JP2540208B2 - 組織接着剤 - Google Patents

組織接着剤

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JP2540208B2
JP2540208B2 JP1137316A JP13731689A JP2540208B2 JP 2540208 B2 JP2540208 B2 JP 2540208B2 JP 1137316 A JP1137316 A JP 1137316A JP 13731689 A JP13731689 A JP 13731689A JP 2540208 B2 JP2540208 B2 JP 2540208B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、フィブリノゲン含量が少なくとも0.25（25
質量％）であり、第XIII因子の含量が、第XIII因子のフ
ィブリノゲンに対する割合をフィブリノゲン1gあたりの
第XIII因子の単位数で表したとき少なくとも150単位で
ある、ヒトまたは動物の組織または器官部分を継目なし
に、あるいは継目を支持するように連結する、傷をふさ
ぎ、血を止め、傷の治癒を促進するための凍結乾燥の形
の組織接着剤に関するものである。
［従来技術と発明が解決すべき課題］ この型の組織接着剤は、既に米国特許第4,362,567
号、第4,414,976号、カナダ特許第1,168,982号に記載さ
れている。これらの組織接着剤はフィブリノゲンおよび
第XIII因子の外にフィブロネクチンおよびアルブミンの
ような他のタンパク質、並びに所望により抗生物質を含
有する。
それらの作用機序はトロンビンの作用により、再構成
された組織接着剤中に存在する（可溶性）フィブリノゲ
ンが（不溶性）のフィブリンに変換され、第XIII因子が
活性化されて第XIII因子ａになるという事実に基づいて
いる。後者は形成されたフィブリンを交叉結合し、組織
の接着に必須の高分子ポリマーを形成させる。必要なト
ロンビン活性は接着すべき組織自身（傷の部位）から導
かれるか、あるいはトロンビンおよびCa2+イオンを含有
する溶液の型で接着時に組織接着剤に加えてもよい。
そのような製剤は確実に出血を止め、組織接着剤の傷
または組織表面への接着能力を改良し、接着部位または
接ぎ合わされた傷の引っ張り強度を高め、該組織接着剤
は傷の治癒過程で完全に吸収されるものであり、傷の治
癒を促進する特性を有する。
組織接着剤は溶液状態では非常に安定とはいえず、長
時間にわたって持続性を有するものではないので、冷凍
保存液または凍結乾燥品の形で市場化し、利用すること
ができる。したがって、入手した市販の生産物は、適用
前に解凍するか、凍結乾燥品から再構成する必要があ
る。いずれの方法でもかなり時間が浪費される。
医師の側からは、特に外科処理を含む救急状況におい
ては、迅速に利用できることが決定的に重要である故
に、溶解時間の短縮が望まれている。組織接着剤として
用いるためにはフィブリノゲン濃度は少なくとも70mg/m
lであることが必要であり、この濃度を達成することは
しばしば困難であり、時間がかかることから、この問題
は接着剤凍結乾燥品の再構成の場合に切迫している。こ
れは、生物学的適合性という点から、例えば溶液の生理
学的塩含有量、すなわ生理学的イオン強度を越えてはな
らないという場合である［レデルら（Redl）、メディジ
ニッシュ・ウェルト（Medizinische Welt）、1985、3
6、769〜776］。
用いた出発物質（例えば、ヒト血漿）に透過性の病原
ウイルス（肝炎、HIV）が含有されている可能性がある
という危険に関し、製品の安全性を高めねばならない点
が、特に困難である：すなわち、このような理由から、
製品をウイルス不活性工程に委ねねばならず、その工程
は、好ましくは、粉末原料を湿度を調節した密封容器内
で予め定めた時間、加熱することにより行われる。しか
しながら、これは、フィブリノゲン生産物の溶解性にさ
らに悪影響を及ぼす。溶液を安定剤の存在下で加熱する
というような、他のウイルス不活化法においていてさえ
も同様である。
既述の理由から、凍結乾燥品の再構成時間の改善のた
めに、夥しい試行がなされてきた。例えば、カナダ特許
1,182,444号には、凍結乾燥医薬品の溶解性を向上する
方法および手順が記載されている。該特許文献で開示さ
れた、加熱、撹拌を連結した装置は改善を示している。
即ち、著しい再構成時間の短縮を示しているが、医師は
一層の改善を要求している。
難溶解性タンパク質はある種の添加物によって改善さ
れ得ることが知られている。即ち、EP−Ａ−O 085 923
にはフィブリノゲンの外に尿素またはグアニジン残基を
有する物質をも含有する、凍結乾燥したフィブリノゲン
組成物が開示されている。しかしながら、そのような添
加物には繊維芽細胞の成長を阻害し、変化した、非生理
学的なフィブリン構造をもたらし、フィブリンの所望の
弾力性が欠如することになる（レデルら、前掲）。繊維
芽細胞の成長阻害、即ち、傷の治癒工程を開始する細胞
の成長阻害によって、フィブリノゲンを基盤とする組織
接着の傷治癒促進作用が失われる。形成されたフィブリ
ンの弾力性の欠如はまた、インビボでの接着の引っ張り
強度が脅かされることになる。
本発明は、上記の欠点が除去されている、従来技術に
比較して再構成時間が短縮された組織接着剤を提供する
ことを目的とするものである。
本発明においては、フィブリノゲンの外に、少なくと
も１種の生物学的に適合し得る界面活性剤［テンシド
（tenside）とも称する］、および所望により、他のタ
ンパク質ならびに添加物を含有する組織接着剤によっ
て、上記目的を達成した。これらの生物学的に適合し得
るテンシドの存在が、上記の悪影響を現すことなく、再
構成時間を実質上、短縮するということは驚くべきこと
である。
このことは、当該技術分野では一般にテンシドはフィ
ブリノゲンの作用を変性すると考えられており、フィブ
リノゲンの沈澱化剤として用いられていたことから、非
常に驚異的である［クリオカ（Kurioka）およびイノベ
（Inove）ら、「フィブリノゲンと界面活性剤との相互
作用（Interaction of Fibrinogen with Detergen
t）」、ジャーナル・オブ・バイオケミカル・アンド・
バイオフィジカル・メソッズ（J.Biochem）、77、449〜
455、1975年］。
とりわけ、実質上、凍結乾燥製品の再構成時間の短縮
をもたらす濃度でテンシドを含有するフィブリノゲンを
基礎とする組織接着剤が細胞毒性でなく、繊維芽細胞の
成長を阻害せず、生理学的フィブリンクロット（凝塊）
の機械的特性（究極的な引張強度と弾力性）および空間
的分岐構造を変化させることがないということが分か
る。様々な化学構造の４種類の全テンシド類、即ち非イ
オン性、双イオン性、陰イオン性および陽イオン性のテ
ンシドの非常に異なった化学構造を有する多くのテンシ
ドについて、このことは真実である。
本発明の、組織接着剤製品におけるテンシドの使用は
その製造工程中に、製品がウイルス不活化工程に付され
る、すべての場合を意図している。即ち、本発明は、製
品が最終的に、凍結乾燥しないで、使用用溶液の冷凍保
存物として製造される場合にも有意義である。これは、
例えば、中間段階で製品を凍結乾燥し、ウイルス不活化
のために熱処理工程に付す場合である。テンシドの混合
によって熱処理した中間製品の再溶解が容易となり、以
後の工程を迅速に行うことができる。
このように、テンシドの添加は製造工程の様々な段
階、特に、ウイルス不活化法実施の前、または後に行う
ことができる。それはまた、安定化を目的とする抗酸化
剤を含有する組織接着剤にも適する。
組織接着剤は、非イオン性、陽イオン性、陰イオン性
または双イオン性テンシドからなる群から選択される少
なくとも１種のテンシドをフィブリノゲン含有量に基づ
いて、0.0003から0.15の量（0.03〜15質量％）、好まし
くは0.001〜0.01（0.1〜1.0質量％）の量で含有するこ
とが好都合である。
本発明の組織接着剤は注射用蒸留水を用い、フィブリ
ノゲン濃度が少なくとも70mg/ml、モル浸漬透圧濃度が
最大限0.70osmolの溶液であって、注射用蒸留水でさら
に10倍希釈したとき、20℃における最大電気伝導率が3m
sとなるように電解質含有量が制限されている使用用の
溶液に再構成することができる態様が好ましい。
使用用溶液のイオン強度および／または浸透圧が非生
理学的に高い組織接着剤は細胞毒性であることが分かっ
ている。
テンシドの添加によって本発明の、凍結乾燥組織接着
剤は、その使用用溶液のイオン強度および／または浸透
圧を高めることなく再構成時間を短縮されているので、
細胞損傷はまったく認められない。
本発明の製品の許容し得る電解質含量の測定は、該製
品から得られる使用用溶液の電気伝導率（これは単純な
操作で正確に測定することができるので）を用いて行う
ことが適当である。
本発明の再構成された組織接着剤の特徴は、適用後、
ラウリル硫酸ナトリウム（SDS）ポリアクリルアミドゲ
ル電気泳動で測定するとトロンビンおよびCa2+イオンを
含有する溶液と混合して37℃でインキュベートしたの
ち、３〜５分でフィブリン−ガンマ鎖が完全に交叉結合
し、２時間で少なくとも60％のフィブリン−アルファ鎖
が交叉結合し得る点にある。
組織接着剤に含有させることが好ましいことが分かっ
たテンシドを以下に示す。
ポリオキシエチレン（23）−ドデシル−エーテル、ポ
リオキシエチレン（10）−ヘキサデシル−エーテル、ポ
リオキシエチレン（20）−ヘキサデシル−エーテル、オ
クチルフェノールポリエチレングリコール（30）−エー
テル、オクチルフェノールポリエチレングリコール（12
−13）−エーテル、オクチルフェノールポリエチレング
リコール（７−８）−エーテル、オクチルフェノールポ
リエチレングリコール（40）−エーテルおよびオクチル
フェノールポリエチレングリコール−エーテルホルムア
ルデヒドポリマーからなるポリエーテル−アルコール
類、ポリエチレングリコール−660−12−ヒドロキシス
テアレート、ポリオキシエチレンステアロイル−エステ
ルなどのポリエーテルエステル類、またはポリオキシエ
チレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー類。
組織接着剤にスクロース−パルミテート−ステアレー
ト等の糖エステル類、ソルビタンモノラウレート、ソル
ビタンモノオレエート等のポリアルコール無水物エステ
ル類、オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド等のグリコ
シド類、2,4,7,9−テトラメチル−５−デシン−4,7−ジ
オール等のアルキノール類、ドデシル−ジメチル−アミ
ンオキシド等のアミノキシド類、またはヒドロキシアル
キル−アミド類などの群から選択されるテンシドを含有
させても、再構成時間を短縮し得る。
また、同様の正の効果は、ジオクチルスルホサクシネ
ート等のスルホサクシネート類、またはデスオキシコー
ル酸ナトリウム等の胆汁酸のアルカリ金属塩から選択さ
れるテンシドを含有する組織接着剤においても観察され
る。
さらに、組織接着剤はベンジルジメチル−２−ヒドロ
キシエチル−アンモニウム−クロリドまたはベンジル−
トリメチルアンモニウム−クロリド等の置換アンモニウ
ム塩、またはセチルピリジニウム−クロリド等のアルキ
ル−ピリジニウム塩からなる群から選択されるテンシド
を含有することも好ましい。これらのテンシドは陽イオ
ン性である。
双イオンの存在によっても再構成時間を短縮し得る。
本発明の組織接着剤はレシチン等のホスファチド群から
選択される１個のテンシド、あるいは、Ｎ−ドデシル−
Ｎ´Ｎ−ジメチルアンモニオ−３−プロパン−スルホネ
ート等のスルホベタイン、３−（３−（コールアミドプ
ロピル）−ジメチルアミノ−１−プロパン−スルホネー
ト等の双イオン性胆汁酸誘導体、アルキルベタイン、Ｎ
−ラウロイルサルコシン等のサルコシン、Ｎ−ラウリル
−β−イミノ−ジプロパノン酸等のＮ−ラウロイルサル
コシンからなる群から選択されるテンシドを含有するこ
とが好都合である。
さらに、所望により、特に、ウイルス不活化法を実施
する場合、本発明の組織接着剤には抗酸化剤を含有せし
めてよい。
さらに好都合な態様として、本発明の組織接着剤には
抗微生物活性を有する添加物をも含有させることができ
る。
本発明はまた、乾燥品あたりの含量が少なくとも0.25
（25質量％）であるフィブリノゲン、フィブリノゲン1g
あたりの残量が少なくとも150単位である第XIII因子、
総含量がフィブリノゲン含量の0.0003〜0.15（0.03〜15
質量％）である、生物学的に適合し得る少なくとも１種
のテンシド、および所望により、フィブリノゲン含量の
0.65（65質量％）までのフィブロネクチン、フィブリノ
ゲン含量の1.1（110質量％）までのアルブミンを含有す
るヒトまたは動物のタンパク質を基礎とする凍結乾燥組
成物を、ヒトまたは動物の組織または器官部分を継目な
しに、または継目を支持して連結する、傷をふさぎ、血
を止め、傷の治癒を促進するための、フィブリノゲン濃
度が少なくとも70mg/mlである、そのまま使用できる組
織接着剤溶液の調製に用いる方法を提供するものであ
る。
以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明す
る。
実施例１−37 −20℃に冷凍された新鮮なヒト血漿280を＋２℃に
加温し、形成された定温沈澱を遠心分離し、１中にク
エン酸ナトリウム・2H2O（6.6g）、NaCl（3.4g）、グリ
シン（10.0g）、アプロチニン25,000KIUおよびヘパリン
200IUを含有するpH6.5のバッファーで処理し、再度＋２
℃で遠心分離した。分離した沈澱を約50gづつに分け、
以後の処理まで−20℃で保存した。次いで各部分を解凍
し、１中にヒトアルブミン19.0g、グリシン9.0g、ク
エン酸ナトリウム・2H2O（1.0g）、アプロチニン25,000
KIUおよびヘパリン200IUを含有するpH7.9のバッファー
に種々の濃度の様々なテンシドを加えて溶かし、タンパ
ク質濃度を50g/に調節した。タンパク質含量の測定は
ケルダール法で行った。
比較溶液（対照）を調製するために、分離した沈澱の
一部をテンシドを加えないで上記のバッファーに溶かし
た。
次いで、希釈した組織接着剤溶液を滅菌ろ過し、最終
容器（ガラスビン）、これらの最終容器の一部は磁気ま
たは磁気化可能な撹拌体を具備している、に2.5mlづつ
充填した。次いで、それらを通常の方法で冷凍保存し、
凍結乾燥し、最終容器を気密的に密封し、以下の試験に
用いるまで＋４℃で保存した。
製剤を一般的に特性化するために、下記の測定を行っ
た。
最終容器あたりの乾燥物質量。
総タンパク質量（ケルダール法）。
尿素存在下でのSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動
によるフィブリノゲン、フィブロネクチンおよびアルブ
ミンの相対含量［ファーランら（M.Furlan）、「ヒトフ
ィブリノゲンの血漿性分解IV、フラグメントＹ中に残存
しているサブユニット鎖の同定（Plasmic degradation
of human fibrinogen IV Identification of subunit c
hain remnants in fragment Y）」、バイオシミカ・エ
・バイオフィジカ・アクタ（Biochim.Biophys.Acta）、
400、112〜120（1975）、114頁による］、即ち、（ａ）
非還元試料および（ｂ）β−メルカプトエタノールによ
って還元した試料を用い、クーマシーブルーで染色し、
濃度計で測定する［シーリッヒ（T.Seelich）およびレ
デル（H.Redl）、「テオレティッツェ・グラントラーゲ
ン・デス・フィブリンクレーバ（Theoretische Grundla
gen des Fibrinklebers）」：シンフ（K.Schimph）、フ
ィブリノゲン、フィブリンおよびフィブリンクレバー
（Fibrinogen,Fibrin und Fibrinkleber）：シャタウァ
・ベルラグ（F.K.Schattauer Verlag）、スタットガー
ト−ニューヨーク（Stuttgart−New York）、1980年、1
99〜208頁］。
試料（ａ）ではアルブミンは、単独のタンパク質バン
ドとして、単離され、アルブミン含量（総タンパク質に
対する％として）を直接得る。試料（ｂ）は以下の単離
バンドを示す：フィブロネクチン、フィブリノゲン−Ａ
アルファ、Ｂベータおよびガンマ鎖、この場合、フィブ
リノゲン−B0ベータバンドにはアルブミンも含まれてい
ることに注意すべきである。試料（ｂ）からはフィブロ
ネクチン含量を直接得ることができる。フィブリノゲン
含量はフィブリノゲン−Ａアルファ、Ｂベータおよびガ
ンマバンドの合計から、試料（ａ）で得たアルブミン値
を引いて求めた。
このようにして求めたフィブリノゲン、フィブロネク
チンおよびアルブミンの値（総タンパク質に対する％）
と、別々に測定した総タンパク質から、最終容器1ml中
のこれら３種のタンパク質含量を算出することができ
る。
フィブリノゲン含量はUSP XVI規則、298頁記載の方
法に従い、トロンビンで凝塊可能なタンパク質としてケ
ルダール法で求めることもできる。これらの２方法の結
果は良く一致していた。
乾燥物質中のフィブリノゲン含量の決定にはUSP法で
得た値を用いた。
第XIII因子の含量は、第XIII因子を含有しないフィブ
リノゲンを基質とする下記のフィブリン交叉結合試験に
より、測定した。
第XIII因子不含の、フィブリノゲン濃度10mg/mlのフ
ィブリノゲン溶液各0.5mlを、1ml中にトロンビン60I.U
とCaCl2130myMolとを含有する様々な希釈度の試料溶液
各0.1mlと混合し、37℃でインキュベートした。２時間
インキュベートしたのち、尿素、ドデシル硫酸ナトリウ
ム（SDS）、およびベータ−メルカプトエタノールの混
合物を加えて反応を止め、タンパク質に含まれているジ
スルフィド架橋結合を還元して開裂する。フィブリンガ
ンマ鎖の交叉結合の程度は、このようにして得られた試
料をSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけ、クー
マシーブルーで染色し、濃度測定法で測定し、第XIII因
子含量の測定に供した。［ファーランら（M.Furlan）、
ヒトフィブリノゲンの血漿性分解IV、フラグメントＹ中
に残存しているサブユニット鎖、Biochim,Biopys.Acta4
00、112−120（1975）、特にp114］。
標準として、プールしたクエン酸添加ヒト血漿を用い
た。血漿1mlは、定義（definitionem）あたり第XIII因
子１単位を含む。試験条件下で50％のフィブリンガンマ
鎖の交叉結合を生じる、試料および標準の希釈率を求
め、元の試料の第XIII因子含有量（Ｘ）を以下の式に基
いて計算する。
式中、VXは未知試料の希釈率、XSは標準の希釈率を表
す。
このようにして求めた第XIII因子の含有量と上記で求
めたフィブリノゲン含有量から、フィブリノゲンｇあた
りの第XIII因子の単位数を算出した。
電気伝導率： 使用用の接着剤溶液を蒸留水で10倍希釈したのち、ラ
ジオメーター・コペンハーゲンのCDM−３−導電率測定
計で20℃で測定する。
浸透圧： ウエスコー（Wescor、米国の）蒸気圧浸透圧計で測定
する。
添加したテンシドの有効性および無毒性を以下の方法
で試験した。
再構成時間： 再構成時間は、凍結乾燥物質に溶媒（H2Oまたはアプ
ロチニン水溶液、3000KIU/ml）1.0mlを加えた後、37℃
で完全に溶解するのに必要な時間として、分単位で測定
した。凍結乾燥品を溶解する上で必要な凍結乾燥品と溶
媒との混合は２方法で行われた。磁気撹拌体を入れずに
ビンを手で軽く振る（方法１）方法と、磁気撹拌体を入
れたビン、即ち、撹拌と加熱を合併した装置を具備する
ビンを用いる方法である。これは誘導によって操作し得
る特殊な磁気撹拌装置であって、加熱可能なものである
（フィブリノテルムＲ（FibrinothermR）、イムノ・ア
クチエンゲゼルシャフト・フュール・ヘミシュ−メディ
ツィニッシェ・プロデュクテ（Immuno AG）、ウィーン
（Vienna））。
表１記載の再構成時間は各々３回の測定値の平均値で
ある。
凝塊可能なタンパク質（フィブリノゲン）の含有量：
上記参照。
フィブリンアルファ鎖の交叉結合能力：測定は交叉結
合試験［シーリッヒ（T.Seelich）およびレデル（H.Red
lら）、「テオレティッツェ・グラントラーゲン・デス
・フィブリンクレーバ（Theoretische Grundlagen des
Febrinklebers）」、シャタウァ・ベルラグ（F.K.Schat
tauer Verlag）、スタットガート−ニューヨーク（Stut
tgart−New York）、199〜208頁、1980年］によって行
われた。この試験では使用用に溶解した組織接着剤を、
1mlあたり、CaCl240myMolとトロンビン15I.U.を含有す
る等容量の溶液と混合し、混合物を37℃でインキュベー
トする。フィブリンアルファ鎖の交叉結合の程度を、尿
素混合物、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）およびベー
タ−メルカプトエタノールを加えて反応を止め、タンパ
ク質に含有されているジスルフィド架橋結合を還元的に
開裂し、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけ、
クーマシーブルーで染色することにより、濃度測定的に
決定した。
形成されたフィブリンの特性化： 様々な出版物で報告したように、形成されたフィブリ
ン構造の種類はすでに顕微鏡的に確認されている。生理
的条件下で形成される通常の空間的に枝分かれした構造
は、巨視的には、それ自身、白色の強靱な弾性クロット
（凝塊）（コアースクロット）として現れる。非生理的
条件下では、透き通った、脆い、いわゆる微細クロット
（ファインンクロット）を形成する［フェリー（Ferr
y）およびモリソン（Morrison）ら、ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J.Am.Chem.
Soc.）、69、338〜400頁、1947年；レドルら（Redl）、
メディツィニッシェ・ヴェルト（Med.Welt）、36、769
〜776頁、1985年］。
このように、形成されたフィブリンを特性化するに
は、等容量の使用用の被験組織接着剤溶液と、トロンビ
ン−CaCl2溶液（1mlあたり、CaCl240myMolとトロンビン
15I.U.を含有）とを37℃で混合し、約10分後、形成され
たフィブリンクロットの外観と粘稠性（consistency）
（強度、弾性）とを判定する。
細胞適合性（Cytocompatibility） レデルら［Redl、メディツィニッシェ・ヴェルト（Me
d.Welt）、36、769〜776頁、1985年］による。
試験すべき組織接着剤溶液を等張性食塩水で希釈し
（１＋１）、この溶液を、均一な細胞シートが形成され
るまで細胞培養で培養した生きているヒト肺繊維芽細胞
に重ねた。組織接着剤（またはそれに含有されている各
テンシド）が生きた細胞に及ぼし得る影響を光学顕微鏡
で観察した。約１時間のインキュベーションののち、細
胞を固定し、さらに正確に評定するために染色した。
別の試験で、漸増量のNaClまたはスクロースを実施例
１−37の比較製剤を構成する組織接着剤溶液に加え、こ
れらの溶液を用いて上記の細胞毒性試験を行った。これ
らの試験は、細胞毒性が現れ得る電解質含有量と浸透圧
とを見いだすことを意図したものである。
細胞毒性作用は、浸透圧0.70osm以上、および／また
は電気伝導率（上記試験方法に記載のように、注射用蒸
留水で10倍希釈した溶液の電気伝導率）3mS以上で起き
ることが分かった。
組成に関しては、実施例１−37並びに関連の対応する
実施例は、テンシド含有量が異なるか、テンシドを含有
しないかにおいてのみ異なっている。フィブリノゲン含
有量は乾燥物質の48〜51％であり、これらの僅かな相違
は、テンシド含有量の相違に起因している。
最終容器に入れた凍結乾燥品を水1.0mlで再構成する
と、フィブリノゲン濃度は80mg/mlとなった。フィブリ
ノゲンの相対含有量は全タンパク質の64％、フィブロネ
クチンのそれは4.7％、アルブミンのそれは26％と測定
された。従って質量比は、フィブロネクチンのフィブリ
ノゲンに対する値は0.07、アルブミンのフィブリノゲン
に対する値は0.41となる。
全実施例において、電気伝導率（水で10倍希釈した
後）は20℃で約1.3mSである。即ち、比較的少量のテン
シドを添加しても、見掛け上、電気伝導率は影響されな
い。
同様に、全実施例の浸透圧（濃厚な組織接着剤溶液の
浸透圧）は約0.45osmolであった。フィブリノゲン1gあ
たりの第XIII因子の割合は、全実施例で170単位であっ
た。
テンシドが凍結乾燥した組織接着剤の再構成時間に対
して予期しなかった好ましい影響を及ぼすことを表１に
示した。この表１には凝塊可能なタンパク質およびフィ
ブリン−アルファ鎖の交叉結合能力も示されている。
１−37番は異なったテンシドを含有する組織接着剤に
関する実施例であり、これらのテンシドの正確な化学的
性質は表２から得ることができる。これらは、複数の非
イオン性、双イオン性、陰イオン性および陽イオン性テ
ンシドが再構成時間の実質的な短縮に適当であることを
示している。テンシドの添加によって、凍結乾燥品は、
方法１またはIIのいずれによっても、実施例１−37の比
較例に比べて約２〜３倍早く溶解し、その溶解時間は方
法Ｉでは15分であり、撹拌および加熱合併法（方法II）
では７分であった。
加えたテンシドは、実際面ではフィブリノゲンの凝塊
性には影響せず、フィブリン−アルファ鎖の交叉結合能
力に僅かな影響を及ぼすにすぎない。
テンシド添加によって製剤の優れた生化学的、物理的
および生物学的性質が悪影響（負の影響）を受けること
はなかった。すべての例で、それらは細胞毒性でなく、
形成されるフィブリンクロットは白色の、所望の強い弾
性粘稠性（consistency）を有するものであった。
実施例17、21および37は様々な組み合わせのテンシド
を用いても、望ましくない副作用なしに再構成時間を短
縮することができることを示している。
実施例37は特に、陰イオン性テンシドと陽イオン性テ
ンシドとを併用しても所望の結果が得られることを示し
ている。等モル量の２つのテンシドA2およびK1を用いる
ことにより、双イオン性テンシドと同様、加えたテンシ
ドが一緒になって、同数の陽電荷および陰電荷が与えら
れる。
また、実施例31〜36は、陰イオンまたは陽イオン性テ
ンシドを単独で使用しても成功することを示すものであ
る。実施例23は、安定化の目的で抗酸化剤（自己酸化の
防止のため）をも含有する、ポリエーテルアルコール群
から選択される非イオン性テンシド（N17）を用いた例
を示すものである。
続く実施例38〜42は、フィブリノゲン製剤をウィルス
不活化工程に付した場合に、いずれも好影響が得られる
ことを示している。
実施例38および38a 希釈溶液1mlあたり第XIII因子10単位を加えて実施例
１〜37と同様にして、組織接着剤を調製した。次いで、
得られた溶液全体を冷凍保存し、凍結乾燥して水分含有
量0.005（0.5質量％）で窒素雰囲気下、60℃で30時間加
熱した。
次いで、加熱した凍結乾燥品を２部分に分け、１方を
水（比較）に、他方をテンシドPluronicF108（表２参
照）の0.01重量％水溶液に、タンパク質濃度が50g/と
なるように溶かした。両方の溶液を滅菌ろ過し、撹拌体
を有する、または有さない最終容器（ガラスビン）に2.
5mlづつ詰め、冷凍保存し、凍結乾燥した。
1.0mlの水（実施例38）またはアプロチニン水溶液
（実施例38a）にそれぞれ溶かして再構成し、フィブリ
ノゲン約80mg/mlの使用用組織接着剤溶液を得た。要し
た再構成時間は、本発明のテンシド含有製剤について、
方法Ｉ（手動撹拌）では７分間、方法II（加熱および撹
拌を合併した装置）では３〜４分間であった。
テンシド不含の比較試料については、対応する時間は
それぞれ、20分間および９分間であった。第XIII因子の
フィブリノゲンに対する割合は1gあたり約420単位と決
定された。
これ以外の点では、２製剤は互いに注目される相違を
有さず、その他の性質は実施例１から37までの組織接着
剤と対応していた。
実施例39 溶液１あたり第XIII因子15,000単位を加える外は実
施例１〜37記載のごとくにしてテンシド不含の希釈した
組織接着剤（パートＩ）およびTriton WR 1339（表２
参照）を濃度0.1g/で含有する希釈組織接着剤（表２
参照）を調製した。
次いで、両溶液をそのまま凍結乾燥し、水分含有量を
0.075（7.5重量％）に調節し、窒素雰囲気下、60℃で10
時間加熱した。次いで、両パートをタンパク質濃度が50
g/になるように溶かした。パートＩの溶解は時間が長
くかかる上、不完全であった。これに対し、パートIIは
容易かつ完全に溶けた。両パートとも、まず透明になる
までろ過した後、滅菌ろ過し、5mlづつ、撹拌体を有す
る、または有しない最終容器（ガラスビン）に入れ、冷
凍保存し、常法通り凍結乾燥した。
水2.0mlを加えて再構成し、フィブリノゲン80mg/mlの
使用用組織接着剤溶液を得た。要した再構成時間は、本
発明のテンシド含有製剤について、方法Ｉ（手動撹拌）
では８分間、方法II（加熱および撹拌を合併した装置）
では４分間であった。
テンシド不含の比較試料については、対応する時間は
それぞれ、25分間および12分間であった。第XIII因子の
フィブリノゲンに対する割合は約520U/gと決定された。
これらの２製剤の他の性質は前記の実施例のものに対応
していた。
実施例40 テンシドおよび抗生物質を含有する熱処理し
た組織接着剤 希釈した組織接着剤溶液1mlあたり第XIII因子20単位
を加え、凍結乾燥品を、予めNaOHでpH7.3に調節したゲ
ンタマイシン18g/水溶液に溶かす外は先の実施例39に
記載のごとくにしてテンシド不含または含有の熱処理し
た凍結乾燥組織接着剤を調製した。
次いで、溶液を滅菌ろ過し、12.5mlづつ、撹拌体を有
する最終容器に入れて凍結乾燥した。
水またはアプロチニン水溶液5.0mlで再構成し、フィ
ブリノゲン約80mg/ml、ゲンタマイシン約45mg/mlを含有
する組織接着剤溶液を得た。
凍結乾燥製剤のフィブリノゲン含有量は38質量％、第
XIII因子のフィブリノゲンに対する割合は約750U/gと決
定された。電気伝導率（水で10倍希釈した後）は2.2m
S、濃縮した使用用溶液の浸透圧は0.61osmであった。
本発明のテンシド含有製剤の再構成に要した時間（方
法II）は４分間であり、抗生物質含有の比較製剤のそれ
は25分間であった。
抗生物質をそのまま含有する凍結乾燥組織接着剤の溶
解性は、テンシドおよび抗生物質不含の比較対照（実施
例39）との比較によって示されるように、抗生物質をそ
のまま含有する凍結乾燥組織接着剤の溶解性は低下する
ことから、この場合には製剤にテンシドを含有させるこ
とが特に有利である。この望ましくない抗生物質の影響
はテンシドを含有することによって完全に償われる。
実施例41 非イオン性テンシドを添加し、濁り度以上に
加熱し、相分離することによる親油性成分の除去 成分の除去 希釈した組織接着剤溶液を実施例１〜37記載の比較例
のごとくにして製造した。溶液1mlあたり第XIII因子15
単位を加え、得られた溶液を約15℃に維持し、１あた
りプルロニック（Pluronic L61、表２参照）10gを含有
する５容量％の溶液を撹拌下に加えた。次いで、溶液を
撹拌下、徐々に約30℃まで加温した。生じたエマルジョ
ンを強力に遠心（約30,000Xg、30分間、30℃）すると２
相に分離した。
この処置の後、テンシドが少ない（＝主な量）下層の
相をさらに処理した。これにより、溶解困難な親油性成
分が希釈組織接着剤溶液から除去された。
記載の条件下、テンシドの少ない相に残存するテンシ
ドの量は約0.02g/であることが分かった。
このようにして得られた精製希釈組織接着剤溶液をそ
のまま凍結乾燥し、水分含有量を0.075（7.5質量％）に
調節し、窒素雰囲気下、60℃で10時間加熱した。次い
で、凍結乾燥品をタンパク質濃度が50g/になるように
溶かし、まず透明になるまでろ過した後、滅菌ろ過し、
12.5mlづつ、磁気撹拌体を有する、または有しない最終
容器（ガラスビン）に入れ、冷凍して常法通り凍結乾燥
した。
溶媒5.0ml（水またはアプロチニン水溶液）を加えて
再構成し、フィブリノゲン80mg/mlの使用用組織接着剤
溶液を得た。
要した再構成時間は、方法Ｉ（手動撹拌）では13分
間、方法II（加熱および撹拌を合併した装置）では７分
間であった（比較試料については、対応する時間はそれ
ぞれ、25分間および12分間であった）。
第XIII因子のフィブリノゲンに対する割合は約510U/g
と決定された。製剤の他の性質は前記の実施例１〜39の
ものに対応していた。
実施例42 熱処理した凍結乾燥品を溶解した後、希釈した組織接
着剤溶液１あたり0.1gのTriton WR−1339（表２参
照）を加える外は実施例41記載の方法を繰り返した。こ
の方法により、実施例41と比較して（表１）やや好結果
を得た。
以下の実施例43に、実際的には水に不溶性であって、
エマルジョンとして添加されたテンシドによっても希釈
組織接着剤溶液を精製する（親油性成分の除去）ことが
できることを示す。次いで水溶性テンシドを加えると、
非常に良い結果が得られる。
実施例43 希釈組織接着剤溶液にプルロニック溶液（PluronicL6
1、表２参照）の代わりに１重量％の水中スパン80懸濁
液（Span80）（表２参照）を５容量％加え、混合物を室
温で30分間撹拌する外は実施例42記載の方法を踏襲し
た。テンシド、スパン80（表２参照）は殆ど水に不溶性
である。
20℃で遠心して相を分離した後、希釈組織接着剤溶液
１あたり0.1gのTriton WR−1339（表２参照）を加え
た。これを実施例41および42記載のごとくさらに処理し
た。要した再構成時間は、方法Ｉでは5.5分間、方法II
では３分間であった（比較試料：それぞれ、13分間およ
び７分間）。
以下の実施例44〜47は、凍結乾燥した組織接着剤製剤
が、上記した実施例記載の方法以外の方法で製造された
ものであっても、また、そのタンパク質組成、とりわけ
フィブロネクチンのフィブリノゲンに対する割合および
アルブミンのフィブリノゲンに対する割合が異なってい
ても、該製剤の再構成時間にテンシドが好影響を及ぼす
ことを示すものである。
従来から既知の、フィブリノゲンおよび第XIII因子を
基礎とする連結乾燥組織接着剤は、アルブミンがそのよ
うな製剤の溶解性を実質上改良することから、すべてア
ルブミンを含有していた。本発明に従い、生物学的に適
合し得るテンシドを少量加えることで、下記実施例44に
記載のごとく、アルブミンを含有しないにもかかわらず
非常に容易に再構成される製剤を得ることができる。
実施例44 プールした、クエン酸添加ヒト血漿10に撹拌下、室
温で粉末化グリシン1500gを加え、pHを7.35に調節し、
室温でさらに１時間混合物を撹拌した。析出した沈澱を
遠心分離し、１中にNaCl9.0gとクエン酸ナトリウム二
水和物2.9gを含有する溶液1.5に溶かした。
グリシン225gを加え、上記と同様にしてグリシンによ
る沈澱を繰り返した。沈澱を遠心分離した後、後者を半
量の水と混合し、１中にNaCl3.6gとクエン酸ナトリウ
ム・二水和物1.2gを含有するpH7.35の溶液に対して、４
℃で透析し、次いで、37℃に加温して溶液化し、同溶液
でタンパク質濃度を40g/に調節した。
テンシド不含の比較試料を調製するために、溶液の一
部を滅菌ろ過し、2.5mlづつ最終容器に入れ、前記の実
施例記載のごとくに冷凍保存し、凍結乾燥した。
溶液の別の部分には濃度0.1mg/mlでテンシドWR1339
（表２参照）を加え、得られた溶液を滅菌ろ過し、容器
内で凍結乾燥した。
このようにして得られた製品はフィブリノゲン含有量
が85重量％であって、実際上、アルブミンおよびフィブ
ロネクチンを含有していなかった。第XIII因子のフィブ
リノゲンに対する割合は175単位/gであった。
溶媒1.0ml（水またはアプロチニン溶液）で再構成
し、フィブリノゲン含有量が約95mg/mlである使用用の
組織接着剤溶液を得た。
電気伝導率（水で10倍希釈した液）は1.8mS、使用用
の濃縮液の浸透圧は0.35osmであった。
要した再構成時間（方法II）はテンシド不含の比較製
品に関しては約35分間であったが、本発明のテンシド含
有製品に関しては3.5分間にすぎなかった。
この実施例は、そのままでは極めて溶解が困難な凍結
乾燥品に、本発明に従って生物学的に適合し得るテンシ
ドを添加すると、溶解性が大きく予測しない程に改善さ
れるということを示すものである。従って、限られた量
しか得ることができない、かなり高価なヒトアルブミン
を可溶化剤として用いずに済ますことが初めて可能とな
ったのである。
実施例45 実施例１〜43で得たヒト血漿低温沈澱を、１中にNa
Cl9.0g、クエン酸ナトリウム・二水和物2.9gおよびアプ
ロチニン25,000KIUを含有する溶液2.0に溶かし、37℃
に加温した。次いで、粉砕グリシン165gを撹拌下、徐々
に加え、20℃に冷却しながら、溶液をさらに１時間撹拌
した。析出した沈澱を遠心分離し、１中にNaCl1.2g、
アプロチニン25,000KIUおよびクエン酸ナトリウム・二
水和物2.4gを含有するpH7.35のバッファー溶液16倍容量
で０〜２℃において洗浄し、再度、０℃〜２℃で遠心分
離した。次いで、沈澱を１あたりグリシン9.0gをも含
有する上記バッファー溶液に溶かし、タンパク質濃度を
30mg/mlに調節した。
次いで、この溶液に、1mlあたり20重量％のヒトアル
ブミン溶液５容量％、精製凍結乾燥フィブロネクチン15
mgおよび第XIII因子５単位を加えた。
テンシド不含の比較試料を調製するために、溶液の一
部を滅菌ろ過し、2.6mlづつ最終容器に入れ、前記の実
施例記載のごとくに冷凍保存し、凍結乾燥した。
溶液の別の部分には濃度0.15mg/mlでテンシドTriton
WR1339（表２参照）を加え、得られた溶液を滅菌ろ過
し、容器内で凍結乾燥した。
このようにして得られた製品は以下の組成を有してい
た。
フィブリノゲン：乾燥物質について、41質量％。
第XIII因子のフィブリノゲンに対する割合:340単位/
g。
フィブリノゲンに対するフィブロネクチンの質量比
率:0.58。
フィブリノゲンに対するアルブミンの質量比率:0.3
5。
溶媒1.0ml（水またはアプロチニン溶液）で再構成
し、フィブリノゲン含有量が約72mg/mlである使用用の
組織接着剤溶液を得た。
要した再構成時間（方法II）はテンシド不含の比較製
品に関しては15分間であったが、本発明のテンシド含有
製品に関しては４分間にすぎなかった。
電気伝導率（さらに水で10倍希釈した後）は1.3mS、
濃厚な使用用溶液の浸透圧は0.45osmであった。
この実施例は、フィブリノゲンと同じく溶解困難な血
漿タンパクに属するフィブロネクリンを高含量で含む、
溶解困難な凍結乾燥組織接着剤製品の再構成時間に対し
てテンシドが好影響を及ぼすことを示すものである。フ
ィブロネクチンを含有することは、接着剤の組織への接
着能力および傷に対する治癒促進性を増大する。
実施例46 実施例45の方法に従ってフィブリノゲン含有量が30mg
/mlである希釈組織接着剤溶液を調製した。
次いで、1mlあたり20重量％のヒトアルブミン溶液13
容量％、精製凍結乾燥フィブロネクチン3mg、および第X
III因子５単位を加えた。テンシド不含の比較試料を調
製するために、溶液の一部を滅菌ろ過し、14.0mlづつ最
終容器に入れ、前記の実施例記載のごとくに冷凍保存
し、凍結乾燥した。
溶液の別の部分には濃度0.1mg/mlでテンシドWR1339
（表２参照）を加え、得られた溶液を減菌ろ過し、容器
内で凍結乾燥した。
このようにして得られた製品は以下の組成を有してい
た。
フィブリノゲン：乾燥物質について、40質量％。
第XIII因子のフィブリノゲンに対する割合:350単位/
g。
フィブリノゲンに対するフィブロネクチンの質量比
率:0.13。
フィブリノゲンに対するアルブミンの質量比率:0.9
0。
溶媒5.0mlで再構成し、フィブリノゲン含有量が約72m
g/mlである使用用の組織接着剤溶液を得た。
要した再構成時間（方法II）はテンシド不含の比較製
品に関しては12分間であったが、本発明のテンシド含有
製品に関しては４分間にすぎなかった。
この実施例は、特に総タンパク質量（149mg/ml）およ
びアルブミンのフィブリノゲンに対する質量比が高い連
結乾燥組織接着剤製品の再構成時間にテンシドが好影響
を及ぼすことを示すものである。
アルブミン含有は製品の安定化、特に製品がウイルス
不活化処理（例えば熱処理）に付される場合に安定化作
用を果す。
実施例47 プールした、クエン酸添加ヒト血漿をアプロチニン10
0,000KIUと混合し、次いで、室温において、飽和硫酸ア
ンモニウム溶液760mlを加え、pHを7.0に調節し、混合物
を４℃で一夜撹拌した。
形成された沈澱を遠心分離し、１中にNaCl18.0g、
クエン酸ナトリウム・二水和物14.7gおよびアプロチニ
ン25,000KIUを含有するPH7.4のバッファー溶液1.0に
溶かした。
遠心して少量の不溶性物質を除去し、同様の方法で硫
酸アンモニウムによる沈澱を繰り返した。
析出した沈澱を遠心分離し、１中にNaCl3.6gとクエ
ン酸ナトリウム・二水和物1.2gを含有するpH7.35のバッ
ファー溶液に対して４℃で透折し、次いで、37℃に加温
して溶液化し、同じ溶液でタンパク質濃度を40mg/mlに
調節し、20重量％のヒトアルブミン３容量％と第XIII因
子４単位/mlを加えた。テンシド不含の比較試料を調製
するために、溶液の一部を滅菌ろ過し、5.0mlづつ最終
容器に入れ、前記の実施例記載のごとくに冷凍保存し、
凍結乾燥した。
溶液の別の部分には濃度0.12g/lでテンシドSolutol H
S 15（表２参照）を加え、得られた溶液を同様にして処
理した。
溶媒2.0ml（水またはアプロチニン溶液）で再構成
し、フィブリノゲン含有量が84mg/mlである使用用の組
織接着剤溶液を得た。
要した再構成時間（方法II）はテンシド不含の比較製
品に関しては約25分間であったが、本発明のテンシド含
有製品に関しては５分間にすぎなかった。
なお、得られた製品は以下の組成および性質を有して
いた。
フィブリノゲン：乾燥物質について、71質量％。
第XIII因子のフィブリノゲンに対する割合:265単位/
g。
フィブリノゲンに対するフィブロネクチンの質量比
率:0.095。
フィブリノゲンに対するアルブミンの質量比率:0.1
8。
電気伝導率（さらに水で10倍希釈した後）:2.0mS。
使用用の濃縮液の浸透圧:0.36osmであった。
この実施例は、改変された製造方法によって得られ
た、アルブミン含有量の低い製品（このようにして得ら
れた製品はそのままではかなり溶解困難である）に、本
発明により生物学的に適合し得るテンシドを加えると、
実質上、溶解性が改良されることを示すものである。
実施例１〜47記載の本発明の製品はすべて細胞毒性を
有さず、所望の強靱で弾性のある粘稠性を有する白色の
フィブリンクロットを形成することが分かった。
これらの製品（並びに関連の比較製品）の最も基本的
な性質を表１に列記する。

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】フィブリノゲン含量が少なくとも0.25（25
    質量％）であり、第XIII因子の含量が、第XIII因子のフ
    ィブリノゲンに対する割合をフィブリノゲン1gあたりの
    第XIII因子の単位数で表したとき少なくとも150単位で
    ある、ヒトまたは動物の組織または器官部分を継目なし
    に、あるいは継目を支持するように連結する、傷をふさ
    ぎ、血を止め、傷の治癒を促進するための連結乾燥の形
    の組織接着剤において、フィブリノゲンの外に、少なく
    とも１種の生物学的に適合性ある界面活性剤と、所望に
    より他のタンパク質類、並びにアジュバントまたは添加
    剤を含有することを特徴とする組織接着剤。
  2. 【請求項２】非イオン性、陽イオン性、陰イオン性およ
    び双イオン性界面活性剤からなる群から選択される少な
    くとも１種の界面活性剤をフィブリノゲン含量に基づい
    て、0.0003から0.15の量（0.03〜15質量％）含有する請
    求項１記載の接着剤。
  3. 【請求項３】該界面活性剤が0.001〜0.01（0.1〜1.0質
    量％）の量で存在する請求項２記載の接着剤。
  4. 【請求項４】該組織接着剤が、注射用蒸留水を加えてフ
    ィブリノゲン濃度が少なくとも70mg/mlの、最大モル浸
    透圧濃度0.70osmolの溶液であって、注射用蒸留水でさ
    らに10倍希釈した場合、20℃における最大電気伝導率が
    3msとなるよう、電解質濃度が制限された、そのまま使
    用し得る溶液に再構成し得るものである請求項１記載の
    組織接着剤。
  5. 【請求項５】ラウリル硫酸ナトリウム−（SDS）−ポリ
    アクリルアミドゲル電気泳動で測定した場合、トロンビ
    ンおよびCa2+イオンを含有する溶液と混合して37℃でイ
    ンキュベートしたのち３〜５分後にフィブリン−ガンマ
    鎖が完全に交叉結合し、２時間後に少なくとも60％のフ
    ィブリン−アルファ鎖が交叉結合し得るものである請求
    項４記載の再構成型の組織接着剤。
  6. 【請求項６】ポリオキシエチレン（23）−ドデシル−エ
    ーテル、ポリオキシエチレン（10）−ヘキサデシル−エ
    ーテル、ポリオキシエチレン（20）−ヘキサデシル−エ
    ーテル、オクチルフェノールポリエチレングリコール
    （30）−エーテル、オクチルフェノールポリエチレング
    リコール（12−13）−エーテル、オクチルフェノールポ
    リエチレングリコール（７−８）−エーテル、オクチル
    フェノールポリエチレングリコール（40）−エーテルお
    よびオクチルフェノールポリエチレングリコール−エー
    テル−ホルムアルデヒドポリマーからなるポリエーテル
    −アルコール類、ポリエチレンングリコール−660−12
    −ヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレンステア
    ロイル−エステルなどのポリエーテルエステル類、また
    はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロッ
    クポリマー類から選択される界面活性剤を含有する請求
    項２記載の組織接着剤。
  7. 【請求項７】スクロース−パルミテート−ステアレート
    等の糖エステル類、ソルビタンモノラウレート、ソルビ
    タンモノオレエート等のポリアルコール無水物エステル
    類、オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド等のグリコシ
    ド類、2,4,7,9−テトラメチル−５−デシン−4,7−ジオ
    ール等のアルキノール類、ドセシル−ジメチル−アミン
    オキシド等のアミン−オキシド類、またはヒドロキシア
    ルキル−アミド類などの群から選択される界面活性剤を
    含有する請求項２記載の組織接着剤。
  8. 【請求項８】ジオクチルースルホサクシネート等のスル
    ホサクシネート類、またはデスオキシコール酸ナトリウ
    ム等の胆汁酸のアルカリ金属塩から選択される界面活性
    剤を含有する請求項２記載の組織接着剤。
  9. 【請求項９】ベンジルジメチル−２−ヒドロキシエチル
    −アンモニウム−クロリドまたはベンジル−トリメチル
    アンモニウム−クロリド等の置換アンモニウム塩、また
    はセチルピリジニウム−クロリド等のアルキル−ピリジ
    ニウム塩からなる群から選択される界面活性剤を含有す
    る請求項２記載の組織接着剤。
  10. 【請求項１０】レシチン等のホスファチド群から選択さ
    れる１個の界面活性剤、あるいは、Ｎ−ドデシル−Ｎ´
    Ｎ−ジメチルアンモニオ−３−プロパン−スルホネート
    等のスルホベタイン、３−（３−（コールアミドプロピ
    ル）−ジメチルアミノ−１−プロパン−スルホネート等
    の双イオン性胆汁酸誘導体、アルキルベタイン、Ｎ−ラ
    ウロイルサルコシン等のサルコシン、Ｎ−ラウリル−β
    −イミノ−ジプロパン酸等のイミノ−ジプロパン酸から
    なる群から選択される少なくとも１個の界面活性剤を含
    有する請求項２記載の組織接着剤。
  11. 【請求項１１】さらに、抗酸化剤をも含有する請求項１
    記載の組織接着剤。
  12. 【請求項１２】さらに、抗微生物活性を有する添加物を
    も含有する請求項１記載の組織接着剤。
  13. 【請求項１３】乾燥品あたりのフィブリノゲンの含量が
    少なくとも0.25（25質量％）であり、第XIII因子の含量
    がフィブリノゲン1gあたり少なくとも150単位であり、
    生物学的に適合し得る少なくとも１つの界面活性剤を含
    有し、界面活性剤の総含量がフィブリノゲン含量の0.00
    03〜0.15（0.03〜15質量％）の範囲であって、所望によ
    り、フィブリノゲン含量の0.65（65質量％）までのフィ
    ブロネクチン、及びフィブリノゲン含量の1.1（110質量
    ％）までのアルブミンをヒトまたは動物のタンパク質と
    一緒に含有し、ヒトまたは動物の組織または器官部分を
    継目なしに、または継目を支持して連結する、傷をふさ
    ぎ、血を止め、傷の治癒を促進するためのフィブリノゲ
    ン濃度が少なくとも70mg/mlである組織接着剤溶液を調
    製するために用いられる請求項１記載の組織接着剤。
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