JPH04505721A - 血管の開口部を密着させるための閉塞アッセンブリー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血管の開口部を介して取付けられ且つ血管壁を通過する軟質保持要素 と連結している展開可能な閉塞要素とその保持要素と連結しているロッキング要 素とから成る、血管の開口部を密着させるための閉塞アッセンブリーに間する。

この種類の閉塞アッセンブリーは、米国特許第４，７４４，３６４号明細書に開 示されている。この特許では、ロッキング要素を保持要素に沿ってすべらせて移 動させ、次に、このロッキング要素が使用者の皮膚に対して置かれる可能性があ るということが記載されている。すなわち、血管壁に対して閉塞要素を保持する のに必要な力は、保持要素によって血管壁の外側から皮膚を介して皮膚の外側へ 導かれる。

この配！では、既述のように、閉塞要素は血管の内部に位置している。概して、 この閉塞要素はやがては溶解する物質であるので、数週間後には血管壁の開口部 が密着され、そして閉塞要素の痕跡はそれ以上見出されない、保持要素は血管壁 および隣接する皮膚の双方を介して伸びているので、それらに対する緊張を制御 することは極めて困難である。結局、血管と皮膚との間に移動が起こり、制御さ れない高いまたは低い緊張を結果として生じることが大いに考えられる。しかし ながら、実際には、保証された方法で血管壁に対して閉塞要素を押付けるなめに 、若干の緊張を保持要素に対して与える必要があるということが分かった。この 緊張が不充分であるまたは存在しない場合、閉塞要素はこれ以上その機能を十分 に果たさないという危険性があり、同時に、極めて重大な結果を生じることがあ る結果として、閉塞要素はこれ以上開口部を完全に密着させないという複雑な問 題が起こり得る。緊張が高すぎる場合、血管の開口部を介して引寄せられる閉塞 要素の破裂の危険性がある。これは、米国特許第４，７４４，３６４号明細書に よる閉塞アッセンブリーが容認されないかまたは、最初の数日間の間に血管壁と 皮膚との間の相互の移動がないということ、すなわち、患者が運動しない状態で いなければならないということを保証することができる状態でのみ容認されると いうことを意味する。

本発明の目的は、この欠点を克服することおよび保持要素に対して更に緊張を与 えることを可能にする閉塞アッセンブリーを提供することである。

この目的は、閉塞アッセンブリーが固定要素を保持要素に堅固に連結させて含み 、そしてそれによってその保持要素上の固定要素の位置が、使用の際に、固定要 素が閉塞要素の弁閉Ｎ側に対する血管に置かれるようにあるという点で、前記に 記載の閉塞アッセンブリーによって達成される。米国特許明細書によるロッキン グ要素とは対照的に、本発明によるロッキング要素は、それが血管壁に対して水 平に位置するように取付けられる。この方法によって、血管壁および皮膚の相互 移動に間する問題と、結果として生ずる保持要素への緊張の集中が避けられる。

ここでは、保持要素に対して更に大きな緊張を与えることが可能であるので、閉 塞要素がその場所に残るということを保証することができる。実際には、閉塞要 素が血管壁の開口部を介して引寄せられる危険性が続いて存在することが見出さ れた。これを避けるために、固定要素を取付ける。

本発明の好ましい実施、ｎ様によれば、固定要素は湾曲した板状の（ｃｕｒｖｅ ｄ−ｐｆａｔｅｄ）棒形の（ｒｏｄ−ｓｈａｐｅｄ）要素であり、保持要素は、 力が加えられた場合にその棒形要素の中心が閉塞要素に最初に接触するようにそ の中心に取付けられている。この方法では、閉塞要素に対する均一な力の分布が 与えられる。

本発明のもう一つの好都合な実施態様によれば、ロッキング要素は血管の外側に 対して保持要素に沿って可動的に取付けられなればならない。

更に別の好都合な実施態様によれば、閉塞要素または複数の要素の少なくとも一 つは生物学的被吸収性物質から製造される。したがって、この部分はやがては全 く痕跡を残すことなく消失する。好都合な実施Ｈ１ｍによれば、生物学的被吸収 性物質はコラーゲンまたはアルギン酸塩から成る。好都合な実施態様によれば、 閉塞要素はシート形態で且つほぼ円形、ハート形または卵形である。もう一つの 好都合な実施態様によれば、閉塞要素は狭窄症と戦う薬剤、例えばアンギオテン シン■変換酵素抑制因子を含んでいる。

更に、本発明は、血管の開口部を介して鞘の位置を定め、閉塞要素および保持要 素を前記の鞘を介して血管中に導入して引き続き結合させ、血管の開口部がら鞘 を除去した渣、保持要素上にロッキング要素を置くことから成る、血管の開口部 に閉塞アッセンブリーを取付けるための方法に関する。この種類の方法は、米国 特許明細書４，７４４，３６４号明細に開示されている。上記に既述したように 、この方法では、ロッキング要素が皮膚に対して水平に置かれる。同様に、この 方法は、この配置に関して、閉塞要素を血管壁に対して押付けるための保持要素 上の緊張か常に十分であると保証することは不可能であるという欠点を有するこ とが記載された。

本発明の方法の目的は、この欠点を克服する方法を提供することである。この目 的は、ロッキング要素を血管の外面に対して水平に取付けることで達成される。

この方法によって、血管壁と皮膚との間の相互移動およびこの両者の闇の全ての 生体組織の影響が避けられる。この方法の好ましい実施！ｌＩｌ様によれば、保 持要素は固定要素に連結されて、閉塞要素の前に鞘に挿入される。

本発明を、図面で示した例示の実施！９様に間して下記に更に詳紹に例証する。

図面において、 図１は、本発明による閉塞アッセンブリーの第一の実施態様の側面図を示し：図 ２は、同じ実施態様の平面図を示し；図３は、図１および図２による閉塞アッセ ンブリーの血管への取付けを示し；図４は、血管に取付けられた前記の実施態様 による閉塞アッセンブリーを示し：図５ａ、図５ｂおよび図５ｃは、本発明によ る閉塞アッセンブリーのもう一つの実施態様の平面図を示し： 図６は、血管に取付けられた本発明の閉塞アッセンブリーのもう一つの実施態様 を示し； 図７は、血管に取付けられた本発明の閉塞アッセンブリーの更に別の実施態様の 側面図を示す。

本発明による閉塞アッセンブリーの第一の実施ａｍの側面図を図１に示す、これ は、閉塞要素としての軟質シート１およびその閉塞要素の中央に連結した、この 場合は糸の形態である保持要素２から成る。様々な形状の一つの平面図を図２に 示す。

図３は、何らかの医学的用途で知られている鞘６が挿入された血管８を示す。

鞘６を除去した後のここまでの問題は、かなりの開口部が血管に形成されて、何 らかの方法でそれを密着させなければならないということであった。先行技術に 記載された密着方法は信頼できないことまたは患者の運動に制限を加えることが 分かっていた６本発明によれば、図１および図２に示したアッセンブリーは、図 示のように鞘を介して挿入される。閉塞要素１が血管８に取付けられた後、展開 可能なシート１は、閉塞される開口部の表面積よりもその表面積が大きくなるよ うに展開する。次に、鞘６を開口部から除去し、その結果として、開口部はある 程度小さくなる。保持用糸に引き寄せられることによって、シート１は、図４に 示した方法で血管８に対して置かれることになる。シート１および保持要素２双 方を生物学的被吸収性物質から製造することによって、血管の開口部が閉塞され た後、例えば数週間後にこれらの部分が消失することが保証される。

軟質の閉塞要素すなわちグラブｌの他の様々な実施態様を図５ａ、図５５および 図５０に示す、鞘および血管に施された開口部を介する挿入の可能性に応じてこ れらを用いることかできる。

本発明による閉塞アッセンブリーのもう一つの実ｍ態棟を図６に示す、これは、 保持リング１０を固定用糸の上に取付けることを除き、前記の図に間して記載し た閉塞アッセンブリーにほぼ相当する。この保持リング１０すなわちロッキング 要素は、閉塞要素１の位置を正確に決定するのに役立ち且つ生物学的被吸収性物 質から同様に製造される。リング１０は、一方ではリングが保持要素２の上を柔 軟にすべらせて移動することができるが、他方ではこれらの二つの部分に対しで ある程度相互に締め付ける力を与えるような内径を有する。先行技術とは対照的 に、ロッキング要素１０は血管８の外側に置かれる。したがって、保持用糸の緊 張は血管壁の厚みをまたがなければならない部分にのみ存在する。

本発明の更に別の実施態様を図７に示す。前の図と同じ参照番号をこの図の対応 する部分に用いなｌ初の実施ａｍとは対照的に、ここでは、保持用糸２を、この 場合、棒形の湾曲した板状の部分から成る固定要素１２に結合させる。１３で示 される閉塞要素には、開口部１４がその中央に位置して与えられ、それを介して 保持要素２が通っている。固定要素１２を用いる結果として、保持用糸２の緊張 を増大させることかでき、それによって閉塞要素１３がその場所に残ることが保 証される。この配置では、固定要素の抵抗力が一層大きいので、血管の開口部を 介して閉塞要素が引畜せられることが妨げられる。固定要素並びに閉塞要素およ びロッキング要素は生物学的被吸収性物質から製造することができる。閉塞要素 は、血管の狭窄と戦う薬剤であるアンギオテンシン■変換酵素抑制因子を含むこ とができる。

前記に記載した実施！ｇ様は単なる実施例であることおよび本発明がこれらに制 限されないことは当然のことである。したがって、固定要素は先行技術で既知の 方法全部を含むことができ、図面に示した糸に限定されるものではない、同様に 、血管に挿入される展開可能な要素は想像できる限りのあらゆる形状から成るこ とができる。

更に、本発明は、前記に記載のように、血管の穿刺孔を密着させる閉塞手段の製 造のための生物学的被吸収性物質の使用に関する。

本発明による閉塞手段の顕著な機能／特徴を、下記に記載するインビトロ試験お よびインビボ試験の結果に間して例証する。

工と二上三試鳳 目的：オクルダ−（ｏｃｃ　１ｕｄｅｒ）を下記に関して試験する。

１、挿入直後および１時間後の固定用糸／プラグの連結強度；２、急性および１ 時間後のオクルダーの耐圧性：３、急性および１時間後の「血管密着（ｂｌｏｏ ｄ　ｔｉｇｈｔｎｅｓｓ）」；４、移動の場合のオクルダーの有効性；５、種々 の直径の挿入開口部のためのオクルダーの有効性：有効性の判定基準を得るため には、閉塞頻度を挿入頻度に関して測定する（オクルダーが挿入された時間数に 対する有効な閉塞数の比率）。

６、プラグの展開； ７、オクルダー周辺の血液のフローパターンおよび圧力低下（乱れ）；８、塞栓 形成頻度： 試験構成： 試験はいずれも、ヘパリンを加えた新鮮血液で行う、下記の血液パラメーター、 すなわち、 ヘモグロビン含量（Ｈｂ）、 ヘマトクリット（Ｈｔ）。

血小板含量、 凝血試験（ＴＴ）、 セファリン時間が分かっている。

試験１〜５までの試験構成； 試験動物（イヌ、ブタ）からの直径約７ｍｍの動脈がその構成の中心である。

この動脈の両端を、その一方は鉗子によって且つ他方は弁によって閉塞する。こ の弁を介して動脈の管腔を加圧バッグに入っている血液バッグに連結する。＊管 内の圧力は１５０ｍｍＨｇで一定に保持される。標準内径９フランス（２，９ｍ ｍ）の鞘を、通常の技法によって動脈に挿入する。プラグの最大直径は標準の４ ．０ｍｍである。

挿入モジュールは、内径断面が５フランス（１゜６５ｍｍ）の標準鞘を介してこ れを挿入することができるようなものである。

下記の実験をこの構成で行う。

１、挿入直後および１時間後の固定用糸／プラグの連結強度目的：固定用糸の強 度、固定用糸とプラグとの間の連結および外部から加えられる力の影響下での１ ラグの変形性を試験する。

方法：これは、固定用糸に２５０ｇの重りを１５分間吊すことによって試験され る。

２゜急性および１時間後のオクルダーの耐圧性目的：内部からの力の影響下での プラグの機械的強度および変形性を試験する。

方法二これは、血管中の圧力を３００ｍｍＨｇまで１５分間上昇させることによ って試験される。

３、急性および１時間後の７血管密着」目的ニブラグか機械的に十分な位置に１ かれているのにプラグおよび挿入孔を通過する血液の量を試験する。

方法：この測定は実験２ど組み合わされる。プラグを介して拡散した血液の量は 、この血液を乾燥ガーゼに集め且つそのガーゼを実験の前後に秤量することによ って測定される。このｇｌ量の差を拡散した血液のｍｌの量とみなす。

４、移動の場合のオクルダーの有効性 目的：血管か動いた場合のプラグの安定性を試験する。

方法：血管の一方の端を固定し且つもう一方の端を振動棒につるす。この棒を電 動機によって周波数ＩＨｚで動かす、小型の棒は、この小型の棒が血管の中心点 として作用するように、穿刺孔部分から約２ｃｍのところに血管を横断して置か れる。血管の位置決定は、欅に連結した部分がＯ〜１５０°の円周部分を描くよ うにされる。穿刺孔部分は血管の可動部分にある。試験時間は３０分間である。

５、種々の直径の挿入開口部のためのオクルダーの有効性目的二種々の直径の挿 入開口部のためのオクルダーの有効性を試験する。

方法：断面が４ｍｍの標準プラグを、下記、すなわち、５フランス（１，６５ｍ ｍ）、７フランス（２，３ｍｍ）および９フランス（２，９ｍｍ）の内径の鞘に 穿刺孔部分が作られた後に挿入する。これらの試験は標準条件下で行い、そして 閉Ｍ／挿入比率（０／Ｉ比率、１００％成功は１．０％成功は０）を用いて評価 される。

試験６〜８までの試験構成： 試験動物（イヌ、ブタ）由来の、断面が約７ｍｍの動脈が構成の中心である。

更に、その構成は、ローラーポンプ、熱交換器、圧力容器、ヘマトフィルターお よび採集容器から成る。血液を（大気圧の）採集容器からローラーポンプによっ て圧力容器へ送る。圧力容器を空気で部分的に充満させる０ｍ整可能な弁によっ て加圧下で血液を保持させることかでき、その弁は圧力容器の最上部にある。採 集容器からポンプで送られる血液中の連行気泡は全て圧力容器中で除去すること ができる。圧力容器からの血液は熱交換器を介して動脈に流れる。二つのくプラ グの上流および下流の）加圧ラインおよび温度測定点を動脈に取付ける。容器の 下流にはへモフィルターおよび調整可能な抵抗装置がある。実験中の温度は３７ ℃でおよびプラグの上流の圧力は１５０ｍｍＨｇ″１″保持される。流量は、血 液が容器の下流のへモフィルターを介して抵抗装置の下流へ通過した後に、その 血液が採集容器に逆流する前に、目盛付きビーカーおよびクロノメーターによっ て測定することができる。

必要ならば、容器の外側を（プラスチック製）チューブで支持して組織圧力を模 擬する。この場合、挿入開口部の位置は暴露されたままである。プラグ周辺の流 速およびフローパターンの評価には、標準カラードツプラーエコー装置を用いる ことができる。

下記の実験をこの構成で行う。

６、プラグの展開 目的ニブラグが予想通り展開するかどうかを確認する試験を行う。

方法：音響測深法によってプラグを視覚化し且つその形状を確認することを試み る。

７、オクルダー周辺の血液のフローパターンおよび圧力低下（乱れ）目的ニブラ グが狭窄症を引き起こさないことを確認する試験を行う。

方法：圧力および流量を最初に測定した後にプラグを挿入する。プラグ挿入後、 これらの測定を繰り返して、プラグが狭窄作用を有するかどうかを確認する。更 に、プラグ周辺のフローパターンをカラードツプラーエコーによって視覚化する 。

８、塞栓形成頻度 方法＝プラグをそれぞれ挿入した後、血液を２時間循環させる６次に、ヘモフィ ルターを検査し且つ交換する。ヘモフィルターの細孔は、体外循環で用いられる フィルターの寸法と同じ寸法である０Ｍ栓の数、寸法および可能ならば、組成を 実証する。

試験６，７および８は同時に行うことができる。試験６および７は、実験の開始 時および終了直前の両方で行う。

±ＺＫ主試触 インビボ試験の場合、下記の点が重要である。

プラグの安定性 穿刺孔部分での出血連成 プラグの安定性に対する急速な運動の影響穿刺孔部分での血管の回復 穿刺孔部分での動脈瘤の形成 プラグ部分での狭窄症の頻度 プラグおよび固定用系の時間の経過に伴う吸収プラグおよび固定用系周辺の傷痕 プラグのトロンボゲン形成 プラグおよび固定用糸の毒性 試験動物は、適当な大きさの動物（イヌ、ブタ）である。適当な麻酔および人工 呼吸器の接続の後、圧力調整のためにカテーテルを頚動脈に挿入する。ヘパリン を加えることは１００Ｕ／ｋｇ（体重）を静脈内投与することによって行う。

血液を採取してヘモグロビン（Ｈｂ）、ヘマトクリット（Ｈｔ）、血小板、凝結 試験（ＴＴ）およびセファリン時間を測定する。

適当な直径の血管（腸骨動脈、大動脈）を探す、頚動脈のカテーテルを介して最 初の血管造影図を穿刺される血管から作成する。標準９フランスの鞘を挿入し、 続いて、ＩＩ準プラグ（直径４ｍｍ）を挿入する。

選択された血管の寸法に応じて、１か所またはそれ以上の穿刺孔部分を作っても よい。プラグ挿入後に１５分間の間観察して、プラグがその場で安定に存続して いるかどうかおよび穿刺孔部分に何らかの［浸出（ｏｏｚｉｎｇ）Ｊかあるかど うかを確認する（半量的評価）。その方法の後、頚動脈から鞘を除去する前に、 穿刺された血管部分の血管遺影検査を行う。生存している場合には、血液を下記 の日数で採取してＨｂおよびＨしを測定する。更に、臨床的評価を行って、何ら かめ塞栓が存在するかどうかを確認する。終了前に、穿刺された血管部分につい て血管遺影検査を行う、終了後、穿刺孔部分を探し、取出し、そして（光学票微 鏡検査用に）ホルマリンでまたはく走査型電子罪黴鏡検査用に、Ｓ　Ｅ　Ｍ　） グルタルアルデヒドで固定する。

生存期間は、０日、１日、７日、３０日、９０日、１８０日である。

対照群は動脈の穿刺を除いて同じ方法を施された試験動物から成る。

インビボ試験およびインヒドロ試験の双方の結果より、本発明による閉塞手段は 目的とする用途に極めて適当であることが示される。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．血管の開口部を介して取付けられ且つ血管壁を通過する軟質保持要素と連結 している展開可能な閉塞要素とその保持要素と連結しているロッキング要素とか ら成る血管の開口部を密着させるための閉塞アッセンブリーであって、その閉塞 アッセンブリーが保持要素に堅固に連結させた固定要素を含み、そしてそれによ ってその保持要素上の固定要素の位置が、使用の際に、固定要素が閉塞要素の非 閉塞側に対する血管内に存在するようにあることを特徴とする前記の閉塞アッセ ンブリー。
2. ２．固定要素が湾曲した板状の棒形の要素から成り、且つ保持要素が、力が加え られた場合に棒形の要素の中心が最初に閉塞要素に接触するようにその中心に取 付けられている請求項１に記載の閉塞アッセンブリー。
3. ３．ロッキング要素が、血管の外側に対して置かれるように、保持要素に沿って 移動可能である請求項１〜２のいずれか１項に記載の閉塞アッセンブリー。
4. ４．閉塞要素または複数の要素の少なくとも一つが生物学的被吸収性物質から成 る請求項１〜３のいずれか１項に記載の閉塞アッセンブリー。
5. ５．生物学的被吸収性物質がコラーゲンまたはアルギン酸塩を含む請求項４に記 載の閉塞アッセンブリー。
6. ６．閉塞要素がシート形態であり且つほぼ円形、ハート形または卵形である請求 項１〜５のいずれか１項に記載の閉塞アッセンブリー。
7. ７．閉塞要素が狭窄症と戦う薬剤を含んでいる請求項１〜６のいずれか１項に記 載の閉塞アッセンブリー。
8. ８．血管の開口部を介して鞘の位置を決め、閉塞要素およびこれに結合している 保持要素を前記の鞘を介して血管中に導入し、血管の開口部から鞘を除去した後 、ロッキング要素を保持要素上に置くことから成る血管の開口部に閉塞アッセン ブリーを取付けるための方法であって、ロッキング要素を血管の外面に対して水 平に位置するように取付けることを特徴とする前記の方法。
9. ９．保持要素を固定要素に連結させて、閉塞要素の前に鞘に挿入する請求項８に 記載の方法。