲ9aまたは−ＣＨ2
ＣＲ7aＲ8aＲ9a（式中、Ｒ7aおよびＲ8aは、各々独立し
て、水素、メチルまたはエチルであるか、或は一緒に３
〜５個の炭素原子を有する分枝していないアルキレンで
あり、そしてＲ9aは、全部で２〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル、またはカルバモイルであ
る）；４〜２２個の炭素原子を有するアルケニル（ここ
で、二重結合は１位以外に在る）、或は５〜２２個の炭
素原子を有するアルカジエニルまたは７〜２２個の炭素
原子を有するアルカトリエニル（ここで、各々の二重結
合は１位以外に在り、そしていかなる炭素原子も２つの
二重結合部分を構成していない）であり、Ｒ3aは、水
素、或は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ4aおよびＲ5aの１つは、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル；１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ；原
子番号が９〜３５のハロゲン；トリフルオロメチル；シ
アノ；アルキル部分に独立して１〜３個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ；ニトロ；フェニル；或はベンジ
ルであり、Ｒ4aおよびＲ5aの他方は、１〜４個の炭素原
子を有するアルキル；１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシ；或はトリフルオロメチルであるが、但し、 ｉ） Ｒ4aおよびＲ5aの両方がトリフルオロメチルであ
る場合、これらは互いにオルソではなく；そして ｉｉ） Ｒ1aがアルキルでありそしてＲ4aおよびＲ5aの
１つがフェニルである場合、Ｒ4aおよびＲ5aの他方はア
ルコキシ以外である； ことを条件とする〕を有する化合物から成る薬学的組成
物にも関する。
原子を有するアルキル；１または２個の炭素原子を有す
るアルキルで任意に単置換されているか或は独立して二
置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル；シクロアルキル中に３〜６個の炭素原子を
有しそしてアルキレン部分中に１〜３個の炭素原子を有
するシクロアルキルアルキル；アルキレン部分中に２〜
４個の炭素原子を有し、アルコキシ部分中に１〜３個の
炭素原子を有し、そして１位以外にアルコキシまたはメ
ルカプト部分が付いている、アルコキシアルキルまたは
メルカプトアルキル；−ＣＲ7aＲ8aＲ9aまたは−ＣＨ2
ＣＲ7aＲ8aＲ9a（式中、Ｒ7aおよびＲ8aは、各々独立し
て、水素、メチルまたはエチルであるか、或は一緒に３
〜５個の炭素原子を有する分枝していないアルキレンで
あり、そしてＲ9aは、全部で２〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル、またはカルバモイルであ
る）；４〜２２個の炭素原子を有するアルケニル（ここ
で、二重結合は１位以外に在る）、或は５〜２２個の炭
素原子を有するアルカジエニルまたは７〜２２個の炭素
原子を有するアルカトリエニル（ここで、各々の二重結
合は１位以外に在り、そしていかなる炭素原子も２つの
二重結合部分を構成していない）であり、Ｒ3aは、水
素、或は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ4aおよびＲ5aの１つは、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル；１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ；原
子番号が９〜３５のハロゲン；トリフルオロメチル；シ
アノ；アルキル部分に独立して１〜３個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ；ニトロ；フェニル；或はベンジ
ルであり、Ｒ4aおよびＲ5aの他方は、１〜４個の炭素原
子を有するアルキル；１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシ；或はトリフルオロメチルであるが、但し、 ｉ） Ｒ4aおよびＲ5aの両方がトリフルオロメチルであ
る場合、これらは互いにオルソではなく；そして ｉｉ） Ｒ1aがアルキルでありそしてＲ4aおよびＲ5aの
１つがフェニルである場合、Ｒ4aおよびＲ5aの他方はア
ルコキシ以外である； ことを条件とする〕を有する化合物から成る薬学的組成
物にも関する。
【００２２】式Ｉａを有する化合物のサブグループにお
いて、Ｒ1aは水素以外である。更に一層のサブグループ
において、Ｒ4aおよびＲ5aは両方共アルコキシ以外であ
る。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ1aは、これが
４個以上の炭素原子を有する分枝アルキルである場合、
窒素原子に付いている炭素原子以外の位置で分枝してい
る。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ1aは、これが
アルキルである場合、プロピルまたはイソプロピルであ
るか、或は窒素原子に付いている炭素原子以外の位置で
分枝している４〜２２個の炭素原子を有するアルキルで
ある。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ1aは、これ
がアルキルである場合、プロピル、イソプロピルまたは
２−メチルプロピルである。更に一層のサブグループに
おいて、Ｒ4aおよびＲ5aは、これらがアルキルである場
合、メチルであり、そして更に一層のサブグループにお
いて、これらはベンジル以外である。
いて、Ｒ1aは水素以外である。更に一層のサブグループ
において、Ｒ4aおよびＲ5aは両方共アルコキシ以外であ
る。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ1aは、これが
４個以上の炭素原子を有する分枝アルキルである場合、
窒素原子に付いている炭素原子以外の位置で分枝してい
る。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ1aは、これが
アルキルである場合、プロピルまたはイソプロピルであ
るか、或は窒素原子に付いている炭素原子以外の位置で
分枝している４〜２２個の炭素原子を有するアルキルで
ある。更に一層のサブグループにおいて、Ｒ1aは、これ
がアルキルである場合、プロピル、イソプロピルまたは
２−メチルプロピルである。更に一層のサブグループに
おいて、Ｒ4aおよびＲ5aは、これらがアルキルである場
合、メチルであり、そして更に一層のサブグループにお
いて、これらはベンジル以外である。
【００２３】式Ｉａを有する化合物の好適な群は、薬学
的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に、適宜遊離
形態もしくは塩形態の、式Ｉａ′
的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に、適宜遊離
形態もしくは塩形態の、式Ｉａ′
【００２４】
【化１２】
【００２５】〔式中、Ｒ1a′は、プロピルまたはイソプ
ロピル、或は窒素原子に付いている炭素原子以外の位置
で分枝している４〜２２個の炭素原子を有するアルキ
ル；１または２個の炭素原子を有するアルキルで任意に
単置換されているか或は独立して二置換されていてもよ
い３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル；シクロ
アルキル中に３〜６個の炭素原子を有しそしてアルキレ
ン部分中に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキル
アルキル；アルキレン部分中に２〜４個の炭素原子を有
し、アルコキシ部分中に１〜３個の炭素原子を有し、そ
して１位以外にアルコキシまたはメルカプト部分が付い
ている、アルコキシアルキルまたはメルカプトアルキ
ル；−ＣＲ7aＲ8aＲ9aまたは−ＣＨ2ＣＲ7aＲ8aＲ
9a（式中、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aは、上で定義したのと
同じである）；４〜２２個の炭素原子を有するアルケニ
ル（ここで、二重結合は１位以外に在る）、或は５〜２
２個の炭素原子を有するアルカジエニルまたは７〜２２
個の炭素原子を有するアルカトリエニル（ここで、各々
の二重結合は１位以外に在り、そしていかなる炭素原子
も２つの二重結合部分を構成していない）であり、Ｒ3a
は、上で定義したのと同じであり、Ｒ4a′およびＲ5a′
の１つは、メチル；１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ；原子番号が９〜３５のハロゲン；トリフルオロメ
チル；シアノ；アルキル部分に独立して１〜３個の炭素
原子を有するジアルキルアミノ；ニトロ；フェニル；或
はベンジルであり、Ｒ4a′およびＲ5a′の他方は、メチ
ル；１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ；或はトリ
フルオロメチルであるが、但し、 ｉ） Ｒ4a′およびＲ5a′の両方がトリフルオロメチル
である場合、これらは互いにオルソではなく； ｉｉ） Ｒ1a′がアルキルでありそしてＲ4a′およびＲ
5a′の１つがフェニルである場合、Ｒ4a′およびＲ5a′
の他方はアルコキシ以外であり；そして ｉｉｉ） Ｒ4a′およびＲ5a′は、両方共アルコキシ以
外である； ことを条件とする〕を有する化合物である。
ロピル、或は窒素原子に付いている炭素原子以外の位置
で分枝している４〜２２個の炭素原子を有するアルキ
ル；１または２個の炭素原子を有するアルキルで任意に
単置換されているか或は独立して二置換されていてもよ
い３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル；シクロ
アルキル中に３〜６個の炭素原子を有しそしてアルキレ
ン部分中に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキル
アルキル；アルキレン部分中に２〜４個の炭素原子を有
し、アルコキシ部分中に１〜３個の炭素原子を有し、そ
して１位以外にアルコキシまたはメルカプト部分が付い
ている、アルコキシアルキルまたはメルカプトアルキ
ル；−ＣＲ7aＲ8aＲ9aまたは−ＣＨ2ＣＲ7aＲ8aＲ
9a（式中、Ｒ7a、Ｒ8aおよびＲ9aは、上で定義したのと
同じである）；４〜２２個の炭素原子を有するアルケニ
ル（ここで、二重結合は１位以外に在る）、或は５〜２
２個の炭素原子を有するアルカジエニルまたは７〜２２
個の炭素原子を有するアルカトリエニル（ここで、各々
の二重結合は１位以外に在り、そしていかなる炭素原子
も２つの二重結合部分を構成していない）であり、Ｒ3a
は、上で定義したのと同じであり、Ｒ4a′およびＲ5a′
の１つは、メチル；１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ；原子番号が９〜３５のハロゲン；トリフルオロメ
チル；シアノ；アルキル部分に独立して１〜３個の炭素
原子を有するジアルキルアミノ；ニトロ；フェニル；或
はベンジルであり、Ｒ4a′およびＲ5a′の他方は、メチ
ル；１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ；或はトリ
フルオロメチルであるが、但し、 ｉ） Ｒ4a′およびＲ5a′の両方がトリフルオロメチル
である場合、これらは互いにオルソではなく； ｉｉ） Ｒ1a′がアルキルでありそしてＲ4a′およびＲ
5a′の１つがフェニルである場合、Ｒ4a′およびＲ5a′
の他方はアルコキシ以外であり；そして ｉｉｉ） Ｒ4a′およびＲ5a′は、両方共アルコキシ以
外である； ことを条件とする〕を有する化合物である。
【００２６】式Ｉａ′を有する化合物のサブグループに
おいて、Ｒ1a′はプロピル、イソプロピルまたは２−メ
チルプロピルである。
おいて、Ｒ1a′はプロピル、イソプロピルまたは２−メ
チルプロピルである。
【００２７】式Ｉａを有する化合物のいくつか、例えば
Hoechstの米国特許番号４,２３４,５１３の実施例２７
と同様実施例２９の化合物、そして例えばG.N. Vassile
vおよびL.K. Iliev著、 Comptes Rendus Acad. bulg. Sc
i．２２（５）（１９６９）５６３-５６６の化合物１０
と同様実施例３０の化合物、は公知であるが、それらの
治療学的使用は新規である。
Hoechstの米国特許番号４,２３４,５１３の実施例２７
と同様実施例２９の化合物、そして例えばG.N. Vassile
vおよびL.K. Iliev著、 Comptes Rendus Acad. bulg. Sc
i．２２（５）（１９６９）５６３-５６６の化合物１０
と同様実施例３０の化合物、は公知であるが、それらの
治療学的使用は新規である。
【００２８】更に、式Ｉａを有する化合物の特別なサブ
グループは本質的に新規である。従って本発明はまた、
式Ｉａａ
グループは本質的に新規である。従って本発明はまた、
式Ｉａａ
【００２９】
【化１３】
【００３０】〔式中、Ｒ1aaは、プロピル、イソプロピ
ルまたは２−メチルプロピルであり；Ｒ4aaは、原子番
号が９〜３５のハロゲンであり；そしてＲ5aaは、１〜
４個の炭素原子を有するアルキルである〕を有する化合
物にも関する。
ルまたは２−メチルプロピルであり；Ｒ4aaは、原子番
号が９〜３５のハロゲンであり；そしてＲ5aaは、１〜
４個の炭素原子を有するアルキルである〕を有する化合
物にも関する。
【００３１】Ｒ1aaは、好適にはプロピルまたは２−メ
チルプロピルである。Ｒ4aaは、好適には塩素である。
Ｒ5aaは、好適にはメチル、エチル、イソプロピルまた
はｔ−ブチルであり、好ましくはメチル、エチルまたは
イソプロピルであり、特にメチルである。
チルプロピルである。Ｒ4aaは、好適には塩素である。
Ｒ5aaは、好適にはメチル、エチル、イソプロピルまた
はｔ−ブチルであり、好ましくはメチル、エチルまたは
イソプロピルであり、特にメチルである。
【００３２】式Ｉａａを有する化合物のサブグループに
おいて、Ｒ1aaは、プロピルまたは２−メチルプロピル
であり、そしてＲ5aaは、１〜３個の炭素原子を有する
アルキルであり、より詳細には、Ｒ1aaは、プロピルで
あり、Ｒ4aaは、フルオロまたはクロロであり、そして
Ｒ5aaは、メチルまたはエチルであり、更に詳細には、
Ｒ5aaは、メチルであり、更に詳細には、Ｒ1aaは、２−
メチルプロピルである。式Ｉを有する化合物の一部は公
知であり、そしてそうでないものは、式Ｉを有する公知
化合物と同様にして合成され得る。例えば、式Ｉを有す
る化合物は、 ａ）式Ｉ′
おいて、Ｒ1aaは、プロピルまたは２−メチルプロピル
であり、そしてＲ5aaは、１〜３個の炭素原子を有する
アルキルであり、より詳細には、Ｒ1aaは、プロピルで
あり、Ｒ4aaは、フルオロまたはクロロであり、そして
Ｒ5aaは、メチルまたはエチルであり、更に詳細には、
Ｒ5aaは、メチルであり、更に詳細には、Ｒ1aaは、２−
メチルプロピルである。式Ｉを有する化合物の一部は公
知であり、そしてそうでないものは、式Ｉを有する公知
化合物と同様にして合成され得る。例えば、式Ｉを有す
る化合物は、 ａ）式Ｉ′
【００３３】
【化１４】
【００３４】〔式中、これらの置換基は上で定義したの
と同じである〕を有する化合物の製造に関し、式ＩＩ
と同じである〕を有する化合物の製造に関し、式ＩＩ
【００３５】
【化１５】
【００３６】を有する相当する化合物と、式ＩＩＩ
【００３７】
【化１６】 Ｒ1Ｒ2ＮＨ ＩＩＩ を有する相当する化合物とを反応させるか、或は ｂ）式Ｉ″
【００３８】
【化１７】
【００３９】〔式中、Ｒ3′は１〜３個の炭素原子を有
するアルキルであり、そして残りの置換基は、上で定義
したのと同じである〕を有する化合物の製造に関し、式
ＩＶ
するアルキルであり、そして残りの置換基は、上で定義
したのと同じである〕を有する化合物の製造に関し、式
ＩＶ
【００４０】
【化１８】
【００４１】を有する相当する化合物中のオクソ部分
を、適当にチオノ部分に変換した後、得られる適宜遊離
形態もしくは塩形態の式Ｉを有する化合物を回収する、
ことから成る、方法で得ることができる。
を、適当にチオノ部分に変換した後、得られる適宜遊離
形態もしくは塩形態の式Ｉを有する化合物を回収する、
ことから成る、方法で得ることができる。
【００４２】従って、式Ｉａａを有する化合物は、式Ｉ
Ｉａ
Ｉａ
【００４３】
【化１９】
【００４４】〔式中、Ｒ4aaおよびＲ5aaは、上で定義し
たのと同じである〕を有する相当する化合物と、式ＩＩ
Ｉａ
たのと同じである〕を有する相当する化合物と、式ＩＩ
Ｉａ
【００４５】
【化２０】 Ｒ1aaＮＨ2 ＩＩＩａ 〔式中、Ｒ1aaは、上で定義したのと同じである〕を有
する相当する化合物とを、反応させることから成る方法
によって得られる。式Ｉを有する化合物の製造に関する
上記方法は通常の様式で行われ得る。
する相当する化合物とを、反応させることから成る方法
によって得られる。式Ｉを有する化合物の製造に関する
上記方法は通常の様式で行われ得る。
【００４６】変法ａ）は、イソチオシアネートとアミン
との反応である。この温度は、好適には約１０〜約４０
℃、好ましくは約２０〜約３０℃である。無水の不活性
有機溶媒、例えばハロゲン化低級アルカン、例えば塩化
メチレンか、或は（Ｃ2-3）アルカン酸Ｃ1-3アルキル、
例えば酢酸エチル、が便利に用いられる。
との反応である。この温度は、好適には約１０〜約４０
℃、好ましくは約２０〜約３０℃である。無水の不活性
有機溶媒、例えばハロゲン化低級アルカン、例えば塩化
メチレンか、或は（Ｃ2-3）アルカン酸Ｃ1-3アルキル、
例えば酢酸エチル、が便利に用いられる。
【００４７】変法ｂ）は、相当するチオ尿素への尿素変
換である。これは、好適にはLawessonの試薬（２，４−
ビス−４−メトキシフェニル−１，３−ジチア−２，４
−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）を用いて行
われる。式ＶＩの化合物１モル当たり好適には約０．５
〜約１モル、特に約０．６〜約０．８５モルのLawesson
の試薬が用いられる。この温度は、好適には約５０℃〜
還流温度、好ましくは約１００℃〜約１１０℃、特に約
１１０℃である。無水の不活性有機溶媒が便利に用いら
れ、好適には炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまた
はキシレン、特にトルエンである。
換である。これは、好適にはLawessonの試薬（２，４−
ビス−４−メトキシフェニル−１，３−ジチア−２，４
−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）を用いて行
われる。式ＶＩの化合物１モル当たり好適には約０．５
〜約１モル、特に約０．６〜約０．８５モルのLawesson
の試薬が用いられる。この温度は、好適には約５０℃〜
還流温度、好ましくは約１００℃〜約１１０℃、特に約
１１０℃である。無水の不活性有機溶媒が便利に用いら
れ、好適には炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまた
はキシレン、特にトルエンである。
【００４８】式Ｉを有する化合物を単離した後、望まし
くは通常の様式で反応混合物から精製してもよい。
くは通常の様式で反応混合物から精製してもよい。
【００４９】遊離形態の化合物を塩形態に変換してもよ
く、ここでは適宜通常の様式で行われ、その逆の変換を
行ってもよい。
く、ここでは適宜通常の様式で行われ、その逆の変換を
行ってもよい。
【００５０】１個以上の不斉中心を有する化合物は、光
学的に純粋な出発材料を用いて光学的に純粋な形態で得
るか、或は通常の技術、例えばジアステレオ異性体塩混
合物を生成させることによって、２種の光学的活性を示
す異性体に分離させてもよく、ここでは、塩形成も可能
であり、そして次に例えば分別結晶化またはカラムクロ
マトグラフィーによる分離を行うことも可能である。
学的に純粋な出発材料を用いて光学的に純粋な形態で得
るか、或は通常の技術、例えばジアステレオ異性体塩混
合物を生成させることによって、２種の光学的活性を示
す異性体に分離させてもよく、ここでは、塩形成も可能
であり、そして次に例えば分別結晶化またはカラムクロ
マトグラフィーによる分離を行うことも可能である。
【００５１】本文中にその製造を記述していないものに
関しては、出発材料として用いた化合物が公知である
か、或は例えば実施例に記述した如き公知化合物から出
発した公知方法によって製造できる。
関しては、出発材料として用いた化合物が公知である
か、或は例えば実施例に記述した如き公知化合物から出
発した公知方法によって製造できる。
【００５２】
【実施例】以下に示す実施例は本発明を説明するもので
ある。全ての温度は摂氏度である。ＭＰ＝融点；ＯＲ＝
旋光〔α〕D 20。２００ＭＨｚでＮＭＲスペクトルを測
定。
ある。全ての温度は摂氏度である。ＭＰ＝融点；ＯＲ＝
旋光〔α〕D 20。２００ＭＨｚでＮＭＲスペクトルを測
定。
【００５３】実施例１：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル
フェニル）−Ｎ′−プロピルチオ尿素 〔式Ｉ：Ｒ1＝ｎ−プロピル；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6＝Ｈ；Ｒ4
＝５−クロロ；Ｒ5＝２−メチル〕 〔式Ｉａａ：Ｒ1aa＝ｎ−プロピル；Ｒ4aa＝クロロ；Ｒ
5aa＝メチル〕 〔変法ａ）；イソチオシアネートとアミンとの反応〕窒
素下１５℃で撹拌している酢酸エチル７００ｍＬ中３９
０ｇの５−クロロ−２−メチルフェニルイソチオシアネ
ート（式ＩＩの化合物）から成る溶液に、４０分間かけ
て、１６３ｇのｎ−プロピルアミン（式ＩＩＩの化合
物）を、この温度を２５〜３０℃に維持するような速度
で滴下する。この添加が終了したら直ちに、この反応混
合物を２５〜３０℃で５分間撹拌し、２．１リットルの
ｎ−ヘプタンを加えた後、この混合物を２０分間かけて
０℃に冷却する。得られる白色懸濁液を０℃で１時間撹
拌し、そして固体を真空濾過で集め、２５０ｍＬの冷
（５℃）ｎ−ヘプタンで２回洗浄した後、２５トール、
４０℃で約１８時間、一定重量になるまで乾燥する。表
題の化合物が得られる（白色固体；ＭＰ９７〜９８
℃）。
フェニル）−Ｎ′−プロピルチオ尿素 〔式Ｉ：Ｒ1＝ｎ−プロピル；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6＝Ｈ；Ｒ4
＝５−クロロ；Ｒ5＝２−メチル〕 〔式Ｉａａ：Ｒ1aa＝ｎ−プロピル；Ｒ4aa＝クロロ；Ｒ
5aa＝メチル〕 〔変法ａ）；イソチオシアネートとアミンとの反応〕窒
素下１５℃で撹拌している酢酸エチル７００ｍＬ中３９
０ｇの５−クロロ−２−メチルフェニルイソチオシアネ
ート（式ＩＩの化合物）から成る溶液に、４０分間かけ
て、１６３ｇのｎ−プロピルアミン（式ＩＩＩの化合
物）を、この温度を２５〜３０℃に維持するような速度
で滴下する。この添加が終了したら直ちに、この反応混
合物を２５〜３０℃で５分間撹拌し、２．１リットルの
ｎ−ヘプタンを加えた後、この混合物を２０分間かけて
０℃に冷却する。得られる白色懸濁液を０℃で１時間撹
拌し、そして固体を真空濾過で集め、２５０ｍＬの冷
（５℃）ｎ−ヘプタンで２回洗浄した後、２５トール、
４０℃で約１８時間、一定重量になるまで乾燥する。表
題の化合物が得られる（白色固体；ＭＰ９７〜９８
℃）。
【００５４】実施例２：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル
フェニル）−Ｎ′−２−メチルプロピルチオ尿素 〔式Ｉ：Ｒ1＝２−メチルプロピル；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6＝
Ｈ；Ｒ4＝５−クロロ；Ｒ5＝２−メチル〕 〔式Ｉａａ：Ｒ1aa＝２−メチルプロピル；Ｒ4aa＝クロ
ロ；Ｒ5aa＝メチル〕 〔変法ａ）〕２０〜２５℃で撹拌している塩化メチレン
１５０ｍＬ中１０．０ｇのイソブチルアミン（式ＩＩＩ
の化合物）から成る溶液に、２５ｍＬの塩化メチレン中
２５．０ｇの５−クロロ−２−メチルフェニルイソチオ
シアネート（式ＩＩの化合物）から成る溶液を滴下した
後、この反応混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌する。
塩化メチレンを留出させた後、この蒸留が進行するにつ
れて、メチル−ｔ−ブチルエーテルを徐々に加える。こ
の得られるメチルｔ−ブチルエーテル溶液を２０〜２５
℃に冷却し、そしてこの得られる固体を濾過で集め、メ
チルｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、一定重量になる
まで真空乾燥する。表題の化合物が得られる（ＭＰ１１
６．５〜１１７．５℃）。
フェニル）−Ｎ′−２−メチルプロピルチオ尿素 〔式Ｉ：Ｒ1＝２−メチルプロピル；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6＝
Ｈ；Ｒ4＝５−クロロ；Ｒ5＝２−メチル〕 〔式Ｉａａ：Ｒ1aa＝２−メチルプロピル；Ｒ4aa＝クロ
ロ；Ｒ5aa＝メチル〕 〔変法ａ）〕２０〜２５℃で撹拌している塩化メチレン
１５０ｍＬ中１０．０ｇのイソブチルアミン（式ＩＩＩ
の化合物）から成る溶液に、２５ｍＬの塩化メチレン中
２５．０ｇの５−クロロ−２−メチルフェニルイソチオ
シアネート（式ＩＩの化合物）から成る溶液を滴下した
後、この反応混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌する。
塩化メチレンを留出させた後、この蒸留が進行するにつ
れて、メチル−ｔ−ブチルエーテルを徐々に加える。こ
の得られるメチルｔ−ブチルエーテル溶液を２０〜２５
℃に冷却し、そしてこの得られる固体を濾過で集め、メ
チルｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、一定重量になる
まで真空乾燥する。表題の化合物が得られる（ＭＰ１１
６．５〜１１７．５℃）。
【００５５】実施例３：Ｎ−（５−クロロ−２−メチル
フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−プロピルチオ尿素 〔式Ｉ：Ｒ1＝ｎ−プロピル；Ｒ2、Ｒ6＝Ｈ；Ｒ3＝メチ
ル；Ｒ4＝５−クロロ；Ｒ5＝２−メチル〕 〔式Ｉａ：Ｒ1a＝ｎ−プロピル；Ｒ3a、Ｒ5a＝メチル；
Ｒ4a＝クロロ〕 〔変法ｂ）；変換〕以下に示すように製造した粗Ｎ−
（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ′−プロピル尿素（式ＩＶの化合物）１．８ｇおよび
トルエン２０ｍＬ中２．５ｇのLawesson試薬から成る混
合物を、１１０℃で２４時間撹拌し、トルエンを減圧下
で蒸発させた後、ワックス状の固体残留物を最小量の塩
化メチレンに溶解し、そして２３０−４００メッシュの
ＡＳＴＭシリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマト
グラフィーにかける。薄層クロマトグラフィーで測定し
て比較的純粋な生成物を含んでいる画分を一緒にした
後、減圧下で蒸発させて油状物が得られ、これは放置す
ると結晶化する。この結晶をｎ−ペンタンと一緒にすり
潰すことで、表題の化合物（ＭＰ８３〜８６℃）が得ら
れる。該フラッシュクロマトグラフィーにより、より低
い純度を有する画分から同様にして、より低い純度の第
二収穫物が得られる（ＭＰ８２〜８４℃）。
フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−プロピルチオ尿素 〔式Ｉ：Ｒ1＝ｎ−プロピル；Ｒ2、Ｒ6＝Ｈ；Ｒ3＝メチ
ル；Ｒ4＝５−クロロ；Ｒ5＝２−メチル〕 〔式Ｉａ：Ｒ1a＝ｎ−プロピル；Ｒ3a、Ｒ5a＝メチル；
Ｒ4a＝クロロ〕 〔変法ｂ）；変換〕以下に示すように製造した粗Ｎ−
（５−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ′−プロピル尿素（式ＩＶの化合物）１．８ｇおよび
トルエン２０ｍＬ中２．５ｇのLawesson試薬から成る混
合物を、１１０℃で２４時間撹拌し、トルエンを減圧下
で蒸発させた後、ワックス状の固体残留物を最小量の塩
化メチレンに溶解し、そして２３０−４００メッシュの
ＡＳＴＭシリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマト
グラフィーにかける。薄層クロマトグラフィーで測定し
て比較的純粋な生成物を含んでいる画分を一緒にした
後、減圧下で蒸発させて油状物が得られ、これは放置す
ると結晶化する。この結晶をｎ−ペンタンと一緒にすり
潰すことで、表題の化合物（ＭＰ８３〜８６℃）が得ら
れる。該フラッシュクロマトグラフィーにより、より低
い純度を有する画分から同様にして、より低い純度の第
二収穫物が得られる（ＭＰ８２〜８４℃）。
【００５６】この出発材料は、下記のようにして得られ
る： ａ） ２０〜２５℃で撹拌している塩化メチレン７０ｍ
Ｌ中４．３ｇの５−クロロ−２−メチルフェニルイソシ
アネートから成る溶液に、１．５ｇのｎ−プロピルアミ
ンをゆっくりと加え、そして激しい反応がおさまった
後、この反応混合物を２０〜２５℃で１０分間撹拌す
る。この得られる固体を濾過で集めた後、塩化メチレン
で洗浄する。Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ′−プロピル尿素が得られる（ＭＰ１
８２〜１８４℃）。
る： ａ） ２０〜２５℃で撹拌している塩化メチレン７０ｍ
Ｌ中４．３ｇの５−クロロ−２−メチルフェニルイソシ
アネートから成る溶液に、１．５ｇのｎ−プロピルアミ
ンをゆっくりと加え、そして激しい反応がおさまった
後、この反応混合物を２０〜２５℃で１０分間撹拌す
る。この得られる固体を濾過で集めた後、塩化メチレン
で洗浄する。Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ′−プロピル尿素が得られる（ＭＰ１
８２〜１８４℃）。
【００５７】ｂ） ６０％の水素化ナトリウム／ミネラ
ルオイルの６００ｍｇをｎ−ペンタンで洗浄し、この水
素化ナトリウムを、２０〜２５℃で撹拌しているＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２５ｍＬ中２．７ｇの、上記段
階ａ）で得られる生成物の溶液に加え、この混合物を２
０〜２５℃で１．５時間撹拌し、１．８ｇのヨウ化メチ
ルをゆっくりと加え、そしてこの反応混合物を２０〜２
５℃で２４時間撹拌した後、水の中に注ぎ込む。この混
合物をメチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出し、そして
このエーテル抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、減圧下で蒸発させることにより、油状物
が得られる。この油状物を、溶離剤として６０％の混合
ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラム使用Wa
tersＨＰＬＣで分別する。Ｎ−（５−クロロ−２−メチ
ルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−プロピル尿素が得ら
れる（ワックス状固体）。
ルオイルの６００ｍｇをｎ−ペンタンで洗浄し、この水
素化ナトリウムを、２０〜２５℃で撹拌しているＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２５ｍＬ中２．７ｇの、上記段
階ａ）で得られる生成物の溶液に加え、この混合物を２
０〜２５℃で１．５時間撹拌し、１．８ｇのヨウ化メチ
ルをゆっくりと加え、そしてこの反応混合物を２０〜２
５℃で２４時間撹拌した後、水の中に注ぎ込む。この混
合物をメチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出し、そして
このエーテル抽出物を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、減圧下で蒸発させることにより、油状物
が得られる。この油状物を、溶離剤として６０％の混合
ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルカラム使用Wa
tersＨＰＬＣで分別する。Ｎ−（５−クロロ−２−メチ
ルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−プロピル尿素が得ら
れる（ワックス状固体）。
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
【表３】
【００６１】
【表４】
【００６２】
【表５】
【００６３】
【表６】
【００６４】
【表７】
【００６５】
【表８】
【００６６】適宜遊離形態か或は薬学的許容塩形態の式
Ｉを有する化合物は、興味ある薬学的活性を有してい
る。薬剤としての使用に関してこれらを識別する。
Ｉを有する化合物は、興味ある薬学的活性を有してい
る。薬剤としての使用に関してこれらを識別する。
【００６７】特に、これらは、血液血清高密度リポ蛋白
〔ＨＤＬ；ＨＤＬ−コレステロールおよびアポリポ蛋白
Ａ−Ｉ（Ａpo Ａ-Ｉ）〕レベルを上昇させる。これらの
化合物の多くは、血液血清全トリグリセリドレベルを低
下させる追加的利点を有している。
〔ＨＤＬ；ＨＤＬ−コレステロールおよびアポリポ蛋白
Ａ−Ｉ（Ａpo Ａ-Ｉ）〕レベルを上昇させる。これらの
化合物の多くは、血液血清全トリグリセリドレベルを低
下させる追加的利点を有している。
【００６８】上記活性を、通常の分析方法、例えば下記
のようにして測定する： ａ）試験Ａ：インビボＨＤＬコレステロール試験：体重
が２００〜２２５ｇのオスSprague-Dawleyラットを、１
ケージ当たり２匹づつケージに入れた後、７または８日
間、Purina製の、０．２５％のコール酸と０．７５％の
コレステロールを補充したPurina Rodent Chow Special
Mix ５００１-Ｓと水を任意に与える。この補充した食
餌を与えた６匹のラットから成る群に、８日または２１
日間、試験物質（この試験物質は、この食餌の０．００
５〜０．２０％を構成している）の各々を投与した。食
餌投与前、試験物質投与前、そして終了時に、体重およ
び食物消費に関するデータを記録する。この試験物質の
典型的な用量は４〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である。
のようにして測定する： ａ）試験Ａ：インビボＨＤＬコレステロール試験：体重
が２００〜２２５ｇのオスSprague-Dawleyラットを、１
ケージ当たり２匹づつケージに入れた後、７または８日
間、Purina製の、０．２５％のコール酸と０．７５％の
コレステロールを補充したPurina Rodent Chow Special
Mix ５００１-Ｓと水を任意に与える。この補充した食
餌を与えた６匹のラットから成る群に、８日または２１
日間、試験物質（この試験物質は、この食餌の０．００
５〜０．２０％を構成している）の各々を投与した。食
餌投与前、試験物質投与前、そして終了時に、体重およ
び食物消費に関するデータを記録する。この試験物質の
典型的な用量は４〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６９】終了時、これらのラットに麻酔をかけ、全
採血でと殺し、この血液を集め、凝固させながら氷上に
保存し、遠心分離した後、血清を分離する。一定分量
を、塩化ナトリウム溶液で密度１．０６ｇ／ｍＬに調整
した後、冷蔵して一晩保存する。残りの血清一定分量を
冷蔵し、そして保存のため冷凍した。
採血でと殺し、この血液を集め、凝固させながら氷上に
保存し、遠心分離した後、血清を分離する。一定分量
を、塩化ナトリウム溶液で密度１．０６ｇ／ｍＬに調整
した後、冷蔵して一晩保存する。残りの血清一定分量を
冷蔵し、そして保存のため冷凍した。
【００７０】ミクロ超遠心分離（ｍＵＣ）または高速蛋
白質液クロ（ＦＰＬＣ）技術でＨＤＬを単離する。この
ｍＵＣ方法は下記の通りである：１．０６ｇ／ｍＬに密
度調整した血液血清の１７５μＬを、２０℃で２．５時
間、Beckmann ４２.２ Ti ローター中４２０００ｒｐｍ
で遠心分離する。この上部から９５μＬを分別し、８０
μＬを底に残す。France他著、 Laboratory Robotics an
d Automation ２（１９９０）１５５-1７３中に記述さ
れている技術で修飾したKieft他著、 J. LipidRes. ３２
（１９９１）８５９-８６６の方法を用い、SuperoseR６
（乾燥ビード直径が２０〜４０μｍの、高度に架橋した
ビード状アガロース）ゲル浸透クロマトグラフィーでＦ
ＰＬＣ分別を行う。このカラム緩衝液は、０．０１％の
アジ化ナトリウムが入っているトリス緩衝食塩溶液〔即
ち、蒸留した脱イオン水（ｄｄＨ2Ｏ）中の、０．０５
Ｍのトリス（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，
３−プロパンジオール）と０．１５Ｍの塩化ナトリウ
ム〕である。２００μＬの血清を注入し、そして４０個
の０．５ｍＬ画分を集める。
白質液クロ（ＦＰＬＣ）技術でＨＤＬを単離する。この
ｍＵＣ方法は下記の通りである：１．０６ｇ／ｍＬに密
度調整した血液血清の１７５μＬを、２０℃で２．５時
間、Beckmann ４２.２ Ti ローター中４２０００ｒｐｍ
で遠心分離する。この上部から９５μＬを分別し、８０
μＬを底に残す。France他著、 Laboratory Robotics an
d Automation ２（１９９０）１５５-1７３中に記述さ
れている技術で修飾したKieft他著、 J. LipidRes. ３２
（１９９１）８５９-８６６の方法を用い、SuperoseR６
（乾燥ビード直径が２０〜４０μｍの、高度に架橋した
ビード状アガロース）ゲル浸透クロマトグラフィーでＦ
ＰＬＣ分別を行う。このカラム緩衝液は、０．０１％の
アジ化ナトリウムが入っているトリス緩衝食塩溶液〔即
ち、蒸留した脱イオン水（ｄｄＨ2Ｏ）中の、０．０５
Ｍのトリス（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，
３−プロパンジオール）と０．１５Ｍの塩化ナトリウ
ム〕である。２００μＬの血清を注入し、そして４０個
の０．５ｍＬ画分を集める。
【００７１】９６個のウエルを有するミクロタイタープ
レートで用いるために修飾したところの、コレステロー
ルの酵素測定を行うためのSigma Diagnosticsキット、
操作番号３５２を用い、４２.２ Ｔiローターの底部お
よびＦＰＬＣ画分全体に対して、コレステロール分析を
行う。この再構成した試薬（水を添加した後）には、ｐ
Ｈが６．５の緩衝液中に、３００Ｕ／Ｌのコレステロー
ルオキシダーゼ、１００Ｕ／Ｌのコレステロールエステ
ラーゼ、１０００Ｕ／Ｌのペルオキシダーゼ（西洋わさ
び）、０．３ミリモル／Ｌの４−アミノアンチピリンお
よび３０．０ミリモル／Ｌのｐ−ヒドロキシベンゼンス
ルホン酸塩が入っている。この方法では、コレステロー
ルエステルを遊離コレステロールに加水分解するため、
コレステロールエステラーゼを用いる。遊離コレステロ
ールを酸化して、キノンイミン染料を生じさせるために
用いる過酸化水素を作り出す。この反応は定量的に生じ
るため、比色計で測定したこの染料の濃度は、上記サン
プルのコレステロール含有量に正比例している。もしコ
レステロール濃度が直線範囲外の読みを生じる場合、較
正物質、標準物質およびサンプルを食塩水で希釈しても
よい。較正物質、標準物質または試験物質の２０μＬ
と、２００μＬ一定分量の試薬とを、９６個のウエルを
有するミクロタイタープレートの中で混合する。各々の
混合物を２０〜２５℃で２５分間培養した後、比色ミク
ロタイター読み取り装置を用い、４９０、４９２または
５００ｎｍで吸収を測定する。
レートで用いるために修飾したところの、コレステロー
ルの酵素測定を行うためのSigma Diagnosticsキット、
操作番号３５２を用い、４２.２ Ｔiローターの底部お
よびＦＰＬＣ画分全体に対して、コレステロール分析を
行う。この再構成した試薬（水を添加した後）には、ｐ
Ｈが６．５の緩衝液中に、３００Ｕ／Ｌのコレステロー
ルオキシダーゼ、１００Ｕ／Ｌのコレステロールエステ
ラーゼ、１０００Ｕ／Ｌのペルオキシダーゼ（西洋わさ
び）、０．３ミリモル／Ｌの４−アミノアンチピリンお
よび３０．０ミリモル／Ｌのｐ−ヒドロキシベンゼンス
ルホン酸塩が入っている。この方法では、コレステロー
ルエステルを遊離コレステロールに加水分解するため、
コレステロールエステラーゼを用いる。遊離コレステロ
ールを酸化して、キノンイミン染料を生じさせるために
用いる過酸化水素を作り出す。この反応は定量的に生じ
るため、比色計で測定したこの染料の濃度は、上記サン
プルのコレステロール含有量に正比例している。もしコ
レステロール濃度が直線範囲外の読みを生じる場合、較
正物質、標準物質およびサンプルを食塩水で希釈しても
よい。較正物質、標準物質または試験物質の２０μＬ
と、２００μＬ一定分量の試薬とを、９６個のウエルを
有するミクロタイタープレートの中で混合する。各々の
混合物を２０〜２５℃で２５分間培養した後、比色ミク
ロタイター読み取り装置を用い、４９０、４９２または
５００ｎｍで吸収を測定する。
【００７２】引算で上部コレステロール（即ちＬＤＬ−
コレステロール）を測定する。FatRed ７Ｂ染色を用い
たCorningユニバーサルアガロースゲル電気泳動法によ
り、ミクロ超遠心分離の量を測定する。
コレステロール）を測定する。FatRed ７Ｂ染色を用い
たCorningユニバーサルアガロースゲル電気泳動法によ
り、ミクロ超遠心分離の量を測定する。
【００７３】France他著、 J. Lipid Res. ３０（１９８
９）１９９７-２００４の非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ方法
で、ＦＰＬＣ画分のＡpo Ａ-Ｉ含有量を分析する。Ａpo
Ａ-Ｉが入っておりそして免疫活性を示すＡpo Ｂ蛋白
質が入っていない画分のコレステロール含有量を分析す
ることによって、ＨＤＬ−コレステロールを定量する。
９）１９９７-２００４の非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ方法
で、ＦＰＬＣ画分のＡpo Ａ-Ｉ含有量を分析する。Ａpo
Ａ-Ｉが入っておりそして免疫活性を示すＡpo Ｂ蛋白
質が入っていない画分のコレステロール含有量を分析す
ることによって、ＨＤＬ−コレステロールを定量する。
【００７４】下記のようにミクロタイタープレート分析
用に修飾したBoehringer MannheimDiagnostics Reagent
setR Triglycerides-GBキット（カタログ番号８７７５
５７）を用い、血液血清に対して全トリグリセリドを分
析する。これらの試薬は、記述されている方法に従って
調製する。１００μＬの処理溶液１と２０μＬの希釈血
液血清〔１：１の血液血清：食塩水（食塩水はｄｄＨ2
Ｏ中０．１５Ｍの塩化ナトリウムである）〕を、９６個
のウエルを有するミクロタイタープレートの各々のウエ
ルに添加し、混合した後、２０〜２５℃で少なくとも５
分間培養する。１００μＬの処理溶液２を各々のウエル
に添加し、そしてこれらの内容物を混合し、２０〜２５
℃で少なくとも５分間培養した後、４９０、４９２また
は５００ｎｍで読み取る。この吸収を公知サンプルの吸
収に比較することで、血液血清ｄＬ当たりのｍｇで表し
た全トリグリセリド含有量を計算する。
用に修飾したBoehringer MannheimDiagnostics Reagent
setR Triglycerides-GBキット（カタログ番号８７７５
５７）を用い、血液血清に対して全トリグリセリドを分
析する。これらの試薬は、記述されている方法に従って
調製する。１００μＬの処理溶液１と２０μＬの希釈血
液血清〔１：１の血液血清：食塩水（食塩水はｄｄＨ2
Ｏ中０．１５Ｍの塩化ナトリウムである）〕を、９６個
のウエルを有するミクロタイタープレートの各々のウエ
ルに添加し、混合した後、２０〜２５℃で少なくとも５
分間培養する。１００μＬの処理溶液２を各々のウエル
に添加し、そしてこれらの内容物を混合し、２０〜２５
℃で少なくとも５分間培養した後、４９０、４９２また
は５００ｎｍで読み取る。この吸収を公知サンプルの吸
収に比較することで、血液血清ｄＬ当たりのｍｇで表し
た全トリグリセリド含有量を計算する。
【００７５】ＨＤＬ−コレステロールおよび全グリセリ
ド含有量に関して血液血清サンプルを測定するため、他
の通常の方法も使用できる。
ド含有量に関して血液血清サンプルを測定するため、他
の通常の方法も使用できる。
【００７６】ｂ）試験Ｂ：Ａpo Ａ-Ｉ試験：下記の如き
ラットＡpo Ａ-Ｉ酵素結合抗体免疫吸着アッセイ（ＥＬ
ＩＳＡ）で、試験Ａの試験動物が有するＡpo Ａ-Ｉ血液
血清レベルを測定する。
ラットＡpo Ａ-Ｉ酵素結合抗体免疫吸着アッセイ（ＥＬ
ＩＳＡ）で、試験Ａの試験動物が有するＡpo Ａ-Ｉ血液
血清レベルを測定する。
【００７７】１． ラビット抗ラットＡpo Ａ-Ｉ抗体の
産生および精製：ラット高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）を連
続超遠心分離しそして単離することにより、プールした
ラット血液血清から、ラットＡpo Ａ-Ｉを精製する。脱
脂に続いて、ゲル濾過クロマトグラフィーにより、Ａpo
Ａ-Ｉを他のＨＤＬ蛋白質から分離する。通常の免疫プ
ロトコルにより、一連の精製ラットＡpo Ａ-Ｉ皮下注射
を行うことで、３匹のラビット（Pocono Rabbit Farms、
Candensis、 PA）中で抗血清を上昇させる。１年間繰り
返して採血した後、抗血清をプールし、一定分量を取り
出して、−２０℃に凍結する。この粗血清を解凍し、臭
化シアン活性化SepharoseR Ｃl-４Ｂ（乾燥ビード直径
が６０〜１４０μｍのビード状アガロース）カラム（こ
れには、精製したヒトＨＤＬが予め共有結合的に結合さ
せてある）にかけ、このカラムを食塩水で洗浄した後、
この精製抗体を、ｐＨが３の１Ｍグリシン溶液で溶離さ
せる。トリス緩衝食塩溶液を用い、このグリシンを透析
で除去することで、精製ラビット抗ラットＡpo Ａ-Ｉ抗
体の濃縮液が得られる。
産生および精製：ラット高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）を連
続超遠心分離しそして単離することにより、プールした
ラット血液血清から、ラットＡpo Ａ-Ｉを精製する。脱
脂に続いて、ゲル濾過クロマトグラフィーにより、Ａpo
Ａ-Ｉを他のＨＤＬ蛋白質から分離する。通常の免疫プ
ロトコルにより、一連の精製ラットＡpo Ａ-Ｉ皮下注射
を行うことで、３匹のラビット（Pocono Rabbit Farms、
Candensis、 PA）中で抗血清を上昇させる。１年間繰り
返して採血した後、抗血清をプールし、一定分量を取り
出して、−２０℃に凍結する。この粗血清を解凍し、臭
化シアン活性化SepharoseR Ｃl-４Ｂ（乾燥ビード直径
が６０〜１４０μｍのビード状アガロース）カラム（こ
れには、精製したヒトＨＤＬが予め共有結合的に結合さ
せてある）にかけ、このカラムを食塩水で洗浄した後、
この精製抗体を、ｐＨが３の１Ｍグリシン溶液で溶離さ
せる。トリス緩衝食塩溶液を用い、このグリシンを透析
で除去することで、精製ラビット抗ラットＡpo Ａ-Ｉ抗
体の濃縮液が得られる。
【００７８】２． 緩衝液、試薬および標準物質： ― 炭酸ナトリウム吸着用緩衝液：２．２５ｇの炭酸ナ
トリウム、４．４０ｇの重炭酸ナトリウムおよび０．１
５ｇのアジ化ナトリウムを１．４ＬのｄｄＨ2Ｏに溶解
し、水酸化ナトリウムでこのｐＨを９．６に調整した
後、この緩衝液を、最終体積が１．５Ｌになるようにｄ
ｄＨ2Ｏで希釈する； ― ｐＨが８の０．５Ｍトリス：１．０ＬのｄｄＨ2Ｏ
中６０．５５ｇのトリス・ＨＣｌ（２−アミノ−２−ヒ
ドロキシメチル−１，３−プロパンジオール・塩酸）か
ら成る溶液のｐＨを、１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液で
８．０に調整する； ― 第二抗体用緩衝液：１．８ＬのｄｄＨ2Ｏ中４０ｇ
のウシの血清アルブミン（ＢＳＡ）Cohn Franction Ｖ
から成る溶液に、ｐＨが８の０．５Ｍトリスを２００ｍ
Ｌ加え、０．２ｇのアジ化ナトリウムを加えた後、１
８．０ｇの塩化ナトリウムを加える； ― 基質用緩衝液：１０５．１ｇのジエタノールアミン
と５００ｍＬのｄｄＨ2Ｏとに撹拌しながら０．１ｇの
アジ化ナトリウムを加え、１０ｍＬの０．５Ｍ塩化マグ
ネシウム・六水化物溶液を加え、このｐＨを１２Ｎの塩
酸で９．８に調整した後、この溶液を、全体体積が１リ
ットルになるようにｄｄＨ2Ｏで希釈する； ― ３０ｘＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液：５２５．９６ｇの
塩化ナトリウム、７６．６８ｇのトリス、６ｇのアジ化
ナトリウムおよび３０ｍＬのTweenR ２０〔モノラウリ
ン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン〕を一緒に
し、このｐＨを１２Ｎの塩酸で７．３に調整した後、こ
の溶液を、全体体積が２リットルになるようにｄｄＨ2
Ｏで希釈する； ― １ｘＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液：１体積の３０ｘＥＬ
ＩＳＡ洗浄用緩衝液を、２９体積のｄｄＨ2Ｏで希釈す
る； ― サンプル希釈用緩衝液：８８６．３４ｍＬの第二抗
体用緩衝液と１１３．６６ｍＬのTweenR ２０を充分に
混合することで、１１．３６６ｖ／ｖ％のTweenR２０溶
液が得られる； ― 標準物質希釈用緩衝液：（Ａ）７８０ｍＬの第二抗
体用緩衝液と２２０ｍＬのTweenR ２０とを充分に混合
することで、２２ｖ／ｖ％のTweenR ２０溶液が得られ
る。（Ｂ）８９０ｍＬの第二抗体用緩衝液と１１０ｍＬ
のTweenR ２０とを充分に混合することで、１１ｖ／ｖ
％のTweenR ２０溶液が得られる； ― ラット血清プールＡ：このラット血液血清給源を用
いて、各々の分析のための標準曲線を作成する。これ
を、精製Ａpo Ａ-Ｉに対して目盛り付けし、そしてこれ
は、血液血清１ｄＬ当たり４５±２．７ｍｇのＡpo Ａ-
Ｉを含有している； ― ラット血清プールＢ：分析変動を監視する目的で、
各々の分析の低内部標準物質としてこれを用い、そして
これは、血液血清１ｄＬ当たり４０ｍｇのＡpoＡ-Ｉを
含有している； ― ラット血清プールＣ：これは、参照化合物（ゲムフ
ィブロジル（gemfibrozil））で処理したラットから誘
導され、分析変動を監視するため、高内部標準物質とし
てこれを用い、そしてこれは、血液血清１ｄＬ当たり７
０ｍｇのＡpo Ａ-Ｉを含有している； ３． 操作：９４２μｇ／ｍＬ入っている凍結原料から
の精製ラットＡpo Ａ-Ｉを、炭酸ナトリウム吸着用緩衝
液で希釈して、最終濃度の３．７μｇ／ｍＬにする。こ
の溶液１００μＬを、９６個のウエルを有するNuncポリ
スチレン製ミクロタイタープレート数枚のウエル各々に
加える。これらのプレート上にＡpo Ａ-Ｉを４℃で４８
時間吸着させる。１ｘＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液でプレー
トを洗浄した後、冷所中にまた第二抗体用緩衝液（２０
０μＬ／ウエル）を一晩培養することによって、上記プ
レート上の非特異的部位をブロックした。分析用プレー
トを、この状態で使用時まで（３週間以内）保存する。
トリウム、４．４０ｇの重炭酸ナトリウムおよび０．１
５ｇのアジ化ナトリウムを１．４ＬのｄｄＨ2Ｏに溶解
し、水酸化ナトリウムでこのｐＨを９．６に調整した
後、この緩衝液を、最終体積が１．５Ｌになるようにｄ
ｄＨ2Ｏで希釈する； ― ｐＨが８の０．５Ｍトリス：１．０ＬのｄｄＨ2Ｏ
中６０．５５ｇのトリス・ＨＣｌ（２−アミノ−２−ヒ
ドロキシメチル−１，３−プロパンジオール・塩酸）か
ら成る溶液のｐＨを、１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液で
８．０に調整する； ― 第二抗体用緩衝液：１．８ＬのｄｄＨ2Ｏ中４０ｇ
のウシの血清アルブミン（ＢＳＡ）Cohn Franction Ｖ
から成る溶液に、ｐＨが８の０．５Ｍトリスを２００ｍ
Ｌ加え、０．２ｇのアジ化ナトリウムを加えた後、１
８．０ｇの塩化ナトリウムを加える； ― 基質用緩衝液：１０５．１ｇのジエタノールアミン
と５００ｍＬのｄｄＨ2Ｏとに撹拌しながら０．１ｇの
アジ化ナトリウムを加え、１０ｍＬの０．５Ｍ塩化マグ
ネシウム・六水化物溶液を加え、このｐＨを１２Ｎの塩
酸で９．８に調整した後、この溶液を、全体体積が１リ
ットルになるようにｄｄＨ2Ｏで希釈する； ― ３０ｘＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液：５２５．９６ｇの
塩化ナトリウム、７６．６８ｇのトリス、６ｇのアジ化
ナトリウムおよび３０ｍＬのTweenR ２０〔モノラウリ
ン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン〕を一緒に
し、このｐＨを１２Ｎの塩酸で７．３に調整した後、こ
の溶液を、全体体積が２リットルになるようにｄｄＨ2
Ｏで希釈する； ― １ｘＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液：１体積の３０ｘＥＬ
ＩＳＡ洗浄用緩衝液を、２９体積のｄｄＨ2Ｏで希釈す
る； ― サンプル希釈用緩衝液：８８６．３４ｍＬの第二抗
体用緩衝液と１１３．６６ｍＬのTweenR ２０を充分に
混合することで、１１．３６６ｖ／ｖ％のTweenR２０溶
液が得られる； ― 標準物質希釈用緩衝液：（Ａ）７８０ｍＬの第二抗
体用緩衝液と２２０ｍＬのTweenR ２０とを充分に混合
することで、２２ｖ／ｖ％のTweenR ２０溶液が得られ
る。（Ｂ）８９０ｍＬの第二抗体用緩衝液と１１０ｍＬ
のTweenR ２０とを充分に混合することで、１１ｖ／ｖ
％のTweenR ２０溶液が得られる； ― ラット血清プールＡ：このラット血液血清給源を用
いて、各々の分析のための標準曲線を作成する。これ
を、精製Ａpo Ａ-Ｉに対して目盛り付けし、そしてこれ
は、血液血清１ｄＬ当たり４５±２．７ｍｇのＡpo Ａ-
Ｉを含有している； ― ラット血清プールＢ：分析変動を監視する目的で、
各々の分析の低内部標準物質としてこれを用い、そして
これは、血液血清１ｄＬ当たり４０ｍｇのＡpoＡ-Ｉを
含有している； ― ラット血清プールＣ：これは、参照化合物（ゲムフ
ィブロジル（gemfibrozil））で処理したラットから誘
導され、分析変動を監視するため、高内部標準物質とし
てこれを用い、そしてこれは、血液血清１ｄＬ当たり７
０ｍｇのＡpo Ａ-Ｉを含有している； ３． 操作：９４２μｇ／ｍＬ入っている凍結原料から
の精製ラットＡpo Ａ-Ｉを、炭酸ナトリウム吸着用緩衝
液で希釈して、最終濃度の３．７μｇ／ｍＬにする。こ
の溶液１００μＬを、９６個のウエルを有するNuncポリ
スチレン製ミクロタイタープレート数枚のウエル各々に
加える。これらのプレート上にＡpo Ａ-Ｉを４℃で４８
時間吸着させる。１ｘＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液でプレー
トを洗浄した後、冷所中にまた第二抗体用緩衝液（２０
０μＬ／ウエル）を一晩培養することによって、上記プ
レート上の非特異的部位をブロックした。分析用プレー
トを、この状態で使用時まで（３週間以内）保存する。
【００７９】分析の当日、ＥＬＩＳＡプレート（２枚の
プレート、プレート１枚当たり３６個のラット血清サン
プル）を、１ｘＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液で４回洗浄す
る。この試験サンプルを加えるまで、各々のウエルの中
に１００μＬの１ｘＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液を入れたま
まにする。分析すべきラット血液血清サンプル各々の１
０μＬを２９０μＬのサンプル希釈用緩衝液と混合し
て、最終希釈度の１：３０そして最終TweenR ２０濃度
の１１％にする。６個から成る内部標準ラット血清プー
ルＢおよびＣサンプルを同じく処理する。
プレート、プレート１枚当たり３６個のラット血清サン
プル）を、１ｘＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液で４回洗浄す
る。この試験サンプルを加えるまで、各々のウエルの中
に１００μＬの１ｘＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液を入れたま
まにする。分析すべきラット血液血清サンプル各々の１
０μＬを２９０μＬのサンプル希釈用緩衝液と混合し
て、最終希釈度の１：３０そして最終TweenR ２０濃度
の１１％にする。６個から成る内部標準ラット血清プー
ルＢおよびＣサンプルを同じく処理する。
【００８０】２．０ｍＬのラット血清プールＡを等体積
の標準物質希釈用緩衝液Ａと混合することで、１：２の
希釈度および１１％のTweenR ２０濃度が得られる。次
に、このサンプルを標準物質希釈用緩衝液Ｂで順次希釈
して、１：８、１：１６、１：３２、１：６４および
１：１２８の希釈率が得られる。
の標準物質希釈用緩衝液Ａと混合することで、１：２の
希釈度および１１％のTweenR ２０濃度が得られる。次
に、このサンプルを標準物質希釈用緩衝液Ｂで順次希釈
して、１：８、１：１６、１：３２、１：６４および
１：１２８の希釈率が得られる。
【００８１】非ＥＬＩＳＡミクロタイタープレート中の
希釈標準物質およびサンプルを、５２℃の加熱保温装置
中に２時間置く。２０〜２５℃に冷却した後、ＥＬＩＳ
Ａ試験プレートから洗浄用緩衝液を除去する。ＥＬＩＳ
Ａ試験プレートに、７５μＬの標準物質と試験サンプル
を移す。その後、精製ラビット抗ラットＡpo Ａ-Ｉ抗体
溶液７５μＬ（第二抗体用緩衝液で１：７５に希釈）
を、各々のウエルに加える。各々のプレートを少しの間
振とうすることで、抗体とサンプルとの混合を確保し、
密封した後、２０〜２５℃で１８時間保温する。この保
温後、各々のプレートを１ｘＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液で
４回洗浄する。次に、各々のウエルに、アルカリ性ホス
ファターゼ結合ヤギ抗ラビットＩｇＧ抗体１００μＬ
（第二抗体用緩衝液で１：１０００に希釈）を加える。
これを２０〜２５℃で３時間相互作用させる。各々のプ
レートを再び洗浄した後、吸引乾燥し、そして１ｍｇ／
ｍＬのｐ−ニトロフェニル燐酸二ナトリウム、即ちサン
プル中のＡpo Ａ-Ｉ量に反比例する色を生じる呈色物
質、が入っている基質用緩衝液を各々のウエルに加え
る。各々のプレートをＥＬＩＳＡ分光光度計で１〜３時
間監視する。Ａpo Ａ-Ｉが入っていないウエル（最大の
色）の４０５ｎｍ光学密度が１．０に到達したら、この
ＥＬＩＳＡ読み取り装置で各々のプレートを読み取る。
希釈標準物質およびサンプルを、５２℃の加熱保温装置
中に２時間置く。２０〜２５℃に冷却した後、ＥＬＩＳ
Ａ試験プレートから洗浄用緩衝液を除去する。ＥＬＩＳ
Ａ試験プレートに、７５μＬの標準物質と試験サンプル
を移す。その後、精製ラビット抗ラットＡpo Ａ-Ｉ抗体
溶液７５μＬ（第二抗体用緩衝液で１：７５に希釈）
を、各々のウエルに加える。各々のプレートを少しの間
振とうすることで、抗体とサンプルとの混合を確保し、
密封した後、２０〜２５℃で１８時間保温する。この保
温後、各々のプレートを１ｘＥＬＩＳＡ洗浄用緩衝液で
４回洗浄する。次に、各々のウエルに、アルカリ性ホス
ファターゼ結合ヤギ抗ラビットＩｇＧ抗体１００μＬ
（第二抗体用緩衝液で１：１０００に希釈）を加える。
これを２０〜２５℃で３時間相互作用させる。各々のプ
レートを再び洗浄した後、吸引乾燥し、そして１ｍｇ／
ｍＬのｐ−ニトロフェニル燐酸二ナトリウム、即ちサン
プル中のＡpo Ａ-Ｉ量に反比例する色を生じる呈色物
質、が入っている基質用緩衝液を各々のウエルに加え
る。各々のプレートをＥＬＩＳＡ分光光度計で１〜３時
間監視する。Ａpo Ａ-Ｉが入っていないウエル（最大の
色）の４０５ｎｍ光学密度が１．０に到達したら、この
ＥＬＩＳＡ読み取り装置で各々のプレートを読み取る。
【００８２】濃度のログに対する光学密度として標準曲
線をプロットする。この曲線に未知物質を関係付け、そ
してＡpo Ａ-Ｉ含有量をｍｇ／ｄＬで表す。
線をプロットする。この曲線に未知物質を関係付け、そ
してＡpo Ａ-Ｉ含有量をｍｇ／ｄＬで表す。
【００８３】上記試験ＡおよびＢにより、これらの化合
物は１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ
の範囲の用量で活性を示すことが示されている。
物は１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ
の範囲の用量で活性を示すことが示されている。
【００８４】従って、これらの化合物は、血液血清の高
密度リポ蛋白（ＨＤＬ；ＨＤＬ−コレステロールおよび
アポリポ蛋白Ａ−Ｉ）レベルを上昇させ、そしてこれら
の多くはまた、血液血清の全トリグリセリドレベルを低
下させ、従ってこれらはアテローム性動脈硬化症治療に
使用され得る、ことが示されている。
密度リポ蛋白（ＨＤＬ；ＨＤＬ−コレステロールおよび
アポリポ蛋白Ａ−Ｉ）レベルを上昇させ、そしてこれら
の多くはまた、血液血清の全トリグリセリドレベルを低
下させ、従ってこれらはアテローム性動脈硬化症治療に
使用され得る、ことが示されている。
【００８５】用いる正確な用量は、勿論、宿主、治療す
べき状態の特徴およびひどさ、投与形態、並びに使用す
る特別な活性物質、を含むいくつかの要因に依存してい
る。しかしながら、一般に、約４００ｍｇ〜約２０００
ｍｇの範囲から成る１日の用量で満足できる結果が得ら
れることが示され、便利に、服用を分割して１日当たり
２〜４回投与される。
べき状態の特徴およびひどさ、投与形態、並びに使用す
る特別な活性物質、を含むいくつかの要因に依存してい
る。しかしながら、一般に、約４００ｍｇ〜約２０００
ｍｇの範囲から成る１日の用量で満足できる結果が得ら
れることが示され、便利に、服用を分割して１日当たり
２〜４回投与される。
【００８６】これらの化合物は、いかなる通常のルート
で投与されてもよく、特に腸内、好適には経口、例えば
錠剤もしくはカプセルの形態か、或は非経口、例えば無
菌注射用溶液または懸濁液の形態で投与され得る。
で投与されてもよく、特に腸内、好適には経口、例えば
錠剤もしくはカプセルの形態か、或は非経口、例えば無
菌注射用溶液または懸濁液の形態で投与され得る。
【００８７】実施例１、２、４、９５および９６の化合
物が好適であり、特に実施例１、２および９５の化合
物、特別には実施例２の化合物が好適である。
物が好適であり、特に実施例１、２および９５の化合
物、特別には実施例２の化合物が好適である。
【００８８】従って、例えば下記の活性が測定された：
【００８９】
【表９】
【００９０】従って、この使用において、実施例１およ
び２の化合物は、同様な投与形態のゲムフィブロジルで
通常用いられている用量、即ち経口で約４００〜１００
０ｍｇ／日、よりも低い用量で投与され得る、ことが示
されている。
び２の化合物は、同様な投与形態のゲムフィブロジルで
通常用いられている用量、即ち経口で約４００〜１００
０ｍｇ／日、よりも低い用量で投与され得る、ことが示
されている。
【００９１】適宜少なくとも１種の薬学的許容担体もし
くは希釈剤と一緒に、遊離形態もしくは薬学的許容塩形
態の式Ｉを有する化合物から成る薬学的組成物は、通常
の方法で製造されてもよい。これらは、例えば約１００
ｍｇ〜約５００ｍｇの活性化合物が入っている単位用量
形態などで存在していてもよい。
くは希釈剤と一緒に、遊離形態もしくは薬学的許容塩形
態の式Ｉを有する化合物から成る薬学的組成物は、通常
の方法で製造されてもよい。これらは、例えば約１００
ｍｇ〜約５００ｍｇの活性化合物が入っている単位用量
形態などで存在していてもよい。
【００９２】従って、本発明は、アテローム性動脈硬化
症の治療が必要な患者に、適宜遊離形態もしくは薬学的
許容塩形態の式Ｉを有する化合物の治療有効量を投与す
ることから成る、アテローム性動脈硬化症の予防もしく
は治癒治療方法に関する。
症の治療が必要な患者に、適宜遊離形態もしくは薬学的
許容塩形態の式Ｉを有する化合物の治療有効量を投与す
ることから成る、アテローム性動脈硬化症の予防もしく
は治癒治療方法に関する。
【００９３】本発明は更に、少なくとも１種の薬学的許
容担体もしくは希釈剤と適宜遊離形態もしくは塩形態の
式Ｉを有する化合物とを混合することから成る、アテロ
ーム性動脈硬化症に対する薬剤の製造方法に関する。
容担体もしくは希釈剤と適宜遊離形態もしくは塩形態の
式Ｉを有する化合物とを混合することから成る、アテロ
ーム性動脈硬化症に対する薬剤の製造方法に関する。
【００９４】本発明は更に、アテローム性動脈硬化症に
対する薬剤製造のための適宜遊離形態もしくは塩形態の
式Ｉを有する化合物の使用から成る。
対する薬剤製造のための適宜遊離形態もしくは塩形態の
式Ｉを有する化合物の使用から成る。
【００９５】本発明はまた、少なくとも１種の薬学的許
容担体もしくは希釈剤と一緒の、適宜遊離形態もしくは
薬学的許容塩形態の式Ｉを有する化合物から成る、薬学
組成物に関する。
容担体もしくは希釈剤と一緒の、適宜遊離形態もしくは
薬学的許容塩形態の式Ｉを有する化合物から成る、薬学
組成物に関する。
【００９６】本発明は更に、薬剤として使用するため
の、特にアテローム性動脈硬化症の予防もしくは治癒治
療で用いるための、適宜遊離形態もしくは薬学的許容塩
形態の式Ｉを有する化合物から成る。
の、特にアテローム性動脈硬化症の予防もしくは治癒治
療で用いるための、適宜遊離形態もしくは薬学的許容塩
形態の式Ｉを有する化合物から成る。
【００９７】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。
ある。
【００９８】１．アテローム性動脈硬化症に対する薬剤
製造用、適宜遊離形態もしくは塩形態の、式Ｉ
製造用、適宜遊離形態もしくは塩形態の、式Ｉ
【００９９】
【化２１】
【０１００】〔式中、Ｒ1は、水素；１〜２２個の炭素
原子を有するアルキル；１または２個の炭素原子を有す
るアルキルで任意に単置換されているか或は独立して二
置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル；シクロアルキル中に３〜６個の炭素原子を
有しそしてアルキレン部分中に１〜３個の炭素原子を有
するシクロアルキルアルキルまたは全部で７〜９個の炭
素原子を有するフェニルアルキル；アルキレン部分中に
２〜４個の炭素原子を有し、アルコキシ部分中に１〜３
個の炭素原子を有し、そして１位以外にヒドロキシ、ア
ルコキシまたはメルカプト部分が付いている、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシアルキルまたはメルカプトアル
キル；−ＣＲ7Ｒ8Ｒ9または−ＣＨ2ＣＲ7Ｒ8Ｒ9（式
中、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、メチルまた
はエチルであるか、或は一緒に３〜５個の炭素原子を有
する分枝していないアルキレンであり、そしてＲ9は、
カルボキシ、全部で２〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル、またはカルバモイルである）；３〜２
２個の炭素原子を有するアルケニル（ここで、二重結合
は１位以外に在る）、或は５〜２２個の炭素原子を有す
るアルカジエニルまたは７〜２２個の炭素原子を有する
アルカトリエニル（ここで、各々の二重結合は１位以外
に在り、そしていかなる炭素原子も２つの二重結合部分
を構成していない）であり、そしてＲ2は、水素である
か、或は ―ＮＲ1Ｒ2は、１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
任意に単置換、二置換または三置換されていてもよい
か、或はアルキル部分中に独立して１〜３個の炭素原子
を有するヒドロキシメチルまたはジアルキルアミノメチ
ルで単置換されていてもよい、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、ヘキサメチレンイミノまたはモルホリノ；２番目の
窒素原子が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、５
または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、全部で
７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキル、フェニ
ル、ホルミル、または全部で２〜４個の炭素原子を有す
るアルキルカルボニルで置換されているピペラジノ；３
−アザスピロ〔５．５〕ウンデシ−３−イル；或は３，
４−ベンゾピペリジノであり、Ｒ3は、水素；或は１〜
３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ4は、水
素；１〜４個の炭素原子を有するアルキル；１〜３個の
炭素原子を有するアルコキシ；原子番号が９〜３５のハ
ロゲン；トリフルオロメチル；シアノ；アルキル部分に
独立して１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノ；ニトロ；フェニル；或はベンジルであり、Ｒ5は、
水素；１〜４個の炭素原子を有するアルキル；１〜３個
の炭素原子を有するアルコキシ；原子番号が９または１
７のハロゲン；或はトリフルオロメチルであり、Ｒ
6は、水素；１〜３個の炭素原子を有するアルキル；或
は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであるが、但
し、 ｉ） Ｒ4およびＲ5の両方がトリフルオロメチルである
場合、これらは互いにオルソではなく； ｉｉ） Ｒ1がヒドロキシアルキルでありそしてＲ4、Ｒ
5およびＲ6の各々が水素およびアルキルから選択される
場合、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも２つはアルキル
であり； ｉｉｉ） Ｒ1がアルキルでありそしてＲ4がフェニルで
ある場合、Ｒ5およびＲ6はアルコキシ以外であり；そし
て ｉｖ） −ＮＲ1Ｒ2がＮ′−アルキルピペラジノであり
Ｒ4およびＲ5の１つがクロロである場合、Ｒ4およびＲ5
の他方およびＲ6の両方共アルコキシ以外である； ことを条件とする〕を有する化合物の使用。
原子を有するアルキル；１または２個の炭素原子を有す
るアルキルで任意に単置換されているか或は独立して二
置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル；シクロアルキル中に３〜６個の炭素原子を
有しそしてアルキレン部分中に１〜３個の炭素原子を有
するシクロアルキルアルキルまたは全部で７〜９個の炭
素原子を有するフェニルアルキル；アルキレン部分中に
２〜４個の炭素原子を有し、アルコキシ部分中に１〜３
個の炭素原子を有し、そして１位以外にヒドロキシ、ア
ルコキシまたはメルカプト部分が付いている、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシアルキルまたはメルカプトアル
キル；−ＣＲ7Ｒ8Ｒ9または−ＣＨ2ＣＲ7Ｒ8Ｒ9（式
中、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、メチルまた
はエチルであるか、或は一緒に３〜５個の炭素原子を有
する分枝していないアルキレンであり、そしてＲ9は、
カルボキシ、全部で２〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル、またはカルバモイルである）；３〜２
２個の炭素原子を有するアルケニル（ここで、二重結合
は１位以外に在る）、或は５〜２２個の炭素原子を有す
るアルカジエニルまたは７〜２２個の炭素原子を有する
アルカトリエニル（ここで、各々の二重結合は１位以外
に在り、そしていかなる炭素原子も２つの二重結合部分
を構成していない）であり、そしてＲ2は、水素である
か、或は ―ＮＲ1Ｒ2は、１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
任意に単置換、二置換または三置換されていてもよい
か、或はアルキル部分中に独立して１〜３個の炭素原子
を有するヒドロキシメチルまたはジアルキルアミノメチ
ルで単置換されていてもよい、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、ヘキサメチレンイミノまたはモルホリノ；２番目の
窒素原子が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、５
または６個の炭素原子を有するシクロアルキル、全部で
７〜９個の炭素原子を有するフェニルアルキル、フェニ
ル、ホルミル、または全部で２〜４個の炭素原子を有す
るアルキルカルボニルで置換されているピペラジノ；３
−アザスピロ〔５．５〕ウンデシ−３−イル；或は３，
４−ベンゾピペリジノであり、Ｒ3は、水素；或は１〜
３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ4は、水
素；１〜４個の炭素原子を有するアルキル；１〜３個の
炭素原子を有するアルコキシ；原子番号が９〜３５のハ
ロゲン；トリフルオロメチル；シアノ；アルキル部分に
独立して１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノ；ニトロ；フェニル；或はベンジルであり、Ｒ5は、
水素；１〜４個の炭素原子を有するアルキル；１〜３個
の炭素原子を有するアルコキシ；原子番号が９または１
７のハロゲン；或はトリフルオロメチルであり、Ｒ
6は、水素；１〜３個の炭素原子を有するアルキル；或
は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであるが、但
し、 ｉ） Ｒ4およびＲ5の両方がトリフルオロメチルである
場合、これらは互いにオルソではなく； ｉｉ） Ｒ1がヒドロキシアルキルでありそしてＲ4、Ｒ
5およびＲ6の各々が水素およびアルキルから選択される
場合、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも２つはアルキル
であり； ｉｉｉ） Ｒ1がアルキルでありそしてＲ4がフェニルで
ある場合、Ｒ5およびＲ6はアルコキシ以外であり；そし
て ｉｖ） −ＮＲ1Ｒ2がＮ′−アルキルピペラジノであり
Ｒ4およびＲ5の１つがクロロである場合、Ｒ4およびＲ5
の他方およびＲ6の両方共アルコキシ以外である； ことを条件とする〕を有する化合物の使用。
【０１０１】２． 薬学的に許容される担体もしくは希
釈剤と一緒に、適宜遊離形態もしくは塩形態の、式Ｉａ
釈剤と一緒に、適宜遊離形態もしくは塩形態の、式Ｉａ
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】〔式中、Ｒ1aは、水素；３〜２２個の炭素
原子を有するアルキル；１または２個の炭素原子を有す
るアルキルで任意に単置換されているか或は独立して二
置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル；シクロアルキル中に３〜６個の炭素原子を
有しそしてアルキレン部分中に１〜３個の炭素原子を有
するシクロアルキルアルキル；アルキレン部分中に２〜
４個の炭素原子を有し、アルコキシ部分中に１〜３個の
炭素原子を有し、そして１位以外にアルコキシまたはメ
ルカプト部分が付いている、アルコキシアルキルまたは
メルカプトアルキル；−ＣＲ7aＲ8aＲ9aまたは−ＣＨ2
ＣＲ7aＲ8aＲ9a（式中、Ｒ7aおよびＲ8aは、各々独立し
て、水素、メチルまたはエチルであるか、或は一緒に３
〜５個の炭素原子を有する分枝していないアルキレンで
あり、そしてＲ9aは、全部で２〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル、またはカルバモイルであ
る）；４〜２２個の炭素原子を有するアルケニル（ここ
で、二重結合は１位以外に在る）、或は５〜２２個の炭
素原子を有するアルカジエニルまたは７〜２２個の炭素
原子を有するアルカトリエニル（ここで、各々の二重結
合は１位以外に在り、そしていかなる炭素原子も２つの
二重結合部分を構成していない）であり、Ｒ3aは、水
素、或は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ4aおよびＲ5aの１つは、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル；１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ；原
子番号が９〜３５のハロゲン；トリフルオロメチル；シ
アノ；アルキル部分に独立して１〜３個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ；ニトロ；フェニル；或はベンジ
ルであり、Ｒ4aおよびＲ5aの他方は、１〜４個の炭素原
子を有するアルキル；１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシ；或はトリフルオロメチルであるが、但し、 ｉ） Ｒ4aおよびＲ5aの両方がトリフルオロメチルであ
る場合、これらは互いにオルソではなく；そして ｉｉ） Ｒ1aがアルキルでありそしてＲ4aおよびＲ5aの
１つがフェニルである場合、Ｒ4aおよびＲ5aの他方はア
ルコキシ以外である； ことを条件とする〕を有する第１項で定義した式Ｉの化
合物から成る薬学的組成物。
原子を有するアルキル；１または２個の炭素原子を有す
るアルキルで任意に単置換されているか或は独立して二
置換されていてもよい３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル；シクロアルキル中に３〜６個の炭素原子を
有しそしてアルキレン部分中に１〜３個の炭素原子を有
するシクロアルキルアルキル；アルキレン部分中に２〜
４個の炭素原子を有し、アルコキシ部分中に１〜３個の
炭素原子を有し、そして１位以外にアルコキシまたはメ
ルカプト部分が付いている、アルコキシアルキルまたは
メルカプトアルキル；−ＣＲ7aＲ8aＲ9aまたは−ＣＨ2
ＣＲ7aＲ8aＲ9a（式中、Ｒ7aおよびＲ8aは、各々独立し
て、水素、メチルまたはエチルであるか、或は一緒に３
〜５個の炭素原子を有する分枝していないアルキレンで
あり、そしてＲ9aは、全部で２〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル、またはカルバモイルであ
る）；４〜２２個の炭素原子を有するアルケニル（ここ
で、二重結合は１位以外に在る）、或は５〜２２個の炭
素原子を有するアルカジエニルまたは７〜２２個の炭素
原子を有するアルカトリエニル（ここで、各々の二重結
合は１位以外に在り、そしていかなる炭素原子も２つの
二重結合部分を構成していない）であり、Ｒ3aは、水
素、或は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ4aおよびＲ5aの１つは、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル；１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ；原
子番号が９〜３５のハロゲン；トリフルオロメチル；シ
アノ；アルキル部分に独立して１〜３個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ；ニトロ；フェニル；或はベンジ
ルであり、Ｒ4aおよびＲ5aの他方は、１〜４個の炭素原
子を有するアルキル；１〜３個の炭素原子を有するアル
コキシ；或はトリフルオロメチルであるが、但し、 ｉ） Ｒ4aおよびＲ5aの両方がトリフルオロメチルであ
る場合、これらは互いにオルソではなく；そして ｉｉ） Ｒ1aがアルキルでありそしてＲ4aおよびＲ5aの
１つがフェニルである場合、Ｒ4aおよびＲ5aの他方はア
ルコキシ以外である； ことを条件とする〕を有する第１項で定義した式Ｉの化
合物から成る薬学的組成物。
【０１０４】３．式Ｉａａ
【０１０５】
【化２３】
【０１０６】〔式中、Ｒ1aaは、プロピル、イソプロピ
ルまたは２−メチルプロピルであり；Ｒ4aaは、原子番
号が９〜３５のハロゲンであり；そしてＲ5aaは、１〜
４個の炭素原子を有するアルキルである〕を有する第１
項で定義した式Ｉの化合物。
ルまたは２−メチルプロピルであり；Ｒ4aaは、原子番
号が９〜３５のハロゲンであり；そしてＲ5aaは、１〜
４個の炭素原子を有するアルキルである〕を有する第１
項で定義した式Ｉの化合物。
【０１０７】４．Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−Ｎ′−プロピルチオ尿素である第３項記載式Ｉの
化合物。
ル）−Ｎ′−プロピルチオ尿素である第３項記載式Ｉの
化合物。
【０１０８】５．Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−Ｎ′−２−メチルプロピルチオ尿素である第３項
記載式Ｉの化合物。
ル）−Ｎ′−２−メチルプロピルチオ尿素である第３項
記載式Ｉの化合物。
【０１０９】６．ａ）式Ｉ′
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】〔式中、これらの置換基は第１項で定義し
たのと同じである〕を有する化合物の製造に関しては、
式ＩＩ
たのと同じである〕を有する化合物の製造に関しては、
式ＩＩ
【０１１２】
【化２５】
【０１１３】を有する相当する化合物と、式ＩＩＩ
【０１１４】
【化２６】 Ｒ1Ｒ2ＮＨ ＩＩＩ を有する相当する化合物とを反応させるか、或は ｂ）式Ｉ″
【０１１５】
【化２７】
【０１１６】〔式中、Ｒ3′は１〜３個の炭素原子を有
するアルキルであり、そして残りの置換基は、第１項で
定義したのと同じである〕を有する化合物の製造に関し
ては、式ＩＶ
するアルキルであり、そして残りの置換基は、第１項で
定義したのと同じである〕を有する化合物の製造に関し
ては、式ＩＶ
【０１１７】
【化２８】
【０１１８】を有する相当する化合物中のオクソ部分
を、適当にチオノ部分に変換した後、得られる適宜遊離
形態もしくは塩形態の式Ｉを有する化合物を回収する、
ことから成る、第１項で定義した式Ｉを有する化合物の
製造方法。
を、適当にチオノ部分に変換した後、得られる適宜遊離
形態もしくは塩形態の式Ｉを有する化合物を回収する、
ことから成る、第１項で定義した式Ｉを有する化合物の
製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 335/20 8619−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 295/10 Ａ
Claims (4)
- 【請求項１】 アテローム性動脈硬化症に対する薬剤製
造用、適宜遊離形態もしくは塩形態の、式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1は、水素；１〜２２個の炭素原子を有する
アルキル；１または２個の炭素原子を有するアルキルで
任意に単置換されているか或は独立して二置換されてい
てもよい３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル；
シクロアルキル中に３〜６個の炭素原子を有しそしてア
ルキレン部分中に１〜３個の炭素原子を有するシクロア
ルキルアルキルまたは全部で７〜９個の炭素原子を有す
るフェニルアルキル；アルキレン部分中に２〜４個の炭
素原子を有し、アルコキシ部分中に１〜３個の炭素原子
を有し、そして１位以外にヒドロキシ、アルコキシまた
はメルカプト部分が付いている、ヒドロキシアルキル、
アルコキシアルキルまたはメルカプトアルキル；−ＣＲ
7Ｒ8Ｒ9または−ＣＨ2ＣＲ7Ｒ8Ｒ9（式中、Ｒ7およびＲ
8は、各々独立して、水素、メチルまたはエチルである
か、或は一緒に３〜５個の炭素原子を有する分枝してい
ないアルキレンであり、そしてＲ9は、カルボキシ、全
部で２〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル、またはカルバモイルである）；３〜２２個の炭素原
子を有するアルケニル（ここで、二重結合は１位以外に
在る）、或は５〜２２個の炭素原子を有するアルカジエ
ニルまたは７〜２２個の炭素原子を有するアルカトリエ
ニル（ここで、各々の二重結合は１位以外に在り、そし
ていかなる炭素原子も２つの二重結合部分を構成してい
ない）であり、そしてＲ2は、水素であるか、或は―Ｎ
Ｒ1Ｒ2は、１〜４個の炭素原子を有するアルキルで任意
に単置換、二置換または三置換されていてもよいか、或
はアルキル部分中に独立して１〜３個の炭素原子を有す
るヒドロキシメチルまたはジアルキルアミノメチルで単
置換されていてもよい、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキ
サメチレンイミノまたはモルホリノ；２番目の窒素原子
が、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、５または６
個の炭素原子を有するシクロアルキル、全部で７〜９個
の炭素原子を有するフェニルアルキル、フェニル、ホル
ミル、または全部で２〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルカルボニルで置換されているピペラジノ；３−アザス
ピロ〔５．５〕ウンデシ−３−イル；或は３，４−ベン
ゾピペリジノであり、Ｒ3は、水素；或は１〜３個の炭
素原子を有するアルキルであり、Ｒ4は、水素；１〜４
個の炭素原子を有するアルキル；１〜３個の炭素原子を
有するアルコキシ；原子番号が９〜３５のハロゲン；ト
リフルオロメチル；シアノ；アルキル部分に独立して１
〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノ；ニトロ；
フェニル；或はベンジルであり、Ｒ5は、水素；１〜４
個の炭素原子を有するアルキル；１〜３個の炭素原子を
有するアルコキシ；原子番号が９または１７のハロゲ
ン；或はトリフルオロメチルであり、Ｒ6は、水素；１
〜３個の炭素原子を有するアルキル；或は１〜３個の炭
素原子を有するアルコキシであるが、但し、 ｉ） Ｒ4およびＲ5の両方がトリフルオロメチルである
場合、これらは互いにオルソではなく； ｉｉ） Ｒ1がヒドロキシアルキルでありそしてＲ4、Ｒ
5およびＲ6の各々が水素およびアルキルから選択される
場合、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも２つはアルキル
であり； ｉｉｉ） Ｒ1がアルキルでありそしてＲ4がフェニルで
ある場合、Ｒ5および Ｒ6はアルコキシ以外であり；そ
して ｉｖ） −ＮＲ1Ｒ2がＮ′−アルキルピペラジノであり
Ｒ4およびＲ5の１つがクロロである場合、Ｒ4およびＲ5
の他方およびＲ6の両方共アルコキシ以外である； ことを条件とする〕を有する化合物の使用。 - 【請求項２】 薬学的に許容される担体もしくは希釈剤
と一緒に、適宜遊離形態もしくは塩形態の、式Ｉａ 【化２】 〔式中、Ｒ1aは、水素；３〜２２個の炭素原子を有する
アルキル；１または２個の炭素原子を有するアルキルで
任意に単置換されているか或は独立して二置換されてい
てもよい３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル；
シクロアルキル中に３〜６個の炭素原子を有しそしてア
ルキレン部分中に１〜３個の炭素原子を有するシクロア
ルキルアルキル；アルキレン部分中に２〜４個の炭素原
子を有し、アルコキシ部分中に１〜３個の炭素原子を有
し、そして１位以外にアルコキシまたはメルカプト部分
が付いている、アルコキシアルキルまたはメルカプトア
ルキル；−ＣＲ7aＲ8aＲ9aまたは−ＣＨ2ＣＲ7aＲ8aＲ
9a（式中、Ｒ7aおよびＲ8aは、各々独立して、水素、メ
チルまたはエチルであるか、或は一緒に３〜５個の炭素
原子を有する分枝していないアルキレンであり、そして
Ｒ9aは、全部で２〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
カルボニル、またはカルバモイルである）；４〜２２個
の炭素原子を有するアルケニル（ここで、二重結合は１
位以外に在る）、或は５〜２２個の炭素原子を有するア
ルカジエニルまたは７〜２２個の炭素原子を有するアル
カトリエニル（ここで、各々の二重結合は１位以外に在
り、そしていかなる炭素原子も２つの二重結合部分を構
成していない）であり、Ｒ3aは、水素、或は１〜３個の
炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ4aおよびＲ5aの１
つは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル；１〜３個
の炭素原子を有するアルコキシ；原子番号が９〜３５の
ハロゲン；トリフルオロメチル；シアノ；アルキル部分
に独立して１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノ；ニトロ；フェニル；或はベンジルであり、Ｒ4aおよ
びＲ5aの他方は、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル；１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ；或はトリ
フルオロメチルであるが、但し、 ｉ） Ｒ4aおよびＲ5aの両方がトリフルオロメチルであ
る場合、これらは互いにオルソではなく；そして ｉｉ） Ｒ1aがアルキルでありそしてＲ4aおよびＲ5aの
１つがフェニルである場合、Ｒ4aおよびＲ5aの他方はア
ルコキシ以外である； ことを条件とする〕を有する請求項１で定義した式Ｉの
化合物から成る薬学的組成物。 - 【請求項３】 式Ｉａａ 【化３】 〔式中、Ｒ1aaは、プロピル、イソプロピルまたは２−
メチルプロピルであり；Ｒ4aaは、原子番号が９〜３５
のハロゲンであり；そしてＲ5aaは、１〜４個の炭素原
子を有するアルキルである〕を有する請求項１で定義し
た式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 ａ）式Ｉ′ 【化４】 〔式中、これらの置換基は請求項１で定義したのと同じ
である〕を有する化合物の製造に関しては、式ＩＩ 【化５】 を有する相当する化合物と、式ＩＩＩ 【化６】 Ｒ1Ｒ2ＮＨ ＩＩＩ を有する相当する化合物とを反応させるか、或は ｂ）式Ｉ″ 【化７】 〔式中、Ｒ3′は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
であり、そして残りの置換基は、請求項１で定義したの
と同じである〕を有する化合物の製造に関しては、式Ｉ
Ｖ 【化８】 を有する相当する化合物中のオクソ部分を、適当にチオ
ノ部分に変換した後、得られる適宜遊離形態もしくは塩
形態の式Ｉを有する化合物を回収する、ことから成る、
請求項１で定義した式Ｉを有する化合物の製造方法。
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|---|---|---|---|
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| US724001 | 1991-07-01 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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