PL167376B1 - Sposób wytwarzania pochodnych N-fenylotiomocznika - Google Patents

Abstract

1. Sposóbworzanzania pochydnych N-fenylotiomocznika o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik propylowy, izopropylowy lub 2-metylopropylowy, R2 oznacza atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35, R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, znamienny tym, że odpowiedni związek o wzorze 2, w którym R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze 3, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych N-fenylotiomocznika o zastosowaniu farmaceutycznym.

Pochodne N-fenylotiomocznika przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik propylowy, izopropylowy lub 2-metylopropylowy, R₂ oznacza atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35, a R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla.

Korzystnie R1 oznacza rodnik propylowy lub 2-metylopropylowy, R₂ korzystnie oznacza atom chloru, R3 korzystnie oznacza rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy lub III-rz. butylowy, zwłaszcza rodnik metylowy, etylowy lub izopropylowy, w szczególności rodnik metylowy.

W korzystnej podgrupie związków o wzorze 1 R1 oznacza rodnik propylowy lub 2-metylopropylowy, a R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-3 atomach węgla, w szczególności R1 oznacza rodnik propylowy, R2 oznacza atom fluoru lub chloru, a R3 oznacza rodnik metylowy lub etylowy, korzystnie R3 oznacza rodnik metylowy, a zwłaszcza R1 oznacza rodnik 2-metylopropylowy.

Niektóre związki o wzorze 1 zawierają centrum asymetrii, w związku z tym dla każdego związku istnieją dwa enancjomery. Wszystkie możliwe izomery i racematy są objęte wynalazkiem. Korzystnie związki nie zawierają żadnego centrum asymetrii.

Rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla oznacza korzystnie rodnik metylowy lub etylowy, zwłaszcza metylowy. Chlorowiec korzystnie oznacza chlor.

W podgrupie związków o wzorze 1 (związki 1p) R3 ma znaczenie inne niż rodnik alkilowy o 4 atomach węgla.

W innej podgrupie związków o wzorze 1 R3 oznacza metyl.

Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że wiązek o wzorze 2, w którym R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej , poddaje iię reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 ma znaczenie podane powyżej.

W przypadku 'wytwarzania N-(5-chloro-2-mztylofenylo)-N’-2-metylopropylotiomocznjaa reeacji poddaje się 5-chloro-2-mztylofenyloizotjOcyjenjan z izobutyloaminą.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 można prowadzić w sposób konwencjonalny. Sposób ten polega na reakcji izotiocyjanianu z aminą. Temperatura procesu wynosi korzystnie od około 10°C do około 40°C, zwłaszcza około 20-30°C. W reakcji stosuje się korzyst167 376 nie bezwodny obojętny rozpuszczalnik organiczny, taki jak chlorowcowany niższy alkan, np. chlorek metylenu albo ester C1-3-alkilowy kwasu (C2-₃)-alkanowego, np. octan etylu.

Związki o wzorze 1 można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie oczyszczać w sposób konwencjonalny.

Związek zawierający centrum asymetrii można np. otrzymywać w postaci optycznie czystej, stosując optycznie czysty materiał wyjściowy.

Jeżeli sposób wytwarzania związku wyjściowego nie jest tu opisany, to związek ten jest znany albo można go otrzymywać znanymi metodami wychodząc ze znanych związków, na przykład w sposób opisany w przykładach.

Związki o wzorze 1 wykazują interesującą aktywność farmakologiczną. W związku z tym są wskazane do stosowania jako środki farmaceutyczne.

W szczególności wpływają one na wzrost poziomu w surowicy krwi lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL; HDL-cholesterol) i apolipoprotein A-I (Apo-A-I). Większość tych związków ma dodatkową zaletę obniżania w surowicy krwi całkowitego poziomu triglicerydów. Aktywność tę można oznaczać za pomocą konwencjonalnych testów, np. w sposób następujący.

a). Test A: testowanie HDL-cholesterolu in vivo.

Samce szczura Sprague-Dawley o wadze 200-225 g umieszcza się po dwa w klatce i podaje karmę Purina Rodent Chow Special Mix 5001-S uzupełnioną przez 0,25% kwasu cholowego i 0,75% cholesterolu firmy Purina oraz wodę ad libitum, w ciągu 7 lub 8 dni. Każdą testowaną substancję poddaje się następnie grupie 6 szczurów w uzupełnionej diecie w ciągu 8 lub 21 dni, przy czym testowana substancja zawiera 0,005-0,20% diety. Wagę ciała i dane dotyczące konsumpcji karmy rejestruje się przed podaniem diety, przed podaniem testowanej substancji i przy zakończeniu. Typowe dawki testowanej substancji wynoszą 4-200 mg/kg dziennie.

Przy zakończeniu szczury usypia się, uśmierca przez wykrwawienie, krew gromadzi się, umieszcza na lodzie, przy czym następuje krzepnięcie, po czym odwirowuje się i oddziela surowicę. W próbce doprowadza się gęstość do 1,06 g/ml za pomocą roztworu chlorku sodu i przechowuje w lodówce przez noc. Pozostałe ilości surowicy chłodzi się i zamraża.

HDL wyodrębnia się za pomocą mikro-ultrawirowania (mUC) albo za pomocą techniki szybkiej proteinowej chromatografii cieczowej (FPLC). Metoda mUC przebiega jak następuje: 175 μΐ surowicy krwi doprowadzonej do gęstości 1,06 g/ml odwirowuje się przy 42000 rpm w wirówce Beckmann 42,2 Ti w temperaturze 20°C w ciągu 2,5 godziny. 95 μΐ poddaje się frakcjonowaniu od góry, pozostawiając 80 μl na dnie. Frakcjonowanie FPLC prowadzi się za pomocą chromatografii przenikania na żelu Superose® (wysoko usieciowana perełkowa agaroza o średnicy suchej perełki 20-40 μm), z zastosowaniem metody Kieft i inni, J. Lipid Res. 32 (1991) 859-866 zmodyfikowanej techniką opisaną w France i inni, Laboratory Robotics and Automation 2 (1990) 155-173. Jako bufor kolumnowy stosuje się roztwór solanki buforowany przez Tris [to jest 0,05 M Tris(2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiol) i 0,15 M chlorku sodu w destylowanej wodzie odmineralizowanej nazywanej dalej (ddH₂O)] zawierający 0,01% azydku sodu, wstrzykuje się 200 μl surowicy i zbiera czterdzieści 0,5 ml frakcji.

Cholesterol oznacza się w całości, w pozostałości z dna wirówki 42,2 Ti i frakcjach FPLC, stosując zestaw Sigma Diagnostics do enzymatycznego oznaczania cholesterolu, procedura Nr 352, zmodyfikowana do stosowania za pomocą płytek do mikromiareczkowania o 96 dołkach. Odtworzony odczynnik (po dodaniu wody) zawiera 300 U/litr oksydazy cholesterolu, 100 U/litr esterazy cholesterolu, 1000 U/litr peroksydazy (chrzan), 0,3 mmoli/litr 4-aminoantypiryny i 30,0 mmoli/litr p-hydroksybenzenosulfonianu w buforze o wartości pH 6,5. W metodzie tej stosuje się esterazę cholesterolu do hydrolizy estrów cholesterolu do wolnego cholesterolu. Wolny cholesterol utlenia się w celu otrzymania nadtlenku wodoru, który stosuje się do utworzenia barwnika chinonoiminowego. Ponieważ reakcja przebiega ilościowo, stężenie barwnika zmierzone kolometrycznie jest bezpośrednio proporcjonalne do

167 376 zawartości cholesterolu w próbce. Kalibrator, wzorzec i próbki można rozcieńczać solanką, jeżeli stężenia cholesterolu powodują odczyty poza zasięgiem liniowym. 20 μΐ kalibratora, wzorca i testowanej próbki miesza się z 200 μΐ próbki reagentu w płytce do miareczkowania o 96 dołkach. Każdą mieszaninę poddaje się inkubacji w temperaturze 20-25°C w ciągu 25 minut i określa się absorbancję za pomocą kolorymetrycznej płytki do miareczkowania z czytnikiem przy 490, 492 lub 500 nm.

Szczyt cholesterolu (to jest LDL-cholesterol) określa się przez odejmowanie. Jakość oddzielania za pomocą mikroultrawirowania określa się za pomocą uniwersalnej elektroforezy na żelu agarozy Corninga za pomocą barwnika Fat Red 7B.

Zawartość Apo-A-I we frakcji FPLC oznacza się za pomocą nieredukcyjnej metody SDS-PAGE France i inni, J. Lipid. Res. 30 (1989) 1997-2004. HDL-cholesterol oznacza się ilościowo przez oszacowanie zawartości cholesterolu we frakcjach zawierających Apo A-I i brak immunoreaktywnej proteiny Apo B.

Całkowitą zawartość triglicerydów w surowicy krwi oznacza się stosując zestaw Boehringer Mannheim Diagnostics Reagentest® Triglycerides-GB (kat. Nr 877557) zmodyfikowany do płytek do mikromiareczkowania jak następuje. Reagenty wytwarza się zgodnie z opisaną metodą. 100 μΐ roboczego roztworu 1 i 20 μΐ rozcieńczonej surowicy krwi [1:1 surowica krwi : solanka (solanka stanowi 0,15 M chlorek sodu w ddH2O)] wprowadza się do każdego dołka i zawartość miesza i poddaje inkubacji w temperaturze 20-25°C w ciągu co najmniej 5 minut i odczytuje przy 490, 492 lub 500 nm. Całkowita zawartość triglicerydów w mg/dl w surowicy krwi oblicza się przez porównanie absorbancji z absorbancją znanych próbek.

Do oznaczania próbek surowicy krwi na zawartość HDL-cholesterolu i całkowitej zawartości triglicerydów można stosować inne konwencjonalne metody.

b). Test B: testowanie Apo A-I.

Poziom Apo A-I w surowicy krwi zwierząt testowanych w teście A oznacza się za pomocą enzymatycznego testu immunosorpcyjnego Apo A-I (ELISA) u szczura w sposób następujący.

1. Wytwarzanie i oczyszczanie przeciw-szczurzych przeciwciał Apo A-I królika.

Szczurze Apo A-I oczyszcza się ze zgromadzonej szczurzej surowicy krwi przez kolejne ultrawirowanie i wyodrębnianie szczurzych lipoprotein dużej gęstości (HDL). Apo A-I oddziela się od innych protein HDL przez żelową chromatografię filtracyjną. Przeciwciała wprowadza się do trzech królików (Pocono Rabbit Farms, Candensis, PA) drogą, serii podskórnych iniekcji oczyszczonego Apo A-I szczura za pomocą konwencjonalnych procedur immunizacyjnych. Po upływie roku od powtórnego krwawienia przeciwciała gromadzi się, rozdziela do probówek i zamraża w temperaturze -20°C. Surowe przeciwciała odmraża się, podaje na kolumnę z aktywowaną bromocyjanem Sepharose® (perełkowa agaroza o średnicy suchej perełki 60-140 μιη), do której równocześnie podaje się oczyszczone ludzkie HDL, po czym kolumnę przemywa się solanką, a oczyszczone przeciwciała eluuje się 1 M roztworem glicyny o wartości pH 3. Glicynę usuwa się drogą dializy z zastosowaniem buforowanego przez Tris roztworu solanki i otrzymuje stężony roztwór oczyszczonych przeciwciał przeciw-szczurzych Apo A-I królika.

2. Bufory, reagenty i wzorce:

- bufor adsorpcyjny z węglanu sodu: 2,25 g węglanu sodu, 4,40 g wodorowęglanu sodu i 0,15 g azydku sodu rozpuszcza się w 1,4 litra ddH2O, wartość pH doprowadza się do 9,6 za pomocą wodorotlenku sodu i bufor rozcieńcza ddH^O do ogólnej objętości 1,5 litra;

- pH 8 0,5 M Tris: roztwór 60,55 g Tris · HCl (chlorowodorek 2-amino2-hydroksymetylo-1,3-propanodiolu) w 1,0 litrze ddH2O doprowadza się do pH 8,0 za pomocą 10 N roztworu wodorotlenku sodowego;

- drugorzędowy bufor przeciwciał: 200 ml pH 8 0,5 Tris wprowadza się do roztworu 40 g albuminy surowicy bydlęcej (BSA) Cohn Fraction V w 1,8 litra ddH2O, dodaje 0,2 g azydku sodu i dodaje 18,0 g chlorku sodu;

167 376

- bufor substratowy: 0,1 g azydku sodu wprowadza się, mieszając, do 105,1 g dietanoloaminy i 500 ml ddH2O, dodaje 10 ml 0,5 M roztworu heksahydratu chlorku magnezu, wartość pH doprowadza do 9,8 za pomocą 12 N kwasu solnego i roztwór rozcieńcza za pomocą ddH2O do całkowitej objętości 1 litra;

- 30 x ELISA bufor do przemywania: 525,96 g chlorku sodu, 76,68 g Tris, 6 g azydku sodu i 30 ml Tween®20 (monolaurynian polioksyety!eno/20/-sorbitanu) łączy się, wartość pH doprowadza się do 7,3 za pomocą 12 N kwasu solnego i roztwór rozcieńcza do całkowitej objętości 2 litrów za pomocą ddH2O;

- 1 x ELISA bufor do przemywania: 1 objętość 30 x ELISA buforu do przemywania rozcieńcza się 29 objętościami ddH₂O;

- bufor do rozcieńczania próbki: 886,34 ml drugorzędowego buforu przeciwciał i 113,66 ml Tween®20 miesza się dokładnie, otrzymując 11,366% obj./obj. roztworu w Tween®20;

- wzorcowy bufor do rozcieńczania: (A) 780 ml drugorzędowego buforu przeciwciał i 220 ml Tween®20 miesza się dokładnie, otrzymując 22% roztwór obj./obj. Tween®20; (B) 890 ml drugorzędowego buforu przeciwciał i 110 ml Tween®20 miesza się dokładnie, otrzymując 11% roztwór obj./obj. Tween®20;

- zbiór surowicy szczurzej A: to źródło surowicy krwi szczura stosuje się do zbudowania wzorcowej krzywej dla każdej próby. Kalibruje się ją wobec oczyszczonego Apo A-I i zawiera 45 ± 2,7 mg Apo A-I/dl surowicy krwi;

- zbiór surowicy szczurzej B: stosuje się go jako dolny wzorzec wewnętrzny w każdej próbie do monitorowania przesunięcia próby i zawiera 40 mg Apo A-I/dl surowicy krwi;

- zbiór surowicy szczurzej C: pochodzi on od szczurów traktowanych związkiem porównawczym (gemfibrozil), stosuje się go jako górny wzorzec wewnętrzny do monitorowania przesunięcia próby i zawiera 70 mg Apo A-I/dl surowicy krwi.

3. Ssosób postępowtuna.

Oczyszczony szczurzy Apo A-I z zamrożonego materiału podstawowego zawierającego 942 pg/ml rozcieńcza się buforem adsorpcyjnym z węglanu sodu do końcowego stężenia

3,7 pg/ml. Do każdego dołka w kilku polistyrenowych płytkach Nunca o 96 dołkach wprowadza się 100 pl tego roztworu. Apo A-I pozostawia się do adsorbowania na płytkach w ciągu 48 godzin w temperaturze 4°C. Płytki przemywa się 1 x ELISA buforem do przemywania i miejsca na płytce blokuje się przez całonocną inkubację buforu przeciwciał (200 pl/dołek) również na zimno. Płytki próbek przechowuje się w tym stanie <aż do chwili użycia (do 3 tygodni).

W dniu próby płytki ELISA (2 płytki, 36 próbek surowicy szczurzej na płytkę) przemywa się czterokrotnie 1 x ELISA buforem do przemywania. 100 pl 1 x ELISA buforu do przemywania pozostawia się w każdym dołku aż do chwili wprowadzenia testowanej próbki. 10 pl każdej analizowanej próbki szczurzej surowicy krwi miesza się z 290 pl buforu do rozcieńczania próbki do rozcieńczenia końcowego 1:30 i końcowego stężenia Tween®20 wynoszącego 11%. Po sześć próbek wewnętrznych wzorców surowicy krwi szczura B i C traktuje się identycznie.

2,0 ml zbioru surowicy szczurzej A miesza się z równą objętością wzorcowego buforu do rozcieńczania A, otrzymując rozcieńczenie 1:2 i stężenie Tween®20 wynoszące 11%. Próbkę rozcieńcza się następnie seryjnie wzorcowym buforem do rozcieńczania B, otrzymując rozcieńczenia 1:8, 1:16, 1:32, 1:64 i 1:128.

Rozcieńczone wzorce i próbki w nie-ELISA płytkach do mikromiareczkowania umieszcza się w ogrzewanym inkubatorze w temperaturze 52°C w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury 20-25°C bufor do przemywania usuwa się z płytek testowych ELISA. 75 pl próbek wzorcowych i testowych przenosi się na testowe płytki ELISA. Następnie do każdego dołka dodaje się 75 pl oczyszczonego roztworu przeciw-szczurzych Apo A-I przeciwciał królika, rozcieńczonego 1:75 drugorzędowym buforem przeciwciał. Każdą płytkę wstrząsa się krótko w celu zmieszania przeciwciał i próbki, zamyka i pozostawia do inkubacji w ciągu 18 godzin w temperaturze 20-25°C. Po tej inkubacji każdą płytkę przemywa się czterokrotnie

167 376 x ELISA buforem do przemywania. Do każdego dołka wprowadza się następnie 100 μ 1 sprzężonych a alkalicaną fosfatazą nzegciw-aeóliceych IgG przeciwciał kozy, rozcieńczonych 1:1000 w Oeugorzędowym UfOoeae przeciwciał. Całość pozostawia się Oo pezgreagowania w ciągu 3 goOain w temperaturze 20-25°C. KażOą płytkę przemywa się ponownie i suszy a zasysaniem i Oo kadZego Oołka wpeowżOea UfOor substratowy zawierający 1 mg/ml p-nitroOgnyloOosOoennu OisoOowego, UęOącego chromogenicznym sfUstratem Oającym eaUnzaigmg proporcjonalne Oo ilości Apo A-I w próbce. KażOą próbkę monitoruje się w spektrofotometrze LLISA w ciągu 1-3 goOain. GOy Oołki, które nie otrzymały Apo A-I (zabarwienie maksymalne) osiągną gęstość optyczną 1,0 przy 405 nm, każOą płytkę oOczytuje się za pomocą czytnika LLISA.

Krzywą wzorcową wykreśla się jako gęstość optyczną wobec log stężenia. NiewiaOome oOnosi się Oo tej krzywej i zawartość Apo A-I wyraża w mg/Ol.

Powyższe teksty A i B wykazują, że związki UżOżng są aktywne w Oawkżch w zakresie około 10-200 mg/kg Ozien^e.

Związki te są więc wskazane Oo stosowania Oo poOwyżsażnia poziomu w surowicy krwi lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL; HOL-cholesterol i apolipopeotgin A-I) i wiele spośróO nich również Oo obniżania w surowicy krwi ogólnego poziomu teiglicgeyOów, a więc Oo leczenia mindOżycy tętnic.

Dok^One Oawkowanie zależy oczywiście oO różnych czynników, takich jak eoOaaj żywiciela, eoOaaj i stopień leczonego schorzenia, sposób poOawania i oO stosowanej substancji czynnej. JeOnakże na ogół zaOowalające wyniki uzyskuje się przy Oawkach Oaiennych w zakresie około 400-2000 mg, korzystnie noOawżnych w postaci Ożwgk poOaielonych 2-4 razy Ozien^e.

Związki można poOawać w sposób konwencjonalny, zwłaszcza Oojelitowo, zwłaszcza Ooustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek albo poaajelitowo, np. w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin Oo iniekcji.

Korzystne są związki a przykłaOów I, II, III, zwłaszcza związki a prayk^łaO^w I i II, w szczególności związek a praykłaOu II.

W poniższej tabeli poOajg się p^^kłaOowo eUżOane aktywności.

Tabela 1

Związek	Dawka (mo/ko/Oaigń)	Okres traktowania (Oni)	Wzrost poziomu HOL-cholesterol (%)	Wzrost poziomu Apo-I (%)	Obniżenie ogólnego poziomu triglicgzyOów
PraykłaO I	60	8	225	65	45
Przyk^O II	79	8	267	69	49
GgmObrozii χ)	50	8	100	50	35
PraykłaO I	65	21	256	47	70
PraykłaO II	73	21	323	102	44
GemOlUroail	44	21	106	44	43

Χ Kwas 2,2-Oimetylo-5-(2,5-dimetylogenoksy)-walerinaowy

Jak więc wynika a powyższego, związki a przykłaOu I i II można poOawać w Oawkach niższych niż Oawki zazwyczaj stosowane Ola gemfib^^:ailu pray poOobnym sposobie poOawnnia, to jest około 400-1000 mg/Oziennie Ooustnie.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze 1 w postaci wolnej lub w postaci Onrmaceutycznig Oopusecealngj soli wraz a co najmniej jgOnym Onrmaceftycznig Oopuseceżlnym nośnikiem lub rozpuszczalnikiem można wytwarzać w sposób konwencjona^

167 376 ny. Mogą one występować np. w postaci dawek jednostkowych zawierających na przykład około 100-500 mg substancji czynnej.

Kompozycje takie stosowane są jako środki farmaceutyczne, zwłaszcza do stosowania w profilaktyce i leczeniu miażdżycy tętnic.

Następujące przykłady wyjaśniają wynalazek. Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza.

Przykład I. N-(5-chloro-2-metylofenylo)-N’-propylotiomocznik (R1 = n-propyl, R2 = chlor, R3 = metyl).

163 g n-propyloaminy (związek o wzorze 3) wkrapla się w ciągu 40 minut do roztworu 390 g 5-chloro-2-metylofenyloizotiocyjanianu (związek o wzorze 2) w 700 ml octanu etylu, mieszając w temperaturze 15° w atmosferze azotu, tak aby temperatura utrzymywała się na poziomie 25-30°. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 25-30° w ciągu 5 minut, dodaje 2,1 litra n-heptanu i mieszaninę chłodzi do temperatury 0° w ciągu 1 godziny, substancje stałe odsącza się pod obniżonym ciśnieniem, przemywa dwukrotnie porcjami po 250 ml zimnego (5°) n-heptanu i suszy pod ciśnieniem 25 x 1,33 3224 x 10² Pa w temperaturze 40° w ciągu około 18 godzin do stałej wagi. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 97-98°.

Przykład II. N-(5-chloro-2-metylofenylo)-Ń-2-metylopropylotiomocznik (R1 = 2-metylopropyl, R2 = chlor, R3 = metyl).

Roztwór 25,0 g 5-chloro-2-metylofenyloizotioc janianu (związek o wzorze 2) w 25 ml chlorku metylenu wkrapla się do roztworul0,0 g izobutytloaminy (związek o wzorze 3) w 150 ml chlorku metylenu i miesza w temperaturze 20-25°, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 20-25° w ciągu 2 godzin. Chlorek metylenu oddestylowuje się, a w trakcie procesu destylacji stopniowo dodaje się eter metylowy III-rz.-butylowy. Otrzymany roztwór w eterze metylo-III-rz.-butylowym pozostawia się do ochłodzenia do temperatury 20-25° i uzyskany osad odsącza się, przemywa eterem metylowym III-rz.-butylowym. Otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia 114-116°.

W sposób analogiczny do przykładów I i II można też otrzymywać następujące związki o wzorze 1.

Tabela 2

Przykład nr	R1	R2	R3	Temperatura topnienia
III	-CH(CH3)z	-Cl	-CH3	126-128°
IV	-CHzCHzCHj	-Cl	-CH2CH3	79-81°
V	-CHzCHjCHz	-F	-CH3	68-71°
VI	-CH 2CH2CH3	-Br	-CH3	109-112°

167 376

NHR,

WZÓR 1

R₁NH₂

WZÓR 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,50 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania pochodnych N-fenylotiomocznika o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik propylowy, izopropylowy lub 2-metylopropylowy, R₂ oznacza atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35, R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, znamienny tym, że odpowiedni związek o wzorze 2, w którym R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze 3, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(5-chloro2-metylofenylo)-N'-2-metylopropylotiomocznika, 5-chloro-2-metylofenyloizotiocyjanian poddaje się reakcji z izobutyloaminą.