JPH0466452B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は、１，３−ビス（２−カルボキシクロ
モン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパ
ンまたはその薬学的に許要しうる塩を有効成分と
する外用澄明水溶性製剤に関する。 ［従来の技術］ １，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−
イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンのジナト
リウム塩（以下、クロモグリク酸ナトリウムと称
する）は、気管支ぜんそく、アレルギー性結膜炎
あるいはアレルギー性鼻炎の治療剤として用いら
れている。 クロモグリク酸ナトリウムを有効成分とする水
溶性製剤としては、たとえば、特公昭54−25082
号公報には、活性成分として、治療上有用な割合
の１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−
イルオキシ）−プロパン−２−オールまたはその
薬学的に許容しうる塩の水溶液に、この水溶液中
の金属イオンの濃度が0.40ppmを越える場合に、
薬学的に許要しうるキレート化剤または金属イオ
ン封鎖剤の有効量を添加することからなる前記の
活性成分を含む実質的に清澄な無菌水溶液状医薬
生成物の製造法が開示されている。また特公昭57
−56448号公報には、治療有効量の１，３−ビス
（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−プ
ロパン−２−オールまたはその薬学的に許容しう
る塩を治療有効量の眼の治療に有用な化合物と、
水溶液の粘度を増加させおよび／または前記治療
有効成分の作用を延長させる作用をもつ添加剤と
混合すること、およびその際水溶液中の元素の周
期律表第Ib、ａ、ｂ、ａ、ａおよびｂ
族の金属イオンの濃度を20ppmより低く保持する
ことを特徴とする眼薬用の実質的に清澄な無菌水
溶液の製造法が開示されている。 ［発明が解決しようとする課題］ 上記特許公報に記載されているように１，３−
ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
シ）−２−ヒドロキシプロパンまたはその薬学的
に許容しうる塩、たとえばそのジナトリウム塩
は、清澄な水溶液に製剤化することが困難である
ことが知られている。 すなわち、水溶液中の金属イオン（Pb⁺⁺、
Ca⁺⁺、Cu⁺⁺、Al⁺⁺、Fe⁺⁺、Fe⁺⁺⁺、Zn⁺⁺、
Mg⁺⁺）の濃度が0.4ppmを越える場合や、共存す
る少量の他の物質が含有される場合に相互反応を
起して濁りや沈澱を生じ、製剤として全く許容し
えない生成物が形成されるため製剤化が困難であ
る。 とくに前記特公昭54−25082号公報に記載され
ているように前記有効成分は水溶性製剤用の４級
アンモニウム塩などの防腐剤と反応して水不溶性
の沈澱を形成して濁りを生じる。これは陰イオン
性の前記有効成分と陽イオン性の防腐剤が結合し
て水不溶性の物質が形成されるためである。 これらの解決手段として、上記特許公報の方法
があるが、いまだ満足できるものはない。 とくに、前記特公昭54−25082号公報の方法で
は、防腐剤を含有するばあいは、一方が有効成
分、キレート化剤または金属イオン封鎖剤および
他の添加剤の所望の最終濃度の２倍量を含み、他
方が防腐剤の所望の最終濃度の２倍量を含む２種
の等容量の水溶液をつくつて、これらを混合して
調整する必要があり、しかもこれら２種の水溶液
を混合する際に、緩やかに時間をかけて混合しな
ければならないという欠点がある。 ［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記特許公報に記載されている
キレート化剤または金属イオン封鎖剤を用いるこ
となく、煩雑な操作をすることなくより効果的に
澄明な無菌水溶液が形成される製剤を見出した。 すなわち本発明は、有効成分とし１，３−ビス
（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２
−ヒドロキシプロパンまたはその薬学的に許容し
うる塩、および防腐剤として塩化ベンザルコニウ
ムを含有する外用水溶性製剤において、濁りない
し沈澱を防止するための薬剤としてポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートまたポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油を含有してなる外用澄明水
溶性製剤に関する。 ［作用および実施例］ 本発明によれば、活性成分である１，３−ビス
（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２
−ヒドロキシプロパンまたはその薬学的に許容し
うる塩に前記特定の濁りないし沈澱を防止するた
めの薬剤を配合することによつて、金属イオンや
防腐剤としての塩化ベンザルコニウムの存在下に
おいても前記有効成分は澄明な水溶液の形態で安
定に保持される。 しかもその調製は、前記特公昭54−25082号公
報に記載されているように煩雑でなく、単に水に
各成分を順次添加するだけでよいという利点があ
る。 本発明に用いる濁りないし沈澱を防止するため
の薬剤（以下、沈澱防止剤という）はポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートとポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油である。ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートとしてはポリソルベ
ート80などが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
としてはニツコールHCO−40、HCO−60などが
使用される。 本発明で使用する沈澱防止剤の濃度は、通常
0.001〜10.0w／ｖ％であり、好ましくは0.01〜
3.0w／ｖ％である。 有効成分である１，３−ビス（２−カルボキシ
クロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプ
ロパンの薬学的に許容しうる塩としては、たとえ
ばジナトリウム塩、ジカリウム塩があげられる
が、ジナトリウム塩（クロモグリク酸ナトリウ
ム）が好ましい。また、１，３−ビス（２−カル
ボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロ
キシプロパンまたは薬学的に許容しうる塩の濃度
は0.05〜10.0w／ｖ％である。 前記有効成分と不溶性の金属塩を形成しうる金
属イオンの水溶液中の濃度はできるだけ低くする
ことが好ましいが、前記特許公報に記載されてい
るキレート化剤、金属イオン封鎖剤の添加では白
濁するような高濃度の金属イオンが含有されてい
る場合でも、本発明の沈澱防止剤の配合では全く
白濁せず、澄明液の状態で安定に保持される。 本発明で使用する防腐剤（保存剤）は塩化ベン
ザルコニウムであるが、その他の薬学的に許容し
うる防腐剤、たとえばメチル、エチル、プロピル
もしくはブチルパラベン、グルコン酸クロルヘキ
シジン、クロロブタノール、フエニルエチルアル
コール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナト
リウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パ
ラクロルメトキシフエノール、パラクロルメタク
レゾール、チメロサール、硝酸フエニル水銀、ホ
ウ酸フエニル水銀、ニトロメゾール、硫酸ポリミ
キシンＢなどを併用することができる。 さらに、本発明の外用澄明水溶性製剤は薬学的
に許容しうる全ての緩衝剤、賦形剤、粘性剤およ
びその他の薬学的有効成分を含有しうることがで
き、各種剤形、たとえば点眼液、点鼻液、吸入
液、注入液、注射液およびその他の剤形に使用し
うる。 通常、本発明の外用澄明水溶性製剤は１〜100
ml収容する数回投与容器中に詰められる。 前記薬学的有効成分としては、たとえば抗ウイ
ルス剤（イドクスウリジンなど）、抗炎症剤（フ
ルルビプロフエン、イブプロフエン、フルオロメ
ソロン、ナトリウムメタスルホ安息香酸デキサメ
サゾン、塩酸ナフアゾリンなど）、抗ヒスタミン
剤（ｄ−マレイン酸クロルフエニラミンなど）お
よび抗性物質剤（コリスチンメタンスルホン酸ナ
トリウム、クロラムフエニコール、セフブペラゾ
ンナトリウム、セフアレキシン、セフアロリジン
など）があげられる。 以下、試験例としてクロモグリク酸ナトリウム
を例にとつて説明するが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。 試験例 １ ポリソルベート80またはニツコールHCO−60
によるクロモグリク酸ナトリウムと塩化ベンザル
コニウムの共存に起因する濁りの防止を効果試験
した。 表１に示される各種組成物を調製した。コント
ロール１はクロモグリク酸ナトリウムのみを添加
したものである。コントロール２はクロモグリク
酸ナトリウムと防腐剤を添加したものである。比
較サンプル１、２は特公昭54−25082号公報に記
載されている処方のものである。コントロール
１、２、本発明の実施サンプルＡ，Ｂ、比較サン
プル１の調製は、水（滅菌精製水）に各成分を順
次添加することによつて行なつた。比較サンプル
２の調製は、一方がクロモグリク酸ナトリウムと
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの最終濃度
の２倍量を含み、他方が塩化ベンザルコニウムと
フエニルエチルアルコールの最終濃度の２倍量を
含む２種の等容量の水溶液を調製し、えられた２
種の等容量の水溶液を緩やかに時間をかけて混合
することによつて行なつた。 前記各組成物を調製した直後に、各検体の外観
観察および透過率（Ｔ％）を測定した。結果を表
１に示す。 また、本発明の実施サンプルＡ、Ｂおよび比較
サンプル２をそれぞれ５mlの密閉容器に充填し、
40℃で３ケ月間保存した後、各検体の性状をはじ
め、その他の試験項目につき試験開始時と比較し
た。えられた結果を表２に示す。

【表】

【表】

【表】 表１に示されるように、クロモグリク酸ナトリ
ウムのみを添加したコントロール１のばあいも白
濁（透過率83.3％）している。これはクロモグリ
ク酸ナトリウムに含まれる金属イオンに起因する
ものと考えられる。クロモグリク酸ナトリウムと
塩化ベンザルコニウムおよびフエニルエチルアル
コールを添加したコントロール２ではコントロー
ル１にくらべて顕著に濁つている（透過率35.1
％）。この顕著な濁りはクロモグリク酸ナトリウ
ムと塩化ベンザルコニウムの相互反応によるもの
である。 これに対して、クロモグリル酸ナトリウムと塩
化ベンザルコニウムに加えてポリソルベート80ま
たはニツコールHCO−60を添加した本発明の実
施サンプルＡ、Ｂにおいてはコントロール２はも
とより、コントロール１に比べても濁りが防止さ
れており、無色澄明である。すなわち、クロモグ
リク酸ナトリウムと金属イオンの相互反応に起因
する濁りはもとより、クロモグリク酸ナトリウム
と塩化ベンザルコニウムの相互反応に起因する顕
著な濁りも防止されている。 なお、特公昭54−25082号公報に記載の処方で
ある比較サンプル１、２のうち、各成分を順次添
加した比較サンプル１はコントロール２と同程度
に顕著に濁つている。（透過率38.2％）。特公昭54
−25082号公報に記載されている方法、つまり２
種の等容量の水溶液を作り、５時間かけて緩やか
に混合して調製した比較サンプル２は無色澄明で
ある。 これに対して本発明のサンプルを調製する場
合、２種の等容量の水溶液を作る必要はなく、沈
澱防止剤などの各成分を順次加えるだけで澄明な
無菌水溶液を調製することができる。 また表２に示されるように、いずれの検体にお
いても、各試験項目とも変化は認められず安定で
ある。 試験例 ２ ラツトを用いて、実験的結膜炎を作製し、表１
中の検体Ａ、Ｂおよび比較サンプル２につき薬理
学的検討を行なつた。 （実験方法） ラツト抗Egg抗体は雌性ウイスター系ラツトに
百日咳菌とEgg−アルブミン（生化学工業）を感
作することにより作製した。抗体価はラツト背部
P.C.A反応で128倍であつた。この抗体を生理食
塩水にて８倍に希釈し、雄性ウイスター系ラツト
（体重150〜160ｇ）の上眼瞼結膜下に30μl注射し、
72時間後に実験に用いた。0.5％Egg−アルブミ
ン、0.5％Evans Blue混液（生理食塩水にて溶
解）1.0mlを大腱静脈より注射する30分前、15分
前に、各検体の点眼液5μlを両眼に点眼した。コ
ントロール群には同量の生理食塩水を点眼した。
Egg−アルブミン、Evans Blue混液注射30分後
にラツトを殺し、炎症部位に漏出した色素量を測
定した。えられた結果を表３に示す。

【表】 表３に示すごとく、検体Ａ、Ｂおよび比較サン
プル２ともコントロール群に対し有意な炎症の抑
制を示す。 以上から、本発明では特定の沈澱防止剤を配合
することにより、塩化ベンザルコニウムの存在下
において１，３−ビス（２−カルボキシクロモン
−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンま
たはその薬学的に許容しうる塩、たとえばジナト
リウムを効果的に澄明な水溶液に調製することが
でき、かつ製剤的ならびに薬理学的にも何ら問題
がなく使用可能であることが判明した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 有効成分として１，３−ビス（２−カルボキ
   シクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ
   プロパンまたはその薬学的に許容しうる塩、およ
   び防腐剤として塩化ベンザルコニウムを含有する
   外用水溶性製剤において、濁りないし沈殿を防止
   するための薬剤としてポリオキシエチレンソルビ
   タンモノオレエートまたはポリオキシエチレン硬
   化ヒマシ油を含有してなる外用澄明水溶性製剤。