RO111933B1

RO111933B1 - Derivati de n-feniltiouree, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica

Info

Publication number: RO111933B1
Application number: RO92-0886A
Authority: RO
Inventors: Gary Mark Coppola; Robert Edson Damon
Original assignee: Sandoz Ltd
Priority date: 1991-07-01
Filing date: 1992-06-29
Publication date: 1997-03-31
Also published as: HUT62558A; FI923033A; TW213448B; KR930002311A; ES2083625T3; IL102355A0; RU2087467C1; ATE134364T1; FI923033A0; AU657141B2; DK0528146T3; ZA924823B; DE69208408D1; AU1867792A; DE69208408T2; CA2072704A1; EP0528146B1; NO922564D0; HK73196A; MX9203838A

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de N-feniltiouree, la un procedeu pentru prepararea acestora și la o compoziție farmaceutică, utilizată în tratamentul aterosclerozei.

Sunt cunoscuți derivați de Nfeniltiouree utilizați în combaterea helmintelor parazite (RO 61129] sau, în general, pentru prepararea unor compoziții insecticide, precum și procedee pentru prepararea acestor compuși (R0104328; F 1555793, GB 1138714]

Invenția lărgește gama derivaților de N-feniltiouree, cu noi compuși care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:

I c =s Λ/ÎRi în care R₁ reprezintă propil, izopropil sau 2-metilpropil; R₂ reprezintă un atom de halogen cu număr atomic de la 9 la 35; iar R₃ reprezintă un radical alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon.

Derivați de N-feniltiouree cu formula generală I, conform invenției, se prepară prin reacția unui compus cu formula generală II:

în care R₂ și R₃ sunt definiți ca mai sus, cu un compus corespunzător cu formula III:

RfNHg (111} în care R., este definit mai sus.

Invenția constă și într-o compoziție farmaceutică utilizată ca medicament contra aterosclerozei, constituită dintr-un compus cu formula generală I, sub formă liberă sau sub formă de sare acceptabilă farmaceutic, într-o cantitate eficientă, asociat cu cel puțin un diluant sau un material de suport, acceptabil farmaceutic.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obține o nouă gamă de produși cu proprietăți terapeutice, farmaceutice, deosebite, în tratamentul unor afecțiuni grave, cum ar fi ateroscleroza.

In compușii cu formula generală I, de preferat, R! este propil sau 2metilpropil, R₂ este de preferință clor, R₃de preferință este metil, etil, izopropil sau terț-butil, mai ales metil, etil sau izopropil, în special metil.

Intr-o subgrupă de compuși cu formula I, R, este propil sau 2-metilpropil și R₃ este alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon; mai ales R_n este propil, R₂ este fluor sau clor și R₃ este metil sau etil, în special, R₃ este metil și R·! este 2metilpropil.

Câțiva dintre compușii cu formula I pot avea un centru de asimetrie, prin urmare există câte doi enantiomeri ai fiecărui compus de acest fel. Toți posibilii izomeri și racemați sunt incluși în cadrul invenției.

De preferință, compușii nu prezintă centru de asimetrie.

De preferat, alchilul care are 1 până la 4 atomi de carbon este, de preferință, metil sau etil, mai ales metil. Halogenul este, de preferință, clor.

Intr-o subgrupă de compuși cu formula I (compușii Ip] R₃ este altul decât alchil cu 4 atomi de carbon.

Intr-o altă subgrupă de compuși cu formula I, R₃ este altul decât alchil cu mai mult de 1 atom de carbon.

Procedeul de preparare a compușilor cu formula generală I are loc, de preferință, la o temperatură între aproximativ 10°C și aproximativ 40°C, mai ales de la aproximativ 20°C la aproximativ 30°C. In mod convenabil, se folosește un solvent organic inert, anhidru, cum ar fi un alean inferior halogenat, de exemplu, clorură de metilen sau un alcanoat C₂.₃ de alchil C_1<3, de exemplu acetat de etil.

Un compus cu formula I poate fi izolat și, eventual, purificat din amestecul de reacție, într-un mod convențional.

RO 111933 Bl

Un compus având un centru de asimetrie poate fi obținut, de exemplu, întro formă optic pură, folosind o materie primă optic pură.

Se dau în continuare mai multe 5 exemple de preparare a compușilor cu formula generală I.

Exemplul 1 - Prepararea N-[5-clor2-metilfenil)-N'-propiltioureei (R₁ = n-propil; R₂ = clor; R₃ = metil) io

Se adaugă 163 g n-propilamină (compus cu formula III), sub formă de picături, timp de 40 min, la o soluție de 390 g de 5-clor-2-metilfenilizotiocianat (compus cu formula II] în 700 ml acetat 15 de etil, sub agitare, la 15°C, sub atmosferă de azot, cu o astfel de viteză, încât temperatura să se mențină între 25 și 30°C. După terminarea adăugării, amestecul de reacție se agită timp de 5 20 min la 25 ... 30°C, se adaugă 2,1 I heptan și amestecul se răcește la 0°C, timp de 20 min. Suspensia albă care rezultă este agitată la 0°C, timp de 1 h și solidele se colectează prin filtrare la vid, se spală cu 25 2 porțiuni de 250 ml n-heptan rece (5°C) și se usucă la 25 mm Hg și 40°C, timp de aproximativ 18 h, până la o greutate constantă. Se obține compusul din titlu, sub formă de solid alb, cu punctul de topire 97 ... 98°C.

Exemplul 2 - Prepararea N-(5~clor2-metilfenil)-N'-2-metilfenil)-N'-2metilpropiltioureei (R₁ = 2-metilpropil; R_s = dor; R₃ = metil)

O soluție de 25,0 g 5-clor-2metilfenilizotiocianat (compus cu formula II) în 25 ml clorură de metilen se adaugă, sub formă de picături, la o soluție constituită din 10 g izobutilamină (compus cu formula III) în 150 ml clorură de metilen, sub agitare, la 20 ...25°C, și amestecul de reacție se agită timp de 2 h la 20 ... 25°C. Clorura de metilen se distilează și, în timpul distilării, se adaugă lent metil terț-butil eter. Soluția de metil tert-butil eter care rezultă este lăsată să se răcească la 20 ... 25°C și solidul care rezultă este colectat prin filtrare, este spălat cu metil terț-butil eter și uscat în vid până la o greutate constantă. Se obține compusul din titlu, cu punct topire 114 ... 116°C.

Următorii compuși cu formula I se obțin în aceleași condiții de reacție prezentate în exemplele 1 și 2:

Exemplul nr.	R,	r₂	R3	Punct topire, °C
3	-CH(CH₃)₂	-CI	-ch₃	126-128
4	-CH₂CH₂CH₃	-CI	-ch₂ch₃	79-81
5	-CH_aCH₂CH₃	-F	ch₃	68-71
6	ch₂ch₂ch₃	-Br	ch₃	109-112

Compușii cu formula generală I prezintă o interesantă activitate farmacologică și sunt indicați pentru folosire ca medicamente. In particular, aceștia ridică nivelul lipoproteinelor de înaltă densitate din serul sanguin (HDL; colesterol -HDL), și al apolipoproteinei A-l (Apo A-l). Cei mai mulți dintre compuși prezintă avantajul suplimentar al scăderii nivelului total al trigliceridelor din serul sanguin.

Această activitate poate fi determinată prin metodele de testare convenționale, de exemplu, după cum urmează:

a) Test A: test de colesterol - HDL in vivo

Șobolanii masculi Sprague - Dawley cântărind 200 ... 225 g sunt ținuți câte doi într-o cușcă și hrăniți cu un amestec special Purina Chow Special Mix 5001-S la care se adaugă 0,25% acid colic și

RO 111933 Bl

0,75% colesterol de la Purina și apă ad libitum, timp de 7 sau 8 zile. Fiecare substanță de test este apoi administrată unui grup de 6 șobolani în dieta suplimentată timp de 8 până la 21 zile, substanța test constituind 0,005 ... 0,20% din dietă. Greutatea corpului și datele privind consumul de hrană sunt notate înainte de administrarea dietei, înaintea administrării substanței de test și la sfârșit. Dozele tipice de substanță de test sunt 4 ... 200 mg/kg/zi.

La sfârșit, șobolanii sunt anesteziați, sunt sacrificați prin exsanguinare, sângele este colectat, ținut la rece pe timpul coagulării, centrifugat și serul este separat. Densitatea unei probe este ajustată până la o valoare de 1,06 g/ml cu soluție de clorură de sodiu și aceasta este refrigerată în timpul nopții. Alicoturile de ser care rămân sunt răcite și congelate pentru stocare.

HDL este izolat prin microultracentrifugare (mUC) sau prin metoda de cromatografie lichidă rapidă a proteinelor (FPLC).

Metoda mUC este următoarea:

175 pl ser de sânge cu densitatea ajustată la 1,06 g/ml se centrifughează la 42000 rpm într-un rotor Beckmann 42,2 Ti, la 20°C, timp de 2,5 h. Se separă 95 pl la partea superioară, lăsând 80 pl la partea inferioară. Fracționarea FPLC este executată cu ajutorul cromatografiei de permeatie pe gel Superose^R6 (o agaroză înalt reticulată, sub formă de granule, având diametrul granulei uscate de 20 ... 40 pm) folosind metoda lui Kieft ș.a., J. Lipid. Res. 32 (1991), p. 859 966, modificată cu metoda descrisă de France ș.a., Laboratory Robotics and Automation 2 (1990) p. 155... 173. Soluția tampon a coloanei este o soluție salină Tris tamponată (cum ar fi 0,05 M Tris (2amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol) și 0,15 M clorură de sodiu în apă distilată deionizată (ddH₂0) conținând 0,01% azidă de sodiu). Se injectează 200 pl de ser și sunt colectate 40 fracțiuni de 0,5 ml.

Colesterolul este analizat total, atât fracțiunile inferioare de la rotorul 42,2 Ti, cât și fracțiunile FPLC, utilizând o trusă

Sigma Diagnostics pentru determinarea enzimatică a colesterolului, prin procedeul nr. 352, modificat pentru utilizare cu plăci pentru microtitrare, conținând 96 de cavități. Reactivul reconstituit (după adăugarea de apă), conține 300 U/l colesterol, oxidază, 100 U/l colecterol, esterază, 100 U/l peroxidază (hrean), 0,3 mmoli/l 4-aminoantipirină și 30,0 mmoli/1 p-hidroxibenzensulfonat, într-o soluție tampon de pH 6,5. Această metodă folosește colesterol esterază pentru a hidroliza esterii colesterolului și a obține colesterol liber. Colesterolul liber este oxidat pentru a produce peroxid de hidrogen, folosit pentru a forma un colorant de chinonimină. Deoarece reacția are loc cantitativ, concentrația colorantului, măsurată colorimetric, este direct proporțională cu conținutul în colesterol al eșantionului. Etalonul standard și eșantionul pot fi diluate cu soluție salină, dacă concentrațiile de colesterol duc la ieșirea din scală a citirilor. 20 pl de etalon, standard sau eșantion de testare se amestecă cu o probă de 200 pl reactiv, pe o placă de microtitrare cu 96 de cavități. Fiecare amestec este incubat la 20 ... 25°C, timp de 25 min și absorbanța este determinată cu un registrator colorimetric cu placă de microtitrare la 490, 492 sau 500 nm,

Colesterolul de la partea superioară (adică colesterolul LDL) este determinat prin separare. Calitatea separării microultracentrifugării este determinată prin electroforeză pe gel agaroză. Corning universal, cu colorant Fat Red 7B.

Fracțiunea Apo A-l de la FPLC este determinată prin evaluare prin metoda nereducătoare SDS-PAGE, metoda lui France ș.a., J. Lipid. Res. 30 (1989) p. 1997 ... 2004. Colesterolul HDL este determinat cantitativ prin evaluarea conținutului de colesterol al fracțiunilor conținând Apo A-l și lipsa proteinei imunoreactive Apo-B.

Trigliceridele totale sunt evaluate în serul sanguin utilizând o trusă tip Boehringer Mannheim Diagnostics Reagent Set^(R) de Trigliceride-GB (cat Nr.877557) modificată pentru evaluări pe placă de

RO 111933 Bl microtitrare, după cum se prezintă în continuare.

Reactivii sunt preparați conform metodei descrise.

In fiecare dintre cele 96 de cavități ale plăcii de microtitrare se adaugă 100 pl soluție de lucru 1 și 20 μΙ ser sanguin diluat (1:1 ser sanguin ; saramură (saramura este constituită din soluție de clorură de sodiu 0,15 M în ddH₂0)) se amestecă și se incubează la 20 ... 25°C, timp de cel puțin 5 minute.

In fiecare cavitate se adaugă 100 μΙ soluție de lucru 2 și conținutul se amestecă și se incubează la 20 ... 25°C, timp de cel puțin 5 minute și se citește la 490, 492 și 500 mm.

Conținutul total de trigliceride în mg/dl de ser sanguin este calculat comparând absorbanța cu absorbanța probelor cunoscute.

Se pot utiliza și alte metode convenționale pentru evaluarea colesterolului - DHL din probele de ser sanguin și a conținutului de trigliceride.

b) Test B: test Apo A-l

Nivelul Apo-I în serul sanguin al animalelor testate din lotul A este determinat prin testul Apo-I Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA), pe șobolan, așa cum se arată în continuare.

1. Producerea și purificarea anticorpilor Apo A-l contra șoarecilor, de la iepure

Apo A-l de șoarece este purificat din serul sanguin de șobolan obișnuit, prin ultracentrifugare secvențială și izolare a lipoproteinelor de șobolan, de înaltă densitate (HDL). După delipidare, Apo A-l este izolat de celelalte proteine HDL prin cromatografie filtrantă pe gel. Antiserurile sunt crescute pe trei iepuri prin injecții seriale subcutanate cu Apo A-l purificat pe șobolan, prin metode convenționale de imunizare. După un an de luări de sânge repetate, antiserurile sunt strânse, împărțite în alicoturi și congelate la -20°C. Antiserurile brute sunt decongelate, sunt aplicate pe o coloană de Sepharose⁰ C^B activată cu bromură de cian (granulele de agaroză având un diametru al granulelor uscate de 60 ... 140 pm) coloană la care a fost legat covalent HDL uman purificat, apoi coloana s-a spălat cu saramură și anticorpul purificat este eluat cu o soluție 1 M de glicină cu pH 3. Glicina este îndepărtată prin dializă, utilizând soluție salină tampon Tris pentru a obține o soluție concentrată de anticorp anti-șobolan ApoA.I de iepure.

2) Soluții tampon, reactanți și standarde

- tampon absorbant de carbonat de sodiu: 2,25 g carbonat de sodiu, 4,40 g bicarbonat de sodiu și 0,15 g azidă de sodiu, se dizolvă în 1,41 de ddH_aO, pH-ul se ajustează la 9,6 cu hidroxid de sodiu și soluția tampon se diluează cu ddH_PO până la un volum total de 1,5 1;

- pH 8 Tris 0,5 M : o soluție de 60,55 g Tris. HCI (clorhidrat de 2-amino-2hidroximetil-1,3-propandiol) în 1,0 I de ddH₂0 se ajustează la pH 8,0 cu soluție de hidroxid de sodiu 10N;

- soluție tampon secundară pentru anticorpi: 200 ml de pH = 8, Tris 0,5 M se adaugă la o soluție de 40 g ser albumină bovină (BSA) Cohn Fraction V, în 1,8 1 ddH₂0, se adaugă 0,2 g azidă de asodiu și 18,0 g clorură de sodiu;

- soluție tampon substrat: 0,1 g azidă de sodiu se adaugă prin agitare la 105,1 g dietanolamină și la 500 ml ddH₂O, se adaugă 10 ml soluție de clorură de magneziu hexahidrat 0,5 M, pH-ul se ajustează la 9,8 cu soluție de acid clorhidric 12 N și soluția se diluează la un volum total de 1 I cu ddH₂O;

- 30 x ELISA soluție - tampon de spălare : se combină 525,96 g clorură de sodiu, 76,68 g Tris, 6 g azidă de sodiu și 30 ml Tween^R 20 (polioxietilen (20) monolaurat de sorbitan), pH-ul este ajustat la 7,3 cu soluție de acid clorhidric 12 N și soluția se diluează până la un volum total de 21 cu ddH₂0;

- 1 x ELISA - soluție tampon de spălare : 1 volum de 30 x Elisa soluție tampon de spălare se diluează cu 29 volume de ddH₂0;

- soluție tampon pentru diluarea probelor : 886,34 ml de soluție tampon secundară pentru anticorpi și 113,66 ml Tween^R 20 se amestecă bine pentru a se

RO 111933 Bl obține o soluție 11,36% volum/volum de Tween^R20;

- soluția tampon pentru diluarea standardului: (A) 780 ml soluție tampon secundară pentru anticorpi și 220 ml Tween^R 20 se amestecă bine pentru a se obține o soluție 22% volum/volum Tween^R20.

(B) 890 ml de soluție secundară pentru anticorpi și 110 ml Tween^R20 se amestecă bine pentru a se obține o soluție 11 % Tween^R20;

- rezervă A de ser de șobolan : această sursă de ser sanguin de șobolan este folosită pentru a construi curba standard pentru fiecare evaluare.

Se face etalonarea față de Apo A-l purificat și conține 45 ± 2,7 mg Apo A-l/dl ser sanguin;

- rezervă B de ser de șobolan : aceasta este folosită ca standard intern scăzut, în fiecare evaluare, pentru monitorizarea abaterilor de evaluare și conține 40 mg Apo A-l/dl ser sanguin;

- rezerva C de ser de șobolan : acesta este obținut de la șobolanii tratați cu compusul de referință (gemfibrozil), este folosit ca un standard intern ridicat pentru evaluările deviațiilor monitorizate și conține 70 mg Apo A-l/dl ser sanguin.

3. Procedură

Apo A-l de șobolani, purificat, dintrun stoc congelat ce conține 942 pl/ml, este diluat într-o soluție tampon de absorbție cu carbonat de sodiu până la o concentrație finală de 3,7 pg/ml. In fiecare cavitate din mai multe plăcuțe Nune de microtitrare cu 96 de cavități din polistiren, se adaugă 100 pl din această soluție. Apo A-l este lăsat să se adsoarbă în plăcuță la4°C, timp de 48 h. Plăcuțele se spală cu 1 x ELISA soluție tampon de spălare și situsurile nespecifice de pe plăcuță sunt blocate prin incubarea pe timpul nopții a soluției tampon secundare pentru anticorpi (200 μΙ/cavitate), de asemenea, la rece. Plăcuțele de evaluare sunt ținute în această stare înainte de folosire (timp de 3 săptămâni).

In ziua evaluării, plăcuțele cu EUSA (2 plăcuțe, 36 eșantioane de ser de șobolan/plăcuță) se spală de 4 ori cu 1 x EUSA soluție tampon de spălare. Se lasă 100 pl de 1 x ELISA soluție tampon de spălare în fiecare cavitate până când eșantionul de test esteintrodus. 10μ din fiecare eșantion de ser sanguin de șobolan, care trebuie analizat este amestecat cu 290 μΙ eșantion de soluție tampon diluantă pentru o diluare finală de 1 ; 30 și o concentrație de 11%Tween^R 20. Eșantioanele sextuplicate de ser de șobolani din cavitățile B și C se tratează identic.

2,0 ml de ser de șobolan din rezerva A se amestecă cu un volum egal de soluție tampon de diluare standard pentru a se obține o diluare de 1 : 2 și o concentrație de 11% în Tween^R 20. Eșantionul este apoi diluat în serie în soluție tampon, diluantă, standard B pentru a da diluări de 1:8, 1:16, 1:32, 1:64 și 1:128.

Standardele și eșantioanele diluate în plăcuțele de microtitrare fără EUSA se așează într-un incubator încălzit la 52°C, timp de 2 h. După răcire la 20 ... 25°C, soluția tampon de spălare se mută din plăcuțele de test ELISA. 75 μΙ din standarde și eșantioane de test se transferă în plăcuțele de test EUSA. 75 μΙ din soluția purificată de anticorpi anti-șobolan Apo A-l din iepure, diluată 1:75 în soluție - tampon anticorp secundară, se adaugă apoi în fiecare cavitate. Fiecare plăcuță este scuturată puțin pentru a asigura amestecul dintre anticorpi și eșantion, etanșată și lăsată la incubare timp de 18 h, la o temperatură de 20 ... 25°C. După această incubare, fiecare plăcuță este spălată cu 1 x ELISA soluție tampon de spălare de 4 ori. La fiecare cavitate se adaugă apoi 100 μΙ fosfat alcalin fuzionat cu anticorp de capră IgG anti iepure, diluat 1 : 1000 în soluție - tampon secundară de anticorpi. Acesta este lăsat să interacționeze timp de 3 h la 20 ... 25°C.

Fiecare plăcuță este spălată din nou și uscată și în fiecare cavitate se adaugă soluție - tampon de substrat conținând 1 mg/ml p-nitrofenilfosfat disodic, un substrat cromogenic care produce o culoare proporțională cu cantitatea de Apo A-l din eșantioane.

Fiecare plăcuță este supravegheată într-un spectrofotometru ELISA timp de

RO 111933 Bl până la 3 h. Când cavitățile care nu primesc Apo A-l (maximum de culoare) ating o densitate optică de 1,0 la 405 nm, fiecare plăcută este citită de către cititorul ELISA. ' 5

Curba standard este trasată ca densitate optică în funcție de logaritmul concentrației. Necunoscutele sunt raportate la această curbă și conținutul în Apo A-l este exprimat în mg/dl. io Testele A și B de mai sus indică faptul că, compușii sunt activi la o dozare în intervalul de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 200 mg/kg într-o zi.

Compușii sunt, prin urmare, indicați 15 pentru folosirea în creșterea nivelului lipoproteinelor de înaltă densitate din sânge (HDL; HDL- colesterol și al apoliproteinelor A-l) și mulți dintre ei, de asemenea, pentru a scădea nivelul total al trigliceridelor din 20 serul sanguin și sunt indicați astfel în tratamentul aterosclerozelor.

Dozarea precisă care trebuie folosită depinde bineînțeles de câțiva factori, incluzând gazda, natura și severitatea afecțiunii tratate, modul de administrare și substanța activă particulară, folosită. Oricum, în general, se obțin rezultate satisfăcătoare la dozări zilnice de la aproximativ 400 mg la aproximativ 200 mg, administrate în mod convenabil în doze divizate de 2 până la 4 ori pe zi.

Compușii pot fi administrați prin orice mod convențional, mai ales enteral, de preferat oral, de exemplu, sub formă de tablete sau capsule, sau parenteral, de exemplu, sub formă de soluții injectabile sterile sau de suspensii.

Compușii din exemplele 1, 2 și 3 sunt preferați, mai ales compușii din exemplele 1 și 2, în special compusul din exemplul 2.

Pentru aceștia, de exemplu, a fost determinată următoarea activitate, prezentată în tabelul care urmează.

Compus	Doză (mg/kg/zi)	Durata tratamentului zile	Creșterea nivelulului de colesterol, %	Creșterea nivelului, %	Descreșterea nivelului total al trigliceridelor
Exemplul 1	60	8	225	65	45
Exemplul 2	79	8	267	69	49
Gemfibrozil	50	8	100	50	35
Exemplul 1	65	21	256	47	70
Exemplul 2	73	21	323	102	44
Gemfibrozil	44	21	106	44	43

Este indicat, prin urmare, ca pentru folosirea lor, compușii din exemplele 1 și 2 să fie administrate în dozaje mai mici decât cele folosite în mod convențional cu gemfibrozil, în mod similar de administrare, adică aproximativ 400 ... 1000 mg/zi oral.

Invenția se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică conținând un compus cu formula I sub formă liberă sau sub formă de sare acceptabilă farmaceutic, împreună cu cel puțin un diluant sau un material de suport, acceptabil farmaceutic.

Aceasta cuprinde în plus un compus cu formula I, mai ales pentru utilizare în tratamentul profilactic sau curativ al aterosclerozei.

De asemenea, se poate obține un medicament prin amestecarea unui compus cu formula I cu cel puțin un material de suport sau diluant acceptabil farmaceutic, destinattratamentului aterosclerozei.

Claims

1. Derivați de N-feniltiouree, caracterizați prin aceea că, prezintă sturctura chimică corespunzătoare 5 formulei generale I: c =s nHr, în care Ρ_ή reprezintă propil, izopropil sau 2-metilpropil; R₂ reprezintă un atom de halogen cu număr atomic de la 9 la 35; iar R₃ reprezintă un alchil cu 1 până la 4 io atomi de carbon.

2. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, R₃ reprezintă o grupare alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon. 15

3. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, R₁ reprezintă n-propil; R₂ reprezintă clor, iar R₃reprezintă metil.

4. Derivat, conform revendicării 1, 20 caracterizat prin aceea că, R., reprezintă 2-metilpropil, R₂ reprezintă clor, iar r₃reprezintă metil.

5. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R₁₍ R₂ și R₃ 25 reprezintă fiecare, respectiv:

-CH(CH₃)₂, -CI și -CH₃; sau

-CH₂CH₂CH₃, -CI și -CH₂CH₃ sau -CH₂CH₂CH₃, -F și -CH₃ sau -CH₂CH₂CH₃, -Br și -CH₃.

6. Procedeu pentru prepararea derivaților de N-feniltiouree cu formula generală I, caracterizat prin aceea că, un compus corespunzător cu formula generală II:

[11] în care R₂ și R₃ au semnificațiile definite în revendicarea 1, reacționează cu un compus cu formula generală III:

R_qNH₂ (III) în care R·! are semnificațiile definite în revendicarea 1.

7. Compoziție farmaceutică utilizată ca medicament contra aterosclerozei, caracterizată prin aceea că, este constituită dintr-un compus cu formula generală I, sub formă liberă sau sub formă de sare acceptabilă farmaceutic, într-o cantitate eficientă, împreună cu cel puțin un diluant sau un material de suport, acceptabil farmaceutic.