JPH047328B2 - - Google Patents

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JPH047328B2
JPH047328B2 JP58015556A JP1555683A JPH047328B2 JP H047328 B2 JPH047328 B2 JP H047328B2 JP 58015556 A JP58015556 A JP 58015556A JP 1555683 A JP1555683 A JP 1555683A JP H047328 B2 JPH047328 B2 JP H047328B2
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JP
Japan
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fibrinogen
factor
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weight
solution
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JP58015556A
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JPS58135817A (ja
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Fuuge Peeteru
Haimuburugaa Noruberuto
Shuteeru Hansuuarunoruto
Buruku Uorufugangu
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Siemens Healthcare Diagnostics GmbH Germany
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Behringwerke AG
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/10—Polypeptides; Proteins
    • A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は固体状フイブリノーゲン製剤およびそ
の製法に関する。この製剤はヒトおよび動物組織
の接着物質として適するフイブリノーゲン溶液の
調製に使用されうる。 凍結乾燥されたフイブリノーゲンおよび高割合
のフイブリノーゲンを含有する血漿蛋白質の凍結
乾燥物は高められた温度およびわずかな濃度にお
いてのみ徐々に再溶解することが知られている。 数年来フイブリノーゲンは実質性器官、骨また
は脈管の損傷を養生させるに際して生理学的接着
物質として使用される。この適応にはフイブリノ
ーゲンをできるだけ高濃度に溶解させることが必
要である。何故ならば接着作用はフイブリノーゲ
ン濃度の函数であるからである。必要な凝固しう
るフイブリノーゲン８〜10％を含有するフイブリ
ノーゲン溶液はフイブリノーゲン凍結乾燥物から
調製困難であるので、冷凍されたフイブリノーゲ
ンを含有するいわゆる寒冷沈着物が組織接着に使
用されている。 しかしながらこの冷凍された寒冷沈着物の使用
は、かかる製剤が不安定であつてそして使用する
まで−20℃以下の温度に保持されねばならないと
いう欠点をもつている。 それゆえ少くとも７ｇ／100mlのフイブリノー
ゲン溶液となるまで溶解しうる固体状フイブリノ
ーゲン製剤は極めて有利であろう。 さらにフイブリノーゲン約２％なる比較的低濃
度のフイブリノーゲン溶液は種々の疾患を有する
患者にフイブリノーゲンを急性使用する状況にと
つて静脈用製剤として使用されうる。これには今
日では、寒冷沈着物から調製されそして種々の血
漿蛋白質を付加的に含有するフイブリノーゲン濃
縮物が使用されうる。これに反し純粋なフイブリ
ノーゲンは現今のところ使用されない。 それゆえ本発明の課題は、その性質ゆえにフイ
ブリン接着物質としてそしてまたフイブリノーゲ
ン濃厚物としてヒトの静脈投与に使用できそして
良好な溶解度を示す純粋なフイブリノーゲンに基
く製剤を入手することである。 組織接着物質として適当であるべきフイブリノ
ーゲン凍結乾燥物はドイツ特許出願公開第
3002934号明細書の記載から知られている。この
凍結乾燥物では同様に寒冷沈着物が肝要であり、
このものはそれに相応してフイブリノーゲンおよ
び第因子の他にさらにプラスミノーゲン、ア
ルブミンおよびその他の血漿成分を含有する。凍
結乾燥物および再構成された溶液を安定化させる
ためにプラスミノーゲン−活性剤−抑制剤が添加
される。この凍結乾燥物は品質が劣りそして高め
られた濃度（37℃）でのみ溶解する。再構成後に
その生成物は室温で最高４時間安定である。 今や安定化のためにプラスミノーゲン−活性剤
−抑制剤もアルブミンも含有する必要がなく、そ
して室温でも高濃度のフイブリノーゲン溶液（約
８％）の調製に適する凍結乾燥されたフイブリノ
ーゲン製剤が見出された。純粋なフイブリノーゲ
ンを出発物質として使用することも可能なので出
発物質として寒冷沈着物を使用することは必要で
はない。 このことは、尿素またはグアニジン基を含有す
る物質を添加することによりフイブリノーゲン凍
結乾燥物の溶解度が高められ、そしてそのものか
ら調製された溶液の処理操作性にとつて重要な因
子である粘度が低下されるという驚ろくべき知見
により可能となつた。 この効果は、出発物質中に含有されるフイブリ
ノーゲン重合体を分離させて、寒冷沈着物を出発
物質して使用するのみならず、他のフイブリノー
ゲン沈殿をも使用することによりさらに改良され
うる。従つて例えば高価な寒冷沈着物を経済的に
利用し尽くすことが可能である。それゆえ寒冷沈
着物ら第因子濃縮物と並んでフイブリノーゲン
濃厚物も調製されうる。 それゆえ本発明は尿素またはグアニジン基を含
有する物質を含有する固体状フイブリノーゲン製
剤に関する。 グアニジノ化合物が添加されるのが好ましい。
特に適当なのはアルギニンである。これら化合物
は製剤中におけるその含量が0.05〜５重量％であ
るような量で添加される。 この製剤を乾燥、好ましくは凍結乾燥する。 かかるフイブリノーゲン製剤の溶解度をさらに
改良するにはこれに疎水性側鎖を有するアミノ酸
例えばＬ−ロイシンまたは水溶性脂肪酸例えば酪
酸の各0.1〜５重量％の量で添加しうる。 溶解速度の改良は、固体状フイブリノーゲン製
剤上に存在する気体空間に少くとも20容量％の二
酸化炭素を充填することにより達成されうる。気
体環境の残余は窒素、他の不活性気体または空気
でありうる。 この製剤はさらにアルブミンをも含有しうる。 フイブリン接着物質として使用するに際しては
その他に後記ラツト皮膚引き裂き試験における引
き裂き強度を高めるためにヒトの血漿または胎盤
から得られる第因子が添加されうる。フイブ
リノーゲン濃厚物１ml当り40〜60単位の第因
子濃度が最適であることが証明された。 線繊素溶解抑制剤例えばアプロチニンの添加が
フイブリノーゲン濃縮物の溶解に際して行なわれ
うる。第因子60単位、アルブミン１％および
凝固しうるフイブリノーゲン８％を有するフイブ
リノーゲン濃厚物を例えばカリクレイン抑制剤単
位10000を有するアプロチニン溶液で溶解させそ
して次にトロンビンおよび塩化カルシウムの混合
物を用いて凝固せしめる。この混合物は堅固な傷
の閉鎖およびまたあたりに迅速な線繊素溶解に対
する広範囲の保護をも保証する。 本発明はさらに、フイブリノーゲン溶液をフイ
ブリノーゲン重合体が沈殿するまでPH５〜８にお
いて０〜15℃に保持し、これを分離し、尿素また
はグアニジン基を含有する物質を加えそして乾燥
させることを特徴とする、フイブリノーゲン製剤
の製法にも関する。 本発明による固体状フイブリノーゲン製剤は従
来技術水準に基いて調製されたものより一層迅速
にそして一層高濃度に溶解する。フイブリノーゲ
ンを14ｇ／100mlまで含有する水溶液が室温で得
られうる。例えば37℃で溶解させるならば、さら
に高い濃度が達成されうる。 かかるフイブリノーゲン溶液の接着強度は、そ
れが組織接着物質として使用される場合フイブリ
ノーゲン含量と共に増大するので、本発明により
調製された濃厚物から得られる組織接着物質を用
いて比較的高い強度が得られる。 このことはラツトの皮膚引き裂き試験で示され
うる。 麻酔された実験動物から円形皮膚片を穿孔によ
り切り取る。この皮膚片に本発明によるフイブリ
ノーゲン溶液１容量部およびトロンビン溶液１容
量部（400NIH単位／ml）からなる混合物を塗布
しそして穿孔傷上に押し付け、そこに15分間放置
しそして次に引き剥がし重量を測定した。次表は
ラツト皮膚引き裂き試験における接着強度のフイ
ブリノーゲン濃度への依存度を示す。
【表】 記載した方法で調製されたフイブリノーゲン濃
厚物におけるもう一つの利点は再構成後のその安
定性である。寒冷沈着物中には通常プロトンビン
因子およびプラスミノーゲンの混合物が存在する
ので、寒冷沈着物溶液の安定性は室温で２〜４時
間に制約される。下記例２により調製されるフイ
ブリノーゲン濃厚物はこれに対して室温で１作業
日にわたつて安定である。 下記例により本発明を説明する。 例 １ 寒冷沈着物からのフイブリノーゲン濃厚物の調
製 クエン酸塩血漿から得られた寒冷沈着物をアル
ギニン１％（ｗ／ｖ）を含有するPH8.5の0.01M
クエン酸ナトリウム溶液中に37℃で溶解させた。
溶解しなかつた部分を超遠心器（Beckmam J21
−Ｂ、Rotor JA14）で遠心分離（15000回転／
分、45分）して除去しそして捨てた。 フイブリノーゲン濃度を蛋白質約５％（ｗ／
ｖ）に調整した後、約7.8のPH値で15℃の温度に
保持した。滅菌過し、容器に移しそして容器に
二酸化炭素100容量％を充填した後、凍結乾燥物
を得、このものからフイブリノーゲン12％（ｗ／
ｖ）までを有する水性フイブリノーゲン溶液が室
温で調製できた。 例 ２ フイブリノーゲン沈殿からのフイブリノーゲン
濃厚物の調製 クエン酸塩血漿から得られた寒冷沈着物から
2Mグリシン溶液を用いて沈殿させたフイブリノ
ーゲン沈殿６KgをPH8.0の緩衝液（0.15M NaCl、
0.01Mクエン酸、1Mグリシン）35で洗いそし
て上澄み液を遠心分離して除去した。残留物をPH
8.0の0.01Mクエン酸塩および0.15M NaCl9中
に37℃で溶解させた。PH値は８以下でなければな
らない。この溶液を８〜10℃で一夜放置しそして
沈殿を８℃で遠心分離除去した。 上澄み液を0.05M NaCl、0.005Mクエン酸塩、
１ｇ／100mlＬ−アルギニンおよび0.8ｇ／100ml
Ｌ−ロイシンからならるPH８の緩衝液で２回透析
した。 透析後、フイブリン接着物質として使用する際
は第因子60単位／mlおよびヒトアルブミン10
mg／mlを添加する。 この溶液を滅菌過し、凍結乾燥しそしてこの
生成物に二酸化炭素50容量％および窒素50容量％
からなる混合物を重層させた。 この凍結乾燥物は静脈投与のためにフイブリノ
ーゲン約２〜３％の充填濃度にて溶解されうる。
フイブリン接着物質として使用する際は相当する
より少量の溶媒中に溶解させてフイブリノーゲン
濃度８〜10％とすることができる。 例 ３ フイブリノーゲン沈殿からのフイブリノーゲン
濃厚物の調製 クエン酸塩血漿から得られた寒冷沈着物から
2Mグリシン溶液を用いて沈殿させたフイブリノ
ーゲン沈殿50ｇをPH8.0の緩衝液（0.075M塩化ナ
トリウムおよび0.005Mクエン酸３ナトリウム２
水化物を含む）50mlに溶かした。このフイブリノ
ーゲン溶液を0.075M塩化ナトリウム、0.005Mク
エン酸３ナトリウム２水和物および15mMグアニ
ジニウムクロライドを含むPH7.8の緩衝液５に
対して３回透析した。透析は＋４℃で40時間を要
して実施された。その際、容量は、約100mlから
135mlに増大した。 引き続いて、蛋白質濃度を280nmにおける吸収
度によつて測定し、フイブリノーゲン接着物調製
用の下記添加物をフイブリノーゲン濃度に対して
２％加えた。 第因子15〜20E／ml、グルタミン酸ナトリ
ウム2.5ｇ／、イソロイシン3.3ｇ／およびヒ
トアルブミン５ｇ／。 次いで上記の緩衝液をフイブリノーゲン濃度が
２％になるまで加えた。該溶液のPH値は7.8とな
り、そのまま放置した。 滅菌濾過および凍結乾燥して、フイブリノーゲ
ン製剤を得た。このものはフイブリノーゲン濃度
が少なくとも８％となるまでよく溶けた。 例 ４ 例３と同様にしてフイブリノーゲン製剤を調製
した。但し、15mMグアニジニウムクロライドの
代わりに15mM尿素が透析緩衝液に加えられた。 例 ５〜７ 例３と同様にしてフイブリノーゲン製剤を調製
した。但し、グアニジニウムクロライドの代わり
に15mMグアニド酢酸、15mM Ｌ（＋）シトルリ
ンおよび15mMクレアチニンをそれぞれ透析緩衝
液に加えた。グアニジンまたは尿素基を含む化合
物を添加したフイブリノーゲン凍結乾燥物の溶解
性は、それらを添加しないフイブリノーゲン凍結
乾燥物に比較して著しく良好であつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ フイブリノーゲンの他に尿素基またはグアニ
    ジン基を含有する物質を含有することを特徴とす
    る固体状フイブリノーゲン製剤。 ２ 0.05〜５重量％のアルギニンを含有すること
    を特徴とする前記特許請求の範囲第１項記載の製
    剤。 ３ 0.05〜５重量％のアルギニンおよび、疎水性
    側鎖を有すアミノ酸または水溶性脂肪酸の少なく
    とも0.1〜５重量％を含有することを特徴とする
    前記特許請求の範囲第１項記載の製剤。 ４ 付加的に第因子およびアプロチニンを含
    有することを特徴とする前記特許請求の範囲第１
    〜３項のいずれか１項に記載の製剤。 ５ 少なくとも20容量％の二酸化炭素を有する気
    体環境下に容器中に存在せしめることを特徴とす
    る前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項
    に記載の製剤。 ６ フイブリノーゲンを含有する溶液をフイブリ
    ノーゲン重合体が沈殿するまでPH６〜８で０〜15
    ℃の温度で保持し、これを分離し、尿素基または
    グアニジン基を含有する物質、および場合により
    疎水性側鎖を有するアミノ酸または水溶性脂肪
    酸、および場合により第因子およびアプロチ
    ニンを添加し、凍結乾燥しそして場合により二酸
    化炭素含有気体を重層させることを特徴とする、
    フイブリノーゲンの他に尿素基またはグアニジン
    基を含有する物質を含有する固体状フイブリノー
    ゲン製剤の製法。
JP58015556A 1982-02-04 1983-02-03 フイブリノ−ゲン製剤およびその製法 Granted JPS58135817A (ja)

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