CZ204692A3

CZ204692A3 - N-phenylthiourea derivatives and their pharmaceutical use

Info

Publication number: CZ204692A3
Application number: CS922046A
Authority: CZ
Inventors: Gary Mark Coppola; Robert Edson Damon
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1991-07-01
Filing date: 1992-06-30
Publication date: 1993-01-13
Also published as: HUT62558A; FI923033A; TW213448B; RO111933B1; KR930002311A; ES2083625T3; IL102355A0; RU2087467C1; ATE134364T1; FI923033A0; AU657141B2; DK0528146T3; ZA924823B; DE69208408D1; AU1867792A; DE69208408T2; CA2072704A1; EP0528146B1; NO922564D0; HK73196A

Description

N-Fenylthiomočovinové deriváty a jejich farmaceutické použiti

Oblast techniky

Vynález se týká N-fenylthiomočovinových derivátů a jejich farmaceutického použití.

Podstata vynálezu

R_x znamená propylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo

2-methylpropylovou skupinu,

R₂ znamená atom halogenu o atomovém čísle od 9 do 35 a

R₃ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Rj s výhodou znamená propylovou skupinu nebo 2-methylpropylovou skupinu. R₂ výhodně představuje atom chloru. R₃s výhodou znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo skupinu terč.-butylovou, účelně methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, zvláště methylovou skupinu.

V podskupině sloučenin obecného vzorce I Rj_ znamená propylovou skupinu nebo 2-methylpropylovou skupinu a R₃znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště výhodně znamená propylovou skupinu, R₂ znamená atom fluoru nebo atom chloru a R₃ představuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinmu, rovněž výhodně R₃ znamená methylovou skupinu a také výhodněji R^ představuje 2-methylpropylovou skupinu.

Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou mít centrum asymetrie. Proto se vyskytuji u každé takové sloučeniny dva enantiomery. Všechny možné isomery a racemáty spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Sloučeniny výhodně nemají žádné centrum asymetrie.

Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je s výhodou methylová skupina nebo ethylová skupina, zvláště methylová skupina. Atomem halogenu je s výhodou atom chloru.

V podskupině sloučenin obecného vzorce I (ve sloučeninách obecného vzorce Ip) má substituent R₃ jiný význam než je alkylová skupina se 4 atomy uhlíku.

V další podskupině sloučenin obecného vzorce I má substituent R₃ jiný význam než je alkylová skupina s více než 1 atomem uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit způsobem, který spočívá v tom, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce II

ve kterém

R₂ a R₃ mají významy uvedené výše, se sloučeninou obecného vzorce III r_xnh₂ (III) ve kterém má význam uvedený výše.

Výše popsaný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I se může provádět obvyklým postupem.

— ^; Podle vynálezu se nechá reagovat isothiokyanát s aminem. Přitom teplota je s výhodou v rozmezí od přibližně 10 do asi 40 °C, s výhodou přibližné od 20 do zhruba 30 °C. Při reakci se obvykle používá bezvodé inertní organické rozpouštědlo, jako je halogenovaný nižší alkan, například methylenchlorid, nebo alkylalkanoát s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a 2 nebo 3 atomy uhíku v alkanoátové části, jako je například ethylacetát.

Sloučenina obecného vzorce I se může obvyklým způsobem izolovat z reakční směsi a pokud je zapotřebí, také čistit obvyklým způsobem.

Sloučenina, která má centrum asymetrie, se může například získat v opticky čisté formě za použití opticky čisté výchozí látky.

Pokud jde o výrobu sloučenin, která zde není popsána, sloučeniny používané jako výchozí látky jsou známé nebo se mohou vyrobit známými způsoby ze známých sloučenin, jak je například popsáno v příkladech.

Příklady provedeni vvnálezu

Dále uvedené příklady ilustrují tento vynález. Veškeré teploty se uvádějí ve stupních celsia. V některých případech se používá zkratky t.t., která označuje teplotu tání.

Příklad 1

N- (5-Chlor-2-methylf enyl) -N' -propylthiomočovina (R-j. = n-propyl, R₂ = chlor, R₃ = methyl)

163 g n-propylaminu (sloučeniny obecného vzorce III) se přikape během 40 minut k roztoku 390 g 5-chlor-2-methylfenylisothiokyanátu (sloučeniny obecného vzorce II) v 700 ml ethylacetátu, míchanému při teplotě 15 °C pod dusíkovou atmosférou takovou rychlostí, že se udrží teplota v rozmezí od 25 do 30 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá za teploty 25 až 30 °C po dobu 5 minut, poté se přidá 2100 ml n-heptanu a směs se chladí na teplotu 0 °C po dobu 20 minut. Výsledná bílá suspenze se míchá za teploty 0 °C po dobu jedné hodiny, pevná látka se zachytí vakuovou filtraci, promyje dvěma podíly vždy 250 ml n-heptanu o teplotě 5 °C a suši za teploty 40 °C při tlaku 3325 Pa po dobu 18 hodin do konstantní hmotnosti. Získá se sloučenina pojmenovaná v nadpise, kterou tvoří bílá pevná látka o teplotě tání 97 až 98 °C.

Příklad 2

N- (5-Chlor-2-methylfenyl)-N'-2-methylpropylthiomočovina (R-^ = 2-methylpropyl, R₂ = chlor, R₃ = methyl)

Roztok 25,0 g 5-chlor-2-methylfenylisothiokyanátu (sloučeniny obecného vzorce II) v 25 ml methylenchloridu se přikape k roztoku 10,0 g isobutylaminu (sloučeniny obecného vzorce III) ve 150 ml methylenchloridu za míchání při teplotě 20 až 25 °C a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin za teploty 20 až 25 °C. Methylenchlorid se odstraňuje destilací a jak destilace pokračuje, postupně se přidává methyl-terc.butylether. Výsledný methyl-terc.-butyletherový roztok se nechá ochladit na teplotu 20 až 25 °C a výsledná pevná látka se zachytí filtrací, promyje methyl-terc.-butyletherem a vysuší za sníženého tlaku do konstantní hmostnosti. Získá se sloučenina pojmenovaná v nadpise, která má teplotu tání 114 až 116 °C.

Dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I se vyrobí způsobem, který je analogický způsobu z příkladů 1 a 2.

Příklad č.	^R1	^R2	^R3	t.t.
3	-CH(CH₃)₂	-Cl	-ch₃	126-128
4	-ch₂ch₂ch₃	-Cl	-ch₂ch₃	79-81
5	-ch₂ch₂ch₃	-F	-ch₃	68-71
6	-ch₂ch₂ch₃	-Br	-ch₃	109-112

Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavý farmakologický účinek. Tyto sloučeniny jsou určeny pro použití jako farmaceutické prostředky.

Sloučeniny obecného vzorce I zvyšují v krevním seru vysokou hladinu hustoty lipoproteinu (HDL; HDL-cholesterol) a apolipoproteinu (Apo A-I). Většina sloučenin kromě toho příznivě snižuje celkovou úroveň triglyceridů v krevním seru.

Tyto účinky se mohou stanovit obvyklými zkušebními metodami, například jak je popsáno dále.

a) Test A: Test stanovení HDL-cholesterolu in vivo

Samčí krysy kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 200 až 225 g se umístí po dvou do klece a podává se jim krmná směs Purina Rodent Chow Speciál Mix 5001-S, doplněná 0,25 % kyseliny cholové a 0,75 % cholesterolu, vztaženo na hmotnost krmné směsi Purina Rodent Chow Speciál Mix 5001-S, a kromě toho podle libosti voda, po dobu 7 nebo 8 dní. Každá testovaná látka se poté podává skupině šesti krys v doplňkové dietě po dobu 8 nebo 21 dne, přičemž testovaná sloučenina tvoří 0,005 až 0,20 % diety. Tělesná hmotnost a údaje o. spotřebě potravy se.zaznamenají před.podáním diety, před podáním testované látky a na konci období podávání testované látky. Obvyklé dávky testované látky jsou od 4 až do 200 mg/kg za den.

Na konci podávání látky se krysy anestetizují, usmrtí vykrvácením, krev se zachytí a udržuje na ledové lázni dokud nevznikne krevní sraženina, která se odstředí a krevní sérum se oddělí. Alikvot se upraví na hustotu 1,06 g/ml přidáním roztoku chloridu sodného a uloží ke skladování do ledničky na noc. Zbývající alikvoty sera se uloží do chladničky a zmrazí ke skladování.

HDL se izoluje mikroultracentrifugací (mUC) nebo technikou rychlé kapalinové chromatografie proteinů (FPLC). Metoda mikroultracentrifugace se provádí takto:

175 μΐ krevního sera upraveného na hustotu 1,06 g/ml se odstředuje při frekvenci otáček 42 000 za minutu na odstředivce Beckmann 42.2 Ti rotor za teploty 20 °C po dobu

2,5 hodiny. 95 μΐ se frakcionuje z horní části prostoru a zbývajících 80 μΐ zbude u dna. Frakcionace FPLC se provádí gelovou chromatografii na Superose ^R (vysoce zesítovaná agaróza ve formě zrn, které mají v suchém stavu průměr 20 až 40 μιη) za použití metody, kterou popsal Kieft a kol. v J.

Lipid Res. 32, 859 až 866 /1991/, a která je upravena technickým postupem, který popsal France a kol. v Laboratory Robotics and Automation 2, 155 až 173 /1990/. Pufrem pro zpracování kolony je fyziologický roztok pufrovaný Tris /to jest 0,05 molární Tris (2-amino-2-hydroxymethyl-l,3propandiol)/ a 0,15 molární roztok chloridu sodného v destilované deionizované vodě (ddH₂O), obsahující 0,01 % azidu sodného. Objem injekce je 200 μΐ sera a zachytí se 40 frakcí o objemu 0,5 ml.

Cholesterol se zkouší na celkový obsah ve frakcích odebraných ode dna odstředivky Beckmann 42.2 Ti rotor a frakcích FPLC za použití soupravy pro enzymatické stanovení cholesterolu Sigma Diagnostics Kit, Proceduře No. 352, upravené pro použití na mikrotitračních deskách v 96 jamkami. Rekonstituované činidlo (po přidání vody) obsahuje 300 jednotek na litr cholesterol oxidázy, 100 jednotek na litr cholesterol esterázy, 1000 jednotek na litr peroxidázy (křen selský), 0,3 mmol/1 4-aminoantipyrinu a 30,0 mmol/1 p-hydroxybenzensulfonátu při pufrové hodnotě pH 6,5. Tato metoda používá cholesterol esterázu k hydrolýze cholesterol-esterů na volný cholesterol. Volný cholesterol se oxiduje za vzniku peroxidu vodíku, který se použije pro vznik chinoniminového barviva. Jelikož reakce probíhá kvantitativně, koncentrace barviva, měřená kolorimetricky, je přímo proporcionální k obsahu cholesterolu ve vzorku. Kalibrátor, standard a vzorek se mohou ředit fyziologickým roztokem, pokud koncentrace cholesterolu umožňuje odečtění v lineárním rozmezí. 20 μΐ objem kapaliny z kalibrátoru, standardu nebo vzorku se smíchá s 200 μΐ alikvotu reakčního činidla v mikrotitrační desce s 96 jamkami. Každá směs se inkubuje za teploty 20 až 25 °C po dobu 25 minut a absorbance se stanoví kolorimetricky z mikrotitrační desky při vlnové délce 490,

492 nebo 500 nm.

Horní obsah cholesterolu (to znamená LDL-cholesterol) se určí odečtem. Kvalita z mikroultracentrifugační separace se stanoví univerzální agarovou gelovou elektroforézou Corning s kmenem Fat Red 7B.

Obsah FPLC frakce Apo A-I se stanovuje neredukční metodou SDS-PAGE, kterou popsal France a kol. v J. Lipid Res. 30. 1997 až 2004 /1989/. HDL-cholesterol se kvantitativné stanoví zkouškou obsahu cholesterolu z frakcí obsahujících Apo A-I a porušujících imunoreaktivnx protein Apo B.

Celkové triglyceridy :se zkoušejí v krevním seru za použití soupravy Boehringer Mannheim Daignostics Reagentset^RTriglycerides-GB Kit (katalogové číslo 877557), upravené pro mikrotitrační zkoušku takto:

Reakční činidla se připraví popsaným způsobem. 100 μΐ pracovního roztoku l a 20 μΐ zředěného krevního sera /krevní sérum a fyziologický roztok v poměru 1:1 (fyziologický roztok je 0,15 molární roztok chloridu sodného v destilované deionizované vodě)/ se přidá do každé jamky mikrotitrační desky s 96 jamkami, smíchá a inkubuje za teploty 20 až 25 °C po dobu nejméně 5 minut. Do každé jamky se přidá 100 μΐ pracovního roztoku 2 a a obsah se promíchá a inkubuje za teploty 20 až 25 °C po dobu alespoň 5 minut, přičemž dočítání se provede při vlnové délce 490, 492 nebo 500 nm. Celkový obsah triglyceridů v mg/dl krevního sera se vypočte porovnáním absorbance s absorbancí známých vzorků.

Také jiné obvyklé způsoby se mohou použít ke zkoušení vzorků krevního sera pro stanovení obsahu HDL-cholesterolu a celkového obsahu triglyceridů.

b) Test B: Test Apo A-I

Úroveň Apo A-I v krevním seru testovaných zvířat u testu A se stanovuje na kryse testem Apo A-I ELISA (imunosorbční zkouška vázání enzymu) takto:

1. Výroba a čistění anti Apo A-I krysí protilátky králíka

Krysí Apo A-I se čistí ze společného krevního sera krys sekvenční ultracentrifugací a izoluje z krysích lipoproteinů vysoké hustoty (HDL). Po delipidaci se Apo A-I oddělí od jiných HDL proteinů gelovou filtrační chromatografií. Antisera se zvýší u tří králíků (Pocono Rabbit Farms, Candensis, Pennsylvanie, USA) sériovými subkutánními injekcemi vyčištěné krysí Apo A-I obvyklým imunizačním postupem. Po jednom roku se opakuje odběr krve, antisera se spojí a alikvoty se vymrazí za teploty -20 °C.

p

Surová sera se rozmrazí, aplikují se na sloupec Sepharose^ C1-4B (zrnitá agaróza o průměru suchých zrn 60 až 140 μιη) aktivované bromkyanem, na který byl kovalentně vázán vyčištěný lidský HDL, sloupec se promyje fyziologickým roztokem a vyčištěná protilátka se eluuje 1-molárním glycinovým roztokem o hodnotě pH 3. Glycin se odstraní dialýzou za použití fyziologického roztoku pufrovaného Tris. Tím se dostane koncentrovaný roztok vyčištěné anti Apo A-I krysí protilátky.

2. Pufry, reakční činidla, standardy

Adsorpční pufr na bázi uhličitanu sodného:

.2,25 g uhličitanu sodného, 4,40 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,15 g azidu sodného se rozpustí v 1,4 litru destilované deionizované vody, hodnota pH se upraví na 9,6 přídavkem hydroxidu sodného a pufr se zředí destilovanou deionizovanou vodou na celkový objem 1,5 litru.

pH 8 0,5 M Tris:

Roztok 60,55 g hydrochloridu 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiolu (Tris.HCl) v 1,0 litru destilované deionizované vody se upraví na hodnotu pH 8,0 přídavkem 10-normálního roztoku hydroxidu sodného.

Sekundární protilátkový pufr:

200 ml pH 8 0,5 M Tris se přidá k roztoku 40 g hovězího albuminového sera (BSA) Cohn Fraction V v 1,8 litru destilované deionizované vody, poté se přidá 0,2 g azidu sodného a 18,0 g chloridu sodného.

Substrátový pufr:

K míchanému roztoku 105,1 g diethanolaminu a 500 ml destilované deionizované vody se přidá 0,1 g azidu sodného, poté 10 ml 0,5 molárního roztoku hexahydrátu chloridu hořečnatého, hodnota pH se upraví na 9,8 přídavkem 12-normální kyseliny chlorovodíkové a roztok se zředí na celkový objem 1 litr destilovanou deionizovanou vodou.

x ELISA promývací pufr:

Spojí se 525,96 g chloridu sodného, 76,68 g Tris, g azidu sodného a 30 ml Tween^R 20 (polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát), hodnota pH se upraví na 7,3 přídavkem 12-normální kyseliny chlorovodíkové a roztok se zředí na celkový objem 2 litry destilovanou deionizovanmou vodou.

x ELISA promývací pufr:

objem 30 x ELISA promývacího pufru se zředí 29 objemy destilované deionizované vody.

Vzorkový ředící pufr:

886,34 ml sekundárního protilátkového pufru a 113,66 ml Tween^R 20 se dobře promíchají za vzniku objemově 11,366% roztoku Tween^R 20.

Standardní ředicí pufry:

A) 780 ml sekundárního protilátkového pufru a 220 ml Tween^R 20 se smíchají za vzniku objemově 22% roztoku Tween^R

20.

B) 890 ml sekundárního protilátkového pufru a 110 ml Tween^R 20 se smíchají za vzniku objemově 1% roztoku Tween^R20.

Společné krysí sérum A:

Tento zdroj krevního sera krysy se použije ke konstrukci standardní křivky pro každou zkoušku, je kalibrován proti vyčištěné Apo A-I a obsahuje 45 ± 2,7 mg Apo A-I/dl krevního sera.

Společné krysí sérum B:

Použije se jako spodní vnitřní standard při každé zkoušce ke sledování pokračování zkoušky a obsahuje 40 mg Apo A-I/dl krevního sera.

Společné krysí sérum C:

Je odvozeno od krys ošetřených referenční sloučeninou (gemfibrozilem), používá se jako horní vnitřní standard pro sledování pokračování zkoušky a obsahuje 70 mg Apo A-I/dl krevního sera.

3. Postup

Vyčištěný Apo A-I z mrazicího zásobníku, s obsahem

2 μ9/ιη1, se zředí absorpčním pufrem na bázi uhličitanu sodného na konečnou koncentraci 3,7 μ9/ιη1. Do každé jamky několika polystyrénových mikrotitračních desek s 96 jamkami Nunc se vnese 100 μΐ tohoto roztoku. Apo A-I se nechá adsorbovat na deskách po dobu 48 hodin za teploty 4 °C. Desky se promyjí 1 x ELISA promývacím pufrem a nespecifická místa na deskách se blokují inkubací přes noc sekundárním protilátkovým pufrem (200 μΐ/jamku) také za chladu. Zkušební desky se uskladní v tomto stavu dokud se nepoužijí (až na 3 týdny).

V den zkoušky se ELISA desky (2 desky, 36 vzorků krysího sera na desku) čtyřikrát promyjí 1 x ELISA promývacím pufrem. V každé jamce se nechá 100 μΐ 1 x ELISA promývacího pufru dokud se nezavede testovaný vzorek. 10 μΐ každého vzorku krevního sera krysy, určeného k analýze, se smíchá s 290 μΐ vzorkového ředícího pufru na konečné ředění 1:30 a konečnou koncentraci Tween^R 20 odpovídající 11 %. Šestinásobné vzorky vniřního standardu společného krysího sera B a C se zpracuji identicky.

2,0 ml společného krysího sera A se smíchají se stejným objemem standardního ředicího pufru A na ředění 1:2 a koncentraci Tween^R 20 odpovídající 11 %. Vzorky se potom sériově ředí standardním ředicím pufrem B na ředění odpovídající 1:8, 1:16, 1:32, 1:64 a 1:128.

Zředěné standardy a vzorky v mikrotitračních deskách neobsahujících ELISA se umísti do vyhřívaného inkubátoru o teplotě 52 °C na dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu 21 až 25 °C se promývací pufr odstraní z testovacích desek ELISA.. 75 μΐ standardů a testovaných vzorků se přenese na testovací desky ELISA. Do každé jamky se potom přidá 75 μΐ vyčištěné anti Apo A-I krysí protilátky králíka, zředěné v poměru 1:75 druhým protilátkovým pufrem. Každá deska se krátce protřepe, aby se dosáhlo promíchání protilátky a vzorku, uzavře a nechá inkubovat za teploty 20 až 25 °C po dobu 18 hodin. Po této inkubaci se každá deska čtyřikrát promyje 1 x ELISA promývacím pufrem. Do každé jamky se potom vnese .100 μΐ alkalickou fosfatázou konjugované kozí protilátky anti IgG králíka, zředěné v poměru 1:1000 sekundárním protilátkovým pufrem. Tyto látky se nechají vzájemně působit za teploty 20 až 25 °C po dobu 3 hodin.

Každá deska se opět promyje a vysuší odsáváním. Do každé jamky se přidá substrátový pufr obsahující 1 mg/ml p-nitrofenylfosfátu dvojsodného, chromogenního substrátu, který nakonec způsobí barvu proporcionální k množství Apo A-I ve vzorku. Každá deska se sleduje v ELISA spektrofotometru po dobu 1 až 3 hodin. Když jamky, které neobdržely Apo A-I (maximální barva) dosáhnou optické hustoty 1,0 při vlnové délce 405 nm, každá deska se odečte na vyhodnocovacím zařízení ELISA.

Standardní křivka se vynese jako optická hustota proti logaritmu koncentrace. Neznámé jsou ve vztahu k této křivce a obsah Apo A-I je vyjádřen v mg/ml.

Výše uvedené testy A a B ukazují, že sloučeniny jsou účinné při dávce v rozmezí od přibližně 10 do zhruba 200 mg/kg za den.

Sloučeniny jsou proto doporučeny pro použití ke zvýšení výšky hladiny hustoty lipoprotienů (HDL; HDL-cholesterol a apolipoprotein A-I) v krevním seru a řada z nich také pro snížení celkové hladiny triglyceridů v krevním seru a tak k ošetřování aterosklerózy.

Přesná dávka, které se má použít, závisí samozřejmě na řadě okolností, včetně pacienta, povaze a obtížnosti stavu určeného k ošetřování, cestě podání a zejména použité účinné látce. Avšak obecně se ukazuje, že uspokojivých výsledků se dá dosáhnout při denní dávce v rozmezí od přibližně 400 do zhruba 2000 mg za den, obvykle podávané v dělené dávce dvakrát až čtyřikrát za den.

Sloučeniny se mohou podávat obvyklými způsoby, zvláště enterálně, s výhodou perorálně, například ve formě tablet nebo kapslí, nebo parenterálně, například ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí.

Výhodné jsou sloučeniny z příkladů 1, 2 a 3. Zvláště jsou výhodné sloučeniny z příkladů 1 a 2 a zejména sloučenina z příkladu 2.

Například byly stanoveny dále uvedené účinky:

Slou- Dávka Trvání Vzestup úrov- Vzestup úrov- Pokles úrov-
čeni- na mg/kg/c	ošetře-ně HDL-chol- ní esterolu Id %	ně Apo-I %	ně celkových triglyceridů %
př. 1 60	8 225	65	45
př. 2 79	8 267	69	49
gemfibrozil
50	8 100	50	35
př. 1 65	21 256	47	70
př. 2 73	21 323	102	44
gemfibrozil
44	21 106	44	43

Pro toto použití je proto doporučeno, sloučeniny z příkladů 1 a 2 podávat v dávkách nižších než se běžné používají u gemfibrozilem při podobných druzích podání, to znamená asi 400 až 1000 mg látky denně při perorálním podání.

Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I ve volné formě nebo formě farmaceuticky přijatelné soli, jak je vhodné, dohromady s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem (nosnou látkou), se mohou vyrábět obvyklými způsoby. Farmaceutické prostředky mohou být ve formě dávkové jednotky, která obsahuje například od přibližné 100 do zhruba 500 mg účinné sloučeniny.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I dohromady s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Tento vynález dále zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I pro použití jako farmaceutický prostředek, zvláště pro použití při profylaxi nebo při léčebném ošetřování aterosklerózy.

Vynález se dále týká způsobu výroby farmaceutického prostředku, který spočívá v tom, že se smíchá sloučenina obecného vzorce I s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Tento vynález dále zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku proti arteroskleróze.

- 16 Ί7Ζ.οη-^

NHRx

Claims

R^ znamená propylovou skupinu, isopropylovou skupinu . nebo 2-methylpropylovou skupinu,

R₂ znamená atom halogenu o atomovém čísle od 9 do 35 a

R₃ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R₃ má jiný význam než je alkylová skupina se 4 atomy uhlíku.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde Rj^ znamená n-propylovou skupinu, R₂ znamená atom chloru a R₃ představuje methylovou skupinu.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde R-j. znamená 2-methylpropylovou skupinu, R₂ představuje atom chloru a R₃znamená methylovou skupinu.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde R_1# R₂ a R₃

znamenají podle uvedeného pořadí -CH(CH₃)₂, -Cl a -ch₃ nebo -ch₂ch₂ch₃, -Cl a -ch₂ CH₃ nebo -ch₂ch₂ch₃, -F a -ch₃ nebo

-CH₂CH₂CH₃, -Br a -CH₃.
6. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1, vyzná čující se t i m, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce II

R₂

N « C - S ve kterém

R₂ a R₃ mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III

Rj^ (III) ve kterém

R^ má význam uvedený v nároku 1.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 dohromady s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
8. Sloučenina podle nároku l pro použití jako farmaceutický prostředek.
9. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny obecného vzorce I s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

18 10. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě farmaceutického prostředku proti ateroskleróze.